DE1593874A1 - Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren aus dem razemischen Ammoniumpantoat - Google Patents

Description

Die Erfindung bezecht sich auf ein Verfahren zur Gewinnung von optisch aktiven Verbindungen durch Trennung mittels der bevorzugt auftretenden Kristallisation (Vorzugskristallisation) von solchen Klassen von Verbindungen, von denen bisher überhaupt nicht bekannt war, daß sie auf diese Arbeits- oder Behandlungsweise· anwendbar sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren'zur Trennung von pptischen Isomeren des razemischen Ammoniumsalzes der Pantothensäure, das nachstehend als Ammoniumpantoat bezeichnet wird, mittels einer Vorzugskristallisaiion (preferential

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crystallization) , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einer gesättigten oder übersättigten Lösung von razemisehern-Ammoniümpantoat in einem Lösungsmittel aus der Gruppe von niederen'aliphatischen. Alkoholen, alkoxysubstituiertem Äthanol, deren Gemischen oder der Gemische dieser Lösungsmittel mit V/asser, worin entweder das D- oder L-Isomere im Überschuß über das andere Isomere vorhanden ist, Impfkristalle des optischen Isomeren des razemischen Ammöniumpantoats der gleichen 'Klasse wie das im Überschuß vorhandene entweder zugibt oder nicht zusetzt und anschließend das Optische Isomere von dem razemischen ^Ammoniumpantoat der gleichen Klasse wie das im Überschuß vorhandene Isomere mittels 'der Vorzugskriatallisation durch Kühlen abtrennt«,

Das optisch aktive Ammoniumpantoat, das durch Kristallisation nach dem Verfahren gemäß der Erfindung abgetrennt wird, bildet mühelos optisch aktive Pantolactone unter der" Einwirkung von Mineralsäuren₀ Däe optisch aktiven Pantolactone. insbesondere das D-Pantolacton ist ein wertvolles Material für die Synthese von D-Pantothensäure, einem Bestandteil des Vitamin-B-Komplexes„ ^ie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven Ammöniumpantoats, das dieses wertvolle pptisch aktive Pantolacton nach einem einfachen Verfahren und demgemäß bei niederen Kosten ergeben kann_o

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Die "bisher praktisch ausgeführten Arbeitsweisen zur Herstellung von optisch aktiven Pantolactonen waren in allen Fällen Verfahrensweisen, hei welchen man razemische Pan tjplactone der "^inwirkung von geeigneten, optisch aktiven Basen als Trennmittel unterwarf, um eine Mischung von D- und i-Pantoate, doh«, Diastereoisomeren zu erhalten, und anschließend das D- und L-Pantlatton aus dem D- und L-Pantoat geAvaun_o Jedoch ist die Durchführung der Trennung der nach diesem "Verfahren gebildeten, Diastereo-isomeren kompliziert-.. Außerdem sind in den meisten Fällen die getrennten •^iastereoisomeren durch ihre" Antipoden-Diastereoisomeren verunreinigt, mit dem Ergebnis, daß die Notwendigkeit für derartige Maßnahmen, wie Reinigung durch Umkristallisation od.. dgl«, bestand, wodurch die ,praktische -Ausführung des vorstehend geschilderten Verfahrens in der Technik kompliziert Avurde«, Ferner sind die optisch aktiven Basen, die als Trennmittel verwendet' werden, grundsätzlich natürliche Basen, wie ^ühinin und Ep3tedrin_o Da diese teuer sind, ist es bei der praktischen Sechnischen Ausführung "erforderlich, das Auflöse- oder Trennmittel in höher ^usbeute zurückzugewinnen, und die komplizierten Arbeitsgänge, die mit einer derartigen Rückgewinnun^sstufe verbunden sind, können nicht vermieden werden» Demgemäß kann das Trennverfahren mittels der l)iastereoisomeren nicht als ein technisch zu-

