JPS63216884A - リウマチ性関節炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リフマチ性関節炎治療の丸めの２゜４−ジア
ミノ−６−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−メチ
ルピリドＩ：２，３−ｄ）ピリミジンまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩に関する。

Ｕ、に、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、１０８４１０３　（対応
Ｕ、８．ＰａｔｅｎｔＮｏ、３３２２７６５　）には、
一般式（Ａ）（式中、Ｒａはハロゲンまたはアルキル　
Ｒ１）は竹に非を換ベンジル、または１個もしくはそｎ
以上のハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで！換さ
れ九ベンジルヲ表わす） で表わさｊる２、４−ジアミノピリドＣ２，５−ｄ］ピ
リミジン類が記載されている。弐（Ａ）の化合物は、バ
クテリアに対して、あるいは実験動物でのバクテリア感
染に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏ及び１ｎｖｉｖｏで強力な
活性を有することが記載されている。

次いで、Ｕ、に、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、１０８４１０３
にｉ己載された化合物は、哺乳動物のジヒドロ葉酸レダ
クターゼ（ＤＨＰＲ）に対して阻害活性を有し、この阻
害活性は哺乳動物ＤＨＦＲ’ｉ　１５ｆｉ害することが
望まれる状態の処置に十分に使用可能力程度に強力であ
ることが見出されている。

史には、これら化合物の多くは、ヒスタミン代謝におけ
る酵素であるヒスタミンＮ−メチルトランスフェラーゼ
の強力な阻害剤であることも見出されている。このよう
な活性のために、これら化合物によって器官または組織
においてヒスタミンの蓄積がしはしは起こる。ヒスタミ
ンの作用はよく仰られており、こｎらの化合物はＨＭＴ
の強い阻害剤であることから、他の医薬用途への使用可
能性が低くなっている。

災には、式（Ａ）の他の化合物の多くはＤＨＦＲ阻害活
性を有しそしてこｎらはＨＭＴの強力な阻害剤でもある
ことが見出さｎている。他方、ＨＭＴ阻害活性がＦ容し
得る程度に低い他の化合物は、同時にＤＨＦＲｌｓｈ害
剤としてはその活性は不十分であることも見出されてい
る。

欧州ｖＪ許Ｈｎ００２１２９２号明細書及びＵ、ｌ：Ｉ
。

Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、４３７２９５７には、式（Ｂ）〔
式中、Ａｒは （ここでＲｏ及び餅は低級ｃ１−６アルキルを表わす）
である〕 で表わされる化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加
塩は哺乳動物ＤＨＦＨの強力な阻害剤であって他方ＨＭ
Ｔに対しては許容し得る程度に弱い阻害活性を有してお
り、乾癖、皮膚の扁平及び基底細胞層、及び白血病、リ
ンパ腫、デルコーマ、固型癌などの各種癌等の増殖系疾
患の治療に有用であることが記載さｎている。そして１
塩基性墳が好ましいとされている。２，４−ジアミノ−
５−メチル−６−（２，５−ジメトキシベンジル）ピリ
ドＣ２，３−ｄ″ｌｆｌｆリミジンしい化合物の１つと
して同定さｎている。

本発明は、２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２，
５−ジメトキシベンジル）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミ
ジンのりウマチ性関節炎治療における用途に関する。

しかして本発明の一つの＃！Ｊ徴は、式（１３〔式中　
Ｒ１及びＲ２はそｎぞれ炭素数１〜４のアルキル基を表
わす〕 で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る酸付
加塩の、リウマチ性関節炎治療のためのヒト（即ち、リ
ウマチ性関節炎と診断さ：ｎ穴ヒト）への投与に関する
。

更に本発明の他の一つの將僧は、リウマチ性関節炎治療
用の式（Ｉ）の化合物に関する。

更に本発明の他の一つの特徴は、リウマチ性関節炎治療
剤を製造するための式（１）の化合物に関する。

本発明による用途において最も好ましい化合物は、式（
１）においてＲ１及びＲ２がそれぞｎメチル基である化
合物、即ち２．４−ジアミノ−６−（２゜５−ジメトキ
シベンジル）−５−メチルピリド１：２，３−ｄ）ピリ
ミジンである。

