JP6373931B2 - 循環器系疾患のためのレニン阻害剤を含む相乗的組合せ剤 - Google Patents
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Description
(i)AT1−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアル(dual)アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤をそれぞれ含む、組合せ製剤もしくは医薬組成物のような、組合せ剤に関する。
ピル)−2,7−ジ(1−メチルエチル)−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−[4−メトキ
シ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義され
る式(I)のレニン阻害剤は特に、EP 678503 Aで開示されている。そのヘミフマル酸塩は、特に好ましい。
呼ばれる)は、アンジオテンシンII受容体のAT1−受容体サブタイプに結合するが受
容体の活性化をもたらさないそれらの活性成分であると理解される。AT1−受容体を阻害する結果として、これらのアンタゴニストを、例えば、降圧剤としてもしくはうっ血性心不全を処置するために使用することができる。
照)、ロサルタン(EP 253310参照)、カンデサルタン(EP 459136参照)
、エプロサルタン(EP 403159参照)、イルベサルタン(EP454511参照)、オルメサルタン(EP 503785参照)、タソサルタン(EP 539086参照)、テルミサルタン(EP 522314参照)、次式
次式
次式
もしくは、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩、からなる群から選択される化合物が挙げられる。
素−A還元酵素阻害剤とも呼ばれる)は、血中コレステロールを含む脂質レベルを低下さ
せるために使用され得るそれらの活性成分であると理解される。
好ましいHMG−CoA還元酵素阻害剤は、市販されているそれらの薬剤であり、最も好ましいものは、フルバスタチンおよびピタバスタチンンならびにまたアトルバスタチン、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
好ましいACE阻害剤は、市販されているそれらの薬剤であり、最も好ましいものはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
市販で入手できるアルドステロン合成酵素阻害剤もしくは保健当局によって承認されているそれらのアルドステロン合成酵素阻害剤が好ましい。
61)である。
P)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(EP 629627参照)、ファシドトリルも
しくはファシドトリラート、またはZ13752A(WO 97/24342参照)、または適切ならば、その薬学的に許容される塩、である。
T−3)で存在している。(ETは、ETのいずれかのもしくは他のすべてのアイソフォームを意味するものとする)。ETのレベルの上昇は、例えば本態性高血圧を有する患者か
らの血漿中で報告されている。エンドセリン受容体アンタゴニストを用いて、ETによって誘発される血管収縮作用を阻害することができる。
A参照)、エンラセンタン(WO 94/25013参照)、アトラセンタン(WO 96/06095参照)、特にアトラセンタン塩酸塩、ダルセンタン(EP 785926 A参照)、BMS 193884(EP 702012 A参照)、シタキセンタン(US 5594021参照)、特にシタキセンタンナトリウム、YM 598(EP 882719 A参照)、S 0139(WO 97/27314参照)、J 104132(EP 714897 Aもしくは WO 97/37665参照)、さらに、テゾセンタン(WO 96/19459参照)、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩であ
る。
部とする。いずれの当業者も、十分に活性薬剤を確認することができ、そして、これらの参照文献に基づいて同様に生産することならびに標準試験モデルにおいて医薬的適用および性質を、インビボおよびインビトロの両方で、試験することができる。
合せ剤で用いられる医薬的な活性成分のただ一つを適用する単一治療と比較して、有益な、特に相乗的な治療効果、だけでなくまた、組合せ処置から生じる付加的な利点およびさらに驚くべき有益な効果をもたらすという実験的な知見である。
選択される治療剤との組合せ剤が、以下で特定される疾患のさらに効果的な予防もしくは好ましくは処置をもたらすということを、確立された試験モデルおよび特に本明細書で説明される試験モデルによって示すことができる。特に、本発明の組合せ剤が、以後で特定される疾患のより効果的な予防もしくは好ましくは処置をもたらすということを、確立された試験モデルおよび特に本明細書で説明される試験モデルによって示すことができる。
すべての場合において、固定した組合せ剤として、即ち単一錠剤として投与される。単一錠剤を服用することは、同時に二つの錠剤を服用することよりもさらにより容易である。さらに、包装はより少ない労力で達成され得る。
方法:
式(I)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む本発明にしたがう組合せ剤を、種々の投与経路によって投与することができるが、この実施例においては皮下的に埋め込まれた浸透ミニポンプを経由する連続注入を用いて試験される。それぞれの薬剤を広い投与量の範囲にわたって試験して、組合せ剤のそれぞれの薬剤が最大の応答を惹起するための最適薬剤レベルを決定することができる。これらの試験に対しては、群当たり少なくとも6匹の動物からなる処置群を用いることが好ましい。それぞれの試験は、個別の成分を評価すると同時に組合せ剤処置群の作用を測定すると、最も良好に実施される。薬剤作用は、急性投与(1日のような)により観測され得るけれども、実験が二週間から三週間の観察期間にわたって行われるところの以下に示されるような慢性的な設定で応答を観測することが好ましい。長期試験は、補償的応答の完全な進展が起こることを許容するに十分な継続期間を持ち、それ故に、観測された作用は、徐放性もしくは持続的効果を表す試験システムの実際の応答を最大限に叙述しそうである。以下に叙述される血圧における作用は、二つの薬剤が組合せで用いられるときの相乗的な抗高血圧作用を表す。