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friedenstellendes Verfahren angesehen werden. Da es Jedoch kein vorteilhaftes Verfahren gab, das die bisherige Arbeitsweise ersetzen konnte, wurden die Nachteile in Kauf genommen und die praktische Ausführung dieser Arbeitsweise fortgesetzte

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, durch welches ein razemisches Ammoniumpantoat, das mühelos durch die Umsetzung von razemischem Pantolacton und Ammoniak erhalten wird, unmittelbar in seine optisch aktiven Komponen-

ten durch Anwendung der Vorzugskristallisation getrennt Dabei besteht ein technischer Vorteil in erster Linie darin, daß ein Trennmittel, wie bei den bisherigen bekannten Arbeitsweisen, bei welchen Diastereoisomere angewendet wurden, nicht benötigt wird₀ Ein weiterer Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung ist darin zu sehen, daß die vorstehend beschriebenen, zahlreichen Nachteile, die den bekannten Arbeitsweisen anhaften,- überwunden ;verden_o

Im allgemeinen kann die Trennung mittels der Vorzugskristallisation praktisch nicht durchgeführt werden, \venh nicht die verschiedenen Bedingungen, wie der Löslichkeitsunterschied zwischen der razemischen-Komponente und der optisch aktiven Komponente, die Stabilität des Zustande der Sättigung und der Grad der ^-ristallinität, ZAveckmäßig und geeignet sind,, Die organischen Verbindungen, die diese Bedingungen erfüllen, sind jedoch sehr selten.

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Im allgemeinen ist es eine allgemein bekannte Tatsache in der Technik der optischen Trennung, daß eine Voraussage über die Anwendbarkeit der Vorzugskristallisationsarbeitsweise in Abhängigkeit von der Klasse der zu lösenden razemischen Verbindung sehr schwiwrig ist„ Obgleich die Vor« zugskristallisationsarbeitsweise für die optische Auflösung "oder Trennung einer gegebenen Verbindung zur Anwendung gelangen kann, ist es häufig der Fall, daß diese Arbeitsweise bei einer anderen sehr ähnlichen Verbindung überhaupt nicht angewendet werden kann_o

Es ist ZoB₀ bekannt, daß Glutaminsäure, eine Klasse von Aminosäure mittels der Vorzugskristallisation optisch getrennt werden kann, daß jedoch Asparaginsäure, eine der. Glutaminsäure mit Bezug auf die chemische Struktur sehr ähnliche Klasse von Aminosäure, durch die Vorzugskristallisation nicht optisch getrennt werden kann, obgleich eie die Qualifizierung aufweist, daß die razemische Form leichter löslich ist als die optisch aktive Form (vgl. Nature, 194, Seite 768, 1962)„

Dies ist lediglich ein Beispiel dafür, daß die Vorzugakristalllsationsarbeitsweise sehr eigenartig und einmalig ist, indem die Voraussagbarkeit bezüglich ihrer Anwendbarkeit in der Technik der Trennung von optischen Isomeren außerordentlich schlecht ist„ Bezüglich dieses Mangels

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an Voraussagbarkeit werden die Ausführungen von Rober M. Secor in ^uhemical Reviews, Band 63, Introduktion auf Seite 297 und Seite 308 angeführt, worin folgendes festgestellt ist:

¹¹ Bie Anwendung dieser einfachen direkten Amiäherung fährte zur Feststellung von vielen chemischen Verbindungen, die durch Kristallisation getrennt werden konnten. Es traten jedoch auch viele Fehlschläge auf, wo alle Bemühungen zur Anwendung des Direktkristallisationsverfahrens zu keinem meßbaren Grad an Trennung oder Auflösung führten.

