CZ305341B6 - Farmaceutická kompozice, souprava obsahující účinné látky této kompozice a použití kombinace účinných látek této kompozice - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice, soupravy obsahující účinné látky této kompozice a použití kombinace účinných látek této kompozice.

Dosavadní stav techniky

Inhibitor reninu dále uvedeného vzorce I je popsán v patentovém dokumentu EP 678 503 A. Stejně tak je znám amlodipin. Nyní však bylo překvapivě zjištěno, že kombinace uvedeného inhibitoru reninu a amlodipinu vykazuje synergický účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje inhibitor reninu vzorce I

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a nosič.

Výhodně je inhibitor reninu přítomen ve formě hemifumarátu. Výhodně je amlodipin přítomen ve formě besylátu. Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje třetí účinné činidlo, kterým je hydrochlorothiazid.

Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená farmaceutická kompozice pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) hypertenzi, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zejména chronické selhání činnosti ledvin, restenózu po perkutánní transluminální angioplastice a restenózu po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) aterosklerózu, rezistenci vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatii, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreózu, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařeckou hypertenzi, familiární dyslipidemickou hypertenzi, zvýšenou tvorbu kolagenu, fibrózu a remodelaci spojenou s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;

(c) endoteliální dysfunkci s hypertenzí nebo bez ní;

- 1 CZ 305341 B6 (d) hyperlipidemii, hyperlipoproteinémii, aterosklerózu a hypercholesterolémii; a (e) glaukom.

Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená farmaceutická kompozice pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) izolovanou systolickou hypertenzi (ISH), (b) diabetickou retinopatii a (c) onemocnění periferních cév.

Výhodně je výše uvedená farmaceutická kompozice určena pro současné, oddělené nebo následné podání.

Předmětem vynálezu je rovněž souprava pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení výše definované nemoci nebo stavu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) určité množství inhibitoru reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávkové formy;

(b) určité množství amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě druhé jednotkové dávkové formy; a (c) nádobu pro přechovávání uvedené první a druhé jednotkové dávkové formy.

Předmětem vynálezu je rovněž použití kombinace inhibitoru reninu uvedeného vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí pro výrobu léčiva pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) hypertenzi, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zejména chronické selhání činnosti ledvin, restenózu po perkutánní transluminální angioplastice a restenózu po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny;

(b) aterosklerózu, rezistenci vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatii, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreózu, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařeckou hypertenzi, familiární dyslipidemickou hypertenzi, zvýšenou tvorbu kolagenu, fibrózu a remodelaci spojenou s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí;

(c) endoteliální dysfunkci s hypertenzí nebo bez ní;

(d) hyperlipidemii, hyperlipoproteinémii, aterosklerózu a hypercholesterolémii; a (e) glaukom.

Předmětem vynálezu je rovněž použití kombinace inhibitoru reninu uvedeného vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí pro výrobu léčiva pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) izolovanou systolickou hypertenzi (ISH), (b) diabetickou retinopatii a

-2 CZ 305341 B6 (c) onemocnění periferních cév.

Inhibitor reninu inhibuje činnost přírodního enzymu reninu. Tento se dostává z ledvin do krve, kde způsobuje štěpení angiontensinogenu, čímž se uvolňuje dekapeptid angiotensin I, kteiý je pak štěpen v plicích, ledvinách a jiných orgánech za tvorby oktapeptidu angiotensinogenu II. Tento oktapeptid zvyšuje krevní tlak, a to buď přímo arteriální vasokonstrikcí, nebo nepřímo tak, že uvolňuje z nadledvinek hormon aldosteron, který zadržuje sodíkové ionty, což je doprovázeno zvětšením objemu extracelulámí kapaliny. Tento vzrůst může být připsán působení angiotensinu II. Inhibitory enzymové aktivity reninu působí snížení tvorby angiotensinu I. V důsledku toho dochází ke snížení produkce angiotensinu II. Snížená koncentrace tohoto aktivního peptidického hormonu je pak přímou příčinou například hypotenzního účinku inhibitorů reninu.

