CZ299749B6 - Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu - Google Patents
Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299749B6 CZ299749B6 CZ20031341A CZ20031341A CZ299749B6 CZ 299749 B6 CZ299749 B6 CZ 299749B6 CZ 20031341 A CZ20031341 A CZ 20031341A CZ 20031341 A CZ20031341 A CZ 20031341A CZ 299749 B6 CZ299749 B6 CZ 299749B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- hypertension
- inhibitor
- renal failure
- Prior art date
Links
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims abstract description 20
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 2
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 claims 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 2
- 241001606201 Patia Species 0.000 claims 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 8
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 8
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- -1 methyl 3-oxopropyl Chemical group 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEKHVZVFOEYBD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxy-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-2-propan-2-yloctanamide Chemical compound CC(C)C(C(=O)N)CC(C(CCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OCCCOC)N)O VZEKHVZVFOEYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101100033673 Mus musculus Ren1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100001028 renal lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, zejména hemifumarát, a prinejmenším jedno terapeutické cinidlo zvolené ze souboru sestávajícího z: (i) antagonisty AT.sub.1.n.-receptoru, zejména valsartanu, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli.
Description
Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu
Oblast techniky
Vynález se týká synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu níže uvedeného vzorce l.
Dosavadní stav techniky ío Inhibitor reninu vzorce 1 uvedeného níže je popsán v patentovém spisu EP 678 503 A. Stejné tak jsou známé i ostatní látky tvořící kombinace podle vynálezu. Nyní však bylo překvapivě zjištěno, že kombinace podle vynálezu vykazují synergické účinky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, obsahující inhibitor reninu vzorce I
ío nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sul a přinejmenším jedno terapeutické činidlo zvolené zx1 souboru sestávajícího z:
(i ) antagonisty A lý—receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (íi) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Termín „přinejmenším jedno terapeutické činidlo“ znamená, že sloučenina vzorce 1 se může kombinoval s jednou nebo několika, například dvěma nebo třemi, aktivními složkami, jak je specifikováno podle předloženého vynálezu.
Inhibitor reninu inhibuje činnost přírodního enzymu reninu. Tento se dostává z ledvin do krve, so kde způsobuje štěpení angiotensinogenu, čímž se uvolňuje dekapeptid angiotensin L který jc pak štěpen v plicích, ledvinách a jiných orgánech za tvorby oktapeptidu angiotensinogenu IL Tento oktapeptid zvyšuje krevní tlak, a to buď přímo arteriální vasokonslrikcí. nebo nepřímo tak, že uvolňuje z nad ledvinek hormon aldosteron, který zadržuje sodíkové ionty, což je doprovázeno zvětšením objemu extraeelulární kapaliny. Tento vzrůst může být připsán působení angiotensinu
11. Inhibitory' enzymové aktivity reninu působí snížení tvorby angiotensinu L V důsledku toho dochází ke snížení produkce angiotensinu II. Snížená koncentrace tohoto aktivního peptid ického hormonu je pak přímou příčinou například hypotenzního účinku inhibitorů reninu.
Inhibitor reninu vzorce I, chemicky definovaný jako 2(S).4(S),5(S),7(S)-N-(3- amino-2,2-di4o methyl 3-oxopropy 1}-2.7 <fi{ 1 -methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4 -methoxy-3 -(3- I CZ 299749 Bó methoxy-propoxy)fenyl]oktanamid. je speciálně popsán v patentovém spisu EP 678 503 A. Zvláště preferována je jeho hemifumarátová sůl.
Antagonisté ΑΊ)-receptoru (rovněž nazývaní antagonisté receptoru angiotensinu II) znamenají 5 takové aktivní složky, které se váží k A Ij-receptorovému subtypu receptoru angiotensinu II. ale které tento receptor neaktivují. Jako důsledek inhibice AT|-receptoru mohou se tito antagonisté například použít jako antihypertenziva nebo pro terapii městnavého srdečního selhání.
Třída antagonistů A Ij-receptorů zahrnuje sloučeniny různých strukturálních rysů. přičemž io zásadně preferovány jsou nepeptidické sloučeniny , l ak například je možno zmínit sloučeniny ze skupiny obsahující valsartan (viz EP 443 983), Iosartan (viz EP 253 110), candesartan (viz
459 136). eprosartan (viz EP 403 159), irbesarlan (viz EP 454 511), olmcsarían (viz EP 503 785), tasosartan (viz EP 539 086), tehnisartan (viz EP 522 314), sloučeninu označenou E—1477 vzorce
>
sloučeninu, označenou SC-52458, vzorce
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl každé 7 těchto sloučenin.
Preferovaní antagonisté ATrreceptorů jsou takové aktivní sloučeniny, které jsoti komerčně dostupné, přičemž nejvíce preferován je valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Přerušení enzymatické degradace angiotensinu I na angiotensin 11 působením tzv, ACE-ínhibitorů (rovněž nazývaných inhibitory angiotensin konvertuj ícího enzymu) je úspěšnou variantou pro regulaci krevního tlaku, a tím poskytuje terapeutickou metodu pro léčbu městnavého srdečního selhání.
io
Třída ACF-inhibitorů obsahuje sloučeniny různých strukturních rysů. l ak například je možno zmínit sloučeniny ze skupiny obsahující alaccpril, benazepril. benazeprilát, kaptopril. ceronapril, cilazapril, delapril, cnalaprik enaprilát, fosinopril. imidapriI, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapriI, ramipriI. spirapril, temocapril, a trandolapril, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl každé z těchto sloučenin.
Preferované ACE-inhibitory jsou takové aktivní sloučeniny, které jsou komerčně dostupné, přičemž nejvíce preferován je benazepril a enalapril.
Preferovány jsou kombinace, jako jsou kombinované přípravky nebo farmaceutické kompozice, obsahující inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a jako druhou aktivní látku obsahují aktivní sloučeninu ze souboru; valsartan, benazepril. enalapril.
Strukturu aktivních látek, popsaných generickými nebo obchodními názvy, jc možno nalézt v aktuální edici standardního kompendia „The Merck Index'1 nebo v databázích, jako například Palents International (například IMS World Publications), na které zde odkazujeme. Každý odborník je zcela schopen identifikovat tyto aktivní látky a na základě těchto referencí je také schopen jc připravit a testovat jejich farmaceutické parametry a vlastnosti pomocí standardních testů na modelech in vitro a ín vivo.
Odpovídající aktivní přísady nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž použity ve formě solvátú, jako jsou hydráty nebo sol váty s jinými rozpouštědly, použitými při krystalizaci.
Sloučeniny, které se kombinují, mohou být vc formě svých farmaceuticky přijatelných solí. Jestliže tyto sloučeniny mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adicní soli s kyselinami. Odpovídající adicní soli s kyselinami se také mohou tvořit, pokud je to žádoucí, i v přítomnosti dalšího bazického centra. Sloučeniny, obsahující kyselou skupinu (například skupinu COOH), mohou rovněž tvořit soli s bázemi.
Velmi překvapující je experimentální nález, že kombinované podání inhibitoru reninu vzorce I, nebo jeho soli, s terapeutickým činidlem zvoleným ze skupiny obsahující složky (i) a (ii) má za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale také další blahodárné účinky, způsobené kombinovanou léčbou, a další překvapující blahodárné účinky ve srovnání s monoterapií, při které se aplikuje pouze jedna z farmaceuticky aktivních sloučenin, tvořících kombinaci.
Zvláště překvapující je experimentální nález, že kombinace podle předloženého vynálezu má za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeuticky efekt, ale má navíc i další blaho50 dámě účinky, způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky vůči neinocem a stavům, uvedeným níže.
Pomocí zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, je možno ukázat, že kombinace inhibitoru reninu vzorce I s terapeutickým činidlem, zvoleným ze skupiny obsahující složky (i) a (ii), má za následek účinnější prevenci a
-3 CZ 299749 B6 zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže. Zvláště je možno ukázat s použitím zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, že kombinace podle předloženého vynálezu vede k účinnější prevenci a zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže.
Jestliže jsou látky aplikovány současně, má to za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale má to navíc i další blahodárné účinky způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky, například menší vzrůst hmotnosti, na onemocnění a stavy spojené s chorobou diabetes mellitus, a ío to pro mnoho kombinaci, jak je popsáno v léto přihlášce. Vedle toho pro lidské pacienty, zvláště pro staré lidi. je mnohem pohodlnější a snazší si pamatovat, že mají brát dvě tablety současné ve stejnou dobu, například před jídlem, než je brát střídavě, to znamená podle komplikovanějšího plánu. S výhodou sc mohou obě aktivní složky podávat jako fixní kombinace, tj. ve formě jediné tablety, a to ve všech případech, které jsou zde popsány. Brát jedinou tabletu je ještě snazší než brát dvě tablety současně. Navíc toto uspořádání usnadní balení.