Es ist überraschend, daß in nahezu einem Jahrhundert seit der zuerst berichteten Auflösung oder Trennung durch ¹Dipfkristallisation wenig in Form einer Theorie erschien, um vorauszusagen, wann eine Trennung durch diese Arbeitsweise möglich ist und wenn nicht. Infolgedessen nahmen äie meisten Forscher auf demGebiet der Kristallisationserscheinung in starkem Ausmaß empirische """nnäherungen zu Hilfe." und

" Obgleich eine große Vielzahl von chemischen Verbindungen durch Kristallisation getrennt worden sind, ist es noch" nicht möglich, eine Voraussage darüber zu treffen, ob eine Auflösung oder Trennung einer gegebenen razemischen Modifikation möglich ist oder nicht„"

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Insbesondere wurden "bisher im Falle von Substanzen, die Bantolactonen ähnlich sind, überhaupt keine Vorschläge über ihre Trennung durch die "Vorzugskristallisation gemacht.

Bei der Ausführung von Untersuchungen über die Möglichkeit der Durchführung der Vorzugskristallisation von Eantothensäurederivaten;(hauptsächlich den Salzen) wurde festgestellt, daß Ammoniumpantoat die verschiedenen, für eine Vorzugskristallisation erforderlichen Bedingungen erfüllte. So gelang es, optische Isomere von Aiamoniumpantoat herzustellen, die mühelos in die optisch aktiven Pantolactone unter Anwendung von einfachen Arbeitsweisen und ohne Gebrauch der teuren Trennmittel übergeführt werden konnten, und zwar bei niedrigen Kosten und in technisch vorteilhafter Weise«, Es wurde daher gemäß der Erfindung ermöglicht, das bisher beschriebene Trennverfahren,'das in der Ableitung der Diastereoisomeren bestand und ein mit den vorstehend geschilderten Nachteilen verbundenes Verfahren darstellte,

somit auszuschalten-«,- Gemäß der Erfindung gelang es/auch, die optisch aktiven Pantolactone in vorteilhafter Weise herzu-¹ stellen. ·

Außerdem war die Vorzugskristallisation in ausgezeichneter Weise nur möglich, wenn die Trennung durch Kristal-"'lisa ta on unter Anwendung der ^Ammoniumsalzf orm und eines Lösungsmittels, bestehend aus einem der niederen Aliphati-

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sehen Alkohole, alkoxysubstituiertem Äthanol, einem geeigneten Gemisch der vorstehenden oder einem geeigneten Gemisch von diesen Lösungsmitteln und Wasser ausgeführt wurde»

Gemäß den bei Ausführung von Untersuchungsarbeiten

erhaltenen Ergebnissen wurde gefunden, daß Ammoniumpantoat

und, daß fernuer

ein razemisches Gemisch bilden kann,/wie dies in der nachstehenden Tabelle I gezeigt ist, die vorstehend angegebenen Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser die erforderlichen Grundeigenschaften besaßen, indem die Löslichkeit einer razemischen Modifikation darin in ausreichendem Ausmaß größer war als diejenige der optisch aktiven Komponenten, und daß der Zustand der Sättigung genügend stabil für die praktische -durchführung des "VorzUi-.skristallisationsverfahrens war, und daß demgemäß diese A_rbeitsweise auf '■ die Vorzugskristallisation von optisch aktivem Ammoniumpantoafangewendet werden konnte, wobei die Verunreinigung , der razemischen Modifikation auf einem Minimum gehalten wurde O

Aufgabe der Erfindung ist daher die ^uberwindung der technischen Nachteile bei den bekannten Arbeitsweisen und die Schaffung eines Verfahrens zur Trennung , wodurch optische Isomere von Ammoniumpantoat, die mühelos in optisch aktive Pantolactone übergeführt werden können, bei niedrigen Kosten und in technisch vorteilhafter Weise hergestellt werden

SAD

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könneno Ferner bezweckt die Erfindung auf diese Weise die Schaffung eines technisch vorteilhaften und billigen Verfahrens zur Erzeugung von optisch aktiven Pantolactonen₀

Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es möglich, das gewünschte optisch aktive Ammoniumpantoat durch Vorzugskristallisation zu trennen, indem man eine gesättigte oder übersättigte Lösung von ^Ämmoniumpantoat, die einen Überschuß entweder an der D- oder L-Form von optisch aktivem Ammoniumpantoat enthält, gegebenenfalls unter Impfen der Lösung mit Impfkristallen des optisch aktiven Ammoniumpantoats der gleichen Form wie diejenige, die im Überschuß darin enthalten ist, kühlt„

In der nachstehenden Tabelle I ist die Löslichkeit von razemisehem Ammoniumpantoat und D- bzw« L-Ammoniumpantoat in verschiedenen Lösungsmitteln angegeben:

Tabelle I Löslichkeit, g/100 ml bei 15⁰C

Lösungsmittel razemisehes Ammonium- D- (oder L-)-. pantoat -_m Ammoniumpantoat

Methanol 30-38 10 - H

Äthanol 26-34 · 3 - 5 ,

^ethy1ce1Iosο1ve
(mit einem Gehalt von

' Wasser) 20-26 8-11

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- ίο -

Es ist ohne weiteres ersichtlich, daß das zu verwendende Trennlösungsmittel bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ein solches sein muß, 4ae in welchem nicht nur das Ammoniumpantoat löslich ist, sondern in welchem das Salz ohne Verschlechterung kristallisiert-werden kann» Beispiele für derartige Lösungsmittel sind insbesondere die niederen aliphatischen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol und Butanol, die alkoxysubstituierten Äthanole, insbesondere die mit niederem Alkoxyrest substituierten ■"■thanole, wie Me thy !cello solve und Athylcellosolve, geeignete Mischlösungsmittel von diesen Alkoholen oder alkoxysubstituierten Alkoholen oder Mischungen von diesen Lösungsmitteln mit Wasser,,

^on den vorstehend beispielsweise aufgef hrten Lösungsmitteln werden die niederen aliphatischen Alkohole und die alkoxysubstituierten Äthanole mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen (oberhalb C,) vorzugsweise in einem Mischsystem mit Wasser verwendete

Bezüglich der bei dem """uflösungsvorgang zur Anwendung gelangenden Temperatur besteht keine besondere Beschränkung, wobei jedoch die Anwendung von ^rhitzungsbedingungen von oberhalb 70⁰C nicht wünschenswert sind, da dabei die Gefahr besteht, daß eine Zersetzung des Ammoniumpantoats hervorgerufen wird.

'SAD

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Das razemische ^mncniumpantoat, das bei der Trennung verwendet wird, besteht aus weißen kristallen (Schmelzpunkt 113 bis 115⁰G) die zur Zusatz von Ammoniakwasser in geringem ^über«chu> über die theoretische Menge zu razemischem Pantolac^ ton und Erhitzen während 5 Stunden bei 65 bis 70⁰C im abgeschlossenen Zustand hergestellt werden kü'nnen₀

Die getrennten D- und !"-Ammoniumpantoate können durch ein gebräuchliches Verfahren in die D- und l-Pantolactone übergeführt werden« Beispielsweise können die D- und L-Pantolactone quantitativ durch Erhitzen von D- oder L-Ammoniumpantoat mit wäßriger Salzsäure, Abäestillieren des Wassers bis zur

- -'■'''- "■"- ■'-." festen
Gewinnung eines■ "%a?eete©He.H-Materia]s,' Zusatz eines organischen Lösungsmittels, Z₀^₀ Aceton, zu dem -""ückstand unter anschließender Entfernung des gebildeten AmmoniumcLlorids und anschlie uendes Äbdestillieren des Acetoha aus der Acetonlösung erhaltten werden» Erforderlichenfalls kann eine Reinigung durch ^umkristallisation aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden«

