JPH07509248A

JPH07509248A - ラパマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH07509248A
Application number: JP6504571A
Authority: JP
Inventors: ホルト，デニス・アラン; ルエンゴ，フアン・イグナシオ; ロザーマス，レオナルド・ウォルター，ジュニア
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1995-10-12
Also published as: EP0650357A1; AU4680193A; ZA935110B; DE69332582D1; CN1087912A; MX9304361A; DE69332582T2; WO1994002137A1; US5661156A; EP0650357A4; EP0650357B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ラバマイノン誘導体発明の背景本発明は、ラバマイノン誘導体、かかる誘導体を含有する医薬組成物、ならびに、かかるラバマイシン誘導体を利用した、病原菌の処置方法、免疫抑制を誘導する方法および悪性腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ｔｕｍｏｒ）を治療する方法に関する。

ラバマイノンは、天然に存在する大環状トリエン系の抗生物質であり、水性栄養培地中で微生物を培養することによって製造することができる。その構造は以下のように示される。

図！ストレプトマイセス・バイグロスコピウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｕｓ）の少なくとも１種のラバマイシン生産株が、ノーザン・ユーティリゼーシａン・アンド・リサーチ・ディビジョン（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、アグリカルチュラル・リサーチ・サービス（Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅ）、米国農務省、米国イリノイ州ビオリア、に寄託された。受託番号はＮＲＲＬ５４９１である。ラバマイノン、およびＮＲＲＬ５４９１を培養することによるその製造方法は、米国特許第３．９２９．９９２号（１９７５年１２月３０日付で発行、その全開示内容は出典を示すことによって明細書の一部とする）に開示されている。

発明の概要本発明は、式。

式■ ［式中、Ｒ１は、＝Ｏ，Ｃ−０Ｒ＠、Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され：Ｒ２は、二〇または（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；ただし　Ｒ１が（−ＯＲ’、Ｈ）または＝Ｏのとき、Ｒ１は（Ｈ，Ｈ）であり：Ｒ３およびＲＳは、独立して、−Ｈ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−〇（＝Ｏ）ＮＨＲ？、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’からなる群から選択され：Ｒ５は、−ＨおよびＣ＋　−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ，−Ｃ，。アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、了り−ル基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され；ただし、Ｒ１が＝Ｏのとき、以下のうちの少なくとも１つである：（ａ）Ｒ２は＝Ｏ以外、（ｂ）Ｒ３はＨ以外、および（ｃ）ＲＳはＨ以外である〕で示される新規なラバマイノン誘導体およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。

本発明はまた、有効量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における病原菌の増殖を阻害する方法に関する。

本発明はまた、免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における免疫抑制を誘導する方法に関する。

さらに、本発明は、悪性腫瘍を治療することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは池の動物における悪性腫瘍を治療する方法に関する。

さらにまた、本発明は、式ｎ：式■ ［式中、Ｒ゛は、−（Ｓ）ＣＯＰｈ　（ここで、ｐｈはフェニル）；Ｒ”は、Ｈおよび−（Ｓ）ＣＯＰｈからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ５は上記と同意義である］で示される化合物を製造するための中間体として有用な式■で示される化合物に関する。

さらにまた、本発明は、式ｍで示される中間体から式■で示される新規な化合物を製造する方法に関する。

発明の詳細な説明置換基または可変基（例えばアリール、アルコキシ　Ｒ１、Ｒ１、ＲＳ、Ｒ４、Ｒ６等）が式■の化合物のいずれの式においても１回以上現れ、それぞれの場合のかかる可変基または可変基の定義は、指示しないかぎり他の場合とは独立している。本発明化合物の構成成分中の置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られることのみを前提とする。

Ｒ１（例えば（Ｈ，ＯＲつ）のごとき置換基の定義において用いるカッコ内の記述は、結合すべき原子の両方の結合手上の置換基を反映するものとする。本発明は特定の異性体に限定されず、カッコ内の残基の順番は特定の立体配置を示すものではない。

特記しない限り、本明細書で用いる「アルキル」なる語は、分枝および直鎖の飽和ならびに不飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。好ましいアルキル基は、特に記載しない限り、工ないし６Ｉの炭素原子を有する。所望により、かかるアルキル基は、アリール、ヒドロキシル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、アシルアミノ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ケトン、ハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。「アルキル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子がアルキル残基中において１個またはそれ以上の炭素原子と入れ代わっている上記の基をも包含する。本明細書で用いる「アリール」なる語は、環式、ヘテロ環式、多環式およびヘテロ多環式不飽和Ｃ４ないしＣ１４残基、ことにフェニルまたはナフチルを包含するものとする。所望により、かかるアリールは０１〜Ｃ。

アルキル、了り−ル、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ・アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、−５（０）、アルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１ないし５個の基により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「アルコキシル」なる語は、酸素架橋を介して結合した示された数の炭素原子の上記定義アルキル基を表す。