Inhibitor reninu vzorce I, chemicky definovaný jako 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(l-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3methoxy-propoxy)fenyl]oktanamid, je speciálně popsán v patentovém spisu EP 678 503 A. Zvláště preferována je jeho hemifumarátová sůl.

Zvláště překvapující je experimentální nález, že kombinace podle předloženého vynálezu má za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale má navíc i další blahodárné účinky, způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky vůči nemocem a stavům, uvedeným níže.

Pomocí zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, je možno ukázat, že kombinace inhibitoru reninu vzorce I s amlodipinem má za následek účinnější prevenci a zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže. Zvláště je možno ukázat s použitím zavedených testových modelů a zvláště takových testových modelů, jaké jsou popsány v této přihlášce, že kombinace podle předloženého vynálezu vede k účinnější prevenci a zvláště terapii onemocnění, která jsou specifikována níže.

Jestliže jsou látky aplikovány současně, má to za následek nejen blahodárný, zvláště synergický, terapeutický efekt, ale má to navíc i další blahodárné účinky způsobené kombinovanou léčbou, jako je překvapivé prodloužení doby účinku, širší výběr léčby a překvapivé blahodárné účinky, například menší vzrůst hmotnosti, na onemocnění a stavy spojené s chorobou diabetes mellitus, a to pro mnoho kombinací, jak je popsáno v této přihlášce. Vedle toho pro lidské pacienty, zvláště pro staré lidi, je mnohem pohodlnější a snazší si pamatovat, že mají brát dvě tablety současně ve stejnou dobu, například před jídlem, než je brát střídavě, to znamená podle komplikovanějšího plánu. S výhodou se mohou obě aktivní složky podávat jako fixní kombinace, tj. ve formě jediné tablety, a to ve všech případech, které jsou zde popsány. Brát jedinou tabletu je ještě snazší než brát dvě tablety současně. Navíc toto uspořádání usnadní balení.

Výraz „synergický“ zde znamená, že účinek, dosažený metodami a kompozicemi podle předloženého vynálezu, je větší než součet účinků, které jsou dosaženy metodami a kompozicemi, obsahujícími aktivní složky podle vynálezu odděleně.

Odborník v příslušném oboru je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.

Farmakologickou aktivitu kombinací aktivních látek použitých podle předloženého vynálezu je možno prokázat například použitím odpovídajících farmakologických modelů, v příslušném oboru známých. Příslušný odborník je plně schopen zvolit vhodný a standardní model testu na zvířatech za účelem prokázání terapeutických indikací a blahodárných účinků, popsaných v této přihlášce.

Blahodárné účinky na krevní tlak se mohou prokázat například testem na modelu, který popsali R. L. Webb a spol. (J. Hypertension, 16: 843-852, 1998).

-3 CZ 305341 B6

Metody:

Kombinace podle předloženého vynálezu, která obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, může být podávána různými způsoby, avšak v tomto příkladu se podává kontinuální infuzí pomocí subkutánně implantovaných osmotických minipump. Každá sloučenina se může testovat v širokém dávkovém rozmezí, aby se určila optimální hladina pro každou aktivní složku v kombinaci a aby se dosáhlo nejvyšší reakce. Pro tyto studie se s výhodou použijí skupiny, obsahující přinejmenším 6 zvířat v každé skupině. Nejlépe je každou studii provádět tak, že se účinky ve skupině ošetřené kombinací látek stanovují ve stejnou dobu, kdy jsou vyhodnocovány účinky individuálních složek. I když účinky látek mohou být pozorovány při akutním podání (jako 1 den), je výhodné pozorovat odpovědi v níže popsané chronické úpravě, při které se pokusy provádějí během dvou nebo tří týdnů. Tato doba je dostatečně dlouhá na to, aby se během ní plně vyvinuly kompenzační odpovědi, a pozorovaný účinek tudíž bude s největší pravděpodobností zobrazovat skutečné odpovědi testovaného systému, které reprezentují stálé nebo dlouhotrvající účinky. Účinky na krevní tlak, uvedené níže, ukazují synergický antihypertenzní účinek, když obě účinné látky jsou podány v kombinaci.