併用療法を、処置群のそれぞれにおいて血圧における最大変化もしくは経時的な血圧変化について曲線下面積(AUC)を測定することによって、単一治療群のそれと比較することができる。すべての値は、群平均±SEMとして表される。統計的な有意性は、P<0.05のとき、得られる。処置群のそれぞれについてのAUC値を、一元ANOVAを用
い、次いで適切な事後分析により、例えばTukey分析を行うことにより、統計的に比較す
ることができる。
血圧は、個別の単一治療剤が投与されるときよりも組合せで与えられるときにはそれぞれの成分のより低い投与量を用いて、同程度に下げられ得る。予期しない追加的な知見は、組合せ剤では、式(I)を持つ個別の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が単独でより高い投与量で与えられるときよりも、血圧がより大きな度合いで低下させられ得るということである。
例えば、心筋梗塞(うっ血性心不全への進行を遅延させるための心筋梗塞後適用を含む)の予防および処置に対する本発明の組合せ剤の貴重な潜在能力を、以下の試験モデルを用いて見出すことができる。
実施される試験において、ラットにおける永続性冠動脈閉塞(CAO)を急性心筋梗塞モデルとして使用する。実験を以下の要点を特徴とする5つの処置群について行う:
・CAO+ビークル
・CAO+式(1)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、特にヘミフマル酸塩・CAO+アルドステロン合成酵素阻害剤
・CAO+式(1)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、特にそのヘミフマル酸塩、+アルドステロン合成酵素阻害剤
ファドロゾール塩酸塩の(+)エナンチオマーについては、Alza浸透圧ミニポンプで0.4
mg/kg/日。
・梗塞サイズ
・LV室容積
・LVの無傷害心筋の間質性および血管周囲のコラーゲン密度
・ウエスタンブロットによる、障害を受けていないLV心筋中のCOL-IおよびCOL-IIIタンパク質含量
・LV心筋切片中の心筋細胞断面積および長さ
・レニンおよびアルドステロンの血漿中濃度
・ナトリウム、カリウムおよびアルドステロンの尿中濃度
・覚醒動物の血圧
・麻酔動物のLVおよび頚動脈血圧。
梗塞サイズ:左心室の6μm厚の組織横断面をニトロブルーテトラゾリウムで染色してB/W XC-77CE CCDビデオカメラ(ソニー)でデータを取り込む。ここで得られるイメージを
特別に開発したソフトウエア(Porzio et al., 1995)を用いてKS 300イメージ分析システ
ム(Carl Zeiss Vision)でプロセッシングを行う。処置を知らされていない一人のオペレ
ーターが心室中隔の双方向性に境界を定め、そしてそれぞれの切片上の梗塞部位を染色されていない心室組織として半自動的に確認する。心室、中隔、梗塞部位、梗塞LV壁、および生存LV壁として定められた心室切片のそれぞれの成分について、ソフトウエアが幾何学的パラメータのセットを自動的に計算する(Porzio et al., 1995)。
ルムアルデヒドで逆方向潅流することにより心臓をインシチュー(in situ)で固定する。
固定後、左心室(LV)および右心室自由壁を別々に秤量する;LVの長径をノギスで測定する。LVの組織切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色して定性的検討を行い、そして半自動イメージ分析ルーチンを用いて心筋細胞の横断面積を定量する。LVの間質へのコラーゲン沈着をシリウスレッドで染色した切片上で半自動イメージ分析ルーチン(Masson et al., 1998)により評価する。
AGE−SDS電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜上にエレクトロブロッティングする。ブロットを第1次抗体即ちウサギ抗ラットタイプIもしくはタイプIIIコラーゲン抗血清(Chemicon)に曝露する。第1次抗体をアルカリホスファターゼ(タイプIコラーゲン
用)もしくはペルオキシダーゼ(タイプIIIコラーゲン用)にコンジュゲートした第2次
抗体で認識させる。
ンIIを特異的ラジオイムノアッセイ(Aldoctk-2、DiaSorin and Angiotension II、Nichols Diagnostics)で測定する。尿中ナトリウムおよびカリウムは炎光光度法で測定する。
それぞれの処置群あたり分析可能な動物が10匹あれば生物学的有意さを十分検出できる。LV切片の面積の少なくとも10%の梗塞サイズを持つラットのみを最終分析に含める。
材料および方法
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switerland)から購入した20〜24週令の雄性SHRを温度
および照明を調節した室内に維持して、ラット用固形飼料(Nafag 9331, Gossau, Switerland)および水道水を自由に摂取させる。実験をNIHガイドラインにしたがって行い、そ
してCanton Veterinary Office(Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Switerland)の承認を受ける。全てのラットを飲料水中に投与したNO合成酵素阻害剤L-NAME(Sigma Chemicals)(50mg/l)で12週間処置する。摂取された水から計算したL-NAMEの平均1日用量は2.5mg/kg/日(範囲2.1〜2.7)であった。
;n=30);4群、エナラプリルとヘミフマル酸塩の形の式(1)を持つ化合物との組合