本明細書で用いる「アノルオキシ」なる語は、基−ＱＣ（０）−（アルキル）および−ＱＣ（０）−（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「アミノ」なる語は、基−ＮＨ！、−Ｎ（アルキル）！、−ＮＨ（アルキル）、−（アリール）、および−ＮＨ（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「Ｎ−アシルアミノ」は基−ＮＨＣ（０）−（アルキル）および−ＮＨＣ（０）−（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「ケトン」なる語は、残基−Ｃ（ｏ）−を意味する。

本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

本明細書で用いる「シクロアルキル」なる語は、記載された数の炭素原子を有する飽和および不飽和炭化水素脂肪族環基を包含するものとする。かかるシクロアルキルは、所望により、アリール、ヒドロキシル、０１〜Ｃ６アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ケトンおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「ヘテロ環」は、飽和または不飽和の、炭素原子およびＮ１０およびＳからなる群より独立して選択される工ないし３個のへテロ原子からなる（窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級であってもよい）安定な５−ないし７−員の単環式または二環式の環あるいは７− ないし１〇−員の二環へテロ環式の環を包含し、さらに上記いずれかのへテロ環式の環がベンゼン環に融合していてもよい、いずれかの二環式の基を包含するものとする。ヘテロ環式の環は、安定な構造をとるようにいかなるヘテロ原子または炭素原子上で結合を有していてもよい。かかるヘテロ環式要素の例としては、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、フリルおよびチェニルが挙げられるがこれらに限定しない。所望により、ヘテロ原子に結合した炭素原子かへテロ原子により、またＣ３〜Ｃ，アルキル、アリール、ヒドロキシル、０１〜Ｃ６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群より独立して選択される工ないし４個の基により直接には置換されていないような様式で、ヘテロ環が置換されていてもよい。

本発明の好ましい化合物としては、同時あるいは別々に、１、　Ｒ’が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）および＝Ｏからなる群より選択されるもの２、Ｒ２が＝０であるもの３、Ｒ３がＨであるもの；そして４、Ｒ’がＨであるものが挙げられる。

特に好ましい化合物は以下のものである。

１、Ｒ’が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”が＝Ｏ％Ｒ３ｂ＜−ＨであってＲ”が−Ｈであるもｆ）２、Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”ｂ＜−ＨであっｒＲ’が−ＨでＪるもの３、ＲＩが（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ３が−ＨであっでＰが−Ｈであるもの４、　Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”が−ＨであってＲｓがＨであるもの５、ＲＩが（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ・であってＲ５が−Ｈであるもの６、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”が＝０、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ・であってＲ３がＨであるもの７、Ｒ’が（Ｈ，ＱＣ（０）ＯＲ’）　、Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ”が−ＨＴあってＲ”が−Ｈであるもの８、Ｒ１がＣＨ，ＯＨ）　、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ１が−ＨであってＲＳが０１〜Ｃ４アルキルであるもの。

本発明化合物は遊離形態で存在することができ、あるいは適当と思われる場合には塩の形態で存在することができる。医薬上許容される塩およびそれらの標品は当業者によく知られている。本発明化合物の医薬上許容される塩としては、慣用的な無毒の塩または例えば塩基の無機あるいは有機酸から生成するかかる化合物の４級アンモニウム塩が挙げられる。

本発明化合物が水和物または溶媒和物を形成してもよい。水とともに凍結乾燥した場合には荷電化合物は水和種を形成し、あるいは適当な有機溶媒中を伴う溶液中で濃縮した場合には溶媒和種を形成することが当業者に知られている。文献記載または市販されている試薬を用いて、下記方法またはその慣用的変法により、本発明化合物をラバマイシンから合成することができる。

式■の新規フェニルチオノカルボナート中間体から本発明のある種の化合物を合成することができる。これらの中間体の合成および本発明化合物へのその変換をスキーム八に示す。スキームＡに示すように、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき塩基の存在下でラバマイシン（誘導体化されたラバマイシンも使用できるが）をフェニルクロロチオノホルマートと接触させてＣ−２８および／またはＣ−４３１７１子において誘導体化されたラバマイシンを合成する。水素化トリアルキル錫またはトリス（トリメチルシリル）７ランのごとき遊離基に基づ（還元剤およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ベンゾイルペルオキシドまたはトリエチルボランのごときラジカル開始剤を伴う反応により、これらの中間体（式■）を本発明化合物に変換することができる。

スキームＡ１、Ｒ’畦−ＰｈＯＣ（Ｓ）　（２９％）２、　Ｒ’　−ＰｈＯＣ（Ｓ）、　ＲＳ−Ｈ（２８％）３、ＲＳ−１１，Ｒ”、Ｐｈ０Ｃ（Ｓ）　（２２％）Ｃ−４３にオキシ（＝０）残基を伴う本発明化合物を、スキームＢに示すようにして合成することができる。スキームＢは、本発明の他の化合物の合成の中間体として有用な４３−デヒドロラバマイシンの合成を説明する。

