CZ299749B6

CZ299749B6 - Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu

Info

Publication number: CZ299749B6
Application number: CZ20031341A
Authority: CZ
Inventors: Hewitt@William; Lucius Vasella@Daniel; Lee Webb@Randy
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2008-11-12
Also published as: CY2009005I1; KR20030051753A; CN101264073A; PT1602370E; SI1915993T1; EP1930000A1; WO2002040007A1; IL217847A0; DE60117295T2; CZ305341B6; HK1059212A1; EP1915993B1; US8168616B1; NO334002B1; AU2002223680B2; KR20080097488A; IL155707A; PL361404A1; NZ550897A; JP6603757B2

Abstract

Farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul, zejména hemifumarát, a prinejmenším jedno terapeutické cinidlo zvolené ze souboru sestávajícího z: (i) antagonisty AT.sub.1.n.-receptoru, zejména valsartanu, nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli.

Description

Synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu

Oblast techniky

Vynález se týká synergické farmaceutické kombinace obsahující inhibitor reninu níže uvedeného vzorce l.

Dosavadní stav techniky ío Inhibitor reninu vzorce 1 uvedeného níže je popsán v patentovém spisu EP 678 503 A. Stejné tak jsou známé i ostatní látky tvořící kombinace podle vynálezu. Nyní však bylo překvapivě zjištěno, že kombinace podle vynálezu vykazují synergické účinky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, obsahující inhibitor reninu vzorce I

ío nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sul a přinejmenším jedno terapeutické činidlo zvolené zx¹souboru sestávajícího z:

(i ) antagonisty A lý—receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (íi) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Termín „přinejmenším jedno terapeutické činidlo“ znamená, že sloučenina vzorce 1 se může kombinoval s jednou nebo několika, například dvěma nebo třemi, aktivními složkami, jak je specifikováno podle předloženého vynálezu.

Inhibitor reninu inhibuje činnost přírodního enzymu reninu. Tento se dostává z ledvin do krve, so kde způsobuje štěpení angiotensinogenu, čímž se uvolňuje dekapeptid angiotensin L který jc pak štěpen v plicích, ledvinách a jiných orgánech za tvorby oktapeptidu angiotensinogenu IL Tento oktapeptid zvyšuje krevní tlak, a to buď přímo arteriální vasokonslrikcí. nebo nepřímo tak, že uvolňuje z nad ledvinek hormon aldosteron, který zadržuje sodíkové ionty, což je doprovázeno zvětšením objemu extraeelulární kapaliny. Tento vzrůst může být připsán působení angiotensinu

11. Inhibitory' enzymové aktivity reninu působí snížení tvorby angiotensinu L V důsledku toho dochází ke snížení produkce angiotensinu II. Snížená koncentrace tohoto aktivního peptid ického hormonu je pak přímou příčinou například hypotenzního účinku inhibitorů reninu.

Inhibitor reninu vzorce I, chemicky definovaný jako 2(S).4(S),5(S),7(S)-N-(3- amino-2,2-di4o methyl 3-oxopropy 1}-2.7 <fi{ 1 -methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4 -methoxy-3 -(3- I CZ 299749 Bó methoxy-propoxy)fenyl]oktanamid. je speciálně popsán v patentovém spisu EP 678 503 A. Zvláště preferována je jeho hemifumarátová sůl.

Antagonisté ΑΊ)-receptoru (rovněž nazývaní antagonisté receptoru angiotensinu II) znamenají 5 takové aktivní složky, které se váží k A Ij-receptorovému subtypu receptoru angiotensinu II. ale které tento receptor neaktivují. Jako důsledek inhibice AT|-receptoru mohou se tito antagonisté například použít jako antihypertenziva nebo pro terapii městnavého srdečního selhání.

Třída antagonistů A Ij-receptorů zahrnuje sloučeniny různých strukturálních rysů. přičemž io zásadně preferovány jsou nepeptidické sloučeniny , l ak například je možno zmínit sloučeniny ze skupiny obsahující valsartan (viz EP 443 983), Iosartan (viz EP 253 110), candesartan (viz

459 136). eprosartan (viz EP 403 159), irbesarlan (viz EP 454 511), olmcsarían (viz EP 503 785), tasosartan (viz EP 539 086), tehnisartan (viz EP 522 314), sloučeninu označenou E—1477 vzorce

>

sloučeninu, označenou SC-52458, vzorce

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl každé 7 těchto sloučenin.

Preferovaní antagonisté AT_rreceptorů jsou takové aktivní sloučeniny, které jsoti komerčně dostupné, přičemž nejvíce preferován je valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přerušení enzymatické degradace angiotensinu I na angiotensin 11 působením tzv, ACE-ínhibitorů (rovněž nazývaných inhibitory angiotensin konvertuj ícího enzymu) je úspěšnou variantou pro regulaci krevního tlaku, a tím poskytuje terapeutickou metodu pro léčbu městnavého srdečního selhání.

io

Třída ACF-inhibitorů obsahuje sloučeniny různých strukturních rysů. l ak například je možno zmínit sloučeniny ze skupiny obsahující alaccpril, benazepril. benazeprilát, kaptopril. ceronapril, cilazapril, delapril, cnalaprik enaprilát, fosinopril. imidapriI, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapriI, ramipriI. spirapril, temocapril, a trandolapril, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl každé z těchto sloučenin.

Preferované ACE-inhibitory jsou takové aktivní sloučeniny, které jsou komerčně dostupné, přičemž nejvíce preferován je benazepril a enalapril.

Preferovány jsou kombinace, jako jsou kombinované přípravky nebo farmaceutické kompozice, obsahující inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a jako druhou aktivní látku obsahují aktivní sloučeninu ze souboru; valsartan, benazepril. enalapril.

Strukturu aktivních látek, popsaných generickými nebo obchodními názvy, jc možno nalézt v aktuální edici standardního kompendia „The Merck Index'¹ nebo v databázích, jako například Palents International (například IMS World Publications), na které zde odkazujeme. Každý odborník je zcela schopen identifikovat tyto aktivní látky a na základě těchto referencí je také schopen jc připravit a testovat jejich farmaceutické parametry a vlastnosti pomocí standardních testů na modelech in vitro a ín vivo.