Die Betriebsweise der Trennung durch Kristallisation selbst'kann mittels der bekannten Vorzugskristallisationsarbeitsweise * ausgeführt werden,, Wenn beispielsweise zu der vorstehend be'.-cPiriebenen Lösungsmittellösung, die mit einem D-Form-tTbeBBChufl äh Ammöniumpantbat gesättigt oder übersättigt ist, nach Kühlung D-Form-Impfkristalle zugegeben

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werden, kristallisiert die ^-Form in etwa einer zweifachen Menge von der im Überschuß vorhandenen Menge und der als ■4npfkristalle zugesetzten M_enge₀ Obgleich der Zusatz von Impfkristallen nicht unbedingt erforderlich ist, wird dieser Zusatz vorzugsweise ausgeführt» Zu der verbleibenden Mutterlauge, die nach der Abtrennung des kristalisierten D-Iso nieren einen Überschuß an L-Isomerem erhalten hat, werden Kristalle der razemis.hen Form zugegeben» Wenn diese unter Erhitzen gelöst v/erden und anschließend gekühlt werden, wird die L-Form in gleicher Weise auskristallisiert. Der Zuea S£tz von L-Form-Impfkristallen wird auch in diesem Fall bevorzugt» Erwünschtenfalls kann die Trennung unter Wiederholung der Zugabe der razemischen Modifikation und der "Vorzugskristallisation ausgeführt werden,,

So wird bei dem Verfahren ^emäß der Erfindung die Lösungsmittelmuttetlauge, aus welcher das optische Isomere von Ammoniumpantoat, das mit dem im Überschuh vorhandenen gleich ist, durch Vorzugskristallisation abgetrennt wurde, erneut in eine gesättigte oder übersättigte Lösung mit oder ohne weiterem Zusatz von dem razemischen Ämmoniumpantoat übergeführt, "worauf die Lösung gekühlt wird und die Impfkristalle· des optischen Antipodenisomeren von Ammoniumpantoat, .das durch Saugfiltration abgetrennt wurde, zur bevorzugten Kristallisation der gleichen Isomerenart wie die Impfkristalle zugegeben werden, wobei die Trennung durch Wiederholung dieser Arbeitsweise erforderlichenfalls

ausgeführt wird,, '

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Bei einer -Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird dem razemischen Ammoniumpantoat eine der optisch aktiven Formen in einer Menge von etwa 10 G-ew.-$ davon zugegeben, worauf dieses in einem Lösungsmittel gelöst und auf eine Temperatur gekühlt wird, bei welcher die Sättigungsoder Übersättigungserscheinung beobachtet wird» ^iese Lösung wird dann mit Kristallen der gleichen optisch aktiven • E¹OMn beimpft.und gerührt oder ruhig stehen gelassen, wobei das optisch aktive Ammoniumpantoat bevorzugt kristallisiert und zwar in einer Menge, die etwa das zweifache" der vorhergehend zugesetzten Menge beträgt,, Die nach der Aus-, führung der Vorzugskristallisation verbleibende Mutterlauge wird mit razemischem Ammoniumpantoat in einer Menge von etwa derjenigen der aktigen Komponente, die auskristallisiert war, ergänzt. Die zugesetzte Menge wird darin unter Erhitzen gelost, worauf die Lösung mit Impfkristallen des optischen Antipoden der vorhergehend kristallisierten optisch aktiven Form beimpft wird» D_urcn &±_e Behandlung der Lösung in der vorstehend beschriebenen Weise kann ein optisch aktives Ammoniumpantoat der gleichen Klasse wie die Kristalle, die als Impfkristalle eingeführt wurden, bevorzugt kristallisiert werden, wobei die erhaltene Menge etwa gleich der zugesetzten Menge an der rezemsJLchen Modifikation ist«, Durch die Wiederholung diener Arbeitsweise werden abwechselnd

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das D- und L-Ammoniumpantoat in wirksamer Weise aus der gleichen lösung der Stammansatzmasse (mother stock) erhalten und daher kann die optische Trennung von razemischem Ammoniumpantoat in besonders vorteilhafter Weise ausgeführt werdet

