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Ein Hydrazid und dessen Säureadditionssalze Die vorliegende Erfindung
betrifft das neue Hydrazid der Formel
sowie Säureadditionssalze hiervon, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und deren Verwendung.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der Formel
oder ein Säureadditionssalz hiervon, hydriert, oder dass man in einer Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 Hydroxygruppen oder in Hydroxygruppen überführbare Gruppen und
R4 die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl ) -äthyl-gruppe
oder eine in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überführbare Gruppe
bedeutet, wobei zumindest einer der Substit@ enten R,, R2, "d und R4 von der Hydroxygruppe
bzw. von der α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe verschieden ist,
oder
in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die in die Hydroxygruppe und
bzw. oder die in die α-Amino-ß-(p--hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überführbare
Gruppe bzw. Gruppen in die Hydroxygruppe bzw. in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-5
-äthyl-gruppe überführt, dass man ein so erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die
optischen Antipoden aufspaltet und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls
in ein Säureadditionssalz überführt.
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Die in der obigen Formel IIb mit R1, R2 und R3 bezeichneten in Hydroxygruppen
überführbaren Gruppen sind vorzugsweise Benzyloxy appen, Diese Gruppen können aber
auch Acetalgruppierungen sein, welche sich von Acetaldehyd, Aceton oder Tetrahydropyran
ableiten, z.B. α-Methoxy-äthoxy, a-Methoxy-isopropoxy und Tetrahydropyranyloxy.
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse, vorzugsweise
mittels katatytischer Hydrierung, z.B. mit Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-und
Platinkatalysatoren, in Hydroxygruppen übergeführt werden.
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Weitere in Hydroxygruppen überführbare Gruppen R1, R2 und R3 sind
beispielsweise Acyloxygruppen, wie niedere Alkanoyloxygruppen, welche durch 8drolyse
in Hydroxygruppen uberführbar sind.
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Als in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überfiibrbare
Gruppen R4 kommen insbesondere die folgenden in Betracht (wobei in den folgenden
Formeln R5 die Gruppe
@arstellt):
| α-Carbobenzoxyamino-ß- C6H5-CH2-OCONH-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Benzylamino-ß- C6H5-CH2-NH-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Benzylidenamino-ß- C6H5-CH=N-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Benzylidenamino-ß- (C6H5)-CH2-NH-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Azido-ß- N3-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Nitro-ß- O2N-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Phenylazo-ß- C6H5-N=N-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Hydroximino-ß- HO-N=C-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| α-Phenylhydrazono-ß- C6H5-NH-N=C-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl |
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung
in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe Ubergefilhrt werden. Hierzu
eignet sich sowohl die katalytische Hydrierung, als auch die Reduktion mit chemischen
Reduktionsmitteln. Als Katalysatoren ftlr die katalytische Hydrierung können sowohl
Edelmetallkatalysatoren, wie Palladiums und Platinkatalysatoren, als auch Nickel-
und Kobaltkatalysatoren verwendet werden. Als chemische Reduktionsmittel kommen
beispielsweise Metallhydride in Betracht.
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Weitere in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überführbare
Gruppen sind:
| «-Formylamino-ß- OHC-NH-CH- |
| - (p-hydroxyphenyl)-äthyl |
| «-Trifluoracetylamino-ß- b C-CONH-CH-R5 |
| -(p-hydro2yphenyl)-§thyl |
| a-?ritylamino-ß- (86H5)3-C-NE-lH R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-Ethyl |
| a-Alkowcarbonylami no~,8~ Altrl-O-CONH-CER5 |
| -(p-hydroxypheny äthyl |
| a-Phthalimldoß- ~ CO \ |
| -(X-hydronrphQny thyl U~ aoo I Rs |
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse
in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe übergeführt werden. Fur die
Hydrolyse der a-Formyiamino-(p-hydroxy phenyl)-äthyl-gruppe eignet sich beispielsweise
die Behandlung mit verdünnter alkoholischer Salzsäure, während die α-Trifluoracetylamino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe
auch mit verdünntem wässrigem Ammoniak hydrolysiert werden kann. Für die Ueberführung
der α-Phthalimido-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe wird vorteilhafterweise
Hydrazin verwendet.