Odpovídající aktivní přísady nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž použity ve formě solvátú, jako jsou hydráty nebo sol váty s jinými rozpouštědly, použitými při krystalizaci.

Sloučeniny, které se kombinují, mohou být vc formě svých farmaceuticky přijatelných solí. Jestliže tyto sloučeniny mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adicní soli s kyselinami. Odpovídající adicní soli s kyselinami se také mohou tvořit, pokud je to žádoucí, i v přítomnosti dalšího bazického centra. Sloučeniny, obsahující kyselou skupinu (například skupinu COOH), mohou rovněž tvořit soli s bázemi.

Velmi překvapující je experimentální nález, že kombinované podání inhibitoru reninu vzorce I, nebo jeho soli, s terapeutickým činidlem zvoleným ze skupiny obsahující složky (i) a (ii) má za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale také další blahodárné účinky, způsobené kombinovanou léčbou, a další překvapující blahodárné účinky ve srovnání s monoterapií, při které se aplikuje pouze jedna z farmaceuticky aktivních sloučenin, tvořících kombinaci.

Zvláště překvapující je experimentální nález, že kombinace podle předloženého vynálezu má za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeuticky efekt, ale má navíc i další blaho50 dámě účinky, způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky vůči neinocem a stavům, uvedeným níže.

Pomocí zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, je možno ukázat, že kombinace inhibitoru reninu vzorce I s terapeutickým činidlem, zvoleným ze skupiny obsahující složky (i) a (ii), má za následek účinnější prevenci a

-3 CZ 299749 B6 zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže. Zvláště je možno ukázat s použitím zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, že kombinace podle předloženého vynálezu vede k účinnější prevenci a zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže.

Jestliže jsou látky aplikovány současně, má to za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale má to navíc i další blahodárné účinky způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky, například menší vzrůst hmotnosti, na onemocnění a stavy spojené s chorobou diabetes mellitus, a ío to pro mnoho kombinaci, jak je popsáno v léto přihlášce. Vedle toho pro lidské pacienty, zvláště pro staré lidi. je mnohem pohodlnější a snazší si pamatovat, že mají brát dvě tablety současné ve stejnou dobu, například před jídlem, než je brát střídavě, to znamená podle komplikovanějšího plánu. S výhodou sc mohou obě aktivní složky podávat jako fixní kombinace, tj. ve formě jediné tablety, a to ve všech případech, které jsou zde popsány. Brát jedinou tabletu je ještě snazší než brát dvě tablety současně. Navíc toto uspořádání usnadní balení.

Výraz „synergický“ zde znamená, že účinek, dosažený metodami a kompozicemi podle předloženého vynálezu, je větší než součet účinků, které jsou dosaženy metodami a kompozicemi, obsahujícími aktivní složky podle vynálezu odděleně.

Odborník v příslušném oboru je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.

farmakologickou aktivitu, způsobenou podáním reprezentantů třídy antagonistů A'lj-receptoru nebo ACE-inhibitorů, nebo kombinací aktivních látek použitých podle předloženého vynálezu, je možno prokázat například použitím odpovídajících farmakologickýeh modelu, v příslušném oboru známých. Příslušný odborník je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.

5(1

Blahodárné účinky na krevní tlak se mohou prokázat například testem na modelu, který popsali R.L. Wcbb a spol. (J. Hypertension, 16: 843-852, 1998).

Metody:

Kombinace podle předloženého vynálezu, která obsahuje sloučeninu vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. může být podávána různými způsoby, avšak v tomto příkladu se podává kontinuální infuzi pomocí subkutánně implantovaných osmotických minipump. Každá sloučenina se může testovat v širokém dávkovém rozmezí, aby se určila optimální hladina pro každou aktivní složku v kombinaci a aby se dosáhlo nejvyšší reakce. Pro tylo studie se s výhodou použijí skupiny, obsahující přinejmenším 6 zvířat v každé skupině. Nejlépe je každou studii provádět tak, že se účinky ve skupině ošetřené kombinací látek stanovují vc stejnou dobu. kdy jsou vyhodnocovány účinky individuálních složek. I když účinky látek mohou být pozorovány při akutním podání (jako 1 den), je výhodné pozorovat odpovědi v níže popsané chronické úpravě, při které se pokusy provádějí během dvou nebo tří týdnů. Tato doba je dostatečně dlouhá na to, aby sc během ní plně vyvinuly kompenzační odpovědi, a pozorovaný účinek tudíž bude s největší pravděpodobností zobrazovat skutečné odpovědi testovaného systému, které reprezentují stálé nebo dlouhotrvající účinky. Účinky na krevní tlak, uvedené níže. ukazují synergický antihypertenzní účinek, když obě účinné látky jsou podány v kombinaci.

Statistická analýza:

Účinek u skupin s kombinační terapií se může porovnat s účinkem u skupin s monoterapií pomocí určení maximální zručný krevního tlaku, nebo plochy pod křivkou zrněny krevního tlaku v čase (AUC) pro každou z ošetřených skupin. Všechny hodnoty jsou udány jako průměr pro skupinu ± SEM. Výsledky jsou statisticky signifikantní, když p < 0,05. Hodnoty AUC pro

-4CZ 299749 Bó každou /ošetřených skupin je možno statisticky porovnat za použití jednosměrné metody ANOVA a následnou příslušnou post-hoc analýzou, například provedením 1ukeyova testu. Výsledky:

Krevní tlak se může snížit na podobnou hodnotu za použití nižších dávek každé ze složek v kombinaci, než při provedení individuální monoterapie. Navíc by lo neočekávaně nalezeno, že krevní tlak se muže snížit více při podání kombinace, než když se podá větší dávka samotné sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

ío Tyto blahodárné účinky je možno ukázat například testem na modelu, který' popsal G. Jerentic a spol. (J. Cardiovase. Pharmaeol. 27: 347-354, 1996).

Cenné možnosti kombinace podle předloženého vynálezu pro prevenci a terapii infarktu myokardu (včetně indikace postmyokardiálního infarktu, aby se zabránilo progresi městnavého is selhání srdce) naznačuje například následující testový model, je však nutno vzít v úvahu, že kombinace obsahující inhibitory aldosteronsyntázy nejsou předmětem tohoto vynálezu.