スキームＢジメチルアミノピリジンのごとき塩基の存在下において、Ｒ５がＨである化合物ヲ適当な酸塩化物（例工ばＲ’Ｃ（０）Ｃ１、ＲｔＯｃ（０）ＣＩ、Ｒｔ　Ｎ　ＨＣ（０）　Ｃ１またはＲ？０Ｃ（Ｓ）ＣＩ）と接触させることにより、Ｃ−２８において誘導体化された本発明化合物を合成することができる。

本明細書の下記実施例は、本発明化合物の種々の合成法を示す。

本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の異種またはそれ以上の式Ｈの化合物からなる医薬組成物にも関する。

慣用的方法により有効量の化合物（「活性成分」）を標準的な医薬担体または希釈剤と混合することにより得られる慣用的な剤型として式■の化合物を投与することができる。これらの方法としては、活性成分を適当に混合、顆粒化および圧縮または溶解して所望標品を得ることが挙げられる。

使用する医薬担体は、例えば、固体または液体いずれであってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、シュクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアラードのみまたはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリラート等を伴ったグリセリルモノステアラードのごとき当業者によく知られた徐放剤が挙げられる。

広範囲の医薬の形態を用いることができる。よって、固体担体を使用する場合、標品を錠剤化すること、粉末にして硬ゼラチンカプセルに入れること、あるいはペレット形態またはトローチまたは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体の量を変更してもよいが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を使用する場合には、標品は、アンプルまたはバイアル中のシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌済注射溶液または懸濁液の形態あるいは非水懸濁液の形態であろう。

安定な水可溶性服用形態を得るためには、本発明化合物の医薬上許容される塩を、０．３Ｍコハク酸または好ましくはクエン酸のごとき有機または無機酸水溶液に溶解する。別法として、酸誘導体を過当な塩基溶液に溶解することができる。

可溶性の塩の形態が使用できない場合には、本発明化合物を適当な共溶媒またはそれらの混合物に溶解する。かかる適当な共溶媒の例としては、全体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリツルバート８０、グリセリン等が挙げられるがこれらに限定しない。ヒトまたは他の動物において病原性真菌の増殖を予防的あるいは治療的に抑制することにおいて本発明化合物が有用であることが試験により示される。それゆえ、本発明は、病原性真菌の増殖抑制を必要とするヒトまたは他の動物における病原性真菌の増殖抑制方法であって、かかるヒトまたは動物に有効かつ無毒の量の式Ｈの化合物を投与することからなる方法を提供する。

「病原性真菌」なる語は、ヒトまたは他の動物において疾患を起こしうる真菌を意味する。病原性真菌の例としては、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）および他のカンジダ種、ミクロスボルム・ギブセウムＱｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇＹＩ）Ｓｅｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｒｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　、アスペルギルス・スビーシズ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓｐ、　）およびスボロトリクム・スビーンズ（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｕｍ　ｓｐ、　）が挙げられる。本発明化合物の真菌増殖を抑制する能力を、この目的に使用する知られた標準的試験、例えば下記酵母アッセイにより示し、あるいは予想することができる。

当業者であれば、日常的な実験により、病原性真菌の増殖抑制の目的の有効かつ無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物が免疫抑制の誘導、すなわちヒトまたは動物の免疫系の抑制の誘導に有用であることも試験により示される。それゆえ、本発明は、免疫抑制を必要とするヒトまたは他の動物における免疫抑制の予防的あるいは治療的な誘導方法であって、かかるヒトまたは他の動物に有効かつ無毒の量の本発明化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明化合物の免疫抑制能力を、この目的に使用される標準的試験、例えば混合リンパ球反応試験またはチミジン摂取により測定されるＴ細胞増殖抑制を測定する試験において示すことができる。

本発明化合物が免疫抑制において有用であるという事実は、それらが移植器官または組織（例えば、腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚、角膜等）に対する抵抗性あるいは拒絶反応の治療もしくは予防：そして自己免疫、炎症、増殖性および過剰増殖性医−１および免疫学的に伝達される疾患（例えば、リューマチ性炎症、紅斑性狼癒、ハフモト甲状腺炎、多発性硬化症、筋無力症、１型糖尿病、葡萄膜層、腎臓の症候群、Ｕｊｌ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔瘤、天泡癒、水泡性天泡癒、表皮水泡症、熱傷、脈管皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症等）の皮膚における発現の治療または予防、可逆性気道閉鎖疾患、腸の炎症およびアレルギー（例えば、腹腔疾轡、直腸肛門炎、胃腸炎性好酸球増加症、肥満細胞症、クローン病（Ｃｈｒｏｈｎ’　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）ならびに食物関連アレルギー（偏頭痛、鼻炎および湿疹）の治療において有用であることを意味する。