Výraz „synergický“ zde znamená, že účinek, dosažený metodami a kompozicemi podle předloženého vynálezu, je větší než součet účinků, které jsou dosaženy metodami a kompozicemi, obsahujícími aktivní složky podle vynálezu odděleně.
Odborník v příslušném oboru je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.
farmakologickou aktivitu, způsobenou podáním reprezentantů třídy antagonistů A'lj-receptoru nebo ACE-inhibitorů, nebo kombinací aktivních látek použitých podle předloženého vynálezu, je možno prokázat například použitím odpovídajících farmakologickýeh modelu, v příslušném oboru známých. Příslušný odborník je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.
5(1
Blahodárné účinky na krevní tlak se mohou prokázat například testem na modelu, který popsali R.L. Wcbb a spol. (J. Hypertension, 16: 843-852, 1998).
Metody:
Kombinace podle předloženého vynálezu, která obsahuje sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. může být podávána různými způsoby, avšak v tomto příkladu se podává kontinuální infuzi pomocí subkutánně implantovaných osmotických minipump. Každá sloučenina se může testovat v širokém dávkovém rozmezí, aby se určila optimální hladina pro každou aktivní složku v kombinaci a aby se dosáhlo nejvyšší reakce. Pro tylo studie se s výhodou použijí skupiny, obsahující přinejmenším 6 zvířat v každé skupině. Nejlépe je každou studii provádět tak, že se účinky ve skupině ošetřené kombinací látek stanovují vc stejnou dobu. kdy jsou vyhodnocovány účinky individuálních složek. I když účinky látek mohou být pozorovány při akutním podání (jako 1 den), je výhodné pozorovat odpovědi v níže popsané chronické úpravě, při které se pokusy provádějí během dvou nebo tří týdnů. Tato doba je dostatečně dlouhá na to, aby sc během ní plně vyvinuly kompenzační odpovědi, a pozorovaný účinek tudíž bude s největší pravděpodobností zobrazovat skutečné odpovědi testovaného systému, které reprezentují stálé nebo dlouhotrvající účinky. Účinky na krevní tlak, uvedené níže. ukazují synergický antihypertenzní účinek, když obě účinné látky jsou podány v kombinaci.
Statistická analýza:
Účinek u skupin s kombinační terapií se může porovnat s účinkem u skupin s monoterapií pomocí určení maximální zručný krevního tlaku, nebo plochy pod křivkou zrněny krevního tlaku v čase (AUC) pro každou z ošetřených skupin. Všechny hodnoty jsou udány jako průměr pro skupinu ± SEM. Výsledky jsou statisticky signifikantní, když p < 0,05. Hodnoty AUC pro
-4CZ 299749 Bó každou /ošetřených skupin je možno statisticky porovnat za použití jednosměrné metody ANOVA a následnou příslušnou post-hoc analýzou, například provedením 1ukeyova testu. Výsledky:
Krevní tlak se může snížit na podobnou hodnotu za použití nižších dávek každé ze složek v kombinaci, než při provedení individuální monoterapie. Navíc by lo neočekávaně nalezeno, že krevní tlak se muže snížit více při podání kombinace, než když se podá větší dávka samotné sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
ío Tyto blahodárné účinky je možno ukázat například testem na modelu, který' popsal G. Jerentic a spol. (J. Cardiovase. Pharmaeol. 27: 347-354, 1996).
Cenné možnosti kombinace podle předloženého vynálezu pro prevenci a terapii infarktu myokardu (včetně indikace postmyokardiálního infarktu, aby se zabránilo progresi městnavého is selhání srdce) naznačuje například následující testový model, je však nutno vzít v úvahu, že kombinace obsahující inhibitory aldosteronsyntázy nejsou předmětem tohoto vynálezu.
Popis studie
V této studii se používá permanentní koronární arteriální ok luze (CAO) u potkanu jako model 20 akutního infarktu myokardu. Pokus se provádí s 5 skupinami zvířat, která byla ošetřena následovně:
- zvířata s kontrolní operací,
-CAO í vehikulum,
- CAO + sloučenina vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště její hemifumarát,
- CAO t inhibitor aldosteronsyntázy,
- CAO + sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. zvláště její hemifumarát, + inhibitor aldosteronsyntázy.
Mohou se použít následující dávky a způsoby podání:
sn Pro ( f- )-c n a n t i o m e r hy d roc h 1 o r i d u fad rozo 1 u se po u žij í osmot i c ké m ί η i pumpy AI za,
0,4 mg/kg/den.
Během studie se měří následující parametry: rozsah infarktu,
- objem levé komory (LV),
- hustota intersticiálního a perivaskulárního kolagenu v nezasaženém myokardu LV.
- obsah COI-I a COL-I1I proteinu v nezasaženém myokardu LV metodou Western blot,
- průřezová plocha a délka kardiomyocytů v řezech myokardu LV,
- koncentrace reninu a aldosteronu v plasmě,
- koncentrace sodíku, draslíku a aldosteronu v moči, krevní tlak u zvířat při vědomí,
- krevní tlak v LV a karotidě u anestetizováných zvířat.
Metodika
Rozsah infarktu; Šest μιη tlusté příčné histologické řezy levé komory se vybarví tetrazoliovou nitromodří a snímají se videokamerou B/W XC-77CL CCD (Sony). Výsledný obraz se zpracuje pomocí systému KS 300 image analysis systém (Carl Zeiss Vision) za použití speciálně vyvinuté- 5 CZ 299749 B6 ho softwaru (Porzio a spol.. 1995). Jediný manipulant bez znalosti typu ošetření definuje interaktivně hranice interventrikulární přepážky, a postižená oblast u každého řezu je poloautomaticky identifikována jako oblast nezbarvené ventrikulární tkáně. Pro každou komponentu ventrikulárního řezu. definovanou jako komora, přepážka, postižená oblast, postižená stěna LV a živá stěna LV. software automaticky počítá soubor geometrických parametrů (Porzio a spol. 1995).
Histologie: Srdce jsou fixována in šitu. zpětnou pcrfózí pufrovaným 4% roztokem formaldehydu po zástavě v diastole i.v. injekcí 0,5 M KCl. Po fixaci se levá komora (LV) a volná stěna pravé komory' oddělené zváží a delší průměr LV se změří měřítkem, Hístologické řezy LV se vybarví ιυ hematoxylínem & cosinem pro kvalitativní studium a pro kvantifikaci průřezové plochy kardiomyocytú pomocí poloautomatického analytického postupu. Depozice intersticiálního kolagenu v LV se vyhodnotí na řezech vybarvených červení Sirius pomocí poloautomatické obrazové analýzy (Masson a spol.. 1998).
i? Obsah kolagenu v nezasaženém myokardu LV: Tkáň nezasaženého myokardu LV se homogenizuje, podrobí se elektroťoréze (PAGL-SDS) a přenese se pomocí elektroblotu na nitrocelulózovou membránu. Detekce se provádí pomocí primárních protilátek, tj. působením králičí proti potkanímu kolagenu typu l nebo typu 111 (Chemicon). Primární protilátky jsou rozpoznány sekundárními protilátkami, konjugovanými k alkalické ťosfatázc (pro kolagen typu I) nebo k peroxidáze (pro kolagen typu III).
Objem levé komory: Objem LV se stanoví na srdcích po zástavě v diastole (KCl) a fixovaných ve formalinu při hydrostatickém tlaku, ekvivalentním tlaku, který byl změřen v LV na konci diastoly. Vnitřní délka LV se změří vsunutím měrky do LV. Příčné průměry LV se měří na dvou
1 mm tlustých příčných řezech poblíž báze a hrotu komory (Jeremic a spol.. 1996). Objem komory' se vypočte pomocí rovnice, integrující příčné průměry a vnitřní délku.
Heinodynamika systémická a LV: k měření systolického a diastolického krevního tlaku se použije tlakové čidlo s mikrošpiěkou (Millar SPC 320), připojené k zapisovači (Windograf, Gould
3o Electronics), které se zavede do karolidy. K měření systolického krevního tlaku (LVSP). konečného diastolického krevního tlaku (LVEDP) v LV. prvé derivace tlaku v LV podle času (+dP/dt) a tepové frekvence v LV sc tlakové čidlo zavede až do LV.