Popis studie

V této studii se používá permanentní koronární arteriální ok luze (CAO) u potkanu jako model 20 akutního infarktu myokardu. Pokus se provádí s 5 skupinami zvířat, která byla ošetřena následovně:

- zvířata s kontrolní operací,

-CAO í vehikulum,

- CAO + sloučenina vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště její hemifumarát,

- CAO t inhibitor aldosteronsyntázy,

- CAO + sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. zvláště její hemifumarát, + inhibitor aldosteronsyntázy.

Mohou se použít následující dávky a způsoby podání:

sn Pro ( f- )-c n a n t i o m e r hy d roc h 1 o r i d u fad rozo 1 u se po u žij í osmot i c ké m ί η i pumpy AI za,

0,4 mg/kg/den.

Během studie se měří následující parametry: rozsah infarktu,

- objem levé komory (LV),

- hustota intersticiálního a perivaskulárního kolagenu v nezasaženém myokardu LV.

- obsah COI-I a COL-I1I proteinu v nezasaženém myokardu LV metodou Western blot,

- průřezová plocha a délka kardiomyocytů v řezech myokardu LV,

- koncentrace reninu a aldosteronu v plasmě,

- koncentrace sodíku, draslíku a aldosteronu v moči, krevní tlak u zvířat při vědomí,

- krevní tlak v LV a karotidě u anestetizováných zvířat.

Metodika

Rozsah infarktu; Šest μιη tlusté příčné histologické řezy levé komory se vybarví tetrazoliovou nitromodří a snímají se videokamerou B/W XC-77CL CCD (Sony). Výsledný obraz se zpracuje pomocí systému KS 300 image analysis systém (Carl Zeiss Vision) za použití speciálně vyvinuté- 5 CZ 299749 B6 ho softwaru (Porzio a spol.. 1995). Jediný manipulant bez znalosti typu ošetření definuje interaktivně hranice interventrikulární přepážky, a postižená oblast u každého řezu je poloautomaticky identifikována jako oblast nezbarvené ventrikulární tkáně. Pro každou komponentu ventrikulárního řezu. definovanou jako komora, přepážka, postižená oblast, postižená stěna LV a živá stěna LV. software automaticky počítá soubor geometrických parametrů (Porzio a spol. 1995).

Histologie: Srdce jsou fixována in šitu. zpětnou pcrfózí pufrovaným 4% roztokem formaldehydu po zástavě v diastole i.v. injekcí 0,5 M KCl. Po fixaci se levá komora (LV) a volná stěna pravé komory' oddělené zváží a delší průměr LV se změří měřítkem, Hístologické řezy LV se vybarví ιυ hematoxylínem & cosinem pro kvalitativní studium a pro kvantifikaci průřezové plochy kardiomyocytú pomocí poloautomatického analytického postupu. Depozice intersticiálního kolagenu v LV se vyhodnotí na řezech vybarvených červení Sirius pomocí poloautomatické obrazové analýzy (Masson a spol.. 1998).

i? Obsah kolagenu v nezasaženém myokardu LV: Tkáň nezasaženého myokardu LV se homogenizuje, podrobí se elektroťoréze (PAGL-SDS) a přenese se pomocí elektroblotu na nitrocelulózovou membránu. Detekce se provádí pomocí primárních protilátek, tj. působením králičí proti potkanímu kolagenu typu l nebo typu 111 (Chemicon). Primární protilátky jsou rozpoznány sekundárními protilátkami, konjugovanými k alkalické ťosfatázc (pro kolagen typu I) nebo k peroxidáze (pro kolagen typu III).

Objem levé komory: Objem LV se stanoví na srdcích po zástavě v diastole (KCl) a fixovaných ve formalinu při hydrostatickém tlaku, ekvivalentním tlaku, který byl změřen v LV na konci diastoly. Vnitřní délka LV se změří vsunutím měrky do LV. Příčné průměry LV se měří na dvou

1 mm tlustých příčných řezech poblíž báze a hrotu komory (Jeremic a spol.. 1996). Objem komory' se vypočte pomocí rovnice, integrující příčné průměry a vnitřní délku.

Heinodynamika systémická a LV: k měření systolického a diastolického krevního tlaku se použije tlakové čidlo s mikrošpiěkou (Millar SPC 320), připojené k zapisovači (Windograf, Gould

3o Electronics), které se zavede do karolidy. K měření systolického krevního tlaku (LVSP). konečného diastolického krevního tlaku (LVEDP) v LV. prvé derivace tlaku v LV podle času (+dP/dt) a tepové frekvence v LV sc tlakové čidlo zavede až do LV.

Ne invazi vní měření krevního tlaku: Systolický krevní tlak a tepová frekvence se měří pomocí manžetového tlakoměru na ocase (Letica LE 5002) na potkanech při vědomí.

Elektrolyty v močí, hormony; Potkani jsou umístěni po jednom v metaboliekých klecích a moč za 24 hodin se sbírá do 1 ml 6N HCI. Měří se spotřeba vody. Katecholaminy v moči se extrahují na kolonách BondelutC18 (Varian). separují se pomocí HPLC (Apex-II C18. 3 pm, 50x4,5 mm

4o analytická kolona. Jones Chromatography) a kvantifikují se pomocí elektrochemického detektoru (Coulochem II. ESA) (Goldstcin a spol., 1981). Aldosteron v moči a plazmě a angiotensin II v plazmě sc stanoví pomocí speciálních radioimunoesejí (Aldoctk-2. DiaSorin a Angiotensin 11, Nichols Diagnostics). Sodík a draslík v moči se stanoví plamennou fotometrií.

Velikost vzorku

Deset zvířat, schopných analýzy v každé skupině, postačuje k tomu, aby se detekovaly biologicky signifikantní rozdíly. Do konečné analýzy se zahrnou pouze potkani s rozsahem infarktu přinejmenším 10 % oblasti řezu LV.

Endoteliální dysfunkce je uznávána jako kritický faktor při vaskulárních onemocněních. Endotcl hraje dvojí roli jako zdroj různých hormonů nebo vedlejších produktů s protichůdnými účinky jako jsou vasodilatace a vasokonstrikce, inhibice nebo podpora růstu, fibrinolýza nebo trombogenéza, produkce antioxidantů nebo oxidačních činidel. Geneticky predisponovaná liypertcnzní

-6C7. 299749 Bó zvířata s cndoteliální dysfunkcí jsou platným modelem pro zhodnocení účinnosti kardiovaskulární terapie.

