CN102558546B - 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 - Google Patents
聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558546B CN102558546B CN201010617432.9A CN201010617432A CN102558546B CN 102558546 B CN102558546 B CN 102558546B CN 201010617432 A CN201010617432 A CN 201010617432A CN 102558546 B CN102558546 B CN 102558546B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glycyrrhetinic acid
- acid ester
- polyoxyethylene glycol
- preparation
- glycyrrhetinic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途。本发明所解决的技术问题是提供一种以甘草次酸为主要原料制备的化合物——聚乙二醇甘草次酸酯，具体地，是利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物。经检测，采用本发明聚乙二醇甘草次酸酯与药物混合制备的复合载药胶束的粒径小、包封率和载药量均较高，为临床提供了一种全新的药用载体及应用该药用载体制备载药胶束。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途。
背景技术
目前，载药胶束作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成材料具有生物可降解性，毒性小等特点，还可缓释药物，延长药物作用时间；静脉给药后可由肝脏Kuppfer细胞摄取而被动靶向于肝，使药物达到肝器官的目的。但是普通胶束易被调理素识别，被肝脏以外的其他单核巨噬细胞系统吞噬，存在选择性差，靶向效率低的问题。
Negishi等在证实了离体大鼠肝细胞匀浆的细胞膜组分中含有多量甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，GA)特异结合位点，在所有脏器组织中，肝脏的GA结合位点活性最高。GA与该位点的结合呈可饱和性、高度特异性，且该位点具蛋白质性质。国内也有学者用透射电镜进行观察，证实了肝细胞表面确存在大量GA受体。随后国内外一些学者纷纷报道了以甘草酸/甘草次酸修饰的脂质体或血清蛋白可以在肝脏组织中富集。
如毛声俊等在肝细胞靶向甘草次酸表面修饰脂质体的制备[中国中药杂志，2003年4月第28卷第4期，328-331]以及毛声俊在2007年Preparation，characterization and uptake by primarycultured rat hepatocytes of liposomes surface-modified with glycyrrhetinic acid.Pharmazie，[ORIGINAL ARTICLES，2007年，62卷第8期：614-619]中公开了一种甘草次酸表面修饰脂质体，它是将GA与硬脂醇、琥珀酸酐偶联，合成一新型两亲性导向分子，将其掺入脂质体中，介导该修饰脂质体与肝细胞表面的GA受体特异结合，以期达到肝细胞主动靶向作用。该甘草次酸表面修饰脂质体简称LP-SM-GA。制得的甘草次酸修饰的脂质体平均粒径在65～79nm之间，甘草次酸修饰脂质的摩尔含量最高为10％。又如，中国专利申请CN101006983A公开了甘草酸修饰壳聚糖/羧化壳聚糖复合载药纳米粒的制备方法，甘草酸修饰组可进入到鼠肝实质细胞的细胞核中，相同时间内荧光标记的甘草酸盐修饰的纳米粒在肝实质细胞的荧光强度强于对照组，具体是将甘草酸盐为靶向基团，通过静电相互作用制备成载药纳米粒而并未涉及甘草次酸的相关内容(文献报道肝细胞膜上甘草次酸的结合位点多于甘草酸)；中国专利申请CN1743008A公开了甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子并表现出明显的肝靶向性，但甘草次酸直接修饰壳聚糖的制备条件较为复杂，取代度低(5％)，因此开发新的方法引入靶向基团，提高给药系统中靶向基团的含量意义重大；中国专利CN101254308B制备了甘草次酸-氨基聚乙二醇/壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合纳米粒，体外细胞实验显示对肝细胞有很强的结合能力，可提高给药系统的肝靶向能力，实现对肝脏的靶向定位。对甘草次酸的改性研究很多，华东理工大学的洪伟等从甘草次酸的羧基修饰聚乙二醇作为一种抗肿瘤药物，而并未提及其作为靶向配基的可能(洪伟，何明磊，魏东芝.18-β甘草次酸聚乙二醇轭合物的合成及体外抗肿瘤活性.华东理工大学学报，2006，32：415)。
基于上述应用背景，发明人欲提供一种全新的，以甘草次酸为主要原料制备的化合物——聚乙二醇甘草次酸酯，并应用该化合物制成载药胶束。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种以甘草次酸为主要原料制备的化合物——聚乙二醇甘草次酸酯，具体地，是利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物。
(1)当甘草次酸的羧基与聚乙二醇两端偶联时，得到式I化合物(以下简称GA-PEG)：
n＝43～2000
式I
(2)当甘草次酸的羧基与聚乙二醇单甲醚偶联时，得到式II化合物(以下简称GA-mPEG)：
n＝43～2000
式II
(3)当甘草次酸的羟基与聚乙二醇两端偶联时，得到式III化合物(以下简称mGA-suc-PEG)：
n＝43～2000
式III
(4)当甘草次酸的羟基与聚乙二醇单甲醚偶联时，得到式IV化合物(以下简称mGA-suc-mPEG)：
n＝43～2000
式IV
本发明所解决的第二个技术问题是针对式I-IV化合物提供至少一种制备方法，制备方法如下：
(1)式I化合物(GA-PEG)的制备方法为：