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Weitere in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überführbare
Gruppen sind: α-Halogen-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthylgruppen, z.B. α-Brom-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl
(Br-CH-R5), sowie α-Alkylsulfonyl-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppen (Alkyl-SO2-O--CH-R5)
oder α-Arylsulfonyl-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppen (Aryl-SO2-O-CH-R5),
welche durch Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart oder Abwesenheit von lösungsmitteln
in die α-Amino-ß-(phydroxyphenyl)-äthyl-gruppe übergeführt werden können.
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Weitere in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe überführbare
Gruppen sind:
| α-Carboxamido-ß- H2NCO-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe |
| α-Carbohydrazido-ß- H2N-NHCO-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe |
| α-Carboxazido-ß- N3-CO-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe |
| α-Carbalkoxyhydroxamido-ß- Alkyl-COONHCO-CH-R5 |
| -(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe |
Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise gemäss dem Hofmanntschen, dem Curtius'schen,
dem Schmidt'schen und dem Lossen'schen Abbau über die entsprechenden α-Isocyanato-ß--(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppen
in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe übergeführt werden.
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Eine weitere in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-Gruppe
überführbare Gruppe ist die a-Carboxy-a-Amino-ß-(p--hydroxyphenyl)-äthylgruppe
die durch Decarboxyleerung, z.B. durch mildes Erwärmen, in die α-Amino-ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe
überführbar ist.
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Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens bei Verwendung von
Ausgangsmaterialien der Formel IIa durchzuführende Hydrierung erfolgt vorzugsweise
katalytisch, beispielsweise mittels eines Platinoxyd- oder Palladium-Kohle-Katalysators.
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Letzterer ist besonders bevorzugt.
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Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formeln IIa und IIb
verwendet wird, deren Konfiguration der des Tyrosin entspricht, erhält man direkt
entsprechend konfigurierte Endprodukte. Diese Ausführungsform das Verfahrens ist
bevorzugt.
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Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials der Formeln IIa
und IIb kann das erhaltene Racemat der Formel I in die optischen Antipoden aufgespalten
werden. Dies kann in üblicher Weise mittels einer optisch aktiven Säure, beispielsweise
mit Weinsäure oder Camphersulfonsäure erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei der dem
Tyrosin entsprechende Antipode isoliert.
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Wenn als Verfahrensprodukt die Base anfällt, so kann diese in ein
Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure, beispielsweise
in das Hydrochlorid, das Sulfat, das Acetat, das Oxalat usw. übergeführt werden.
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Die Salze sind wegen ihrer grösseren Beständigkeit gegenüber der Base
bevorzugt.
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Eine bevorzugte Aus führungs form des erfindungsgemässen Verfahrens
besteht darin, dass man ein Säureadditionssalz des *-Tyrosin-N2-(2,3,4vtrihydroxy-benzyliden)-hydrazids,
insbesondere das Hydrochlorid, katalytisch hydriert, vorzugsweise unter Verwendung
eines Palladium-Kohle-Katalysators. Man erhält hierbei direkt das entsprechende
Salz von N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid.
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Dasselbe Produkt kann zweckmässig auch dadurch erhalten werden, dass
man ein Säureadditionssalz des N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4 tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazins
katalytisch hydriert, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators.
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Hierbei tritt zuerst Hydrogenolyse der Benzyloxygruppen und nachher
Hydrierung der Benzylidengruppe ein, wobei ebenfalls ein Salz von N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid
erhalten wird.
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In beiden Fällen werden als Ausgangsmaterialien vorzugsweise die
vom L-Tyrosin abgeleiteten Antipoden verwendet.
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Die beim erfindungsgemässen verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten
Verbindungen der Formel IIa und lib und deren Salze können nach an sich bekannten
Methoden erhalten werden.
Die Verbindung der Formel IIa erhält
man durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Tyrosinhydrazid mit 2,3,4-Trihydroxybenzaldehyd.
Aus der dabei erhaltenen Benzylidenverbindung kann man die entsprechende Benzylverbindung
-in einfacher Weise durch katalytische Hydrierung erhalten.