当業者であれば、日常的な実験により、免疫抑制をはじめとする目的の有効かつ無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物は、哺乳動物の悪性腫瘍の治療にも有用であるはずである。より詳細には、本発明化合物は＠瘍すイズの減少、ａｌｌ増殖抑制および／または腫瘍のある動物の延命に有用であるはずである。したがって、本発明は、ヒトまたは他の動物における悪性腫瘍の治療方法であって、有効かつ無毒の量の式Ｈの化合物をかかるヒトまたは動物に投与することから１よる方法にも関する。

当業者であれば、日常的な実験により、悪性腫瘍の治療目的の有効かつ無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物を上記治療方法に従って、治療または予防の程度の効化を発揮するに十分量の本発明化合物をヒトまたは他の動物に投与することができる。本発明のかかる化合物をかかるヒトまたは他の動物に、本発明化合物を慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤と知られた方法により混合することにより製造された慣用的な剤型として投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質が、混合される活性成分の量、投与経路および他のよ（知られた変数により左右されることが当業者により理解されるであろう。

本発明化合物の投与経路は、経口的、非経口的、吸入により、または局所的であってよい。本明細書に用いる非経口的なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣内または腹腔的投与を包含する。一般的には、非経口投与のうち、皮下および筋肉的投与の形態が好ましい。

予防的または治療的に真菌の増殖を抑制するために、あるいは予防的または治療的に免疫抑制を誘導するために、もしくは治療的に悪性腫瘍を治療するために本発明化合物を使用することに関する毎日の非経口的および経口的用量の規則は、一般的には、体重１ｋｇ当たり１日約００５ないし１００ミリグラム、しかし好ましくは約０５ないし１０ミリグラムであろう。

本発明化合物を吸入により投与することもできる。「吸入」は、鼻腔内および経口的吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器での投与のごときかかる投与に適した用量を慣用的な方法により調製することができる。本発明化合物の好ましい用量は、一般的には、約１０ないし１００ミリグラムの範囲内である。

本発明化合物を局所的に投与することもできる。局所投与は全身的でない投与を意味し、外部から表皮、口腔への本発明化合物の適用、およびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下を意味する（化合物は有意には血流に入らない）。全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉的投与を意味する。局所投与により病原性真菌の増殖抑制または免疫抑制の誘導に治療的あるいは予防的に有効であるために必要な本発明化合物（以下、活性成分という）の量は、もちろん、選択する化合物、治療条件および治療動物の性質および症状の重さにより変更され、最終的には医師の裁量による。本発明化合物の適当な局所投与用量は、一般的には、体重１ｋｇあたり１日約１ないし１００ミリグラムの範囲内であろう。

活性成分をそれのみ生のまま投与することが可能であるが、医薬処方として提供するのが好ましい。局所投与には、活性成分は、処方の１０重量％、しかし好ましくは５重量％を超えず、そしてより好ましくは０．１ないし１重量にとするが、処方の１００１ないし１０重量％、例えば工ないし２重量％含有されているものとする。

本発明の局所処方は、獣医用およびヒトの医療用いずれについても、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を伴った活性成分からなり、それゆえ、所望により池のいかなる治療成分を含有していてもよい。担体は、他の成分と両立可能で、それを投与される者に害がないという意味において、「許容され」なければならない。

局所投与に適する処方としては、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストのごとき皮膚と通して治療が必要な部位へ浸透するのに適した液体または半液体標品、ならびに目、耳または鼻への滴下に適した液滴が挙げられる。本発明の液滴は、滅菌水性または油性溶液あるいは懸ｆＩ６液であってよく、活性成分を殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／または他のいずれの適当な保存料からなり、好ましくは界面活性剤を含有している適当な水溶液に溶解することにより製造することができる。得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブまたは９０〜１００℃に半時間維持することにより滅菌することができる。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方法により容器に移すことができる。液滴中に含有されるのに適した殺細菌および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０，Ｏ０２％）、塩化ベンザルコニウム（００１％）および酢酸クロルヘキシジン（０゜０１％）が挙げられる。油性溶液を製造するのに適した溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリフールが挙げられる。

本発明のローノヨンとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。目に使用するローノヨンは、所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液からなっていてもよく、液滴の製造法と同様の方法により製造することができる。皮膚に適用するローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥および冷却を促進する薬剤、ならびに／またはグリセロールのごとき保湿剤またはヒマシ油あるいは落花生油のごとき油を含有していてもよい。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の半固体処方である。それらは、細分または粉末形態の活性成分をそのまま、もしくは水性または非水性液体中の溶液あるいは懸濁液として、適当な器具を用いて、グリース状またはグリース状でない基剤と混合することにより製造することができる。

基剤が、硬、軟または液状パラフィンのごとき炭化水素、グリセロール、蜜ロウ、金属性石鹸；粘滑剤、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油：羊毛油脂またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールまたはマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌｓ）と混合されたステアリン酸またはオレイン酸と混合することにより製造することができる。