Ne invazi vní měření krevního tlaku: Systolický krevní tlak a tepová frekvence se měří pomocí manžetového tlakoměru na ocase (Letica LE 5002) na potkanech při vědomí.
Elektrolyty v močí, hormony; Potkani jsou umístěni po jednom v metaboliekých klecích a moč za 24 hodin se sbírá do 1 ml 6N HCI. Měří se spotřeba vody. Katecholaminy v moči se extrahují na kolonách BondelutC18 (Varian). separují se pomocí HPLC (Apex-II C18. 3 pm, 50x4,5 mm
4o analytická kolona. Jones Chromatography) a kvantifikují se pomocí elektrochemického detektoru (Coulochem II. ESA) (Goldstcin a spol., 1981). Aldosteron v moči a plazmě a angiotensin II v plazmě sc stanoví pomocí speciálních radioimunoesejí (Aldoctk-2. DiaSorin a Angiotensin 11, Nichols Diagnostics). Sodík a draslík v moči se stanoví plamennou fotometrií.
Velikost vzorku
Deset zvířat, schopných analýzy v každé skupině, postačuje k tomu, aby se detekovaly biologicky signifikantní rozdíly. Do konečné analýzy se zahrnou pouze potkani s rozsahem infarktu přinejmenším 10 % oblasti řezu LV.
Endoteliální dysfunkce je uznávána jako kritický faktor při vaskulárních onemocněních. Endotcl hraje dvojí roli jako zdroj různých hormonů nebo vedlejších produktů s protichůdnými účinky jako jsou vasodilatace a vasokonstrikce, inhibice nebo podpora růstu, fibrinolýza nebo trombogenéza, produkce antioxidantů nebo oxidačních činidel. Geneticky predisponovaná liypertcnzní
-6C7. 299749 Bó zvířata s cndoteliální dysfunkcí jsou platným modelem pro zhodnocení účinnosti kardiovaskulární terapie.
Endotcliální dysfunkce je charakterizována například zvýšeným oxidativním stresem, způsobujícím snížení hladiny oxidu dusíku, zvýšenou hladinou faktorů, které se zúčastní koagulace nebo fibrinolýzy, jako jsou plasminogen aktivující inhibitor ! (PAI-1), tkáňový faktor (TF), aktivátor tkáňového plasminogcnu (TPA), zvýšené adhezní molekuly jako ICAM a VCAM. zvýšené růstové faktory jako bFGF. TGFb, PDGF, VEGF, všechny faktory způsobující zánět růstových buněk a fibrózu.
ío icčbu například endotcliální dysfunkce je možno demonstrovat na následujícím farmakologickcm testu:
Materiál a metody:
Potkaní samci SHR stáří 20-24 týdnů (RCC Ltd, Pullingsdorf, Švýcarsko) se chovají v tempero15 vaně místnosti s regulací osvětlení při volném přístupu k potravě (Nafag9331, Gossau, Švýcarsko) a k vodovodní vodě. Pokus se provádí v souladu s doporučeními NIH a je schválen Kanlonálním veterinárním úřadem (Bew 161, Kantonales Vcterinaramt, Liestal, Švýcarsko). Všem potkanům se podává inhibitor syntézy NO. L-NAME (Sigma Chemicals), v pitné vodě (50 mg/l) po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka L-NAME, vypočtená ze spotřebované vody, je 2,5 mg/kg/den (rozmezí 2,1-2.7).
Potkani se rozdělí do 5 skupin: skupina 1. kontrola (n=40); skupina 2, sloučenina vzorce 1 ve formě hemifumarátu (renl; n-40); skupina 3, enalapril (enal; n=30); skupina 4, kombinace enalaprilu a sloučeniny vzorce 1 ve formě hemifumarátu (cnalrenl; n-30), a skupina 5, slouče2? ni na vzorce I ve formě hemifumarátu (ren2-vyšší dávka; n-30). Látky se podávají v pitné tekutině. Dávka enalaprilu je zvolena podle práce Sweeta a spol. (1987), popisující signifikantně zvýšené přežití u potkanů s vyhojeným infarktem myokardu. Presorický účinek Ang ΙΪ při I mg/kg, pozorovaný u kontrolních normotenzních potkanů, může být redukován po podání sloučeniny vzorce l ve formě hemifumarátu (Gervais a spol., 1999).
Každý tý den se zjišťuje tělesná hmotnost, Systolický krevní tlak a tepová frekvence se zaznamenávají pletysmografií pomocí ocasní manžety, a to 3 a 2 týdny před počátkem studie a 2 týdny po podání látek. Moč se sbírá během 24 hodin od potkanů, chovaných individuálně v (metabolickýcli) klecích týden před počátkem ošetření a 4. a 12. týden pro měření objemu a stanovení proteinu, kreatininu, sodíku a draslíku za použití standardních laboratorních metod. Ve stejných časových bodech se odeberou vzorky krve z retroorbitálního plexu (maximum 1 ml) pro stanovení kreatininu. Na a K'.
Deset potkanů z každé skupiny se utratí po 4 týdnech a ledviny a srdce sc podrobí morfologické
4o analýze. Zbylá zvířata se utratí po 12 týdnech. Zaznamená se hmotnost srdce a ledvin. Terminální odběr krve se provede v 5% EDTA ve 4. týdnu (morfoinetrická studie) a 12. týdnu (konec studie) a stanoví se obsah aldosteronu radioimunoesejí za použití RIA soupravy ,,DPC coat-a-count aldosterone“ (Buhlmann, Švýcarsko).
Statistická analýza:
Všechny údaje jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. Statistická analýza se provádí za použití jednosměrné metody ANOVA s následným Duncanovým multiple range testem a Newmanovým-Kculsovým testem 7 pro porovnání mezi různými skupinami. Výsledky s hodnotou pravděpodobnosti menší než 0,05 jsou považovány za statisticky signifikantní.
5(1
Výsledky:
I při dávkách, které ještě nesnižují krevní tlak, aplikace sloučeniny vzorce 1 (vc formě hemituinarátu) a enalaprilu vede k významně lepším mírám přežívání potkanů.
-7CZ 299749 B6
Překvapivé pozorování je, že u tohoto modelu blokáda RAS účinkem nízkých dávek inhibitoru reninu vzorce 1 a například enalaprilu zlepšuje přežívání navzdory perzistentní ledvinové dysfunkci a vysokému krevnímu tlaku. Nedojde ke snížení proteinurie ani ledvinových lézí. Řezy ledvin a srdce ukazují glomerulosklerózu. fibrinoidní nekrózu a ílbrózu. Tyto výsledky jasné ukazují, že přežití S1IR s endoteliální dysfunkcí je nezávislé na hypotenzivním účinku ošetření a miíže být připsáno přímému účinku na endotcl.
Zlepšení regrese aterosklerózy bez ovlivnění hladiny lipidů v séru jc možno demonstrovat io například na zvířecím modelu, který popsal H. Káno a spol. (Biochemical and Biophysical
Reasearch Communications 259. 414-419 (1999)).
To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro regresi aterosklerózy, způsobené cholesterolovou dietou, je možno demonstrovat testem na modelu, který popsal například C. Jianga spol. (Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037).
To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro terapii selhání činnosti ledvin, zvláště chronického selhání činnosti ledvin, je možno demonstrovat testem na modelu, popsaném například D. Cohcnem a spol. (Journal of Cardiovascular
Pharmacology, 32. 87-95 (1998)).
Další výhody aplikace kompozice podle předloženého vynálezu jsou, že se mohou použít nižší dávky jednotlivých účinných látek, tvořících kombinaci podle předloženého vynálezu, například že podané dávky mohou být nejen nižší, ale jejich podání nemusí být tak časté, nebo že se tím omezí výskyt vedlejších účinků. J oto je v souladu $ přáním a potřebami pacientů, kteří mají být léčeni.
S výhodou se společně terapeuticky účinná množství aktivních látek v kombinaci podle předloženého vy nálezu mohou podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.
51)
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu, jak je popsána výše i níže, se může podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.