Das reine -Produkt von D-Ammonium§antoat besitzt einen Schmelzpunkt von 133 bis 134⁰C (a)^° + 8,0^Q(Wasser, 0- = 5) und das reine Produkt von L-Ammoniumpantoat besitzt einem Schmelzpunkt von 133° bis 134°C, (a)_D - 8,8°(Wasser, C = 5)τ

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

31 g razemsjLches Ammoniumpantoat und 3 g D-Ammoniumpantoat wurden in 100 ml von 20$i&em wasserhaltigem Tsoprof» pylalkohol bei 65 bis TO⁰C gelöst» -^iese lösung wurde mit ^xmpfkristallen von D-Ammoniumpantoat beimpft und während T Tagen bei 0 bis 3⁰C stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 6,1 g D-Ammoniumpantoat erhalten wurden (a)-p + 6,9 , optische Reinheit 86,3$o 6,1 g des razemischen Ammoniumpantoats wurden weiter der Mutterlauge, aus welcher die D-Ammoniumpantoatkristalle abgetrennt worden wqren durch Filtration,zugesetzt und unter Erhitzen gelöst. Nach Kühlen wurde die Lösung

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mit L-Aimo.niumpant oat impfkristall en beimpft und wie vor^- stehend "beschrieben, stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle-wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,8 g L-Ammpniumpantoat' erhalten wurden (^·).·η -7)9 > optische -^einheit 89·, 5#.

·- .'. ■ Beispiel 2 - - . ^:

20 g rasemisches Ammoniumpantoät wurden in 50 ral -T-O/'oigem wäßrigen H_ethylcellosolve bei 65°C gelöst, worauf 2 g D-Ammoniumpantoat zugegeben wurden und darin im wesentlichen durch Rühren während 30 Minuten bei der gleichen Tenperatur gelöst wurdenc Mit einem Teil an noch ungelöstem D-Anmoniumpantoat Avurde die Lösung auf 3 bis"'5 G gekühlt und w .hrend Stunden.-gerührt.' Bei filtration und Trocknen der ausge-SGhied:enen--^ristalle wurden: 4,4 g D—^mmoniumpantoat erhalten, (u):-,"■-,■+ 6,8°, optische· -tieinlieit 84,8>.

Zur Überführung dieses 3D-Pantoats in D-Pantolacton ... des
v/urdeh'4*',4 g fcimoniunisalze's in 5 nl Vasser gelöst,wozu

4 ml von 35?=ig ^vr Salzsäure zug-rg^ben wurden= Nach'SrLitzen die

serMisc'hühg'" währ end V Stunde¹ bei 9O⁰C, würde das Wasser " "yerringertem Brück äbdestillierto 30 ml Aceton ^; %eiri ¹RuCk-st and %ü^egeben und das unläsliche Material

■■""-... . aus dem Filtrat %ü;r9:e''\a'briⁱltriert^:i-I)er'be'i Abdestillation des Acetons/erhalte:ne·; Rüelcständ - AVurde aus Trichloräthyleri umkristallisiert, wobei 2,8 g D-Pantolacton (u),. - 48,3° erhalten ¹VUr-

derio - ■

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Die Mutterlauge, aus welcher das D-Ammoniumpantoat abfiltriert "worden war, wurde erneut auf 65⁰C erhitzt und 4 g des razemischen Aimnoniumpantoats wurden zugegeben und darin unter Erhitzen gelöste Nach Beimpfen dieser Lösung mit L-Ammoniumpantoatkristallen und Rühren während 2 Stunden bei 5 bis 5⁰C wurden.die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt» Es wurden 3,9 g L-Ammoniumpantoat erhalten, (a)_D - 8,1°, optische Reinheit: 91,8$.