甘草次酸，聚乙二醇溶解于有机溶剂中，0℃下加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～1小时，升温回流反应12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羧基偶联聚乙二醇的式I化合物(GA-PEG)；
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或其中任意两种或多种的混合溶液；
(2)式II化合物(GA-mPEG)的制备方法为：
甘草次酸，聚乙二醇单甲醚溶解于有机溶剂中，0℃下加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～1小时，升温回流反应12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羧基偶联聚乙二醇单甲醚的II化合物(GA-mPEG)；
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或其中任意两种或多种的混合溶液；
(3)式III化合物(mGA-suc-PEG)的制备方法为：
A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流24～72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；
B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14～15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调pH值为3～4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯(以下简称mGA-suc)；
C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～1小时，升温回流12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇的式III化合物(mGA-suc-PEG)；
(4)式IV化合物(mGA-suc-mPEG)的制备方法为：
A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流24～72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；
B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14～15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调pH值为3～4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯(mGA-suc)；
C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～1小时，升温回流12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇单甲醚的式IV化合物(mGA-suc-mPEG)。
其中，制备式I-IV四种化合物采用的缩合剂包括：二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、苯并三唑四甲基四氟硼酸、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的至少一种或其中任意几种的混合物。
其中，甘草次酸与聚乙二醇偶联时，甘草次酸与聚乙二醇的摩尔配比为1∶0.1-1(优选1∶0.2)；甘草次酸与聚乙二醇单甲醚偶联时，甘草次酸与聚乙二醇单甲醚摩尔配比为1∶1-10(优选1∶1.2)。
本发明解决的第三个技术问题是：应用本发明聚乙二醇甘草次酸酯作为给药系统的载药载体。主要的是以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料制备载药胶束。
由于mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG四种载体材料的CMC均较低，均可作为疏水性药物的良好载体。以上四种载体材料可单独使用，也可混合使用制备胶束，用于包载多种药物，包括肝脏疾病治疗药物及其他治疗性药物。制备载药胶束可根据药物的理化性质，以胶束的粒径、多分散系数、包封率和载药量筛选材料的种类和用量以及较佳的制备方法。
本发明载药胶束是以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料，通过薄膜法、混合法、自组装溶剂蒸发法、熔融法、透析法、乳化一溶剂挥发法等自组装方法包埋药物制成，粒径为50-200nm，甘草次酸基团的含量为18～40％(m/m)，载药率为1.6～2.5％(m/m)。
复合载药胶束中聚乙二醇甘草次酸酯与药物的质量比为1∶0.01～1。
经检测，采用本发明聚乙二醇甘草次酸酯与药物混合制备的复合载药胶束的粒径小、包封率和载药量均较高，为临床提供了一种全新的药用载体及应用该药用载体制备载药胶束。附图说明(针对图9-图24，请在具体实施方式相应部分标注各附图，以便对应)
图1：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-PEG)的核磁图。
图2：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-mPEG)的核磁图。
图3：聚乙二醇甘草次酸酯(mGA-suc-PEG)的核磁图。
图4：聚乙二醇甘草次酸酯(mGA-suc-mPEG)的核磁图。
图5：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-PEG)的红外图。
图6：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-mPEG)的红外图。
图7：聚乙二醇甘草次酸酯(mGA-suc-PEG)的红外图。
图8：聚乙二醇甘草次酸酯(mGA-suc-mPEG)的红外图。
图9：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-mPEG、mGA-suc-mPEG)的体外降解图(pH＝10)。