Předložený vynález se dále týká použití kombinace inhibitoru reninu vzorce I, nebo jeho farma55 ceuticky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru:
(i) antagonista Alj-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (ii) inhibitor angiotensin konvertuj íc ího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:
to (a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;
(b) ateroskleróza, rezistence vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typ 2, obezita, nefropatie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza. a rcmodelace spojená s hypertenzí (antíproliferativní efekt kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí:
(c) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní. zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu;
(d) hyperlipidémie. hyperlipoprotememie. ateroskleróza a hypcrcholesterolémie;
-8 CZ 299749 Bó (e) glaukom: dále (f) izolovaná systolicka hypertenze (ISH), (g) diabetická retinopatie. a (h) onemocnění perifcniíeh cév.
Vynález se dále tyká farmaceutické kompozice pro prevencí, zpomalení progrese, nebo terapií onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:
(a) hypertenze, městnavc srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutanní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém io zavedení bypassu věnčité tepny;
(b) ateroskleróza. resistence vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typ 2, obezita, nekopat ie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (Ml), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslípídemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza a remodelace spojená s hypertenzí (anti15 prol iterativní efekt kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;
(e) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní, zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vy nálezu;
(d) hyperlipidémie, hyperlipoproteincmie, ateroskleróza a hypercholestcrolémie;
2o (e) glaukom; dále (0 izolovaná sy stolieká hypertenze (ISH), (g) diabetická relinopatie, a (h) onemocnění periferních cév;
která obsahuje kombinaci inhibitoru reninu vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru;
(i) antagonista AT |-receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (ii) inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACF) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
a farmaceuticky přijatelný nosič.
Další výhodou aplikace kompozice podle předloženého vynálezu je, že menší množství jednotlivých účinných látek, které se kombinují podle předloženého vynálezu, se mohou použít k nižšímu dávkování, například dávky mohou být často nejen nižší, ale také se mohou podávat méně často, nebo sc mohou použít, aby se omezil výskyt vedlejších Účinků. Toto je v souladu s přáním a potřebami pacientů, kteří mají být léčeni.
S výhodou se společně terapeuticky účinná množství aktivních látek v kombinaci podle předloženého vynálezu mohou podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.
4d
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu, jak je popsána výše i níže. se může podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jc souprava pro prevenci, zpomalení progrese, nebo 45 terapii onemocnění nebo stavu podle předloženého vynálezu, která obsahuje (a) určité množství inhibitoru reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávky;
-9C7. 299749 B6 (b) určité množství přinejmenším jednoho terapeutického činidla, zvoleného ze souboru obsahujícího složky (i) a (ii), nebo kde je to vhodné, farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z nich. ve formě druhé atd. jednotkové dávky; a (c) nádobu pro zmíněnou první, druhou atd. jednotkovou dávku.
V jedné své variantě se předložený vynález podobné týká soupravy „kit-of--parts, například vtom smyslu, že složky, kterc se mají kombinovat podle předloženého vynálezu, se mohou dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími složek, a to současně nebo v různých časových bodech. Části soupravy „kit-of-parts se pak mohou napříio klad podávat současné nebo v chronologickém posunu, tedy v různých časových bodech a ve stejných nebo různých časových intervalech pro jakoukoliv část soupravy. Časové intervaly jsou s výhodou voleny tak, aby účinek na léčené onemocnění nebo stav při kombinovaném použití částí byl vetší než účinek, kterého by se dosáhlo s použitím pouze kterékoliv samotné složky.
i? Vynález se dále týká komerčního balení, obsahujícího kombinaci podle předloženého vynálezu, spolu s pokyny pro současné, oddělené nebo postupné použití.
Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro enterální aplikaci, jako je orální aplikace, a také pro rektální nebo parenteráhií podání teplokrevným živočichům, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat fannakologicky aktivní sloučeninu buď samotnou nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tak například farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 0,1 % do 90 %, s výhodou od přibližně 1 % do přibližně 80 % aktivní sloučeniny. Farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenteráhií aplikaci, a také pro okulární podání, jsou například ve formě jednotlivých dávek jako jsou potahované tablety, tablety, tobolky nebo čípky, a také ampule, Tyto formy sc připraví způsoby, které jsou samy o sobě známy, například za použití obvyklých pochodů jako je míšení, granulace, potahování, solubilizacc nebo lyofilizace. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci se mohou získat kombinací aktivní sloučeniny s tuhými excipienty, načež sc, pokud je to žádoucí, získaná směs granuluje a. pokud je to potřebné nebo nutné, se směs nebo granulát zpracuje na tablety nebo na jádra potahovaných
5i) tablet, po přídavku vhodných pomocných přísad.
Dávkování aktivní sloučeniny může záležet na množství faktorů jako je způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.
Preferované dávky aktivních složek farmaceutické kombinace podle předloženého vynálezu jsou terapeuticky účinné dávky, zvláště takové, které jsou komerčně dostupné.
V případě orálního podání pacientu o hmotnosti přibližně 75 kg se obvyklá denní dávka odhaduje od asi 1 mg do asi 360 mg.
Dávkování aktivní sloučeniny muže záležet na množství faktorů jako jc způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.
Farmaceutický prostředek se bude dodával ve formě vhodných dávkových jednotek, například ve formě tobolek nebo tablet, které obsahují množství, které spolu s další(mi) složkou (složkami) jsou společně účinné.
Dávky inhibitoru reninu vzorce l, které se mají podat teplokrevným živočichům, například člověku o hmotnosti například přibližně 70 kg, zvláště dávky účinné při inhibici enzymu reninu,
5d které například snižují krevní tlak a/nebo zlepšují symptomy glaukomu, jsou přibližně od 3 mg do 3 g, s výhodou přibližně od 10 mg do 1 g, například přibližně od 20 mg do 200 mg, na osobu a den. rozdělené s výhodou na 1 až. 4 jednotlivé dávky, které mohou být například stejné. Dělem se obvykle podává poloviční dávka než. dávka pro dospělé. Dávka, potřebná pro daného pacienta, se může monitorovat například stanovením koncentrace aktivní složky v séru. a nastavit na
- 10CZ 299749 B6 optimální hodnotu. Jednotlivé dávky obsahují například 10, 40 nebo 100 mg pro dospělého pacienta.
Valsartan, jako reprezentant třídy antagonistů A l ι-reccptoru, se bude podával ve formě vhodné dávkové jednotky, například tobolky nebo tablety, obsahující terapeuticky účinné množství, například přibližné od 20 do 320 mg valsartanu, které se mohou podat pacientům. Aktivní složka se může aplikovat až třikrát denně, počínaje denní dávkou 20 mg nebo 40 mg valsartanu, načež se zvyšuje přes 80 mg denně a dále na 160 mg denně až na 320 mg denně. Valsartan se s výhodou aplikuje dvakrát denně, pokaždé v dávce 80 mg nebo 160 mg. Odpovídající dávky se mohou brát například ráno. v poledne nebo večer. Preferováno je bd.d. podání.
V případě ACF-inhibitorů jsou preferované formy dávkových jednotek ACE—inhibitorů například tablety nebo tobolky, obsahující například od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg benazeprilu; od přibližně 6,5 mg do 100 mg, s výhodou
6.25 mg. 12,5 mg, 25 mg, 50 mg. 75 mg nebo 100 mg kaptoprilu; od přibližně 2,5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 2,5 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg enalaprilu; od přibližně 10 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 10 mg nebo 20 mg fosinoprilu: od přibližné 2,5 mg do přibližně mg. s výhodou 2 mg nebo 4 mg perindoprilu; od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou mg. 10 mg nebo 20 mg quinaprilu; nebo od přibližně 1.25 mg do přibližně 5 mg. s výhodou
1.25 mg. 2.5 mg nebo 5 mg ramiprilu. Preferováno je t.i.d. podání.
Zvláště preferovány jsou kombinace s nízkými dávkami.
Následující příklady ilustrují výše popsaný vynález, aniž by jej jakkoliv omezovaly. Některé příklady zahrnují i účinné látky, které nejsou předmětem předkládaného vynálezu, slouží však k jeho ilustraci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Potahové tablety:
| Složky | Obsah v jednotce (mg) | Standardy |
| Granuláte | ||
| Valsartan [= aktivní složka] | 80,00 | |
| Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102 | 54, 00 | NF,Ph.Eur |
| Krospovidon | 20,00 | NF, Ph. Eur |
| Koloidní bezvodá silíka/ /koloidní oxid křemičitý/ / Aerosil 200 | 0,75 | Ph.Eur/NF |
| Stearát horečnatý | 2,5 | NF,Ph.Eur |
- II C7 299749 B6
| Složky | Obsah v jednotce (mg) | Standardy |
| Míšeni | ||
| Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200 | 0,7 5 | Ph.Eur/NF |
| Stearát horečnatý | 2,00 | NF,Ph.Eur |
| Potahováni | ||
| Čištěná voda*’ | - | |
| DIOLACK pále red 00F34399 | 7,00 | |
| Cel ková hmotnost tablety | 167,00 |
1 Odstraněna během zpracování.
Potažená tableta se připraví například následovně.