式（１）の化合物の医薬としての活性は、フリーの地糸
部分にあり、酸付加塩の形態にあるときの酸部分は、そ
ｎが化合物の漬Ｍ性及びバイオアベイラビリティ−に影
−−ｔ−与えること金除けはさほど重要なものではない
。酸付加塩としては、例えばツ酸、ヨウ化水素−１硫Ｑ
１　リン酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石醗、コハ
ク酸、ｐ−クロロベンゼンスルボンυ、イセチオン酸、
グルクロン酸、パントテン酸、ラクトビオニン酸ナトか
ら得られる酸付加塩が挙げられる。かかる酸付Ｘ＋塩は
１壌−Ｍ性場が好ましく、イセチオン酸の酸付加塩が最
も好ましい。

本明細書においてリウマチ性関節炎と言う場合は、関節
及び七１に関連した構造部分に病状及び炎症性の結合組
織変化が主として現われる、その病因が不明の慢性疾患
全意味する。その具体的病状としては、痛み、動きが制
限される、ま九は動きが不自由になるなどが一般的であ
る。リウマチ性関節炎の共通の症状としては、萎縮性関
節炎、慢性感染性関節炎、増殖性関節炎などがある。リ
ウマチ性関節炎の治療としては、式（１）の化合物また
はその薬学的に許容し得る重付ＸＩ場全投与することに
よる、乾癖性関節炎の治療と同様にを椎炎、またはを柱
及び仙腸骨関節に影響を与える慢性進行性関節炎の治療
などが挙げらする。

式（１）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、
構造が類似した他の化合物の製造に用いるいずｎの公知
方法によっても製造することができ、かかる方法として
は例えば前記した欧州ＩＩＩ！ｊ許隠２１２９２号明細
書に記載され北方法がある。

式（１）の化合物及びその酸付加塩は１本発明にシける
用途においてはそのままの形態で使用することもできる
が、薬学的製剤の形態として使用するのが好ましい。

しかして本発明によれば、薬学的に許容し得る担体とと
もに、活性成分として式（１）の化合物またはその薬学
的Ｖ′ｃ訂容し得る酸付加塩を含む薬学的製剤の用途が
提供される。

薬学的製剤の調製法はよく矧らｎた方法でるって、活性
成分、即ち式（１）の化合物またはその酸付加塩と薬学
的に許容し得る担体と七組合わせることからなる。

本発明において使用さｎる薬学的製剤としては、例えば
経口、直腸、局所及び非経口投与に逸した製剤が卆げら
ね、なかでも経口投乃用製剤が好ましい。製剤は、適当
な場合には単位投与形態にあるのが便利でらジ、製剤学
において公九のいずれの方法によっても、５１製するこ
とができる。単位投与形１＆にある製剤には、活性成分
が約１ｇν〜約１１１好ましくは約２　Ｊｌ！７〜約５
００ｍｇ、史に好ましくは約１０１＋η〜１００ｍ９名
まれており、１日に１回から数回投与される。

製剤を調製するすべての方法には、活性成分と液状担体
、細かく粉砕した固体状担体あるいはこれら両省とを組
合わせる工程、次いで必要に応じて目的とする剤形に成
形する工程が含まれる。

経口投与に適した製剤であってその担体が固体状である
製剤は、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、錠剤などの単位
投与形態の製剤が好ましく、これらにはそれぞれ１定量
の活性成分が含まｎている。

錠剤は圧縮あるいは成形によって調製さｎ１任意に１つ
またはそれ以上の他の補助的な活性成分を含んでいても
よい。圧縮錠剤は、粉状または顆粒状などの自由に流動
する形態にある活性成分を１結合剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、潤滑剤、界面活性剤、分散剤などとともに適当な
機械で圧縮することによって調製される。成形錠剤は、
不活性液状希釈剤中で成形することによって調製される
。

錠剤は被覆されていてもよく、また被覆されていない場
合には刻み目がつけられていてもよい。カプセル剤は、
カプセルケースに活性成分を光横し次いで通常の方法で
密制することによって調製さｎる。遅効あるいは徐放製
剤も本発明においては好ましい。カシェ剤はカプセル剤
に類似しており、他の補助的な活性成分とともに活性成
分が本状の紙の袋内に警利されている。

経口投与に適した製剤であってその担体が液状である製
剤なユ、水性液の割液剤あるいは懸濁剤、１＆は油中水
型あるいは水中油型乳剤がある。

直腸投与用に適しｆｃ製剤であってその担体が固体状で
ある場合の製剤は、単位投与形態にめる坐剤が最も好ま
しい。適当な担体としては、カカオバター、あるいは通
常使用される他の材料が挙げられ、坐剤は、活性成分と
軟化したまたは浴融した担体とを混合し次いで冷却及び
成形することによって調製される。