Endotcliální dysfunkce je charakterizována například zvýšeným oxidativním stresem, způsobujícím snížení hladiny oxidu dusíku, zvýšenou hladinou faktorů, které se zúčastní koagulace nebo fibrinolýzy, jako jsou plasminogen aktivující inhibitor ! (PAI-1), tkáňový faktor (TF), aktivátor tkáňového plasminogcnu (TPA), zvýšené adhezní molekuly jako ICAM a VCAM. zvýšené růstové faktory jako bFGF. TGFb, PDGF, VEGF, všechny faktory způsobující zánět růstových buněk a fibrózu.

ío icčbu například endotcliální dysfunkce je možno demonstrovat na následujícím farmakologickcm testu:

Materiál a metody:

Potkaní samci SHR stáří 20-24 týdnů (RCC Ltd, Pullingsdorf, Švýcarsko) se chovají v tempero15 vaně místnosti s regulací osvětlení při volném přístupu k potravě (Nafag9331, Gossau, Švýcarsko) a k vodovodní vodě. Pokus se provádí v souladu s doporučeními NIH a je schválen Kanlonálním veterinárním úřadem (Bew 161, Kantonales Vcterinaramt, Liestal, Švýcarsko). Všem potkanům se podává inhibitor syntézy NO. L-NAME (Sigma Chemicals), v pitné vodě (50 mg/l) po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka L-NAME, vypočtená ze spotřebované vody, je 2,5 mg/kg/den (rozmezí 2,1-2.7).

Potkani se rozdělí do 5 skupin: skupina 1. kontrola (n=40); skupina 2, sloučenina vzorce 1 ve formě hemifumarátu (renl; n-40); skupina 3, enalapril (enal; n=30); skupina 4, kombinace enalaprilu a sloučeniny vzorce 1 ve formě hemifumarátu (cnalrenl; n-30), a skupina 5, slouče2? ni na vzorce I ve formě hemifumarátu (ren2-vyšší dávka; n-30). Látky se podávají v pitné tekutině. Dávka enalaprilu je zvolena podle práce Sweeta a spol. (1987), popisující signifikantně zvýšené přežití u potkanů s vyhojeným infarktem myokardu. Presorický účinek Ang ΙΪ při I mg/kg, pozorovaný u kontrolních normotenzních potkanů, může být redukován po podání sloučeniny vzorce l ve formě hemifumarátu (Gervais a spol., 1999).

Každý tý den se zjišťuje tělesná hmotnost, Systolický krevní tlak a tepová frekvence se zaznamenávají pletysmografií pomocí ocasní manžety, a to 3 a 2 týdny před počátkem studie a 2 týdny po podání látek. Moč se sbírá během 24 hodin od potkanů, chovaných individuálně v (metabolickýcli) klecích týden před počátkem ošetření a 4. a 12. týden pro měření objemu a stanovení proteinu, kreatininu, sodíku a draslíku za použití standardních laboratorních metod. Ve stejných časových bodech se odeberou vzorky krve z retroorbitálního plexu (maximum 1 ml) pro stanovení kreatininu. Na a K'.

Deset potkanů z každé skupiny se utratí po 4 týdnech a ledviny a srdce sc podrobí morfologické

4o analýze. Zbylá zvířata se utratí po 12 týdnech. Zaznamená se hmotnost srdce a ledvin. Terminální odběr krve se provede v 5% EDTA ve 4. týdnu (morfoinetrická studie) a 12. týdnu (konec studie) a stanoví se obsah aldosteronu radioimunoesejí za použití RIA soupravy ,,DPC coat-a-count aldosterone“ (Buhlmann, Švýcarsko).

Statistická analýza:

Všechny údaje jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. Statistická analýza se provádí za použití jednosměrné metody ANOVA s následným Duncanovým multiple range testem a Newmanovým-Kculsovým testem 7 pro porovnání mezi různými skupinami. Výsledky s hodnotou pravděpodobnosti menší než 0,05 jsou považovány za statisticky signifikantní.

5(1

Výsledky:

I při dávkách, které ještě nesnižují krevní tlak, aplikace sloučeniny vzorce 1 (vc formě hemituinarátu) a enalaprilu vede k významně lepším mírám přežívání potkanů.

-7CZ 299749 B6

Překvapivé pozorování je, že u tohoto modelu blokáda RAS účinkem nízkých dávek inhibitoru reninu vzorce 1 a například enalaprilu zlepšuje přežívání navzdory perzistentní ledvinové dysfunkci a vysokému krevnímu tlaku. Nedojde ke snížení proteinurie ani ledvinových lézí. Řezy ledvin a srdce ukazují glomerulosklerózu. fibrinoidní nekrózu a ílbrózu. Tyto výsledky jasné ukazují, že přežití S1IR s endoteliální dysfunkcí je nezávislé na hypotenzivním účinku ošetření a miíže být připsáno přímému účinku na endotcl.

Zlepšení regrese aterosklerózy bez ovlivnění hladiny lipidů v séru jc možno demonstrovat io například na zvířecím modelu, který popsal H. Káno a spol. (Biochemical and Biophysical

Reasearch Communications 259. 414-419 (1999)).

To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro regresi aterosklerózy, způsobené cholesterolovou dietou, je možno demonstrovat testem na modelu, který popsal například C. Jianga spol. (Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037).

To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro terapii selhání činnosti ledvin, zvláště chronického selhání činnosti ledvin, je možno demonstrovat testem na modelu, popsaném například D. Cohcnem a spol. (Journal of Cardiovascular

Pharmacology, 32. 87-95 (1998)).

Další výhody aplikace kompozice podle předloženého vynálezu jsou, že se mohou použít nižší dávky jednotlivých účinných látek, tvořících kombinaci podle předloženého vynálezu, například že podané dávky mohou být nejen nižší, ale jejich podání nemusí být tak časté, nebo že se tím omezí výskyt vedlejších účinků. J oto je v souladu $ přáním a potřebami pacientů, kteří mají být léčeni.