Směs valsarlanu, mikrokrystalická celulózy, krospovidonu, části koloidní bezvodé siliky/koloidního oxidu křemičitého/Aerosilu 200, oxidu křemičitého a stearátu horečnatého se předmísí v diťuzním mixéru a pak se proseje přes třídicí zařízení. Vzniklá směs se opět předmísí v difuzním mixéru, pěchuje se ve válcovém pěchovači a pak se proseje přes třídicí zařízení. Ke vzniklé iu směsi se přidá zbytek koloidní bezvodé silikv/koloidního oxidu křemičitého/Aerosilu 200 a konečná směs se zhotoví v diťuzním mixéru. Celá směs se slisuje v rotačním tabletovacím stroji a tablety se potáhnou filmem za použití „Diolack pále řeď' v perforované pánvi.
Příklad 2 i? Potahové tablety:
| Složky | Obsah v jednotce(mg) | Standardy |
| Granulacs | ||
| Valsartan [= aktivní složka] | 160,00 | |
| Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102 | 108,00 | NF,Ph.Eur |
| Krospovidon | 40, 00 | NF,Ph.Eur |
| Koloidní bezvodé silika/ /koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200 | 1, 50 | Ph.Eur/NF |
| Stearát horečnatý | 5, 00 | NF,Ph.Eur |
| Míšení | ||
| Koloidní bezvodá silika / Koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200 | 1,50 | Ph.Eur/NF |
| Stearát hořečnatý | 4,00 | NF,Ph.Eur |
| Potahování | ||
| Cpadry light brown 00E33172 | 10,00 | |
| Celková hmotnost tablety | 330,00 |
- 12CZ 299749 Bó
Filmem potažená tableta se vyrobí například způsobem, popsaným v příkladu 1.
< Příklad 3
Potahové tablety:
| Složky | Obsah v jednotce(mg) | Standardy |
| Jádro: vnitřní fáze | ||
| Valsartan[= aktivní složka] | 40, 00 | |
| Silika koloidní, bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= kluzná látka] | 1,00 | Ph.Eur,USP/NF |
| Stearát horečnatý [= mazadlo] | 2,00 | USP/NF |
| Krospovídon [protihrudkovací látka] | 20,00 | Ph. Eur |
| Mikrokrystalické celulóza [= pojivo] | 124,00 | USP/NF |
| Vnější fáze | ||
| Silika koloidní,bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= kluzná látka] | 1, 00 | Ph.Eur,USP/NF |
| Stearát horečnatý [mazadlo] | 2,00 | USP/NF |
| Filmový potah | ||
| Opadry® brown 00F 16711’1 | 9,40 | |
| Čištěná voda**) | ||
| Celková hmotnost tablety | 199,44 |
*’složení barvy Opadly1* brown OOP 16711 je tabletováno níže. io 1 Odstraněna během zpracování.
CZ 299749 Bó
Složení barvy Opadry®:
| Složka | Přibližný obsah, % |
| Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, E 172) | 0,50 |
| Oxid železa, hnědý (C.I. No. 77499, E 172) | 0,50 |
| Oxid železa, červený (C.I. No. 77491, E 172) | 0,50 |
| Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, E 172) | 0,50 |
| Makrogol (Ph. Eur) | 4,00 |
| Oxid titaničitý (C.I. No, 77891, E 171) | 14,00 |
| Hypromelóza (Ph. Eur) | 80,00 |
Potahovaná tableta se vyrobí například způsobem, popsaným v příkladu 1.
- 14 CZ 299749 B6
Příklad 4 Tobolky:
| Složky | Obsah v jednotce (mg) |
| Valsartan [= aktivní složka] | 80,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 25,10 |
| Krospovidon | 13, 00 |
| Povidon | 12,50 |
| Stearát horečnatý | 1,30 |
| Natrium-laurylsulfát | 0, 60 |
| Plášť | |
| Oxid železa, červený (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0, 123 |
| Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0, 123 |
| Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, EC No. E 172) | 0,245 |
| Oxid titaničitý | 1,540 |
| Želatina | 74,969 |
| Celková hmotnost tablety | 209, 50 |
Tableta se připraví například následujícím způsobem.
Granulace/sušcní
Valsartan a mikrokrystalická celulóza se granulují rozprašováním ve fluidním granulátoru za ío použití granulačního roztoku, složeného z povidonu a natrium- laurylsulťátu. rozpuštěného v čištěné vodě. Získaný hrubý granulát se suší ve fluidní sušičce.
Mletí/mísení
Sušený granulát se mele spolu s krospovidonem a stearátem horečnatým. Hmota se pak mísí 15 v kónickém mixéru vrtulového typu přibližně deset minut.
Plnění tobolek
Prázdné tobolky z tvrdé želatiny se plní granulemi za stálé teploty a vlhkosti. Naplněné tobolky se zbaví prachu, vizuálně se zkontrolují, zváží a uschovají až. do výchozí kontroly.
- IS CZ 299749 Bó
Příklad 5 Tobolky:
| Složky | Obsah v jednotce (mg) |
| Valsartan [= aktivní složka] | 160,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 50,20 |
| Krospovídon | 26,00 |
| Povidon | 25, 00 |
| Stearát hořečnatý | 2,60 |
| Natrium-laurylsulfát | 1,20 |
| Plášť | |
| Oxid železa, červený {C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,123 |
| Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0,123 |
| Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, EC No. E 172) | 0,245 |
| Oxid titaničitý | 1,540 |
| Želatina | 74,969 |
| Celková hmotnost tablety | 342,00 |
f ormulace se zpracuje jak je popsáno v příkladu 4.
Příklad 6
Tobolka z tvrdé želatiny:
| Složky | Obsah v jednotce (mg) |
| Valsartan [= aktivní složka] | 80,00 |
| Natrium-laurylsulfát | 0,60 |
| Stearát hořečnatý | 1,30 |
| Povidon | 12,50 |
| Krospovídon | 13,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 21, 10 |
| Celková hmotnost | 130,00 |
. 16 CZ 299749 Bó
Příklad v 7 až 11
| Příklad | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| Složky | Množství | Množství | Množství | Množství | Množství |
| v jednot- | v jednot- | v jednot- | v jednot- | v jednot | |
| ce (mg) | ce (mg) | ce (mg) | ce (mg) | ce (mg) | |
| Granulace | |||||
| Valsartan (aktivní složka) | 60,000 | 160,000 | 40,000 | 320,000 | 320,000 |
| Mikrokrystalická celulóza (NF,Ph.Eur.) /Avicel PH 1C2 | 54,000 | 108,000 | 27,000 | 216,000 | 216,000 |
| Krospovidon(NF,Ph.Eur.1 | 15,000 | 30,000 | 7,500 | 80,000 | 60,000 |
| Koloidní bezvodá silika (Ph.Eur.)/koloidní oxid křemičitý (NF)/Aerosil 200 | 1,500 | 3,000 | 0,750 | 3,000 | 6,000 |
| Stearát hořečnatý (NF, Ph,Eur.) | 3,000 | 6,000 | 1,500 | 10,000 | 12,000 |
| Míšení | |||||
| Koloidní bezvodá silika (Ph.Eur.)/koloidní cxid křemičitý (NF)/Aerosil 200 | - — | - - - | - - — | 3,000 | ** |
| Stearát hořečnatý (NF, Ph.Eur.) | 1,500 | 3, 000 | 0,750 | 8,000 | 6,000 |
| Hmotnost jádra(mg) | 155,000 | 310,000 | 77,500 | 640,000 | 620,000 |
| Potah | - | - | 3,800 | 15,000 | 16,000 |
Příklad 12
Tobolka z tvrdé želatiny:
| Složka | Množství na jednotku [mg] |
| Tobolka | |
| Natrium f luvastatin1) | 21,48121 |
| Uhličitan vápenatý | 62,840 |
| Hydrogenuhličitan sodný | 2,000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 57,220 |
| Preželatini2ovaný škrob | 41,900 |
| Čištěná voda3) | Q.S. |
| Stearát hořečnatý | 1,050 |
| Talek | 9,430 |
| Cílová hmotnost náplně | 195,92 |
- 17 CZ 299749 B6
| Složka | Množství na jednotku [mg] |
| Obal tobolky | |
| Oba 1 z tvrdé želatiny | 48,5C0 |
| Značkovací inkoust (předtisk) | |
| Bily inkoust | stopa |
| Červený inkoust | stopa |
| Cílová hmotnost tobolky | 244,42 |
1' zahrnuje 2% přebytek na vlhkost;
mg volné kyseliny je ekvivalentní 21.06 mg Na soli;
M částečné odstraněna během zpracování.