該処方が、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のようないかなる適当な界面活性剤を含有していてもよい。天然ガム、セルロース誘導体または珪土質シリカのごとき無機物質のごとき懸濁剤およびラノリンのごとき他の成分が含まれていてもよい。

本発明化合物の最適量および個々の服用の間隔を、治療すべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の動物により決定することができ、かかる最適値を慣用的な方法により決定することができるということが当業者により認識されるであろう。治療の最適コース、すなわち、決められた日数における１日あたりの本発明化合物の服用回数を、慣用的な治療決定試験コースを用いて、当業者により確認されうることが当業者により理解されよう。

さらなる苦労もなく、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、以下の実施例は、説明のためだけのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例 ■６組成物例実施例Ａ　−カプセル組成物標準的な三片ゼラチン硬カプセルに粉末形態の本発明化合物５０ｍｇ、ラクトース１００ｍｇ、タルク３２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム８閤ｇを充填することによって、カプセルの形態の本発明の医薬組成物を調製する。

実施例Ｂ　−注射用非経口組成物１０重量％プロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の本発明化合物を撹拌することによって、注射による投与に好適な形態の本発明の医薬組成物を調製する。

実施例Ｃ−軟膏組成物本発明化合物　１．０ｇ白色ワセリンで１００．０ｇに本発明化合物を少量の補形剤に分散させ、次いで、多量の補形剤と徐々に混ぜて、滑らかで均一な生成物を製造する。次いで、該分散物を折畳み可能な金属チューブに充填する。

実施例Ｄ　−局所用クリーム組成物本発明化合物　１．０ｇポーラワックス（Ｐｏｌａｖａｘ）　ＣＰ　２００　２０．０ｇ無水ラノリン　２．０ｇサラン蜜ろう　２．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　Ｏ，１ｇ蒸留水で１００．０ｇにポーラワックス、蜜ろうおよびラノリンを一緒に６０℃で加熱する。ヒドロキシ安Ｇ、番数メチルを添加し、高速撹拌を使用して均質化を行う。次いで、温度を５０℃に低下させる。次いで、本発明化合物を添加し、全体に分散させ、該組成物を、ゆっくりとした速度で撹拌しつつ冷却する。

実施例Ｅ　−局所用ロー／コン組成物本発明化合物　１、Ｏｇモノラウリン酸ソルビタン　０．６ｇポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　２０　０．６ｇセトステアリルアルコール　１．２ｇグリセリン　６．０ｇヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ精製水Ｂ、　Ｐ、で１００．００ｍ１にヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを７５℃で水７０■ｌに溶解させる。

モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０およびセトステアリルアルコールを一緒に７５℃で溶融させ、水溶液に添加する。得られたエマルジ四ンをホモジナイズし、連続撹拌しつつ冷却し、本発明化合物を、残りの水中の懸濁液として添加する。全懸濁液を、ホモジナイズするまで撹拌する。

実施例Ｆ　−点眼剤組成物本発明化合物　０．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　Ｏ，ＯＩｇヒドロキシ安息香酸プロピル　００４ｇ精製水Ｂ、　Ｐ、で１００．００ｍ１に（Ｂ、　Ｐ、　＝英国薬局方）ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃で精製水７０ｍ１に溶解させ、得られた溶液を冷却する。次いで、本発明化合物を添加し、該溶液を、膜フイルタ−（孔径０．２２μ１１）を介する濾過によって滅菌し、好適な無菌容器中に無菌的に詰める。

実施例Ｇ　−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０ｍ１のエーロゾル容器について一本発明化合物１０１ｇを０．２〜０．２％の滑沢剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸と混合し、該混合物を噴霧剤、例えば、フレオン、好ましくは、（１，２−ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のため適している適切なエーロゾル容器中に入れる。

実施例Ｈ−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０ｍ１のエーロゾル容器について二本発明化合物Ｌｏｎｇをエタノール（６〜８＋ｅｌ）に溶解させ、０．１〜０．２％の滑沢剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸を添加し、噴霧剤、例えば、フレオン、好ましくは、（１゜２−ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のために適している適切なエーロゾル容器中に入れる。

ＴＩ　合成例以下の実施例において、ラバマイシンは、発酵により得られ、すべての他の出発物質および化学試薬は、特記しない限り、商業上入手した。

実施例１４３−デスヒドロキンラバマイシン（ＲＩが（Ｈ，Ｈ）　であり、Ｒ１が＝ＯＴあり、Ｒ’がＨであり、ＲｓがＨである）Ａ、ラバマイシンフェニルチオノカーボネートアルゴン雰囲気下、水浴中で乾燥ジクロロメタン１，５ｍＬにラバマイシン（８０，５ｍｇ、８８．１ｍｏｌ）を溶解させた。次いで、ジメチルアミノピリジン（８０゜Ｑｅｇ、０．６５５＋ＩＩｏｌ）およびフェニルクロロチオノホーメート（４０，ＯμＬ。