非経口投与用に適した製剤としては、油性成分の水性あ
るいは油性溶液剤または懸濁剤が挙げらｎる。これらの
製剤は、単回投与あるいは多数回投与用容器に入れられ
た形態として用いらｆＬ、こ詐ら容器は使用するまで密
側されている。

局所投与用の製剤としては、適当が賦形剤例えば活性成
分が皮膚に浸透するのを促進する賦形剤と式（１１の化
合物またはその塩が一緒になった形態のもの、あるいは
活性成分が皮膚に浸透するような形態で活性成分會含む
パンチなどが挙げらｎる。

上記した如＠担体に加えて、希釈剤、緩価剤、香享１、
結合剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、珠存剤（例えば
抗酸化剤）などの他担体の１種またはそれ以上′ｆ、含
んでいてもよい。また製剤に投与する対象者のＪＩＩ！
腋との等偏性を付与する物質を含んでいてもよい。

上記した如く、本発明の化合物及びその地はリウマチ性
関節炎の治療に使用される。しかして本発明によれば、
式（１）の化合物またはその酸付加塩の有効量全リウマ
チ性関節炎患者に１日１回〜数回投与することからなる
リウマチ性関節炎の治療法が提供される。

リウマチ性関節炎の治療効果を発揮するに必要な式（１
）の化合物の量は、疾患の亘症度、患者の年令、体重、
投与ルート、化合物が場の形態にある場合にはその堵の
性質力どによって変動する。一般的には、ヒトを含む哨
乳動物の治療に必要な適当な投与光は、体重１′Ｋｇ当
り１日で約０．１〜約１５０■、好ましくは約０．３〜
約５０１ｎｆｉ、より好ましくは０．５〜２０ＨＩＱで
ある。急性リウマチ性関節炎の治療の場合には、好適な
処方は１日２回２〜５　ｍ９　／　ｋｇの投与を５日間
行なう方法である。慢性関節炎の治療の場合の好適な処
方は、１日１回〜４回０．１〜０．６　Ｗｌ／　ｋｇの
投４”ｋ２１日間行なう方法である。こｔらの投与量は
すべて式（υの化合物（酸付加塩の形態ではなく）ｔ−
基にしたものでるる。

本発明の活性成分の毒性に基因する症状としては、典型
的には骨髄抑制、巨赤芽球の変化、両腸管の潰瘍などの
葉酸の消耗に関連した症状が挙げられる。これらの症状
を治療するあるいは抑制するためには、ロイコボリン（
１ｅｕｃｏｖｏｒｉｎ　）カルシウム（５−ホルミル−
５，６，７，８−テトラヒｔｆ葉ｍのカルシワム壌）全
投与してもよい。

ロイコボリンの投与は、リウマチ性関節炎治療と同時に
行なってもよくまた毒性による症状が現われた時にはい
つの段階においても行なってよい。

しかして、本発明の活性成分の病理学的活性は、ロイコ
ボリンカルシウムを同時に投与することによって抑制し
またその活性発揮を阻止することができる。

従って、ロイコボリンの同時投与によって、本発明の活
性成分の投与量全増加して組織中での濃度を上昇させる
ことが司能である。

背景技術を示す引用文献としては次の文献が挙げらｎる
。

１、　　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　、ｒｏｕｒ
ｎａｌ、Ｖｏｌ、　２９２　ｊｐ−４３１−４３２，”
！症すウマチ性関節炎の治療”、１９８６年２月１５日
。

２、　　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａ’ｌ　Ｏｆ　Ｒｈ４３ｕ
ｌｎａｔＯ１０ｇ７＊　１２　：　５　ｍｐ、９０４−
９０５．”ラットアジュバント関節炎に対する低投与量
メ））レキセードの効果についての研究”、１９８５年
。

５、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓ
ｍ、’Ｖｏｌ　２９１　Ｎｕ　７１１リウマチ性関節炎
患名の肝及びｍ　Ｙ＆におけるメトトレキセートメタボ
リズムの分析”。