Statistická analýza:

Účinek u skupin s kombinační terapií se může porovnat s účinkem u skupin s monoterapií pomocí určení maximální změny krevního tlaku, nebo plochy pod křivkou změny krevního tlaku v čase (AUC) pro každou z ošetřených skupin. Všechny hodnoty jsou udány jako průměr pro skupinu ± SEM. Výsledky jsou statisticky signifikantní, když p < 0,05. Hodnoty AUC pro každou z ošetřených skupin je možno statisticky porovnat za použití jednosměrné metody ANOVA a následnou příslušnou post-hoc analýzou, například provedením Tukeyova testu.

Výsledky:

Krevní tlak se může snížit na podobnou hodnotu za použití nižších dávek každé ze složek v kombinaci, než při provedení individuální monoterapie. Navíc bylo neočekávaně nalezeno, že krevní tlak se může snížit více při podání kombinace, než když se podá větší dávka samotné sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Tyto blahodárné účinky je možno ukázat například testem na modelu, který popsal G. Jeremic a spol. (J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: 347-354, 1996).

Cenné možnosti kombinace podle předloženého vynálezu pro prevenci a terapii infarktu myokardu (včetně indikace post-myokardiálního infarktu, aby se zabránilo progresi městnavého selhání srdce) jsou zřejmé například z následujícího testového modelu.

Popis studie

V této studii se používá permanentní koronární arteríální okluze (CAO) u potkanů jako model akutního infarktu myokardu. Pokus se provádí s 5 skupinami zvířat, která byla ošetřena následovně:

• zvířata s kontrolní operací, • CAO + vehikulum, • CAO + sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště její hemifumarát, • CAO + amlodipin • CAO + sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště její hemifumarát, + amlodipin

-4CZ 305341 B6

Během studie se měří následující parametry:

• rozsah infarktu, • objem levé komory (LV), • hustota intersticiálního a perivaskulámího kolagenu v nezasaženém myokardu LV, • obsah COL-I a COL-III proteinu v nezasaženém myokardu LV metodou Western blot, • průřezová plocha a délka kardiomyocytů v řezech myokardu LV, • koncentrace reninu a aldosteronu v plazmě, • koncentrace sodíku, draslíku a aldosteronu v moči, • krevní tlak u zvířat při vědomí, • krevní tlak v LV a karotidě u anestetizovaných zvířat.

Metodika

Rozsah infarktu: Šest pm tlusté příčné histologické řezy levé komory se vybarví tetrazoliovou nitromodří a snímají se videokamerou B/W XC-77CE CCD (Sony). Výsledný obraz se zpracuje pomocí systému KS 300 image analysis systém (Carl Zeiss Vision) za použití speciálně vyvinutého softwaru (Porzio a spol., 1995). Jediný manipulant bez znalosti typu ošetření definuje interaktivně hranice interventrikulámí přepážky, a postižená oblast u každého řezu je poloautomaticky identifikována jako oblast nezbarvené ventrikulámí tkáně. Pro každou komponentu ventrikulámího řezu, definovanou jako komora, přepážka, postižená oblast, postižená stěna LV a živá stěna LV, software automaticky počítá soubor geometrických parametrů (Porzio a spol. 1995).

Histologie: Srdce jsou fixována in šitu, zpětnou perfúzí pufrovaným 4% roztokem formaldehydu po zástavě v diastole i.v. injekcí 0,5M KC1. Po fixaci se levá komora (LV) a volná stěna pravé komory odděleně zváží a delší průměr LV se změří měřítkem. Histologické řezy LV se vybarví hematoxylinem & eosinem pro kvalitativní studium a pro kvantifikaci průřezové plochy kardiomyocytů pomocí poloautomatického analytického postupu. Depozice intersticiálního kolagenu v LV se vyhodnotí na řezech vybarvených červení Sirius pomocí poloautomatické obrazové analýzy (Masson a spol., 1998).