せ剤(ena1ren1)(n=30);および5群、ヘミフマル酸塩の形の式(1)を持つ化合物(ren2−高用量、n=30)である。薬剤は飲料液中で投与される。エナラプリルの用量は心筋梗塞が治癒してラットの生存率が有意に増加したことを示すSweet et al.(1987)の研究から選択する。コントロールの正常血圧のラットで得られた1mg/kgのAngIIの昇圧作用を、ヘミフマル酸塩の形の式(1)を持つ化合物での処置後に抑えることができる(Gervais et al. 1999)。
ラジオイムノアッセイでアルドステロンを測定する。
全てのデータを平均±SEMで表す。統計解析は1元配置ANOVAで行い、次いでDuncanの多重範囲検定およびNewman-Keuls検定により群間比較を行う。0.05未満の確率
値を有する結果を統計的に有意と見なす。
血圧を降下させない用量においても、ヘミフマル酸塩の形の式(1)を持つ化合物およびエナラプリル両方の処置は生存率の有意な改善に至る。
r. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037、に記載されている試験モデルを用いて実証
することができる。
(a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患(coronary heart diseases)、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高
血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖
作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;
(c)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害(endothelial dysfunction)
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;(e)緑内障;さらに
(f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病;
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために;
式(1)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)AT1−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤の共同で有効な量を、これを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、方法に関する。
(i)AT1−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を;
(a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;
(c)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;(e)緑内障;さらに
(f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病;
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための使用に関する。
(a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;
(c)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;(e)緑内障;さらに
(f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病;
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために;
式(1)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)AT1−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩;
ならびに薬学的に許容される担体、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
(a)単位投与形態の式(I)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩;
(b)単位投与形態における成分(i)〜(ix)、もしくは、その薬学的に許容される塩からな
る群から選択される少なくとも一つの治療剤;および
(c)(a)および(b)の単位投与形態を含むための容器、
を含む、本発明にしたがう疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のためのキットである。
くは約1%〜約80%の活性化合物からなる。経腸的もしくは非経口的に、およびまた眼に投与するための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、もしくは坐剤、およびさらにアンプル剤のような単位投与形態にある。これらはそれ自体公知の様式、例えば従来の混合、造粒、糖衣、溶解もしくは凍結乾燥のプロセスによって作製される。かくして、経口用の医薬製剤を、活性化合物を固体添加物と組合せ、所望により得られた混合物
を造粒し、そして、要求されるかもしくは必要ならば、混合物もしくは顆粒を適当な補助物質を添加した後、錠剤もしくは糖衣錠の芯へ加工することにより得ることができる。
本発明にしたがう医薬組合せ剤の活性成分の好ましい投与量は、治療的に有効な投与量、特に市販で入手可能であるものである。
活性化合物の投与量は、投与の方式、定温動物種、年齢および/もしくは個別の状態のような種々の因子に依存し得る。
して)を含む、例えば1日1回投与される、錠剤もしくはカプセルである。
5mg、50mg、75mgもしくは100mg;エナラプリルの約2.5mg〜約20
mg、好ましくは2.5mg、5mg、10mgもしくは20mg;フォシノプリルの約
10mg〜約20mg、好ましくは10mgもしくは20mg;ペリンドプリルの約2.