Příklad 13
Tobolka z tvrdé želatiny
| Složka | Množství na jednotku [mg] |
| Natrium fluvastatin | 42, 962 io 11 2) |
| Uhličitan vápenatý | 125,680 |
| Hydrogenuhličitan sodný | 4, 000 |
| Mikrokrystalícká celulóza | 114,440 |
| Preželatin.i zovaný škrob | 83,800 |
| Čištěná vodaJÍ | Q.S. |
| Stearát horečnatý | 2, 100 |
| Talek | 18,860 |
| Cílová hmotnost náplně | 391,840 |
| Oba 1 tobolky | |
| Obal z tvrdé želatiny | 76,500 |
| Značkovací inkoust (předtisk) | |
| Bílý inkoust | stopa |
| Červený inkoust | stopa |
| Cílová hmotnost tobolky | 468,34 |
io 11 zahrnuje 2% přebytek na vlhkost;
mg volné kyseliny je ekvivalentní 21,06 mg Na soli;
'' částečně odstraněna během zpracování.
« _
CZ 299749 Bó
Příklad 14
Oblé, mírně bikonvcxní, potahované tablety se zkosenými branami:
| Složka | Množství na jednotku [mg] |
| Jádro | |
| Natrium fluvastatin1’ | 84,2421 |
| Mikrokrystalická celulóza/ /jemně prášková mikrokrystalická celulóza | 111,27 |
| Hypromelóza /hydroxypropylmethylcelulóza {Methocel K100LVP CR; HPMC100 cps) | 97,50 |
| Hydroxypropylcelulóza (Klucel HXF) | 16,25 |
| Hydrogenuhličitan draselný/ bikarbonát draselný | 8,42 |
| Povidon | 4,88 |
| Stearát horečnatý | 2,4 4 |
| Hmotnost jádra | 325,00 |
| Potah | |
| Potahovací směs - Opadry Yellow (00F22737) | 9,75 |
| Celková hmotnost | 334,75 |
| Čištěná voda3J | Q.S. |
11 84,24 mg sodné soli fluvaslatinu je ekvivalentní 80 mg volné kyseliny fluvastatinu; ' nutno zkorigovat na vlhkost (LOD);
io 31 odstraněna během zpracování.
- IQ CZ 299749 B6
Příklad 15
Oblé, bikonvexní. potahové tablety se zkosenými hranami:
| Složka | Obsah v jednotce hm./obj. [mg] | Obsah v j ednotce hm./obj. [mg] | Obsah v j ednotce hm./obj. [mg] | Obsah v j ednotce hm./obj. [mg] |
| Hydrochlorid benazeprilu | 5,00 | 10,00 | 20,00 | 40, 00 |
| Monohydrát laktózy, NF | 142,00 | 132,00 | 117,00 | 97,00 |
| Preželatinizovaný škrob, NF | 8,00 | 8,00 | 8,00 | 8,00 |
| Koloidní oxid křemičitý, NF (Cab-O-Sil, M-5) | 1,00 | 1,00 | 1, 00 | 1,00 |
| Krospovidon, NF : | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Mikrokrystalické celulóza, NF | 18,00 | 18,00 | 18,00 | 24,25 |
| Hydrogenovaný ricinový olej, NF Stearát horečnatý, NF | 8,00 | 8,00 | 8,00 | 1,75 |
| Barva; Žlutohnědá (suspenze) červenohnědá (suspenze) | 2,00 | 0,50 | 0,50 | |
| Čištěná voda, USP | stopa | stopa | stopa | stopa |
| Opadry Color: Žlutá Růžová | 8,38 | 8,38 | 8,38 | 8,38 |
| Celkem | 193,38 | 190,38 | 183,88 | 183,88 |
Příklad 16
Potahované tablety
Pro přípravu 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg aktivní složky, se použijí následující io komponenty:
I lemifuinarát sloučeniny vzorce I 1000 g
Kukuřičný škrob 680 g
Koloidní kyselina křemičitá 200 g
CZ 299749 Bó
Stearát horečnatý 20 g
Kyselina stearová 50 g
Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 250 g
Voda q.s.
S
Směs jedné ze sloučenin vzorce I, uvedených v předchozích příkladech jako aktivní složka, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje na vlhkou hmotu s pastou připravenou z250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Hmota se protlačí sítem o velikosti ok 3 mm a suší se při 45 °C po dobu 30 minut ve fluidní sušičce. Suché granule se ío protlačí sítem o velikosti ok I mm. smísí se s dříve prosátou směsí (síto 1 mm) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearové a sodné soli karboxymethylovaného Škrobu, a ze směsi se lisují mírně b i konvexní tablety.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a přinejmenším jedno terapeutické činidlo zvolené ze 25 souboru sestávajícího z:(i) antagonisty Alj-reccploru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a nosič.3o 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující sc tím, že inhibitor reninu je přítomen ve formě hernífumarátu.3. Kompozice podle nároku I nebo 2, vyznačující se tím. že v ní, nezávisle na sobě.35 - zmíněný antagonista AT,-receptoru je valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;-zmíněný inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) je benazepril nebo cnalapríl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.4. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro prevenci, zpomalení progrese, terapii 40 nemoci nebo stavu vybraného ze souboru:CZ 299749 Bó (a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;(b) ateroskleróza, rezistence vůči insulinu a syndrom X. diabetes mellitus typu 2, obezita, nefro5 patie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidcmická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza a remodelacc spojená s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí; a id (c) endoteliáiní dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní;(d) hyperlipidémic, hyperlipoprotcinémie, ateroskleróza a hypercholesterolémie; a (c) glaukom.5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároku l až 3 pro prevenci, zpomalení progrese, terapií i? nemoci nebo stavu vybraného ze souboru:(f) izolovaná systolická hypertenze (ISH), (g) diabetická retinopatic, a (h) onemocnění periferních cév,20 6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor rcninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor reninu25 vzorce I ve formě jeho hemifumarátové soli a valsartan.8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků I až 7 pro současné, oddělené nebo následné podání.30 9. Souprava pro prevencí, zpomalení progrese nebo terapii podle nároku 4 nebo 5. vyznačující se t í m , že obsahuje (a) určité množství inhibitoru reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávky;(b) určité množství přinejmenším jednoho terapeutického činidla, zvoleného ze souboru sestávab jícího ze složek (i) a (ii) definovaných v nároku 1, nebo kde je to vhodné, farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z nich. ve formě druhé atd. jednotkové dávky; a (c) nádobu pro přechovávání zmíněné první, druhé atd. jednotkové dávky.10. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce l uvedeného v nároku 1, nebo jeho farmaceutičtí ky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru sestávajícího z:(i) antagonisty ΑΤ,-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění45 nebo stavu, zvoleného ze souboru:(a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;(b) ateroskleróza, rezistence vůči inzulínu a syndrom X. diabetes mellitus typu 2, obezita, nefropatie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza. přežití po infarktu myokardu (Ml), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza, a remodelaee spojená s hypertenzí5 (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;(c) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní, zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu; a (d) hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, ateroskleróza a hypercholesterolémie; a io (e) glaukom.11. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce I uvedeného v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru sestávajícího z:(i) antagonisty AT]-rcccptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:(ty izolovaná systolická hypertenze (ISH),
- 2o (g) diabetická retinopatie a (h) onemocnění periferních cév.12. Použití podle nároku 10 nebo 11, při němž je inhibitorem reninu vzorce 1 hemifumarátová sůl a antagonistou ATi-receptoru je valsartan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0028151A GB0028151D0 (en) | 2000-11-17 | 2000-11-17 | Combination of organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299749B6 true CZ299749B6 (cs) | 2008-11-12 |
Family
ID=9903412
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031341A CZ299749B6 (cs) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu |
| CZ2011-614A CZ305341B6 (cs) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Farmaceutická kompozice, souprava obsahující účinné látky této kompozice a použití kombinace účinných látek této kompozice |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-614A CZ305341B6 (cs) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Farmaceutická kompozice, souprava obsahující účinné látky této kompozice a použití kombinace účinných látek této kompozice |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8168616B1 (cs) |
| EP (7) | EP1930000A1 (cs) |
| JP (6) | JP2004513920A (cs) |
| KR (6) | KR20080011355A (cs) |
| CN (4) | CN101091703A (cs) |
| AT (2) | ATE317692T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002223680B2 (cs) |
| BR (1) | BR0115411A (cs) |
| CA (2) | CA2428647A1 (cs) |
| CY (5) | CY1105603T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ299749B6 (cs) |
| DE (3) | DE60117295T2 (cs) |
| DK (3) | DK1341533T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034603A (cs) |
| ES (4) | ES2308347T3 (cs) |
| GB (1) | GB0028151D0 (cs) |
| HU (2) | HUP0301841A3 (cs) |
| IL (3) | IL155707A (cs) |
| LU (2) | LU91563I2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004358A (cs) |
| NL (2) | NL300385I1 (cs) |
| NO (2) | NO334002B1 (cs) |
| NZ (6) | NZ525795A (cs) |
| PL (3) | PL400915A1 (cs) |
| PT (3) | PT1341533E (cs) |
| RU (2) | RU2310443C2 (cs) |
| SG (1) | SG135969A1 (cs) |
| SI (3) | SI1915993T1 (cs) |
| SK (1) | SK287881B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002040007A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303497B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002363087A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| SI1507558T1 (sl) * | 2002-05-17 | 2011-12-30 | Novartis Pharma Ag | Farmacevtski sestavek, ki obsega reninski inhibitor, blokator kalcijevega kanala in diuretik |