S výhodou se společně terapeuticky účinná množství aktivních látek v kombinaci podle předloženého vy nálezu mohou podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

51)

Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu, jak je popsána výše i níže, se může podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

Předložený vynález se dále týká použití kombinace inhibitoru reninu vzorce I, nebo jeho farma55 ceuticky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru:

(i) antagonista Alj-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (ii) inhibitor angiotensin konvertuj íc ího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:

to (a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) ateroskleróza, rezistence vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typ 2, obezita, nefropatie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza. a rcmodelace spojená s hypertenzí (antíproliferativní efekt kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí:

(c) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní. zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu;

(d) hyperlipidémie. hyperlipoprotememie. ateroskleróza a hypcrcholesterolémie;

-8 CZ 299749 Bó (e) glaukom: dále (f) izolovaná systolicka hypertenze (ISH), (g) diabetická retinopatie. a (h) onemocnění perifcniíeh cév.

Vynález se dále tyká farmaceutické kompozice pro prevencí, zpomalení progrese, nebo terapií onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:

(a) hypertenze, městnavc srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutanní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém io zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) ateroskleróza. resistence vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typ 2, obezita, nekopat ie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (Ml), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslípídemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza a remodelace spojená s hypertenzí (anti15 prol iterativní efekt kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;

(e) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní, zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vy nálezu;

(d) hyperlipidémie, hyperlipoproteincmie, ateroskleróza a hypercholestcrolémie;

2o (e) glaukom; dále (0 izolovaná sy stolieká hypertenze (ISH), (g) diabetická relinopatie, a (h) onemocnění periferních cév;

která obsahuje kombinaci inhibitoru reninu vzorce 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru;

(i) antagonista AT |-receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (ii) inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACF) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

a farmaceuticky přijatelný nosič.

Další výhodou aplikace kompozice podle předloženého vynálezu je, že menší množství jednotlivých účinných látek, které se kombinují podle předloženého vynálezu, se mohou použít k nižšímu dávkování, například dávky mohou být často nejen nižší, ale také se mohou podávat méně často, nebo sc mohou použít, aby se omezil výskyt vedlejších Účinků. Toto je v souladu s přáním a potřebami pacientů, kteří mají být léčeni.

S výhodou se společně terapeuticky účinná množství aktivních látek v kombinaci podle předloženého vynálezu mohou podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

4d

Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu, jak je popsána výše i níže. se může podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jc souprava pro prevenci, zpomalení progrese, nebo 45 terapii onemocnění nebo stavu podle předloženého vynálezu, která obsahuje (a) určité množství inhibitoru reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávky;

-9C7. 299749 B6 (b) určité množství přinejmenším jednoho terapeutického činidla, zvoleného ze souboru obsahujícího složky (i) a (ii), nebo kde je to vhodné, farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z nich. ve formě druhé atd. jednotkové dávky; a (c) nádobu pro zmíněnou první, druhou atd. jednotkovou dávku.

V jedné své variantě se předložený vynález podobné týká soupravy „kit-of--parts, například vtom smyslu, že složky, kterc se mají kombinovat podle předloženého vynálezu, se mohou dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími složek, a to současně nebo v různých časových bodech. Části soupravy „kit-of-parts se pak mohou napříio klad podávat současné nebo v chronologickém posunu, tedy v různých časových bodech a ve stejných nebo různých časových intervalech pro jakoukoliv část soupravy. Časové intervaly jsou s výhodou voleny tak, aby účinek na léčené onemocnění nebo stav při kombinovaném použití částí byl vetší než účinek, kterého by se dosáhlo s použitím pouze kterékoliv samotné složky.

i? Vynález se dále týká komerčního balení, obsahujícího kombinaci podle předloženého vynálezu, spolu s pokyny pro současné, oddělené nebo postupné použití.

Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro enterální aplikaci, jako je orální aplikace, a také pro rektální nebo parenteráhií podání teplokrevným živočichům, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat fannakologicky aktivní sloučeninu buď samotnou nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tak například farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 0,1 % do 90 %, s výhodou od přibližně 1 % do přibližně 80 % aktivní sloučeniny. Farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenteráhií aplikaci, a také pro okulární podání, jsou například ve formě jednotlivých dávek jako jsou potahované tablety, tablety, tobolky nebo čípky, a také ampule, Tyto formy sc připraví způsoby, které jsou samy o sobě známy, například za použití obvyklých pochodů jako je míšení, granulace, potahování, solubilizacc nebo lyofilizace. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci se mohou získat kombinací aktivní sloučeniny s tuhými excipienty, načež sc, pokud je to žádoucí, získaná směs granuluje a. pokud je to potřebné nebo nutné, se směs nebo granulát zpracuje na tablety nebo na jádra potahovaných

5i) tablet, po přídavku vhodných pomocných přísad.

Dávkování aktivní sloučeniny může záležet na množství faktorů jako je způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.

Preferované dávky aktivních složek farmaceutické kombinace podle předloženého vynálezu jsou terapeuticky účinné dávky, zvláště takové, které jsou komerčně dostupné.

V případě orálního podání pacientu o hmotnosti přibližně 75 kg se obvyklá denní dávka odhaduje od asi 1 mg do asi 360 mg.

Dávkování aktivní sloučeniny muže záležet na množství faktorů jako jc způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.

Farmaceutický prostředek se bude dodával ve formě vhodných dávkových jednotek, například ve formě tobolek nebo tablet, které obsahují množství, které spolu s další(mi) složkou (složkami) jsou společně účinné.

Dávky inhibitoru reninu vzorce l, které se mají podat teplokrevným živočichům, například člověku o hmotnosti například přibližně 70 kg, zvláště dávky účinné při inhibici enzymu reninu,

5d které například snižují krevní tlak a/nebo zlepšují symptomy glaukomu, jsou přibližně od 3 mg do 3 g, s výhodou přibližně od 10 mg do 1 g, například přibližně od 20 mg do 200 mg, na osobu a den. rozdělené s výhodou na 1 až. 4 jednotlivé dávky, které mohou být například stejné. Dělem se obvykle podává poloviční dávka než. dávka pro dospělé. Dávka, potřebná pro daného pacienta, se může monitorovat například stanovením koncentrace aktivní složky v séru. a nastavit na

- 10CZ 299749 B6 optimální hodnotu. Jednotlivé dávky obsahují například 10, 40 nebo 100 mg pro dospělého pacienta.