图10：聚乙二醇甘草次酸酯(GA-mPEG、mGA-suc-mPEG)的酶催化体外降解图。
图11：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(GA-mPEG)粒径分布图。
图12：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(GA-mPEG)的透射电镜图。
图13：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(GA-PEG)粒径分布图。
图14：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(GA-PEG)的透射电镜图。
图15：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(mGA-suc-mPEG)粒径分布图。
图16：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(mGA-suc-mPEG)的透射电镜图。
图17：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(mGA-suc-PEG)粒径分布图。
图18：聚乙二醇甘草次酸酯胶束(mGA-suc-PEG)的透射电镜图。
图19：聚乙二醇甘草次酸酯载槲皮素胶束粒径分布图。
图20：聚乙二醇甘草次酸酯载槲皮素胶束的透射电镜图。
图21：聚乙二醇甘草次酸酯胶束载葫芦素胶束粒径分布图。
图22：聚乙二醇甘草次酸酯胶束载葫芦素胶束的透射电镜图。
图23：聚乙二醇甘草次酸酯胶束载紫杉醇胶束粒径分布图。
图24：聚乙二醇甘草次酸酯胶束载紫杉醇胶束的透射电镜图。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
本发明聚乙二醇甘草次酸酯是利用甘草次酸的羟基或羧基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物。应用的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的分子量为2000～50000。
以下为式I-式IV化合物的制备方法：
1.1通过甘草次酸的羧基偶联聚乙二醇制备聚乙二醇甘草次酸酯的式I化合物(GA-PEG)
甘草次酸(1.0mmol)，聚乙二醇(0.2mmol)溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol)及催化量的4-N，N-二甲胺基吡啶，继续反应0.5-1小时，升温回流24小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得羧基偶联聚乙二醇的肝靶向化合物聚乙二醇甘草次酸酯，产品记为：GA-PEG。
1.2通过甘草次酸的羟基偶联聚乙二醇制备聚乙二醇甘草次酸酯的式III化合物(mGA-suc-PEG)
甘草次酸(31.9mmol)溶于200.0mL甲醇中，加入对甲苯磺酸(11.6mmol)，回流72小时，浓缩反应液，水沉淀，二氯甲烷萃取，有机相用5％碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯，室温真空干燥。
准确称取制备的甘草次酸甲酯(5.0mmol)和丁二酸酐(20.0mmol)，溶于50.0mL无水吡啶中，滴加10.OmL三乙胺，回流14～15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调pH值为3～4，过滤，热水洗涤固体，固体经柱层析纯化，得丁二酸化甘草次酸甲酯，记为mGA-suc。
自制的mGA-suc(1.0mol)，聚乙二醇(0.2mmol)溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol)及催化量的4-N，N-二甲胺基吡啶，继续反应0.5～1小时，升温回流24小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得羟基偶联聚乙二醇的肝靶向化合物聚乙二醇甘草次酸酯，产品记为：mGA-suc-PEG。
1.3通过甘草次酸的羧基偶联聚乙二醇单甲醚制备聚乙二醇甘草次酸酯的式II化合物(GA-mPEG)
甘草次酸(1.0mmol)，聚乙二醇单甲醚(1.2mmol)溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol)及催化量的4-N，N-二甲胺基吡啶，继续反应0.5-1小时，升温回流24小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，固体经柱层析纯化，得羧基偶联聚乙二醇单甲醚的肝靶向化合物聚乙二醇甘草次酸酯，产品记为：GA-mPEG。
1.4通过甘草次酸的羟基偶联聚乙二醇单甲醚制备聚乙二醇甘草次酸酯的式IV化合物(mGA-suc-mPEG)
以在实施例1.2中制得的mGA-suc(1.0mol)，聚乙二醇单甲醚(1.2mmol)溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol)及催化量的4-N，N-二甲胺基吡啶，继续反应0.5～1小时，升温回流24小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，固体经柱层析纯化，得羟基偶联聚乙二醇单甲醚的肝靶向化合物聚乙二醇甘草次酸酯，产品记为：mGA-suc-mPEG。
图1-图8分别为式I-式IV化合物的核磁图及红外图。
为了将本发明聚乙二醇甘草次酸酯制备成胶束，发明人测定临界胶束浓度以保证制剂的稳定性。利用芘荧光技术测定mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG的临界胶束浓度。配制一系列含不同浓度材料的芘溶液，采用荧光光度计测试芘的荧光强度，根据芘激发光谱在335nm左右和333nm左右处荧光强度比值的变化求算CMC值。结果见表1：
表1式I-式IV化合物的CMC值
| 材料 | CMC(mg/ml) |
| GA-PEG | 0.066～0.081 |
| mGA-suc-mPEG | 0.0525 |
| GA-mPEG | 0.64～0.73 |