Obsah kolagenu v nezasaženém myokardu LV: Tkáň nezasaženého myokardu LV se homogenizuje, podrobí se elektroforéze (PAGE-SDS) a přenese se pomocí elektroblotu na nitrocelulózovou membránu. Detekce se provádí pomocí primárních protilátek, tj. působením králičí proti potkanímu kolagenu typu I nebo typu III (Chemicon). Primární protilátky jsou rozpoznány sekundárními protilátkami, konjugovanými k alkalické fosfatáze (pro kolagen typu I) nebo k peroxidáze (pro kolagen typu III).

Objem levé komory: Objem LV se stanoví na srdcích po zástavě v diastole (KC1) a fixovaných ve formalínu při hydrostatickém tlaku, ekvivalentním tlaku, který byl změřen v LV na konci diastoly. Vnitřní délka LV se změří vsunutím měrky do LV. Příčné průměry LV se měří na dvou 1 mm tlustých příčných řezech poblíž báze a hrotu komory (Jeremic a spol., 1996). Objem komory se vypočte pomocí rovnice, integrující příčné průměry a vnitřní délku.

Hemodynamika systemická a LV: K měření systolického a diastolického krevního tlaku se použije tlakové čidlo s mikrošpičkou (Millar SPC-320), připojené k zapisovači (Windograf, Gould Electronics), které se zavede do karotidy. K měření systolického krevního tlaku (LVSP), konečného diastolického krevního tlaku (LVEDP) v LV, prvé derivace tlaku v LV podle času (+dP/dt) a tepové frekvence v LV se tlakové čidlo zavede až do LV.

-5 CZ 305341 B6

Neinvazivní měření krevního tlaku: Systolický krevní tlak a tepová frekvence se měří pomocí manžetového tlakoměru na ocase (Letica LE 5002) na potkanech při vědomí.

Elektrolyty v moči, hormony: Potkani jsou umístěni po jednom v metabolických klecích a moč za 24 hodin se sbírá do 1 ml 6N HCI. Měří se spotřeba vody. Katecholaminy v moči se extrahují na kolonách Bondelut Cl 8 (Varian), separují se pomocí HPLC (Apex-II Cl 8, 3 pm, 50 x 4,5 mm analytická kolona, Jones Chromatography) a kvantifikují se pomocí elektrochemického detektoru (Coulochem II, ESA) (Goldstein a spol., 1981).

Velikost vzorku

Deset zvířat, schopných analýzy v každé skupině, postačuje k tomu, aby se detekovaly biologicky signifikantní rozdíly. Do konečné analýzy se zahrnou pouze potkani s rozsahem infarktu přinejmenším 10 % oblasti řezu LV.

Endoteliální dysfunkce je uznávána jako kritický faktor při vaskulámích onemocněních. Endotel hraje dvojí roli jako zdroj různých hormonů nebo vedlejších produktů s protichůdnými účinky jako jsou vasodilatace a vasokonstrikce, inhibice nebo podpora růstu, fibrinolýza nebo trombogenéza, produkce antioxidantů nebo oxidačních činidel. Geneticky predisponovaná hypertenzní zvířata s endoteliální dysfunkcí jsou platným modelem pro zhodnocení účinnosti kardiovaskulární terapie.

Endoteliální dysfunkce je charakterizována například zvýšeným oxidativním stresem, způsobujícím snížení hladiny oxidu dusíku, zvýšenou hladinou faktorů, které se zúčastní koagulace nebo fibrinolýzy, jako jsou plasminogen aktivující inhibitor-1 (PAI-1), tkáňový faktor (TF), aktivátor tkáňového plasminogenu (TPA), zvýšené adhezní molekuly jako ICAM a VCAM, zvýšené růstové faktoiy jako bFGF, TFGb, PDGF, VEGF, všechny faktory způsobující zánět růstových buněk a fibrózu.