０、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄−橙色の溶液を４時間撹拌し、次いで、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル／石油エーテル）による分析によって、少量のラバマイシンの存在に加えて３種類の生成物の存在が判明した。次いで、該反応混合物をジクロロメタン１．０＋＊Ｌで希釈し、この混合物をシリカゲルを含有するフラッシュクロマトグラフィーカラムに直接添加した。

２５％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離によつて、２８．４３−ビス−チオノカーボネートラバマイシン誘導体（２８ｍｇ％Ｒｆ＝０．８２）および４３−チオノカーボネートラバマイシン誘導体（１８，５ｍｇ％Ｒｆ＝０．５８）を得た。

６０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離を継続して、２８−チオノカーボネートラバマイシン誘導体（１８，５ｍｇ、　Ｒｆ　＝０．１９）および残留ラバマイシン（６ｍｇＳＲｆ＝０．０７）を得た。

Ｂ、４３−デスヒドロキシラバマイシンアルゴン雰囲気下、室温で、ラバマイシン−４３−フェニルチオノカーボネー）　（１０ｍｇ、　９．５＋５ｏｌ）　（実施例ＩＡの記載に従って製造した）のトルエン０゜２ｍＬ中撹拌溶液にトリエチルボラン（１５μＬ、１．０Ｍヘキサン溶液）を添加した。トリス（トリメチルシリル）シラン（３０μＬ１９７μ■ｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。さらにトリエチルボラン溶液１０μＬを注入し、該混合物を簡単に空気に曝露した。合計３０分の反応時間の後、該溶液をトルエン０．５ｓ１で希釈し、フラッシュクロマトグラフィーカラムに直接添加した。２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、白色固体として４３−デスヒドロキシラバマイシン１．５１ｇを得た（融点９７〜１００℃）。４３−デスヒドロキシラバマイシンについて以下のＮＭＲデータが得られた：プロトン　ラバマイシン　４３−デスヒドロキシラバマイシン（ＴＭＳ）　（ＴＭＳ）Ｍｅ（４６）０　１．４１（ｓ）　’：Ｊ、３４（ｓ）Ｃ（４２）Ｈ２，９３（ｍ）　３．０７　（ｍ）実施例２４３−デヒドロラバマイシン（Ｒ１が＝０であり、Ｒｔが＝０であり、Ｒ１がＨであり、ＲｓがＨである）０℃で３時間、ジクロロメタン（１，２ｍＬ）中にテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（８，４＋ｇ、２４μｍｏｌ）　、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（４２、２ｍｇ、　０．３６μｍｏｌ）および４Ａモレキユラー７−ブ（１２０■ｇ）を含有する反応混合物にラバマイシン（１０９，７ｍｇ、０．１２μ ｍｏｌ）を添加した。反応のＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析（シリカゲル、溶離液は、２０　：　８０のヘキサン／酢酸エチルであった）は、多少の出発未反応ラバマイシンを示した。

したがって、テトラプロピルアンモニウム・過ルテニウム酸塩（８，４購ｇ１２４μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（４２，２１ｇ、０．３６μ ５ｏｌ）をさらに添加し、０℃でさらに２時間撹拌し続けた。粗製混合物（黒色懸濁液）を、／リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離液は、４０：６０〜２０：８０のヘキサン／酢酸エチルであった）によって精製して、白色粉末として４３−デヒドロラバマイシン５５＋ｏｇ（５０％）を得た（シリカゲル、２０：８０のヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ：４３−デヒドロラバマイシンについては０．４３、ラバマイシンについては０．３０）。４３−デヒドロラバマイシンについて以下のＮＭＲデータが得られた・プロトン　ラバマイシン　４３−デヒドロラバマイシン（ＴＭＳ）　（ＴＭＳ）Ｍｅ（４６）Ｏ丁、４１　（ｓ）　７．３６　（ｓ）Ｃ（４２）８　２．９３（ｍ）　３．８０（ｄｄ）実施例３１４−デオキソラバマイシン（ＲＩが（Ｈ，０Ｈ）Ｔあり、Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）であり、Ｒ’がＨであり、ＲｓがＨである）室温で１時間、ラバマイシン（１００ｍｇ、０．１０９ｍｏｌ）のｌ：１メタノール−ピリジン５ｍｌ中撹拌溶液に硫化水素を通気させた。次いで、黄色の反応混合物を覆い、−晩撹拌した。アルゴンの定常流によって過剰の硫化水素を消散させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィ＝（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体として標記化合物、すなわち、１４−デオキソラバマイシンを得た（融点１０６〜１０９℃）。１４−デオキソラバマイシンについて以下のＮＭＲデータが得られた。