１９８６年６月〇 り下に実施例により本発明を説明するがこれら実施例は
本発明ｋ　（＝”ｌんら限定するものではない。

イ６リ　１ ２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２，５−ジメト
キシベンジルコピリドＣ２，５−ｄ：１ピリミジン ２．５−ジメトキシベンズアルデヒド（１００ｇ）、エ
チルアセトアセテート（８４，５＆　）、無水ベンゼン
Ｃ２ＤＯｄ）、ぎベリジン（６ｔｌ）及び酢酸（１２ｍ
ｌ）の混合物を１共棉する蒸留水全集めるためのＤｅａ
ｎ−８ｔａｒｋ　）ラップ′！！ｉ−備えた装置中で３
時間還流した。反応混合物上冷却し、ベンゼン（３００
−７）を加え、次いで浴液全、水（１００ｍｌ）、冷却
した０、１Ｎ鳩酸（２００ｒａｌ）、５％炭醒ナトリウ
ム水沼液（２０［ＩＭｌ）及び希釈酢酸（１００ｔｊ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
沼媒を餉去し、得られる油状物ｋ　ｂ−ｐ−１６９−１
７０°Ｃ／　０．５　ｔｉｎ　Ｈｇで蒸−ジメトキシベ
ンジリデン）アセトアセテート（１０４＆、ｍ−ｐ、６
８−６９℃）ｆ：ｒ−ｆｉ／−ルーペンタンで再結晶し
た（　ｍ、ｐ、　７２−７５℃）。

得られる生成物の一部（５８ｇ）”Ｋ、パラジウム−チ
ャコール触媒（ｐｄ／ｃ）の存在下で酢酸エチル（１５
０１Ｌｔ）中にて接触遠冗した。泪媒七除）　（ｂ−ｐ
−１４６−１４８℃１０．６鵬）（ｇ　）金得た。

エチル（２，５−ジメトキシベンジル）アセトアセテ−
）（２１，２，９）、２．４．６−）リアミノリリミジ
ン（１０＆）及びジフェニルエーテル（１００４）の混
合物ｆ　、　Ｄｅａｎ　−３ｔａｒｋ　）ラップを備え
た装置中で１９０〜２６０℃で１．５時間加熱し、水−
エタノール（４ｔｌ）ｔ−集めた。次いで冷却した反応
混合物にメタノール（２００−ｊ）及びエタノール（５
０ｊ）ｔ−加えた。得られる固型物ｔ−痣通によって集
め、照沸した水（１））で処理して２，４−ジアミノ−
５−メチル−６−（２゜５−ジメトキシベンジル）−７
−オキンー７．８−ジヒドロピリドＩ：２．３−ａｌｆ
リミジン（１７１１、ｍ−ｐ−５２５−３２６℃）ｔ−
得た。

チオニルクロライド（２８，５ｗ　）の乾燥クロロホル
ム（２５ｄ）ｍ液ｔ１ジメチルホルムアミド（１７，５
＊）ｏりｏ　ｏホルムＣ，ｉ　００ｄ　）Ｍ液ＫＯ−５
℃で２１１えてシ製したＶｉｌａｍｅｉｅｒ　ｖ：、栗
で処理することによって、２，４−シアミノ−５−メチ
ル−６−（２，５−ジメトキシベンジル）−７−オキン
ー７．８−ジヒドロざリド［２，３−ａｌピリミジン（
８Ｎ　）’ｅジクロロした。ピリドピリミジンとＶｉｌ
ｓｍｅｉｅｒ試桑との冷温合物全撹拌して、層温と同じ
温度とし、次いで６時間還流した。次いで冷却しながら
２５−３０℃の温度に維持してエタノール性塩基（８０
＊）で処理した。茶色の生成物を単離し、アンモニア水
沼准で処理し、次いでエタノールで再結晶して２．４−
ジアミノ−５−メチル−６−（２，５−ジメトキシベン
ジル）−７−クロロピリドＣ２，３−ａ〕ピリミジン（
ｍ、ｐ、　１９３−１９６℃、分肩）を得た。

クロロ化化合物を、水酸化ナトリウム（０，２ｇ）を含
むエタノール（２００ｄ）中に俗解した。パラジウム−
チャコール触媒（０，２，９）　’ｅ加え水素化還元を
行なった。４８時間で還元は終了し、２゜４−ジアミノ
−５−メチル−６−（２，５−ジメトキシベンジルコピ
リドＣ２，３−（１〕ピリミジン（ｍ、ｐ−２５２−２
５４℃）を得た。