Materiál a metody:

Potkaní samci SHR stáří 20 až 24 týdnů (RCC Ltd., Fullingsdorf, Švýcarsko) se chovají v temperované místnosti s regulací osvětlení při volném přístupu k potravě (Nafag 9331, Gossau, Švýcarsko) a k vodovodní vodě. Pokud se provádí v souladu s doporučeními NIH aje schválen Kantonálním veterinárním úřadem (Bew 161, Kantonales Veterináramt, Liestal, Švýcarsko). Všem potkanům se podává inhibitor syntézy NO, L-NAME (Sigma Chemicals), v pitné vodě (50 mg/l) po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka L-NAME, vypočtená ze spotřebované vody, je 2,5 mg/kg/den (rozměrů 2,1 až 2,7).

Potkani se rozdělí do 5 skupin: skupina 1, kontrola (n=40); skupina 2, sloučenina vzorce I ve formě hemifumarátu (renl; n=40); skupina 3, amlodipin (enal; n=30); skupina 4, kombinace amlodipinu a sloučeniny vzorce I ve formě hemifumarátu (enalrenl; n=30), a skupina 5, sloučenina vzorce I ve formě hemifumarátu (ren2-vyšší dávka; n=30). Látky se podávají v pitné tekutině. Dávka amlodipinu je zvolena podle práce Sweeta a spol. (1987), popisující signifikantně zvýšené přežití u potkanů s vyhojeným infarktem myokardu. Presorický účinek Ang II při 1 mg/kg, pozorovaný u kontrolních normotenzních potkanů, může být redukován po podání sloučeniny vzorce I ve formě hemifumarátu (Gervais a spol., 1999).

Každý týden se zjišťuje tělesná hmotnost. Systolický krevní tlak a tepová frekvence se zaznamenávají pletysmografií pomocí ocasní manžety, a to 3 a 2 týdny před počátkem studie a 2 týdny po podání látek. Moč se sbírá během 24 hodin od potkanů, chovaných individuálně v (metabolických) klecích týden před počátkem ošetření a 4. a 12. týden pro měření objemu a stanovení proteinu, kreatininu, sodíku a draslíku za použití standardních laboratorních metod. Ve stejných časových bodech se odeberou vzorky krve z retroorbitálního plexu (maximum 1 ml) pro stanovení kreatininu, Na⁺ a K⁺.

-6CZ 305341 B6

Deset potkanů z každé skupiny se utratí po 4 týdnech a ledviny a srdce se podrobí morfologické analýze. Zbylá zvířata se utratí po 12 týdnech. Zaznamená se hmotnost srdce a ledvin. Terminální odběr krve se provede v 5% EDTA ve 4. týdnu (morfometrická studie) a 12. týdnu (konec studie) a stanoví se obsah aldosteronu radioimunoesejí za použití RIA soupravy „DPC coat-a-count aldosterone“ (Buhlmann, Švýcarsko).

Statistická analýza:

Všechny údaje jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. Statistická analýza se provádí za použití jednosměrné metody ANOVA s následným Duncanovým multiple range testem a NewmanovýmKeulsovým testem 7 pro porovnání mezi různými skupinami. Výsledky s hodnotou pravděpodobnosti menší než 0,05 jsou považovány za statisticky signifikantní.

Výsledky:

I při dávkách, které ještě nesnižují krevní tlak, aplikace sloučeniny vzorce I (ve formě hemifumarátu) a amlodipinu vede k významně lepším mírám přežívání potkanů.

Překvapivé pozorování je, že u tohoto modelu blokáda RAS účinkem nízkých dávek inhibitoru reninu vzorce I a například enalaprilu zlepšuje přežívání navzdory persistentní ledvinové dysfunkci a vysokému krevnímu tlaku. Nedojde ke snížení proteinurie ani ledvinových lézí. Řezy ledvin a srdce ukazují glomerulosklerózu, fibrinoidní nekrózu a fibrózu. Tyto výsledky jasně ukazují, že přežití SHR s endoteliální dysfunkcí je nezávislé na hypotenzívním účinku ošetření a může být připsáno přímému účinku na endotel.