^us dem vorstehend hergestellten Salz wurden 2,7 g Ii-Pantolacton gemäß der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhalten, (a)^ +.49⁰O

Beispiel 3

135 g razn^eischea Ammoniumpantoat und. S,1 g -D-Ammoniumpa toat wurden in 40^ü ml 95#igem Äthani durch Erhitzen bei 65 bis 70⁰C gelöst, worauf diese Lösung mit 0,1 g D-Ammoniumpantoat beimpft wurde. Nach Rühren während 30 Minuten unter anschließendem St/illstehen während 5 Stunden wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 28,5 g D-Ammoniumpn|atoat erhalten wurden (oc)_D + 6,7°, optische Reinheit 84,1$.

BeiBpiel 4

70 g von razemischem -^liimoniumpantoat und 8,75 g D-Ammoniumpantoat wurden in einem 500 ml-Iolben eingebracht, der 200 ml 95#iges Äthanol enthielt, und darin durch Er-

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Mtzen auf 65 bis 7.O⁰C gelöste Die Lösung wurde dann auf 20⁰O gekühlt und mit 0,5 g D-Isomerem "beimpft_o Nach Rühren der Lösung während 20 Minuten mittels eines Magnetrührers Avurde sie während weite.rer 5,5 Stunden ruhig stehengelassene Die ausgeschiedenen kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit 20 ml Äthanol und 15 ml Aceton gewaschen und anschließend getrocknet. Es wurden dabei 27,5 fe D-Ammoniumpantoatkristalle erhalten* Nach Ergänzung der Mutterlauge mit Äthanol in einer dem Verlust entsprechenden Menge wurde razemisches Ammoniumpantoat in einer Menge von 27,5 g, einer Menge gleich derjenigen, die auskristallisierte, zugegeben und gelöst. Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden 0,5 g L-Isomeres als iHjffkristalle eingebracht und das L-Isomere wurde durch Trennung in ^orm von Kristallen erhalten.

Dieser Vorgang wurde abwechselnd 8-mal mit dein D- und L-Isomerem wiederholt, wobei die in der nachstehenden Tabelle IC aufgeführten Ergebnisse erhalten wurden.

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Tabelle II

optische ' Aktivität

Nr. Trennung von ausge- Dauer des Ruhschiedenen rens mit ^ag-■ Kristallen netrührer (min) liiation (Std:min)

Dauer des
Stillstehens ,'für
die ^ristal-

(a)_D°von ·".
iväßfiger
Lösung, worin
Ainmoniumpant o-

Ausbeute unte Berücksichtigung der op~ opti- tischen Rein-

Ausbeute at zu Pantolac- sehe heit (g) (g) ton durch n-HCl Reinübergeführt heit
wurde (^y) {jo)

wurde

OO O CO

ro ο cn

	1	D
	2	L
	3	B
	4	L
	5	D
	Λ6	L
BAD	7	D
O :o	8	L
O
I

20	3:10	27.5	-34,2	67,5	18,05	cn co co OO -j	J OD I
20 20	3:25 3:20	23,7 22,4	-41,4 -40,0	82,0 79,0 .	18,90 17,16
20	3:30	19,6	+45,1	. 90,2	17,70
20	3:25	25,4	-39,2	77,5	19,18
20	3:00	26,1	+46,0	85,0	21,65
20	3:25	28,7	-4Θ,3	80,0	22,45
20	3:22	23,9	+43,6	86,0	20,08

"Λ

Die optische "ktivität wurde in folgender Weise gernessens 600 bis 650 mg des D- oder L-Aminoniumpantoats, die kristallisiert waren, wurden abgewogen und in einen 10 ml

V- -

Meßkolben eingebracht, xvozu etwa 9 nil von η-Salzsäure zugefügt wurden. Nach Erhitzen dieser Mischung während 1 Stunde bei 9O⁰C zur Gewinnung einer" verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung von Pantolacton und mnmoniumchlorid,wurde diese gekühlt. Die optische Aktivität von Pantolacton wurde dann gemessen, nachdem die Menge genau,^/ auf 10 ml mitii-Salzsäure eingestellt worden war« Der in dieser Weise erhaltene