例２ 注射剤 量 ２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２゜５−ジメト
キシベンジル）−ピリド〔２，６４）ｆリミジンイセチ
オネート　　　　　　　夕餉〜５ｖｕ）７ｗｔプロぎレ
ンゲリコール　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１−注射用水　　　　　　　　　　　　　　４９１Ｌｔ
例６ 注射剤 量 ２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２５−ジメトキ
シベンジル）−ｆｌＪ）’［２，３−ａｌｆｌミリンイ
セチオネート　　　　　　　少量〜５■／ｄプロピレン
グリコール　　　　　　　　　　　　　　４ｏ１１１５
％デキストロース溶液　　　　　　　　　　　　　６０
ｍ例４ 錠剤 量 ２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２゜５−ジメト
キシベンジルクーピリド〔２，６−ｃＬ］ピリミジンイ
七チオネー）　　　　　　　　　　５０■ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５■乾燥
ポテトデンプン　　　　　　　　　　　　　　　１４．
６■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　０．７ＷＩｇ例５ カプセル剤 量 ２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２゜５−ジメト
キシベンジル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンイセ
チオネート　　　　　　　　　　５Ｎｇラクトース　　
　　　　　　　　　　　　　　　５０η（２つの部分か
らなるカ プセル剤） 例６ イ・七チオン暖場の調製 （溶液１１当９イセチオンＭ　６．３　ｍｅｇ　２含ひ
鍼縮液２　Ｄ　８．ｉ　＆　）　ｋ加えた。次いで反応
混合物を撹拌して、１時間かけて４０’Ｏに冷却した。

得らｆＬるスラリー’に２Ｒ間で５℃に冷卸し、［株］
遇し、次いでエタノール（０，５））で洗浄した。８住
賊物を加熱したエタノール−水に俗解シ、チャコールで
処堆し、繍過し、次いで＃ｊ液ｔ５℃に？！ｆｆ幻し結
晶化した。２．４−ジアミノ−５−メチル−６−（２，
５−ジメト印シベンジルンビリド〔２，６−ｃＬ］ピリ
ミジンイセチオネート（５８６ｇ、ｍ−ｐ・２２０〜２
２３℃）ｔ−得喪。

例７ ２．４−シアミノ−５−メチル−６−（２５一ジメトキ
シペンシル）ピリドＬ：２　３−ａ〕ピリミジンの活性 文献Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ユ
（４）、４９７（１９７９）に記載の方法に従い、７０
インド・アジュバントで感作した日から１４日間、上記
化合物をグランド・シール・ダイエツトに入れてラット
に投与した。感作１６日後に、文献Ｊ、Ｅｘｐ。

Ｍｅｄ、、１２１，１８５（１９６８）に記載の方法に
従い、関節及び尾部における浮腫、紅斑、うろこ、小節
の程度を包括的に評価することによ）、多発関節炎の重
症度を評価した。

包括的評価スコアーの平均値を、コントロール群に対し
て５０９に減少せしめるに必要な上記化合物の投与量を
、下記表の如（ｇｐ５６で示した。

化合物　　　ＥＤｓｏ　（ＩＩ９／に９）２．４１２ア
ミノ−５−メチル−６− （２，５−ジメトキシベンジル） ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン イセチオネート

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬学的に許容し得る担体とともに、活性成分とし
   て下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ炭素数１〜４のア
   ルキル基を表わす） で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る酸付
   加塩を含むリウマチ性関節炎治療用組成物。
2. （２）活性成分が２，４−ジアミノ−６−（２，５−ジ
   メトキシベンジル）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕
   ピリミジンまたはその塩である請求項（１）記載の組成
   物。
3. （３）活性成分が２，４−ジアミノ−６−（２，５−ジ
   メトキシベンジル）−５−メチルピリド〔２，３−ｄ〕
   ピリミジンのイセチオン酸塩である請求項（１）または
   （２）記載の組成物。
4. （４）経口投与に適用される請求項（１）から（３）の
   いずれか１項記載の組成物。
5. （５）錠剤またはカプセル剤の形態にある請求項（１）
   から（４）のいずれか１項記載の組成物。
6. （６）リウマチ性関節炎治療用の、請求項（１）に定義
   する一般式（ I ）の化合物。
7. （７）リウマチ性関節炎治療剤を製造するための、請求
   項（１）に定義する一般式（ I ）の化合物またはその
   塩の使用。
8. （８）請求項（１）で定義する一般式（ I ）の化合物
   またはその塩を投与することからなるリウマチ性関節炎
   治療法。