| GB0212410D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4519640B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2010-08-04 | シュペーデル・ファルマ・アーゲー | 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤 |
| EP1531879A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-05-25 | Novartis AG | Use of organic compounds |
| SE0300988D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Astrazeneca Ab | New use |
| TW200513461A (en) | 2003-10-01 | 2005-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organische verbindungen |
| GB0325605D0 (en) * | 2003-11-03 | 2003-12-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| CA2600973C (en) * | 2003-11-26 | 2012-08-07 | Novartis Ag | .delta.-amino-.gamma.-hydroxy-.omega.-aryl-alkanoic acid |
| GB0327839D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2357585T3 (es) | 2004-01-23 | 2011-04-27 | Novartis Ag | Derivados de aminoalcoholes y su actividad como inhibidores de la renina. |
| WO2005070877A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Speedel Experimenta Ag | Diamino alcohols and their use as renin inhibitors |
| AR047445A1 (es) * | 2004-01-23 | 2006-01-18 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos derivados de amino alcohol con actividad inhibidora de la renina y su uso en composiciones farmaceuticas. |
| SG153831A1 (en) * | 2004-03-17 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Use of renin inhibitors in therapy |
| MY144477A (en) * | 2004-03-17 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
| WO2005090304A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| WO2005099695A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Novartis Ag | Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases |
| US20080085914A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-10 | David Louis Feldman | Use Of Organic Compounds |
| GB0428250D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY146830A (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| TW200722424A (en) | 2005-03-31 | 2007-06-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
| EP1897879A3 (en) | 2005-03-31 | 2008-06-11 | Speedel Experimenta AG | 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
| JP2008539250A (ja) * | 2005-04-27 | 2008-11-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アテローム性動脈硬化症を処置するための方法 |
| GB0511686D0 (en) * | 2005-06-08 | 2005-07-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1732952B (zh) * | 2005-09-02 | 2010-04-07 | 姚俊华 | 一种治疗高血压的复方分散片 |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| PT1797885E (pt) * | 2005-09-28 | 2008-05-20 | Teva Pharma | Combinações estáveis de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril |
| KR20080066776A (ko) * | 2005-11-08 | 2008-07-16 | 노파르티스 아게 | 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물 |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| CA2646438A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
| US20070260203A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Vasoactive agent intraocular implant |
| GB0612540D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
| TW200831463A (en) * | 2006-09-12 | 2008-08-01 | Speedel Experimenta Ag | Nitrate esters of aminoalcohols |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| AU2007333095B2 (en) * | 2006-12-15 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Renin inhibitors for the prevention and treatment of hypertension in obese patients |
| US20080194626A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Gorczynski Richard J | Antihypertensive drug combination |
| US20100209480A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-08-19 | Ralf Altenburger | Galenical formulations of organic compounds |
| EP2062874B1 (en) | 2007-11-20 | 2014-12-17 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
| KR101164300B1 (ko) | 2008-02-22 | 2012-07-09 | 한올바이오파마주식회사 | 약제학적 제제 |
| WO2009125981A2 (ko) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | 한올제약주식회사 | 약제학적 제제 |
| WO2009127251A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Novartis Ag | Combinations comprising a renin inhibitor |
| US20110117194A1 (en) | 2008-04-29 | 2011-05-19 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker |
| WO2010024772A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Medivir Ab | Aspartyl protease inhibitors |
| SI2189442T1 (sl) | 2008-11-20 | 2015-03-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek in intermediati za pripravo aliskirena |
| EP2408427A1 (en) | 2009-03-20 | 2012-01-25 | Novartis AG | Galenical formulations of a fixed dose combination of valsartan and aliskiren |
| CN101926793B (zh) * | 2010-08-05 | 2012-08-15 | 成都自豪药业有限公司 | 一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法 |
| WO2012152718A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Farmicom Pharmaceutical Company D.O.O. | Composition comprising angiotensin ii receptor antagonist and antioxidant for maintaining and/or improving skin properties |
| RU2483750C1 (ru) * | 2012-03-19 | 2013-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" | Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st |
| NZ724002A (en) * | 2012-05-18 | 2017-07-28 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation comprising propylene glycol and an ace inhibitor |
| RU2554815C1 (ru) * | 2014-06-18 | 2015-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" | Гипотензивное средство |
| CA2956527C (en) | 2014-07-30 | 2022-08-23 | Merck Patent Gmbh | Directly compressible polyvinyl alcohols |
| AU2017350484B2 (en) * | 2016-10-27 | 2021-12-02 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017771A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-28 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| WO1992010097A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Angiotensin ii receptor blocking compositions |
| EP0678503A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4559332A (en) | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| US4782043A (en) | 1983-06-15 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle |
| US4898729A (en) | 1983-12-09 | 1990-02-06 | Euroceltique, S.A. | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis |
| US4812442A (en) | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5594021A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US4927807A (en) | 1987-10-06 | 1990-05-22 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| SE8802428D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Haessle Ab | New compounds |
| US5268374A (en) | 1988-10-04 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Non-peptide renin inhibitors |
| US5164388A (en) | 1988-10-19 | 1992-11-17 | Abbott Laboratories | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| DE10075018I2 (de) | 1989-06-14 | 2001-08-09 | Smithkline Beecham Corp | Imidazoalkensäure. |
| EP0438311A3 (en) * | 1990-01-19 | 1992-07-01 | Merck & Co. Inc. | Di- and tripeptide renin inhibitors |
| US5182266A (en) * | 1990-01-31 | 1993-01-26 | Abbott Laboratories | Method for treating renal disease |
| IL97219A (en) * | 1990-02-19 | 1995-12-08 | Ciba Geigy Ag | Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW201738B (cs) | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5821232A (en) | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| IE68045B1 (en) | 1990-05-11 | 1996-05-15 | Abbott Lab | Renin inhibitors |
| WO1992000972A1 (en) | 1990-07-11 | 1992-01-23 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| CA2089268A1 (en) * | 1990-08-15 | 1992-02-16 | William R. Baker | Renin inhibitors |
| US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
| EP0498361A3 (en) | 1991-02-06 | 1992-09-02 | Schering Corporation | Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor |
| CA2061607C (en) | 1991-02-21 | 1999-01-19 | Hiroaki Yanagisawa | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| DE4121975A1 (de) | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen |
| US5256667A (en) | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
| TW226375B (cs) | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| CA2160914A1 (en) | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Russell Donovan Cousins | Endothelin receptor antagonists |
| US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
| DK0714897T3 (da) | 1993-08-18 | 2001-03-19 | Banyu Pharma Co Ltd | Ring-kondenseret heteroaromatisk cyclopentenderivat med endothelinantagonist-aktivitet |
| US5659065A (en) | 1994-04-18 | 1997-08-19 | Novartis Corporation | Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products |
| US5606078A (en) | 1994-04-18 | 1997-02-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones |
| CA2128199C (en) | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Bernard Charles Sherman | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| JP3741441B2 (ja) | 1994-08-19 | 2006-02-01 | アボツト・ラボラトリーズ | エンドセリン・アンタゴニスト |
| US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW313568B (cs) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU706940B2 (en) | 1995-01-27 | 1999-07-01 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists |
| US5846990A (en) | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH0971586A (ja) * | 1995-09-07 | 1997-03-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体 |