| mGA-suc-PEG | 0.022～0.035 |
由于mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG四种材料的CMC均较低，均可作为疏水性药物的良好载体。如可以采用薄膜法、混合法、自组装溶剂蒸发法、熔融法、透析法、乳化一溶剂挥发法等方法制备聚乙二醇甘草次酸酯的胶束。
如采用薄膜法制备聚乙二醇甘草次酸酯胶束：分别将mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG或者其中任意一种或几种的混合物10mg置于圆底烧瓶中，加入2.5mL氯仿溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸发除去溶剂成膜，再加入2mL双蒸水，并于37℃下超声15分钟，即可得到聚乙二醇甘草次酸酯胶束。
为考察mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG的降解效果，发明人针对GA-mPEG、mGA-suc-mPEG做了体外降解图及酶催化体外降解图，见图9-10。
为了考察mGA-suc-mPEG、GA-mPEG、mGA-suc-PEG、GA-PEG胶束的粒径分布及PDI值，各胶束的粒径分布图及透射电镜图见图11-18。
利用本发明聚乙二醇甘草次酸酯的特性，可制成载药胶束，常用的制备包括以下几种：
(1)薄膜法：取本发明载体材料和适量药物用适宜有机溶剂溶解，减压除尽有机溶剂成膜，加入适宜的分散介质水化即得。
(2)混合法：取本发明载体材料和适量药物混合均匀，加水或缓冲液超声溶解即得。
(3)自组装溶剂蒸发法：取本发明载体材料和适量药物用适宜有机溶剂溶解，逐滴加入水或缓冲液溶液中，减压旋蒸或磁力搅拌挥尽有机溶剂，即得。
(4)熔融法：取本发明载体材料和适量药物混合均匀，加热熔融，加入水或缓冲液适量，即得。
(5)透析法：取本发明载体材料和适量药物用适宜有机溶解溶解，转入透析袋中，置于透析介质中透析，直至有机溶剂除尽，即得。
(6)乳化一溶剂挥发法：将本发明载体材料溶于水中，再加入药物的有机溶液(与水不相混溶)，超声形成乳剂，减压或磁力搅拌除尽有机溶剂，即得。
以下为采用本发明载体材料制备载药胶束的实例。
实施例1：以槲皮素为例阐述用本发明的材料制备胶束的过程
槲皮素(quercetin，QC)化学名为(3，3’，4’，5，7-)五羟基黄酮，俗名槲皮素、栎精、槲皮黄素，属于黄酮类化合物中的黄酮醇亚类，广泛存在于天然植物中，其存在形式为糖苷或苷元，具有逆转肿瘤MDR、抗癌(肝癌、白血病、结肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤)、抗氧化、抗血小板聚集、保护肠粘膜、抗抑郁、降压、抗心肌肥厚、抗病毒和镇痛等多种生物活性。目前，QC还没有上市制剂的相关报道，将其用本发明制备的载体材料包裹制备成胶束，解决槲皮素水不溶的问题，可以静脉给药。
首先以胶束的成型性为评价指标，考察四种材料单一使用时，用以上6种方法进行制备，结果四种材料的较佳制备方法见表2：
表2考察槲皮素复合载药胶束制备方法
根据表2结果选择用同一种方法均能得到胶束较好成型的方法的多种材料，对其配比和制备工艺参数进行优化，优化的评价指标为：胶束的粒径、多分散系数、包封率和载药量，结果见表3：
表3
可见，用透析法，GA-PEG和mGA-suc-mPEG两种混合材料(质量比为2∶1)制备的胶束的粒径小、包封率和载药量均较高。
实施例2
取槲皮素2.45mg、GA-PEG60mg及mGA-suc-mPEG30mg，四氢呋喃溶解，转入截留分子量为1000的透析袋中，置入1L纯化水中透析12h后，换水，再透析12h，如此反复2次后，四氢呋喃透析除尽，即得在槲皮素的胶束，胶束的平均粒径为66.1nm，PDI＝0.07，包封率为92％，载药量为2.5％。粒径分布图及透射电镜图见图19-20。
实施例3
取GA-mPEG10mg、mGA-suc-mPEG10mg及GA-PEG20mg用水溶解再取葫芦素BE 2mg用乙酸乙酯溶解，加入载体材料的水相中，超声乳化形成O/W乳剂，磁力搅拌12h，除去乙酸乙酯，即得载葫芦素BE的胶束，平均粒径为73.5nm，PDI＝0.11，包封率为87％，载药量为4.35％。粒径分布图及透射电镜图见图21-22。
实施例4
取紫杉醇2mg和mGA-suc-mPEG 100mg，用乙醇溶解，然后滴加入pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，磁力搅拌4h挥尽乙醇，即得载紫杉醇的胶束。平均粒径为89.4nm，PDI＝0.14，包封率为83％，载药量为1.66％。粒径分布图及透射电镜图见图23-24。
Claims (8)
1.聚乙二醇甘草次酸酯，其特征在于：利用甘草次酸的羟基，与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚偶联得到的化合物；
（1）当甘草次酸的羟基与聚乙二醇两端偶联时，得到式Ⅲ化合物：
（2）当甘草次酸的羟基与聚乙二醇单甲醚偶联时，得到式Ⅳ化合物：
2.权利要求1所述的聚乙二醇甘草次酸酯的制备方法，其特征在于：
（1）式Ⅲ化合物的制备方法为：
A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流24～72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5%碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；
B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14～15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调pH值为3～4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯；
C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～l小时，升温回流12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇的式Ⅲ化合物；
（2）式Ⅳ化合物的制备方法为：