Zlepšení regrese aterosklerózy bez ovlivnění hladiny lipidů v séru je možno demonstrovat například na zvířecím modelu, který popsal H. Káno a spol. (Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414—419 (1999)).

To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro regresi aterosklerózy, způsobené cholesterolovou dietou, je možno demonstrovat testem na modelu, který popsal například C. Jiang a spol. (Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037).

To, že sloučeniny nebo kombinace podle předloženého vynálezu se mohou použít pro terapii selhání činnosti ledvin, zvláště chronického selhání činnosti ledvin, je možno demonstrovat testem na modelu, popsaném například D. Cohenem a spol. (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32, 87-95 (1998)).

Další výhody aplikace kompozice podle předloženého vynálezu jsou, že se mohou použít nižší dávky jednotlivých účinných látek, tvořících kombinaci podle předloženého vynálezu, například že podané dávky mohou být nejen nižší, ale jejich podání nemusí být tak časté, nebo že se tím omezí výskyt vedlejších účinků. Toto je v souladu s přáním a potřebami pacientů, kteří mají být léčeni.

S výhodou se společně terapeuticky účinná množství aktivních látek v kombinaci podle předloženého vynálezu mohou podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu, jak je popsána výše i níže, se může podávat současně nebo po sobě v jakémkoliv pořadí, odděleně nebo ve fixní kombinaci.

V jedné své variantě se předložený vynález podobně týká soupravy „kit-of-parts“, například vtom smyslu, že složky, které se mají kombinovat podle předloženého vynálezu, se mohou dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími složek,

-7CZ 305341 B6 a to současně nebo v různým časových bodech. Části soupravy „kit-of-parts“ se pak mohou například podávat současně nebo v chronologických posunu, tedy v různých časových bodech ave stejných nebo různých časových intervalech pro jakoukoliv část soupravy. Časové intervaly jsou s výhodou voleny tak, aby účinek na léčené onemocnění nebo stav při kombinovaném použití částí byl větší než účinek, kterého by se dosáhlo s použitím pouze kterékoliv samotné složky.

Vynález se dále týká komerčního balení, obsahujícího kombinaci podle předloženého vynálezu, spolu s pokyny pro současné, oddělené nebo postupné použití.

Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro enterální aplikaci, jako je orální aplikace, a také pro rektální nebo parenterální podání teplokrevným živočichů, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat farmakologicky aktivní sloučeninu buď samotnou, nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tak například farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 0,1 do 90 %, s výhodou od přibližně 1 do přibližně 80 % aktivní sloučeniny. Farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální aplikaci, a také pro okulámí podání, jsou například ve formě jednotlivých dávek, jako jsou potahované tablety, tablety, tobolky nebo čípky, a také ampule. Tyto formy se připraví způsoby, které jsou samy o sobě známy, například za použití obvyklých pochodů jako je míšení, granulace, potahování, solubilizace nebo lyofilizace. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci se mohou získat kombinací aktivní sloučeniny s tuhými excipienty, načež se, pokud je to žádoucí, získaná směs granuluje a, pokud je to potřebné nebo nutné, se směs nebo granulát zpracuje na tablety nebo na jádra potahovaných tablet, po přídavku vhodných pomocných přísad.

Dávkování aktivní sloučeniny může záležet na množství faktorů jako je způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.

Preferované dávky aktivních složek farmaceutické kombinace podle předloženého vynálezu jsou terapeuticky účinné dávky, zvláště takové, které jsou komerčně dostupné.

V případě orálního podání pacientu o hmotnosti přibližně 75 kg se obvyklá denní dávka odhaduje od asi 1 mg do asi 360 mg.

Dávkování aktivní sloučeniny může záležet na množství faktorů jako je způsob podání, druh homeotermního pacienta, jeho stáří a/nebo individuální stav.