| US5696166A (en) | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
| TW414792B (en) | 1995-12-20 | 2000-12-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | An arylethensulfonamide derivative having endothelin receptor antagonistic effect and its pharmaceutical composition |
| IT1277737B1 (it) | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| WO1997027314A1 (fr) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Processus de production d'analogues d'acide oleanolique par la culture de racine pileuse |
| WO1997037665A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-10-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating heart failure with endothelin antagonists |
| GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| DE19806438A1 (de) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6248729B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-06-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination |
| WO2000004862A2 (en) | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
| CA2368187A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors |
| ES2288487T3 (es) | 1999-11-09 | 2008-01-16 | Pharmacia Corporation | Uso de eplerenona para tratamiento de la restenosis. |
| US20030114389A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-06-19 | Webb Randy Lee | Combination of organic compounds |
| SI1507558T1 (sl) | 2002-05-17 | 2011-12-30 | Novartis Pharma Ag | Farmacevtski sestavek, ki obsega reninski inhibitor, blokator kalcijevega kanala in diuretik |
| DE50309932D1 (de) | 2002-12-31 | 2008-07-10 | Volkswagen Ag | Verfahren zur steuerung einer verbrennungskraftmaschine sowie magerlauffahige verbrennungskraftmaschine |
-
2000
- 2000-11-15 US US10/416,039 patent/US8168616B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-17 GB GB0028151A patent/GB0028151D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-15 NZ NZ525795A patent/NZ525795A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 KR KR1020087001407A patent/KR20080011355A/ko not_active Ceased
- 2001-11-15 NZ NZ550897A patent/NZ550897A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 DE DE2001617295 patent/DE60117295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 WO PCT/EP2001/013241 patent/WO2002040007A1/en active Application Filing
- 2001-11-15 JP JP2002542381A patent/JP2004513920A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-15 NZ NZ550896A patent/NZ550896A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 CN CNA200710140212XA patent/CN101091703A/zh active Pending
- 2001-11-15 KR KR1020087024052A patent/KR101008752B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 KR KR1020087024051A patent/KR20080096715A/ko not_active Withdrawn
- 2001-11-15 AT AT01996377T patent/ATE317692T1/de active
- 2001-11-15 EP EP20080002604 patent/EP1930000A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 ES ES05015603T patent/ES2308347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 ES ES10179109T patent/ES2734523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 AU AU2002223680A patent/AU2002223680B2/en not_active Expired
- 2001-11-15 KR KR1020117012347A patent/KR101258365B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 PT PT01996377T patent/PT1341533E/pt unknown
- 2001-11-15 DK DK01996377T patent/DK1341533T3/da active
- 2001-11-15 CZ CZ20031341A patent/CZ299749B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 DE DE200912000021 patent/DE122009000021I1/de active Pending
- 2001-11-15 DE DE60134349T patent/DE60134349D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 NZ NZ550898A patent/NZ550898A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 SI SI200131026T patent/SI1915993T1/sl unknown
- 2001-11-15 KR KR10-2003-7005901A patent/KR20030051753A/ko not_active Ceased
- 2001-11-15 PT PT08002401T patent/PT1915993E/pt unknown
- 2001-11-15 EP EP20010996377 patent/EP1341533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 EP EP20100179116 patent/EP2305233A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 NZ NZ537691A patent/NZ537691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 NZ NZ568764A patent/NZ568764A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 PL PL40091501A patent/PL400915A1/pl unknown
- 2001-11-15 AT AT05015603T patent/ATE397445T1/de active
- 2001-11-15 ES ES01996377T patent/ES2256335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 PT PT05015603T patent/PT1602370E/pt unknown
- 2001-11-15 CN CNA2008100985050A patent/CN101264072A/zh active Pending
- 2001-11-15 SG SG200504685-9A patent/SG135969A1/en unknown
- 2001-11-15 ES ES08002401T patent/ES2429292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 CA CA 2428647 patent/CA2428647A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 CN CNA2008100985065A patent/CN101264073A/zh active Pending
- 2001-11-15 RU RU2003116896A patent/RU2310443C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 HU HU0301841A patent/HUP0301841A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 IL IL155707A patent/IL155707A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 EP EP20100179101 patent/EP2305231A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 PL PL40091401A patent/PL400914A1/pl unknown
- 2001-11-15 EP EP10179109.3A patent/EP2305232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 EP EP20050015603 patent/EP1602370B1/en not_active Revoked
- 2001-11-15 DK DK05015603T patent/DK1602370T3/da active
- 2001-11-15 CN CNB018190685A patent/CN100404024C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 AU AU2368002A patent/AU2368002A/xx active Pending
- 2001-11-15 DK DK08002401T patent/DK1915993T3/da active
- 2001-11-15 EP EP20080002401 patent/EP1915993B1/en not_active Revoked
- 2001-11-15 CZ CZ2011-614A patent/CZ305341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 SI SI200130850T patent/SI1602370T1/sl unknown
- 2001-11-15 SI SI200130530T patent/SI1341533T1/sl unknown
- 2001-11-15 PL PL361404A patent/PL227576B1/pl unknown
- 2001-11-15 KR KR1020107018819A patent/KR20100114904A/ko not_active Ceased
- 2001-11-15 BR BR0115411A patent/BR0115411A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 CA CA 2763223 patent/CA2763223A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 MX MXPA03004358A patent/MXPA03004358A/es active IP Right Grant
- 2001-11-15 HU HUP1400409A patent/HU230882B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 SK SK584-2003A patent/SK287881B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 ZA ZA200303497A patent/ZA200303497B/en unknown
- 2003-05-13 EC ECSP034603 patent/ECSP034603A/es unknown
- 2003-05-16 NO NO20032233A patent/NO334002B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-13 CY CY20061100519T patent/CY1105603T1/el unknown
- 2006-09-12 RU RU2006132668A patent/RU2346703C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-02 CY CY20081100932T patent/CY1108305T1/el unknown
-
2009
- 2009-04-24 NL NL300385C patent/NL300385I1/nl unknown
- 2009-05-06 LU LU91563C patent/LU91563I2/fr unknown
- 2009-05-11 CY CY2009005C patent/CY2009005I2/el unknown
- 2009-07-22 JP JP2009171142A patent/JP2009235107A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-31 IL IL212075A patent/IL212075A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-19 US US13/235,758 patent/US9023894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-19 US US13/235,659 patent/US9023893B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-19 US US13/235,787 patent/US8618174B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-30 IL IL217847A patent/IL217847A0/en unknown
-
2013
- 2013-07-17 JP JP2013148269A patent/JP6089278B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-10-10 CY CY20131100889T patent/CY1114829T1/el unknown
- 2013-11-27 LU LU92315C patent/LU92315I2/fr unknown
- 2013-12-13 CY CY2013045C patent/CY2013045I1/el unknown
- 2013-12-17 NO NO2013019C patent/NO2013019I1/no unknown
-
2016
- 2016-11-01 JP JP2016214552A patent/JP6373931B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-12-04 JP JP2017232474A patent/JP6577994B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2018
- 2018-05-30 JP JP2018103151A patent/JP6603757B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2019
- 2019-09-06 NL NL301005C patent/NL301005I2/nl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017771A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-28 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| WO1992010097A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Angiotensin ii receptor blocking compositions |
| EP0678503A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-25 | Ciba-Geigy Ag | Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299749B6 (cs) | Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu | |
| RU2298418C2 (ru) | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) | |
| SK14612002A3 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie | |
| KR20060097025A (ko) | Ａｔ１-길항제, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 및이뇨제의 배합물 | |
| HK1059212B (en) | Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases | |
| NZ534086A (en) | Use of an aldosterone synthase inhibitor in combination with an angiotensin I receptor antagonist or an angiotensin I receptor antagonist plus a diuretic to treat various conditions | |
| HK1089356B (en) | Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191115 |