A、甘草次酸溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸，回流24～72小时，浓缩反应液，在水中沉淀，然后用二氯甲烷萃取，有机相用5%碳酸钠洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋蒸得到白色固体为甘草次酸甲酯；
B、取甘草次酸甲酯和丁二酸酐，溶于无水吡啶中，加入三乙胺，回流14～15小时，冷却，冷水稀释，盐酸调pH值为3～4，过滤，热水洗涤固体，色谱柱分离提纯，得丁二酸化甘草次酸甲酯；
C、丁二酸化甘草次酸甲酯，聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，0℃下缓慢加入缩合剂及4-N，N-二甲胺基吡啶，搅拌0.5～l小时，升温回流12～48小时，过滤，滤液浓缩后用乙醚沉淀，收集固体，室温真空干燥，得甘草次酸羟基偶联聚乙二醇单甲醚的式Ⅳ化合物；
其中；制备式Ⅲ-Ⅳ两种化合物采用的缩合剂包括：二环己基碳二亚胺、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、苯并三唑四甲基四氟硼酸、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐中的至少一种或其中任意几种的混合物。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇甘草次酸酯的制备方法，其特征在于：甘草次酸与聚乙二醇偶联时，甘草次酸与聚乙二醇的摩尔配比为1︰0.1-1；甘草次酸与聚乙二醇单甲醚偶联时，甘草次酸与聚乙二醇单甲醚摩尔配比为1︰1-10。
4.权利要求1所述的聚乙二醇甘草次酸酯作为给药系统的载药载体中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料制备载药胶束。
6.复合载药胶束，其特征在于：以权利要求1所述的聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料，与药物混合制备而成。
7.根据权利要求6所述的复合载药胶束，其特征在于：聚乙二醇甘草次酸酯与药物的质量比为1：0.01～1。
8.权利要求6或7所述的复合载药胶束的制备方法，其特征在于：采用混合法、乳化-溶剂挥发法、自组装溶剂蒸发法、薄膜分散法、透析法、熔融法中的任意一种，以聚乙二醇甘草次酸酯为载体材料，与药物混合制备复合载药胶束。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010617432.9A CN102558546B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010617432.9A CN102558546B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102558546A CN102558546A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102558546B true CN102558546B (zh) | 2014-05-14 |
Family
ID=46405255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010617432.9A Expired - Fee Related CN102558546B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102558546B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104045823B (zh) * | 2014-06-26 | 2016-01-13 | 武汉大学 | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN109206469B (zh) * | 2017-07-06 | 2020-09-11 | 陈懿 | 甘草次酸衍生物及其制备方法和用途 |
| CN108670954B (zh) * | 2018-06-12 | 2021-04-20 | 宁夏医科大学 | 一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101254308A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-09-03 | 南开大学 | 甘草次酸-聚乙二醇/壳聚糖肝靶向复合给药系统及制备方法 |
-
2010
- 2010-12-31 CN CN201010617432.9A patent/CN102558546B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101254308A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-09-03 | 南开大学 | 甘草次酸-聚乙二醇/壳聚糖肝靶向复合给药系统及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张慧.高分子修饰抗肿瘤药物的制备及细胞毒活性研究.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技Ⅰ辑》.2005,(第5期),B016-150. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102558546A (zh) | 2012-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Encapsulation of 2-methoxyestradiol within multifunctional poly (amidoamine) dendrimers for targeted cancer therapy | |
| Liu et al. | Co-delivery of paclitaxel and TOS-cisplatin via TAT-targeted solid lipid nanoparticles with synergistic antitumor activity against cervical cancer | |