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Ausgangsmaterialien der Formel IIb, worin die Substituenten R1' R2,
R3 und R4 von der Hydroxygruppe bzw. von der α-Amino--ß-(p-hydroxyphenyl)-äthyl-gruppe
verschieden sind, können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Tyrosinhydrazids
mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd und nachfolgende Hydrierung der
erhaltenen Benzylidenverbindung, z.3 mittels eines Platinkatalysators, erhalten
werden.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen
(das Hydrazid der Formel 1 und dessen Säureadditionssalze) weisen pharmakologische
Wirkung auf, und zwar besi@ren sie eine Decarboxylase-hemmende Wirkung.
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Von besonderem Interesse sind diese Verbindungen jedoch dadurch,
dass aie in Kombination mit L-Dopa hervorragende ILtc zur Behandlung von Parkinsonismus
darstellen. Ferner wirken s@ in Kombination mit L-Dopa antidepressiv und durch diese
Kombination wird auch die antidepressive Wirkung von tricyclische@
Antidepressiva,
beispielsweise von Imipramin, potenziert.
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Es wurde festgestellt, dass bei Ratten kleine Dosen ( 12 mg/g) von
N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazid-hydrochlorid mindestens 4 Stunden
lang die durch intraperitoneale oder orale Verabreichung von L-3,4-dihydroxy phenylalanin
(L-Dopa) induzierte Erhöhung dieser Aminosäure im Blut und im Gehirn verstärken.
Gleichzeitig wird die Zunahme von Catecholaminen (CA) und ihrer Metaboliten, der
Phenolcarbonsäuren, im Blut und anderen peripheren Organen (Herz, Nieren, Rückenmark)
stark herabgesetzt, im Hirn Jedoch beträchtlich verstärkt. Als Folge der Abnahme
des Catecholamingehaltes in der Peripherie wird auch die periphere adrenergische
Stimulierung vermindert. Andererseits werden die Catecholamindepots in den extrapyramidalen
Gehirnzentren ausserordentlich s@ark erhöht.
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Es wird angenommen, dass diese Effekte die Folge einer verhältnismässig
selektiven Inhibierung der Decarboxylase durch das N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid
in den extracerebralen Organen ist. Als Folge der erhöhten Dopakonzentration im
Blut gelangen grössere Aminosäurerengen in das Hini, wo die Decarboxylierung zu
Catechoiaminen stattfindet, da die cerebrale Decarboxylase praktisch nicht @nbibiert
wird. Diese selektive Wirkung des L-Tyrosin-(2,3,4
trihydroxybenzyl)-hydrazid8
ist wohl die Folge eines sehr geringen Eindringvermögens dieser Verbindung in das
Gehirn.
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So wird die Decarboxylaseaktivität im Gehirn von Tieren, welchen das
L-Tyrosln-(2,3,4-trlhydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid injiziert wurde bis zu
Dosen von 50 mg/kg nicht merklich inhibiert, während im Herzen eine etwa 80%-ige
Inhibierung schon bei einer Dosis von 25 mg/kg beobachtet wird. Andererseits verursacht
die Verbindung, wenn man sie homogenisiertem Gewebe zusetzt, sowohl im Gehirn als
auch im Herz die gleiche Decarbxylaseinhibierung.
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Zur Feststellung der Wirksamkeit auf die durch Dopa induzierte Erhöhung
des Catecholamingehaltes im Gehirn wurde das nu N1-L-Tyrosin-- -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid
den Versuchstieren (Ratten) in Dosen von 3-100 mg/kg oral verabreicht. Dreissig
Minuten später wurden 3 mg/kg L-Dopa oral verabreicht und die Tiere wurden 1 Stunde
später getötet.
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Es wurde festgestellt, dass 12-24 mg/kg des Hydrazids die maximale
Erhöhung der Catecholamine im Rattengehirn induziert.
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Dieser Wert ist ungefähr 60 mal höher als derjenige, welcher bei der
Verabreichung von L-Dopa allein erhalten wird.