プロトン　ラバマイシン　４３−デスヒドロキシラバマイシン（ＴＭＳ）　（ＴＭＳ）Ｃ（１４）Ｈ’ｓ　Ｗ／Ａ　Ｔ、４２（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）Ｃ（２０）Ｈ５，２９２，７１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）実施例４４３−デスヒドロキシ−１４ −デオキソラバマイシン（Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）ｔ’あり、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）Ｔｌ、ＲｓがＨであり、Ｒ’がＨである）メタノールおよびピリジンの１：１混合物５ ■Ｌに４３−デスヒドロキシラバマイシン（１００１ｇ）を溶解させる。得られた溶液に硫化水素を１時間通気させる。次いで、反応混合物を１日間放置する。

該溶液にアルゴンを通気させることによって、過剰の硫化水素を消散させ、次いで、濃縮する。溶離液として酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物から標記化合物を単離する。

実施例５４３−デヒドロ−１４−デスオキソラバマイシン（ＲＩが＝０であり、Ｒ”が（Ｈ，Ｈ）Ｔｌ、ＲｓがＨであり、Ｒ’がＨ１’ある）メタノールおよびピリジンの１〜１混合物５■Ｌに４３−デヒドロラバマイシン（１００ｍｇ、実施例４）を溶解させる。得られた溶液に硫化水素を１時間通気させる。次いで、該反応混合物を１日間放置する。該溶液にアルゴンを通気させることによって過剰の硫化水素を硝酸させ、次いで、濃縮する。溶離液として酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物から標記化合物を単離する。

実施例６４３−デスヒドロキシ−１４−デキソキソー２８−アシルオキシラパマインン（Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）”Ｃ’あり、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）Ｔあ’）、Ｒ”が−Ｃ（０）Ｒ’Ｃ’ｌ、ＲｓがＨである）アルゴン雰囲気下、水浴中で４３−デスヒドロキシ−１４−デスオキソラパマイ／ン（８０ｍｇ、実施例５）を乾燥ジクロロメタン１．５＋＋１に溶解させる。

ジメチルアミノピリジン（８０１ｇ）およびアルキル酸塩化物（Ｒ’Ｃ（０）Ｃｊ、３−ｍｏｌ）を添加する。該溶液を４〜１２時間撹拌し、その後、反応混合物をジクロロメタン１．ＯｓＬで希釈し、シリカゲルを含有するフラッシニクロマトグラフィーカラムに直接添加する。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離して、標記化合物を得た。

実施例７４３−デスヒドロキシ−２８−アシルオキシラバマイシン（Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）テあり、Ｒ”ｂ＜＝Ｏ”Ｃア’）、Ｒ”がＣ（０）Ｒフであり、Ｒ１がＨである）４３−デスヒドロキシ−１４−デスオキソラバマイシンを４３−デスヒドロキシラバマイノンに代える以外は、４３−デスヒドロキン−１４−デスオキソ−２８ −アシルオキシラバマイシン（実施例６）について記載した方法と同様の方法を使用して、標記化合物を得る。

実施例８４３−アシル−１４−デスオキソラバマイシン（Ｒ１が（Ｈ，ＱＣ（０）Ｒ７）Ｔａ２す、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）Ｔｌ、Ｒ”がＨ７’Ｊ５す、ＲＩがＨである）アルゴン雰囲気下、水浴中で１４−デスオキソラバマイシン（８０１ｇ、実施例３）を乾燥ジクロロメタン１．５■ｌに溶解させる。次いで、ジメチルアミノピリジン（８０嘗ｇ）およびアルキル酸塩化物（Ｒ’Ｃ（０）ＣＩ、３＋＋■ｏｌ）を添加する。

該溶液を４〜１２時間撹拌し、その後、該反応混合物をジクロロメタン１．０■ して希釈し、シリカゲルを含有するフラッノユクロマトグラフィー力ラムに直接添加する。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離して、標記化合物および２８．４３−ビスアンル化１４−デスオキソラバマイシン誘導体を得る。

実施例９１３−アルコキン−１４−デスオキソラバマイシン（Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）であ’）、Ｒ２カ（Ｈ，Ｈ）”Ｃ’アり、Ｒ３がＨであり、Ｒ’が７／ｌルである）１４−デスオキソラバマイシン（８０１ｇ、実施例３）を触媒量（２■ｇ）のショウノウスルホン酸と一緒に自〜Ｃ，アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール）２■ｌに溶解させる。反応混合物を室温で１日間撹拌し、次いで、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって残留物から標記化合物を単離する。

Ｉｌｌ、生物学的例以下のアッセイを使用して抗真菌類および免疫抑制活性について、本発明化合物を分析した。

抗真菌類活性についてのアッセイ完全寒天培地（Ｙ　Ｐ　Ｄ）上で対数期の酵母１（サツカロマイセス・セレビシェ（Ｓ　ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））を平板培養した。寒天に穴をあけたウェル中に好適な水性または有機性溶媒に溶解させた化合物を置いた。プレートを４８時間インキュベートし、抑制地帯を測定した。このアッセイで試験した本発明の化合物の全てが抗真菌類活性を示した。