| Mu et al. | Acid-sensitive PEGylated paclitaxel prodrug nanoparticles for cancer therapy: Effect of PEG length on antitumor efficacy | |
| KR101563658B1 (ko) | 개선된 탁산 전달 시스템 | |
| Hong et al. | Thermo-and pH-responsive copolymers based on PLGA-PEG-PLGA and poly (L-histidine): synthesis and in vitro characterization of copolymer micelles | |
| Li et al. | In vitro and in vivo evaluation of folate receptor-targeting amphiphilic copolymer-modified liposomes loaded with docetaxel | |
| Liu et al. | Folate and CD44 receptors dual-targeting hydrophobized hyaluronic acid paclitaxel-loaded polymeric micelles for overcoming multidrug resistance and improving tumor distribution | |
| Baskararaj et al. | Formulation and characterization of folate receptor-targeted PEGylated liposome encapsulating bioactive compounds from Kappaphycus alvarezii for cancer therapy | |
| CN103435718B (zh) | Peg修饰的透明质酸胆固醇酯 | |
| CN102935236A (zh) | 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药 | |
| Tao et al. | Design and evaluation of a phospholipase D based drug delivery strategy of novel phosphatidyl-prodrug | |
| CN110433292A (zh) | 一种双靶向材料及其在药物传递中的应用 | |
| You et al. | Co-delivery of cisplatin and CJM-126 via photothermal conversion nanoparticles for enhanced synergistic antitumor efficacy | |
| Zeng et al. | Synthesis, Characterization, and Evaluation of a Novel Amphiphilic Polymer RGD‐PEG‐Chol for Target Drug Delivery System | |
| CN102558546B (zh) | 聚乙二醇甘草次酸酯、复合载药胶束及其制备方法和用途 | |
| CN105832670A (zh) | 一种利用诱导脂质体融合来制备双载或多载脂质体的技术 | |
| Gong et al. | Enzymatic synthesis of PEG–poly (amine-co-thioether esters) as highly efficient pH and ROS dual-responsive nanocarriers for anticancer drug delivery | |
| Di et al. | pH-sensitive and folic acid-targeted MPEG-PHIS/FA-PEG-VE mixed micelles for the delivery of PTX-VE and their antitumor activity | |
| KR20130117361A (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 | |
| Duan et al. | Highly water-soluble methotrexate-polyethyleneglycol-rhodamine prodrug micelle for high tumor inhibition activity | |
| Liu et al. | Hierarchical theranostic nanomedicine: MRI contrast agents as a physical vehicle anchor for high drug loading and triggered on-demand delivery | |
| CN105232462B (zh) | 一种他克莫司类脂质体及其凝胶和制备方法 | |
| Liang et al. | AIE luminogen labeled polymeric micelles for biological imaging and chemotherapy | |
| Wu et al. | Construction of amphiphilic copolymer nanoparticles based on hyperbranched Poly (Amine-Ester) and 1, 2-Dipalmitoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine as drug carriers for cancer therapy | |
| KR20120126356A (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140514 Termination date: 20211231 |