Valsartan, jako reprezentant třídy antagonistů A l ι-reccptoru, se bude podával ve formě vhodné dávkové jednotky, například tobolky nebo tablety, obsahující terapeuticky účinné množství, například přibližné od 20 do 320 mg valsartanu, které se mohou podat pacientům. Aktivní složka se může aplikovat až třikrát denně, počínaje denní dávkou 20 mg nebo 40 mg valsartanu, načež se zvyšuje přes 80 mg denně a dále na 160 mg denně až na 320 mg denně. Valsartan se s výhodou aplikuje dvakrát denně, pokaždé v dávce 80 mg nebo 160 mg. Odpovídající dávky se mohou brát například ráno. v poledne nebo večer. Preferováno je bd.d. podání.

V případě ACF-inhibitorů jsou preferované formy dávkových jednotek ACE—inhibitorů například tablety nebo tobolky, obsahující například od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg benazeprilu; od přibližně 6,5 mg do 100 mg, s výhodou

6.25 mg. 12,5 mg, 25 mg, 50 mg. 75 mg nebo 100 mg kaptoprilu; od přibližně 2,5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 2,5 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg enalaprilu; od přibližně 10 mg do přibližně 20 mg, s výhodou 10 mg nebo 20 mg fosinoprilu: od přibližné 2,5 mg do přibližně mg. s výhodou 2 mg nebo 4 mg perindoprilu; od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, s výhodou mg. 10 mg nebo 20 mg quinaprilu; nebo od přibližně 1.25 mg do přibližně 5 mg. s výhodou

1.25 mg. 2.5 mg nebo 5 mg ramiprilu. Preferováno je t.i.d. podání.

Zvláště preferovány jsou kombinace s nízkými dávkami.

Následující příklady ilustrují výše popsaný vynález, aniž by jej jakkoliv omezovaly. Některé příklady zahrnují i účinné látky, které nejsou předmětem předkládaného vynálezu, slouží však k jeho ilustraci.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Potahové tablety:

Složky	Obsah v jednotce (mg)	Standardy
Granuláte
Valsartan [= aktivní složka]	80,00
Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102	54, 00	NF,Ph.Eur
Krospovidon	20,00	NF, Ph. Eur
Koloidní bezvodá silíka/ /koloidní oxid křemičitý/ / Aerosil 200	0,75	Ph.Eur/NF
Stearát horečnatý	2,5	NF,Ph.Eur

- II C7 299749 B6

Složky	Obsah v jednotce (mg)	Standardy
Míšeni
Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	0,7 5	Ph.Eur/NF
Stearát horečnatý	2,00	NF,Ph.Eur
Potahováni
Čištěná voda*’	-
DIOLACK pále red 00F34399	7,00
Cel ková hmotnost tablety	167,00

¹ Odstraněna během zpracování.

Potažená tableta se připraví například následovně.

Směs valsarlanu, mikrokrystalická celulózy, krospovidonu, části koloidní bezvodé siliky/koloidního oxidu křemičitého/Aerosilu 200, oxidu křemičitého a stearátu horečnatého se předmísí v diťuzním mixéru a pak se proseje přes třídicí zařízení. Vzniklá směs se opět předmísí v difuzním mixéru, pěchuje se ve válcovém pěchovači a pak se proseje přes třídicí zařízení. Ke vzniklé iu směsi se přidá zbytek koloidní bezvodé silikv/koloidního oxidu křemičitého/Aerosilu 200 a konečná směs se zhotoví v diťuzním mixéru. Celá směs se slisuje v rotačním tabletovacím stroji a tablety se potáhnou filmem za použití „Diolack pále řeď' v perforované pánvi.

Příklad 2 i? Potahové tablety:

Složky	Obsah v jednotce(mg)	Standardy
Granulacs
Valsartan [= aktivní složka]	160,00
Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102	108,00	NF,Ph.Eur
Krospovidon	40, 00	NF,Ph.Eur
Koloidní bezvodé silika/ /koloidní oxid křemičitý/ Aerosil 200	1, 50	Ph.Eur/NF
Stearát horečnatý	5, 00	NF,Ph.Eur
Míšení
Koloidní bezvodá silika / Koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	1,50	Ph.Eur/NF
Stearát hořečnatý	4,00	NF,Ph.Eur
Potahování
Cpadry light brown 00E33172	10,00
Celková hmotnost tablety	330,00

- 12CZ 299749 Bó

Filmem potažená tableta se vyrobí například způsobem, popsaným v příkladu 1.

< Příklad 3

Potahové tablety:

Složky	Obsah v jednotce(mg)	Standardy
Jádro: vnitřní fáze
Valsartan[= aktivní složka]	40, 00
Silika koloidní, bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= kluzná látka]	1,00	Ph.Eur,USP/NF
Stearát horečnatý [= mazadlo]	2,00	USP/NF
Krospovídon [protihrudkovací látka]	20,00	Ph. Eur
Mikrokrystalické celulóza [= pojivo]	124,00	USP/NF
Vnější fáze
Silika koloidní,bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= kluzná látka]	1, 00	Ph.Eur,USP/NF
Stearát horečnatý [mazadlo]	2,00	USP/NF
Filmový potah
Opadry® brown 00F 16711’¹	9,40
Čištěná voda**⁾
Celková hmotnost tablety	199,44

*’složení barvy Opadly¹* brown OOP 16711 je tabletováno níže. io ¹ Odstraněna během zpracování.

CZ 299749 Bó

Složení barvy Opadry®:

Složka	Přibližný obsah, %
Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, E 172)	0,50
Oxid železa, hnědý (C.I. No. 77499, E 172)	0,50
Oxid železa, červený (C.I. No. 77491, E 172)	0,50
Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, E 172)	0,50
Makrogol (Ph. Eur)	4,00
Oxid titaničitý (C.I. No, 77891, E 171)	14,00
Hypromelóza (Ph. Eur)	80,00

Potahovaná tableta se vyrobí například způsobem, popsaným v příkladu 1.