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Zum Zwecke der Antiparkinsonbehandlung, als auch zum Zwecke der Behandlung
depressiver Zustände kann die Kombination der nach dem erfindungsgemässen Verfahren
erhältlichen Verbindungen (des Hydrazids der Formel 1 und dessen Säureadditionssalzen
)
mit dem L-Dopa sowohl als eigentliche Kombination in einer einzigen Dosierungsform,
als auch getrennt in zwei Dosierungsformen verabreicht werden. Da es sich als zweckmässig
erwiesen hat, dass das L-Dopa erst nach dem Hydrazid, und zwar vorzugsweise etwa
30-60 Minuten nach dem Hydrazid, im Körper freigesetzt wird, sollte bei Verabreichung
einer einzigen Dosierungsform in dieser das L-Dopa in einer solchen Form vorliegen,
dass es erst nach dem Hydrazid abgegeben wird. Eine derartige Kombination mit verzögerter
Dopa-Abgabe kann beispielsweise aus einem Kern aus L-Dopa mit einem magensaftresistenten
Ueberzug bestehen. Dieser Kern kann eine äussere Schicht aufweisen, welche das Hydrazid
enthält oder das Hydrazid kannz in Form eines Granulats zusammen mit dem Uberzogenen
L-Dopa Kern in einer Kapsel untergebracht sein. Bei parenteraler Applikation der
Kombination wird zweckmässig zuerst.das Hydrazid intramuskulär und, etwa 30-60 Minuten
später, das L-Dopa intravenös verabreicht.
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Von wesentlicher Bedeutung ist das mengenmässige Verhältnis von Hydrazid
zu L-Dopa. Dieses sollte5--2 Gewichtsteile, vorzugsweise 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil
L-Dopa betragen.
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Täglich werden zweckmässig 225 - 600 mg Hydrazid und 450 - 600 mg
L-Dopa (aufgeteilt auf 3-4 Verabreichungen) appliziert.
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Beispiel 1 73 g N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihhydroxy-benzyliden)-hydrazidhydrochlorid
werden in 300 ml Wasser suspendiert und mittels eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators
hydriert. Nach der Aufnahme von 5,4 Litern Wasserstoffgas ist die Hydrierung beendet.
Hierauf wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei das Wasser langsam zuerst durch Methanol und dann durch
Aethanol ersetzt wird. Die verbleibende schwach grau-violette Lösung (250-300 ml)
wird mit Aethanol auf 600 ml verdünnt, worauf sie 2-3 Tage bei -15°C zwecks Kristallisation
stehen gelassen wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und mit Alkohol,
Aether und; Petroläther gewaschen. Das so erhaltene N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-Trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid
bildet weisse Kristalle, die sich in Wasser sehr leicht mit neutraler Reaktion lösen.
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Smp.: 229-230°C (Zersetzung). [α]C=0°(c=1,H2O); +10°(c=1; 1
N HCl); U.V.-Spektrum: >;276 mii; log : 3.399 (in Aethanol).
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Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Rl-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid
kann wie folgt erhalten werden: Man erwärmt 18,1 g l-Tyrosin-hydrazid mit 500 ml
Wasser bzw dem Dampfbad auf 80-900 und gibt 9,5 ml konzentrierte Salzsaus hinzu.
Der pH-wert der so erhaltenen farblosen, klaren Lösung muss 3,4-3,6 betragen. an
gibt hierauf eine fast siedende Lösung von 13,4 g 2,3,4-trihydroxy-benzaldehyd in
100 ml Wasser hinzu
und heizt 5-10 Minuten auf dem Dampfbad weiter.
Zwecks Entfernung von geringen Verunreinigungen wird durch ein Faltenfilter filtriert
und unter vermindertem Druck auf etwa 250 ml eingeengt. Beim Kühlen mit Eis erhält
man einen Kristallbrei, der genutscht und mit wenig Eiswasser gewaschen wird. Smp.:
190-195° (Zer.) [α]C=+131° (c=1; H2O); U.V.-Spektrum:# : 226 mµ; 314 imi;logE:
4,344; 4,384.
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Beispiel 2 Durch Hydrierung von N¹-L-Tyrosin-N²-(2,3,4-tribenzyloxy
benzyliden)-hydrazid-acetat mittels Palladium-Kohle in zu Beispiel 1 analoger Weise
und Ueberführung des erhaltenen Acetats in das Hydrochlorid erhält man die mit dem
Produkt von Beispiel 1 Identische Substanz, Dabei werden zuerst die Benzyloxygruppen
in Hydroxygruppen umgewandelt und in der zweiten Phase der Hydrierung wird die Benzylidengruppe
hydriert.