Farmaceutický prostředek se bude dodávat ve formě vhodných dávkových jednotek, například ve formě tobolek nebo tablet, které obsahují množství, které spolu s další(mi) složkou (složkami) jsou společně účinné.

Dávky inhibitoru reninu vzorce 1, které se mají podat teplokrevným živočichům, například člověku o hmotnosti například přibližně 70 kg, zvláště dávky účinné při inhibici enzymu reninu, které například snižují krevní tlak a/nebo zlepšují symptomy glaukomu, jsou přibližně od 3 mg do 3 g, s výhodou přibližně od 10 mg do 1 g, například přibližně od 20 do 200 mg, na osobu a den, rozdělené s výhodou na 1 až 4 jednotlivé dávky, které mohou být například stejné. Dětem se obvykle podává poloviční dávka než dávka pro dospělé. Dávka, potřebná pro daného pacienta, se může monitorovat například stanovením koncentrace aktivní složky v séru, a nastavit na optimální hodnotu. Jednotlivé dávky obsahují například 10, 40 nebo 100 mg pro dospělého pacienta.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a nosič.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že inhibitor reninu je přítomen ve formě hemifumarátu.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že amlodipin je přítomen ve formě besylátu.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že obsahuje třetí účinné činidlo, kterým je hydrochlorothiazid.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4 pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) hypertenzi, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zejména chronické selhání činnosti ledvin, restenózu po perkutánní transluminální angioplastice a restenózu po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny, (b) aterosklerózu, rezistenci vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefiropatii, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreózu, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařeckou hypertenzi, familiární dyslipidemickou hypertenzi, zvýšenou tvorbu kolagenu, fibrózu a remodelaci spojenou s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí, (c) endoteliální dysfunkci s hypertenzí nebo bez ní, (d) hyperlipidemii, hyperlipoproteinémii, aterosklerózu a hypercholesterolémii a (e) glaukom.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4 pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) izolovanou systolickou hypertenzi (ISH), (b) diabetickou retinopatii a (c) onemocnění periferních cév.

   -9CZ 305341 B6
7. 7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6 pro současné, oddělené nebo následné podání.
8. 8. Souprava pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu definovaného v nárocích 5 nebo 6, vyznačená tím, že obsahuje (a) inhibitor reninu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě první jednotkové dávkové formy, (b) amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě druhé jednotkové dávkové formy a (c) nádobu pro přechovávání uvedené první a druhé jednotkové dávkové formy.
9. 9. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce 1 definovaného v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli samlodipinem nebo sjeho farmaceuticky přijatelnou solí pro výrobu léčiva pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) hypertenzi, městnavé srdeční selhání, selhání činnosti ledvin, zejména chronické selhání činnosti ledvin, restenózu po perkutánní transluminální angioplastice a restenózu po chirurgickém zavedení bypassu věnčité tepny, (b) aterosklerózu, rezistenci vůči inzulínu a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatii, selhání činnosti ledvin, například chronické selhání činnosti ledvin, hypotyreózu, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, stařeckou hypertenzi, familiární dyslipidemickou hypertenzi, zvýšenou tvorbu kolagenu, fibrózu a remodelaci spojenou s hypertenzí (antiproliferativní účinek kombinace), přičemž všechny tyto nemoci nebo stavy jsou nebo nejsou spojeny s hypertenzí, (c) endoteliální dysfunkci s hypertenzí nebo bez ní, (d) hyperlipidemii, hyperlipoproteinémii, aterosklerózu a hypercholesterolémii a (e) glaukom.
10. 10. Použití kombinace inhibitoru reninu vzorce I definovaného v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo sjeho farmaceuticky přijatelnou solí pro výrobu léčiva pro prevenci, zpomalení progrese nebo léčení nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího (a) izolovanou systolickou hypertenzi (ISH), (b) diabetickou retinopatii a (c) onemocnění periferních cév.