- 14 CZ 299749 B6

Příklad 4 Tobolky:

Složky	Obsah v jednotce (mg)
Valsartan [= aktivní složka]	80,00
Mikrokrystalická celulóza	25,10
Krospovidon	13, 00
Povidon	12,50
Stearát horečnatý	1,30
Natrium-laurylsulfát	0, 60
Plášť
Oxid železa, červený (C.I. No. 77491, EC No. E 172)	0, 123
Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, EC No. E 172)	0, 123
Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, EC No. E 172)	0,245
Oxid titaničitý	1,540
Želatina	74,969
Celková hmotnost tablety	209, 50

Tableta se připraví například následujícím způsobem.

Granulace/sušcní

Valsartan a mikrokrystalická celulóza se granulují rozprašováním ve fluidním granulátoru za ío použití granulačního roztoku, složeného z povidonu a natrium- laurylsulťátu. rozpuštěného v čištěné vodě. Získaný hrubý granulát se suší ve fluidní sušičce.

Mletí/mísení

Sušený granulát se mele spolu s krospovidonem a stearátem horečnatým. Hmota se pak mísí 15 v kónickém mixéru vrtulového typu přibližně deset minut.

Plnění tobolek

Prázdné tobolky z tvrdé želatiny se plní granulemi za stálé teploty a vlhkosti. Naplněné tobolky se zbaví prachu, vizuálně se zkontrolují, zváží a uschovají až. do výchozí kontroly.

- IS CZ 299749 Bó

Příklad 5 Tobolky:

Složky	Obsah v jednotce (mg)
Valsartan [= aktivní složka]	160,00
Mikrokrystalická celulóza	50,20
Krospovídon	26,00
Povidon	25, 00
Stearát hořečnatý	2,60
Natrium-laurylsulfát	1,20
Plášť
Oxid železa, červený {C.I. No. 77491, EC No. E 172)	0,123
Oxid železa, žlutý (C.I. No. 77492, EC No. E 172)	0,123
Oxid železa, černý (C.I. No. 77499, EC No. E 172)	0,245
Oxid titaničitý	1,540
Želatina	74,969
Celková hmotnost tablety	342,00

f ormulace se zpracuje jak je popsáno v příkladu 4.

Příklad 6

Tobolka z tvrdé želatiny:

Složky	Obsah v jednotce (mg)
Valsartan [= aktivní složka]	80,00
Natrium-laurylsulfát	0,60
Stearát hořečnatý	1,30
Povidon	12,50
Krospovídon	13,00
Mikrokrystalická celulóza	21, 10
Celková hmotnost	130,00

. 16 CZ 299749 Bó

Příklad v 7 až 11

Příklad	7	8	9	10	11
Složky	Množství	Množství	Množství	Množství	Množství
	v jednot-	v jednot-	v jednot-	v jednot-	v jednot
	ce (mg)	ce (mg)	ce (mg)	ce (mg)	ce (mg)
Granulace
Valsartan (aktivní složka)	60,000	160,000	40,000	320,000	320,000
Mikrokrystalická celulóza (NF,Ph.Eur.) /Avicel PH 1C2	54,000	108,000	27,000	216,000	216,000
Krospovidon(NF,Ph.Eur.1	15,000	30,000	7,500	80,000	60,000
Koloidní bezvodá silika (Ph.Eur.)/koloidní oxid křemičitý (NF)/Aerosil 200	1,500	3,000	0,750	3,000	6,000
Stearát hořečnatý (NF, Ph,Eur.)	3,000	6,000	1,500	10,000	12,000
Míšení
Koloidní bezvodá silika (Ph.Eur.)/koloidní cxid křemičitý (NF)/Aerosil 200	- —	- - -	- - —	3,000	**
Stearát hořečnatý (NF, Ph.Eur.)	1,500	3, 000	0,750	8,000	6,000
Hmotnost jádra(mg)	155,000	310,000	77,500	640,000	620,000
Potah	-	-	3,800	15,000	16,000

Příklad 12

Tobolka z tvrdé želatiny:

Složka	Množství na jednotku [mg]
Tobolka
Natrium f luvastatin¹⁾	21,481²¹
Uhličitan vápenatý	62,840
Hydrogenuhličitan sodný	2,000
Mikrokrystalická celulóza	57,220
Preželatini2ovaný škrob	41,900
Čištěná voda³⁾	Q.S.
Stearát hořečnatý	1,050
Talek	9,430
Cílová hmotnost náplně	195,92

- 17 CZ 299749 B6

Složka	Množství na jednotku [mg]
Obal tobolky
Oba 1 z tvrdé želatiny	48,5C0
Značkovací inkoust (předtisk)
Bily inkoust	stopa
Červený inkoust	stopa
Cílová hmotnost tobolky	244,42

¹' zahrnuje 2% přebytek na vlhkost;

mg volné kyseliny je ekvivalentní 21.06 mg Na soli;

^M částečné odstraněna během zpracování.

Příklad 13

Tobolka z tvrdé želatiny

Složka	Množství na jednotku [mg]
Natrium fluvastatin	42, 962 ^{io 11 2)}
Uhličitan vápenatý	125,680
Hydrogenuhličitan sodný	4, 000
Mikrokrystalícká celulóza	114,440
Preželatin.i zovaný škrob	83,800
Čištěná voda^JÍ	Q.S.
Stearát horečnatý	2, 100
Talek	18,860
Cílová hmotnost náplně	391,840
Oba 1 tobolky
Obal z tvrdé želatiny	76,500
Značkovací inkoust (předtisk)
Bílý inkoust	stopa
Červený inkoust	stopa
Cílová hmotnost tobolky	468,34

io ¹¹ zahrnuje 2% přebytek na vlhkost;

mg volné kyseliny je ekvivalentní 21,06 mg Na soli;

'' částečně odstraněna během zpracování.

« _

CZ 299749 Bó

Příklad 14

Oblé, mírně bikonvcxní, potahované tablety se zkosenými branami:

Složka	Množství na jednotku [mg]
Jádro
Natrium fluvastatin¹’	84,24²¹
Mikrokrystalická celulóza/ /jemně prášková mikrokrystalická celulóza	111,27
Hypromelóza /hydroxypropylmethylcelulóza {Methocel K100LVP CR; HPMC100 cps)	97,50
Hydroxypropylcelulóza (Klucel HXF)	16,25
Hydrogenuhličitan draselný/ bikarbonát draselný	8,42
Povidon	4,88
Stearát horečnatý	2,4 4
Hmotnost jádra	325,00
Potah
Potahovací směs - Opadry Yellow (00F22737)	9,75
Celková hmotnost	334,75
Čištěná voda^3J	Q.S.