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Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-tribenzyloxy-benzyliden)-hydrazid-acetat
kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 9,2 g L-Tyrosin-hydrazid, 200 ml
Alkohol und 4 ml Eisessig wird zum Sieden erhitzt und mit einer siedenden Lösung
von 2,3'4-Tribenzyloxy-benzaldehyd in 200 ml Alkohol versetzt. Man kocht 2-3 Stunden
am Rückfluss, lässt über Nacht stehen und dampft im Vakuum, nach Abfiltrieren von
wenig Ungelöstem zur Sirupdicke ein. 9)as Hydrazon-acetat wird mit Aether
ausgefällt,
es bildet eine nicht kristallisierende, zähe Masse.
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Die nach Digerieren dieser Masse mit Isopropanol und Kristallisation
erhaltenen Kristalle werden mit Isopropanol und Aether gewaschen. Man erhält N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trixybenzyloxy-benzyliden)-hydrazid-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 143-145°.
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Beispiel 3 Ein Gemisch von 13,4 g L-N-Carbobenzoxy-O-benzyl-tyrosin
und 15,9 g 2,3,4-Tribenzyloxy-benzyl-hydrazin-hydrochlorid wird in 300 ml Methylenchlorid
gerührt und mit 4,6 ml Triäthylamin versetzt. Man gibt 6,7 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid
hinzu und rührt eine Stunde weiter. Man nutscht vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff
ab, wäscht die Methylenchloridlösung 2-3 mal mit Wasser, trocknet mit Na2S04 und
engt im Vakuum ein. Beim Verdünnen mit Aether tritt Kristallisation ein. Das so
erhaltene L-N-Carbobenzoxy-O-benzyl-tyrosin-(2,3,4-tribenzyloxy)-benzyl -hydrazid
schmilzt bei 153-154°. Es konnte in den geprüften Lösungsmitteln (Chloroform, Methanol,
Essigester und Dimethylformamid) keine optische Drehung abgelesen werden.
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9,8 g des obigen Hydrazids werden in 200 ml Methanol suspendiert
und mit 5%-iger Pall@diumkohle hydriert. Es werden 1360 ml H2 aufgenommen, worauf
die Hydrierung stillsteht. Man gibt 1,4 ml Benzylchlorid hinzu und setzt die Hydrierung
bis zum erneuten Stillstand fort. Nach Abfiltrieren des Katalysators erfolgt
die
Aufarbeitung gemäss Beispiel 1. Daa-erhaltene Reaktionsprodukt ist mit dem gemüse
Beispiel 1 erhaltenen identisch.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3,4-Tribenzyloxy--benzyl-hydrazid-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden: Man kondensiert 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd
mit Formyl-hydrazin in Alkohol, reduziert das erhaltene Hydrazon mit Natriumamalgam
in wässrigem Alkohol zum N¹-(2,3,4-Tribenzyloxy)-benzyl-N²--formyl-hydrazin und
entfernt hierauf die Formylgruppe durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure.
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Beispiel 4 Eine Hartgelatinekapsel, aus welcher die L-Dopa Komponente
mit Verzögerung freigesetzt wird, kann wie folgt hergestellt werden: Ein Kern, bestehend
aus 50 mg L-Dopa, 8 mg Maisstärke, 15 mg Milchzucker, 1,8 mg Talk und 0,2 mg Nagnesiumstearat
wird mit einem Celluloseacetatphthalatlaok überzogen, um ihn magensaftresistent
zu machen.
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Aus 50 mg N¹-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazidhydrochlorid,
58,25 mg Mannit und 23,7 mg Polyvinylpyrrolidon wird in üblicher Weise ein Granulat
hergestellt.
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Der überzogene Kern und das Granulat werden in eine Hartgelatinekapsel
eingebracht.
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Beispiel 5 a) Herstellung von Tabletten mit L-Dopa als Wirkstoff:
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: L-Dopa
150 mg Milchzucker 200 mg Mais stärke 135 mg Magnesiumstearat 1,5 mg Talk 13,5 mg
b) Herstellung von Tabletten mit.N¹-L-Tyrosin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid
als Wirkstoff: Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff 150 q -Mannit 200 mg Maisstärke 120 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat
1,5 mg
Talk 13,5 mg Die Tabletten a) werden etwa 30-60 Minuten
nach den Tabletten b) verabreicht.