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er ν^u/j) _von reinem D- und L-Ammoniumpantoat betrug

-50° bzw« + SO⁰«, Da sich diese Wrrte überhaupt nicht von den Werten (a)*° _für ^_±ηβ ^ _ηΆά t^antolactone in wäßriger Lösung unterscheiden, kann die optische Reinheit des D- und L-Ammoniumpantoats auf diese Weise erhalten werden«, Selbst im lalle vonⁱ D- oder L-Animoniumpantoat, dessen optische ^einheit in der Größenordnung von 70$ ist, ist es möglich, durch Auflösen dieser unter Erhitzen auf 70 G in etwa der dreifachen Volumenmenge von 95$igem Äthanol und Kühlen auf 0 bis 3 C das D- oder L-Isomere in einer Ausbeute von 100 bis 103$ mit einer optischen Reinhe it von 99 "bis 100^ mühelos zu erhalten«

ι y-;~L·^.'■".' ^: ' -'. BADORlQINAt,

^V 10980372050, ..',.■■

Claims (3)

1. Patentansprüche

   1· Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren aus dem raze^ischen Ammoniumpantoat durch Vorzugskristallisation, dadurch gekennzeichnet» daß man eines Lösungsmittel aus der Gruppe von niederen aliphatischen Alkoholen, alkoxysubstltuierten Athanolen, deren Gemischen und Gemischen derselben mit Wasser, razemisches Ammoniumpantoat und ein D- oder L-Isomeree von Ammoniumpantoat zusetzt und durch Erhitzen eine Lösung herstellt, die bei etwa 2O⁰C gesättigt oder Übersättigt wird, und in welcher eines der optischen Isomeren im Überschuß vorhanden ist, worauf gegebenenfalls unter Zusatz von Impfkristallen des optischen Isomeren von Ammoniumpantoat demselben Klasse, wie das im Überschuß vorhandene die Lösung eur Trennung durch Vorzugskristallieation dea optischen Isomeren von Ammoniumpantoat der gleichen Klasse wie das im Überschuß vorhandene gekühlt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Lösungsmittelmutterlauge, die bei der Vorzugskristallisation des optischen Isomeren von Ammoniumpantoat der gleichen Klasse wie daa im Überschuß vorhandene erhalten wird, erneut in eine gesättigte oder übersättigte Lösung überführt, gegebenenfalls unter Zusatz der razemischen Modifikation von Ammoniumpantoat, Impfkristalle des opti,-

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   sehen Antipoden von dem Isomeren von Ammonium^antoat, das durch Saugfiltration abgetrennt worden war·, zusetzt, und anschließend die lösung zur bevorzugten Kristallisation des optischen Antipoden von dem Isomeren des Ammoniumpantoats, das vorhergehend mittels Saugfil&ration abgetrennt worden war, kühlt, wobei diese Arbeitsweise wiederholt werden kann₀
3. 3 β Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ääe man als lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopröpanol, n-Propanol, Butanol, Methylcellosolve, Äthylcellosolve, Gemische davon oder Gemische davon mit Wasser verwendet,

   4» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Auflösung von Ammoniumpantoat in dem Lösungsmittel bei einer Temperatur von höchstens 7O⁰C ausführt.

   ß. Verfahren zur Herstellung von D- oder L-Pantolaeton, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach einem der "Ansprüche 1 bis 4 hergestellte B- oder L-Ammoni&umpantoat mit einer Mineralsäure erhitzt, das gebildete Wasser entfernt^ ein geeignetes organisches Lösungsmittel dem Rückstand zur Entfernung des gebildeten Ammoniumchlorids zugibt und anschließend das Lösungsmittel entfernt.

   109809/205·.