¹¹ 84,24 mg sodné soli fluvaslatinu je ekvivalentní 80 mg volné kyseliny fluvastatinu; ' nutno zkorigovat na vlhkost (LOD);

io ³¹ odstraněna během zpracování.

- IQ CZ 299749 B6

Příklad 15

Oblé, bikonvexní. potahové tablety se zkosenými hranami:

Složka	Obsah v jednotce hm./obj. [mg]	Obsah v j ednotce hm./obj. [mg]	Obsah v j ednotce hm./obj. [mg]	Obsah v j ednotce hm./obj. [mg]
Hydrochlorid benazeprilu	5,00	10,00	20,00	40, 00
Monohydrát laktózy, NF	142,00	132,00	117,00	97,00
Preželatinizovaný škrob, NF	8,00	8,00	8,00	8,00
Koloidní oxid křemičitý, NF (Cab-O-Sil, M-5)	1,00	1,00	1, 00	1,00
Krospovidon, NF :	3,00	3,00	3,00	3,00
Mikrokrystalické celulóza, NF	18,00	18,00	18,00	24,25
Hydrogenovaný ricinový olej, NF Stearát horečnatý, NF	8,00	8,00	8,00	1,75
Barva; Žlutohnědá (suspenze) červenohnědá (suspenze)		2,00	0,50	0,50
Čištěná voda, USP	stopa	stopa	stopa	stopa
Opadry Color: Žlutá Růžová	8,38	8,38	8,38	8,38
Celkem	193,38	190,38	183,88	183,88

Příklad 16

Potahované tablety

Pro přípravu 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg aktivní složky, se použijí následující io komponenty:

I lemifuinarát sloučeniny vzorce I 1000 g

Kukuřičný škrob 680 g

Koloidní kyselina křemičitá 200 g

CZ 299749 Bó

Stearát horečnatý 20 g

Kyselina stearová 50 g

Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 250 g

Voda q.s.

S

Směs jedné ze sloučenin vzorce I, uvedených v předchozích příkladech jako aktivní složka, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje na vlhkou hmotu s pastou připravenou z250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Hmota se protlačí sítem o velikosti ok 3 mm a suší se při 45 °C po dobu 30 minut ve fluidní sušičce. Suché granule se ío protlačí sítem o velikosti ok I mm. smísí se s dříve prosátou směsí (síto 1 mm) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearové a sodné soli karboxymethylovaného Škrobu, a ze směsi se lisují mírně b i konvexní tablety.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a přinejmenším jedno terapeutické činidlo zvolené ze 25 souboru sestávajícího z:

(i) antagonisty Alj-reccploru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a nosič.

3o 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující sc tím, že inhibitor reninu je přítomen ve formě hernífumarátu.

3. Kompozice podle nároku I nebo 2, vyznačující se tím. že v ní, nezávisle na sobě.

35 - zmíněný antagonista AT,-receptoru je valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

-zmíněný inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) je benazepril nebo cnalapríl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro prevenci, zpomalení progrese, terapii 40 nemoci nebo stavu vybraného ze souboru:

CZ 299749 Bó (a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) ateroskleróza, rezistence vůči insulinu a syndrom X. diabetes mellitus typu 2, obezita, nefro5 patie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidcmická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza a remodelacc spojená s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí; a id (c) endoteliáiní dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní;

(d) hyperlipidémic, hyperlipoprotcinémie, ateroskleróza a hypercholesterolémie; a (c) glaukom.

5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároku l až 3 pro prevenci, zpomalení progrese, terapií i? nemoci nebo stavu vybraného ze souboru:

(f) izolovaná systolická hypertenze (ISH), (g) diabetická retinopatic, a (h) onemocnění periferních cév,

20 6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor rcninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor reninu

25 vzorce I ve formě jeho hemifumarátové soli a valsartan.

8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků I až 7 pro současné, oddělené nebo následné podání.

30 9. Souprava pro prevencí, zpomalení progrese nebo terapii podle nároku 4 nebo 5. vyznačující se t í m , že obsahuje (a) určité množství inhibitoru reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávky;

(b) určité množství přinejmenším jednoho terapeutického činidla, zvoleného ze souboru sestávab jícího ze složek (i) a (ii) definovaných v nároku 1, nebo kde je to vhodné, farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z nich. ve formě druhé atd. jednotkové dávky; a (c) nádobu pro přechovávání zmíněné první, druhé atd. jednotkové dávky.

10. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce l uvedeného v nároku 1, nebo jeho farmaceutičtí ky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru sestávajícího z:

(i) antagonisty ΑΤ,-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění

45 nebo stavu, zvoleného ze souboru:

(a) hypertenze, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zvláště chronické selhání činnosti ledvin, restenóza po perkutánní transluminální angioplastice a restenóza po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) ateroskleróza, rezistence vůči inzulínu a syndrom X. diabetes mellitus typu 2, obezita, nefropatie, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreóza. přežití po infarktu myokardu (Ml), koronární srdeční onemocnění, stařecká hypertenze, familiární dyslipidemická hypertenze, zvýšená tvorba kolagenu, fibróza, a remodelaee spojená s hypertenzí

5 (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;

(c) endoteliální dysfunkce s hypertenzí nebo bez ní, zahrnující podání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu; a (d) hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie, ateroskleróza a hypercholesterolémie; a io (e) glaukom.

11. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce I uvedeného v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s přinejmenším jedním terapeutickým činidlem, zvoleným ze souboru sestávajícího z:

(i) antagonisty AT]-rcccptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

pro výrobu léčebného prostředku pro prevenci, zpomalení progrese, nebo terapii onemocnění nebo stavu, zvoleného ze souboru:

(ty izolovaná systolická hypertenze (ISH),
2o (g) diabetická retinopatie a (h) onemocnění periferních cév.

12. Použití podle nároku 10 nebo 11, při němž je inhibitorem reninu vzorce 1 hemifumarátová sůl a antagonistou ATi-receptoru je valsartan.