免疫抑制活性についての有糸分裂誘発アッセイＢＤＦ１雌性マウス由来の膵臓細胞を、５×１０・７ｍして１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ中で確立させた。この懸濁液の１００■Ｌアリコツト（５×１０５細胞）を９６ウエルの丸底微量滴定プレート［リンプロ（Ｌ　１ｎｂｒｏ）、フロラ・ラボラトリーズ（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、］中に分配した。有糸分裂誘発刺激剤としてフンカナバリンＡＣ５μｇ／■Ｌ）を添加し、微量滴定ウェルの最終容量をＲＰＭＩで２００μＬＩ：調整した。細胞培養物を、５％Ｃｏｔ雰囲気中、３７℃ で７２時間インキュベートし、７２時間の培養のうち最後の１８時間、０．５μ Ｃｉの３Ｈ−チミジン（比活性２．０ＯＣｉ１モル）でパルスした。自動マルチプルサンプルハーベスタ−で細胞を収穫し、細胞関連放射能をベックマン液体シンチレーションカウンターで計数した。結果を、四連反復試験から得た平均値として表す。７２時間のインキュベーション後、トリパンブルー排除によって、細胞生存率を測定した。試験すべき化合物を適切な希釈度で微量滴定プレートに添加した後、細胞を添加した。このアッセイで試験した本発明化合物の全ては、免疫抑制活性を示した。

本発明化合物について、これらの２つのアッセイ、すなわち、抗真菌類活性および免疫抑制活性のための有糸分裂誘発アッセイの結果を第１表に示す。

第１表化合物活性酵母　有糸分裂誘発止倉惣　ルメ皿ｎ県ＩＣ，。（ｎＭ）４３−デスヒドロキシ−ラバマイシン　８０．５（実施例１）１４−デスオキソ−ラバマイシン　１３　１５（実施例３）１４−デスオキソ−１３−メトキンラバマイシン　５２　１０００前記説明および実施例は完全に本発明および好ましい具体例を記載しているが、本発明は、特に記載した具体例に限定されず、以下の請求の範囲の範囲内であると解される。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、〜ｉＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＤＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　ルエンゴ、ファン・イグナシオアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、オーデュポン、ポンドビュー・ドライブ７０１番（７２）発明者　ロザーマス、レオナルト・ウォルター、ジュニアアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、ドラマーズ・レーン１９１番

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され：Ｒ２は、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；ただし、Ｒ１が（−ＯＲ６、Ｈ）または＝Ｏのとき、Ｒ２は（Ｈ，Ｈ）であり；Ｒ３およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１ −Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３ −４シクロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基カらなる群から選択され；ただし、Ｒ１が＝Ｏのとき、以下のうちの少なくとも１つである：（ａ）Ｒ２は＝Ｏ以外、（ｂ）Ｒ３はＨ以外、および（ｃ）Ｒ５はＨ以外である］で示される化合物およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
２．Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）および（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２が＝Ｏである請求項１記載の化合物。
４．Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
５．Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。
６．（ａ）Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３が−ＨおよびＲ５が−Ｈ；（ｂ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３が−ＨおよびＲ５が−Ｈ；（ｃ）Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３が−ＨおよびＲ５が−Ｈ；（ｄ）Ｒ１が＝Ｏ、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３が−ＨおよびＲ５がＨ；（ｅ）Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６およびＲ５が−Ｈ；（ｆ）Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、およびＲ５がＨ；（ｇ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６）、Ｒ２が（Ｈ，Ｈ）、Ｒ３が−ＨおよびＲ５が −Ｈ；または（ｈ）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−ＨおよびＲ５がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１記載の化合物。
７．医薬上許容される担体または希釈剤、および有効な治療または予防量の請求項１記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
８．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項２記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
９．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項３記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
１０．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項４記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
１１．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項５記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
１２．医薬上許容される担体または希釈剤および有効な治療または予防量の請求項６記載の１種またはそれ以上の化合物からなる医薬組成物。
１３．病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における病原菌の増殖を阻害する方法。
１４．免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における免疫抑制を誘導する方法。
１５．惡注腫瘍を治療することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における惡注腫瘍を治療する方法。
１６．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ′は、−（Ｓ）ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）、Ｒ′′は、Ｈおよび−（Ｓ）ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）からなる群から選択され、Ｒ２は、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される］で示される化合物。
１７．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ′は、−（Ｓ）ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）、Ｒ′′は、Ｈおよび−（Ｓ）ＣＯＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）からなる群から選択され、Ｒ２は、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される］で示される化合物を遊離ラジカル還元剤およびラジカル開始剤と接触させることからなる、請求項１記載の化合物を製造する方法。
１８．前記遊離ラジカル還元剤が、水素化トリアルキルスズおよびトリス（トリメチルシリル）シランからなる群から選択され、前記ラジカル開始剤が、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルおよびトリエチルボランからなる群がら選択される請求項１７記載の方法。