5mg〜約4mg、好ましくは2mgもしくは4mg;キナプリルの約5mg〜約20mg、好ましくは5mg、10mgもしくは20mg;またはラミプリルの約1.25mg
〜約5mg、好ましくは1.25mg、2.5mgもしくは5mg、を含む錠剤もしくはカプセルである。一日三回投与が好ましい。
低用量の組合せ剤が、特に好ましい。
フィルムコート錠:
バルサルタン、結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化ケイ素/エーロジル200の一部分、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を拡散混合機で予混合し、それから選別粉砕機を通して篩い分けする。ここで得られる混合物を再び拡散混合機で予混合し、回転圧縮機で圧縮し、そしてそれから選別粉砕機を通して篩い分けする。ここで得られる混合物に、残りのコロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化ケイ素/エーロジル200を加え、そして最終混合を拡散混合機で行う。全体の混合物を回転打錠機で打錠し、そしてDiolack微赤色を用いて錠剤を穴あき平鍋
中でフィルムコートする。
フィルムコート錠:
フィルムコート錠:
カプセル:
造粒/乾燥
流動層造粒機中で、精製水に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒溶液で、バルサルタンおよび結晶セルロースを噴霧造粒する。
粉砕/混合
クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に、乾燥された顆粒を粉砕する。それから、円錐スクリュー型混合機中で、集合体を約10分間混合する。
カプセル充てん
制御された温度および湿度条件下で、混合されたバルク顆粒を空の硬質ゼラチンカプセルに充填する。充填されたカプセルを除塵し、目視検査し、重量確認をし、そして品質保証部によるまで隔離保管する。
カプセル:
硬質ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセル:
硬質ゼラチンカプセル:
斜縁を有する丸型の、僅かに双凸した(bi-convex)フィルムコート錠:
丸型の、双凸した、斜縁されたフィルムコート錠
フィルムコート錠
活性成分100mgをそれぞれ含む10000個の錠剤を作製するために、以下の成分を加工する:
式(I)を持つ化合物のヘミフマル酸塩 1000g
トウモロコシデンプン 680g
コロイド状ケイ酸 200g
ステアリン酸マグネシウム 20g
ステアリン酸 50g
カルボキシメチルデンプンナトリウム 250g
水 十分な量
上記の開示によって提供される発明として、以下のものが挙げられる。
[1] 式(I)
を持つレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩ならびに、
(i)AT 1 −受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤;ならびに担体を含む、医薬組成物。
[2] レニン阻害剤がヘミフマル酸塩の形で存在する、[1]に記載の組成物。
[3] 互いに独立して、
−該AT 1 −受容体アンタゴニストがバルサルタンもしくはその薬学的に許容される塩であり;
−該HMG−Co−A還元酵素阻害剤がフルバスタチンもしくはピタバスタチンンまたはその薬学的に許容される塩であり;
−該アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤がベナゼプリルもしくはエナラプリルまたはその薬学的に許容される塩であり;
−該カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンもしくはその薬学的に許容される塩であり;
−該アルドステロン合成酵素阻害剤がファドロゾール(その(+)対掌体を含む)もしくはその薬学的に許容される塩であり;
−該アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンであり;
−該デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤がオマパトリラートもしくはその薬学的に許容される塩であり;
−該エンドセリンアンタゴニストがボセンタンもしくはその薬学的に許容される塩であり;そして
−該利尿剤がヒドロクロロサイアザイドである、
[1]もしくは[2]に記載の組成物。
[4] (a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患(coronary heart diseases)、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;ならびに
(c)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害(endothelial dysfunction)
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;
ならびに
(e)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための[1]〜[3]のいずれか1項に記載の組成物。
[5] (f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための[1]〜[3]のいずれか1項に記載の組成物。
[6] 同時的、別々のもしくは逐次的使用のための、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の組成物。
[7] (a)単位投与形態の式(I)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩;
(b)単位投与形態の成分(i)〜(ix)、もしくは、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤;および
(c)(a)および(b)の単位投与形態を含むための容器、
を含む、[4]に記載の予防、進行の遅延、もしくは処置のためのキット。
[8] 式(I)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)AT 1 −受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を;
(a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;
(c)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害;ならびに
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;
ならびに
(e)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための使用。
[9] 式(I)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)AT 1 −受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を;
(f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための使用。
[10] (a)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄;
(b)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームX、2型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(MI)後の生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常;
(c)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(d)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症;
(e)緑内障;さらに
(f)孤立性収縮期高血圧(ISH)、
(g)糖尿病性ネフロパシー、および
(h)末梢血管病;
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために;
式(I)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)AT 1 −受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤の共同で有効な量を、これを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、方法。
Claims (5)
- 式(I)
- レニン阻害剤がヘミフマル酸塩の形で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 同時的、別々のもしくは逐次的使用のための、請求項1または2に記載の組成物。
- (a)第1の単位投与形態の式(I):
(b)第2の単位投与形態のエナラプリルもしくはその薬学的に許容される塩の量;および
(c)前記(a)第1の単位投与形態および(b)第2の単位投与形態を含むための容器、を含む、内皮機能障害の疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のためのキット。 - 式(I):
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