WO2014142146A1 - マイボーム機能不全の治療剤 - Google Patents

マイボーム機能不全の治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2014142146A1
WO2014142146A1 PCT/JP2014/056416 JP2014056416W WO2014142146A1 WO 2014142146 A1 WO2014142146 A1 WO 2014142146A1 JP 2014056416 W JP2014056416 W JP 2014056416W WO 2014142146 A1 WO2014142146 A1 WO 2014142146A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydroxymethyl
hydroxy
propionyloxy
therapeutic agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/056416
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
秀樹 三宅
知子 小田
大介 椎
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201480008884.3A priority Critical patent/CN105073112B/zh
Priority to EP20164189.1A priority patent/EP3689348A1/en
Priority to KR1020157021675A priority patent/KR102175622B1/ko
Priority to EP14763999.1A priority patent/EP2974728B1/en
Priority to PL14763999T priority patent/PL2974728T3/pl
Priority to CA2905247A priority patent/CA2905247C/en
Priority to DK14763999.1T priority patent/DK2974728T3/da
Priority to US14/775,019 priority patent/US20160022648A1/en
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to KR1020207029041A priority patent/KR102285110B1/ko
Priority to ES14763999T priority patent/ES2799185T3/es
Priority to RU2015143511A priority patent/RU2709542C2/ru
Publication of WO2014142146A1 publication Critical patent/WO2014142146A1/ja
Priority to HK16101318.5A priority patent/HK1213203A1/zh
Priority to HK16105537.1A priority patent/HK1217445A1/zh
Priority to US15/722,257 priority patent/US20180021314A1/en
Priority to US16/405,249 priority patent/US11612590B2/en
Priority to US18/170,246 priority patent/US11951098B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • R 1 is a hydroxy group, methoxy group, hydroxymethoxy group, ethoxy group, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, formyloxy group, carboxyoxy group, acetoxy group , Hydroxyacetoxy group, propionyloxy group, 2-hydroxypropionyloxy group, 3-hydroxypropionyloxy group, 2-methylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) propionyloxy group, 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) Propionyloxy group, 2,2-dimethylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropionyloxy group, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, methylphosphinoyloxy group, dimethylphosphine Represents a finoyloxy group or a 1H-tetrazol-1-yl group; R 2 represents a hydrogen atom,
  • the meibomian glands are sebaceous glands in the stencil and have openings at the upper and lower eyelid margins, and lipids secreted from the meibomian glands play various roles in the outer eye.
  • Non-Patent Document 1 the symptoms such as eye discomfort in a significant proportion of the patients who visit the ophthalmology complaining, meibomian dysfunction (m eibomian g land d ysfunction: hereinafter also referred to as "MGD”) is the cause It is described that many patients cause a reduction in quality of life.
  • MMD meibomian dysfunction
  • MGD meibomian glands due to various causes. It is defined as “disease” and a disease accompanied by chronic eye discomfort (see Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 also discloses that MGD is divided into secretion-decreasing MGD and secretion-increasing MGD, and that secretion of meibomian gland fat decreases due to obstruction of the opening of the meibomian gland. ing. Furthermore, Non-Patent Document 1 is positive for three symptoms: ⁇ 1> subjective symptoms such as eye discomfort, ⁇ 2> abnormal findings around the meibomian gland opening, such as vasodilation, and ⁇ 3> meibomian gland opening obstruction findings. Diagnosing the disease as a secreted MGD is also described.
  • Non-Patent Document 1 discloses that dry eye may not accompany depending on the amount of tears, stage, or severity. .
  • Non-Patent Document 2 discloses a classification method of MGD in the United States, and reduced secretion type MGD (low-delivery state MGD) is further converted to “hyposecretory MGD” and “obstructive MGD (mebibristo Migb)”. It is disclosed that it can be classified into two types. Furthermore, Non-Patent Document 2 suggests that MGD is one of the diseases that cause posterior blepharitis.
  • Sirolimus also called rapamycin
  • rapamycin is known as an immunosuppressant and is used as an oral preparation in the United States and the like.
  • sirolimus derivative a derivative obtained by partially modifying the structure of sirolimus (hereinafter also referred to as “sirolimus derivative”) is known to have the same activity as sirolimus, and this derivative includes deferolimus, everolimus, temsirolimus. Zotarolimus, biolimus, novolimus and the like.
  • Patent Document 1 contains an mTOR inhibitor such as sirolimus, everolimus, and temsirolimus, a first surfactant having an HLB index greater than about 10, and a second surfactant having an HLB index greater than about 13. An ophthalmic composition is described. However, Patent Document 1 does not describe whether or not the mTOR inhibitor has a therapeutic effect on MGD.
  • Patent Document 2 suggests that pipecolic acid derivatives such as rapamycin can treat visual diseases, and the visual diseases include meibomian adenocarcinoma and internal stye (meibomian stye). Are listed. However, meibomian adenocarcinoma is a disease that is clearly different from MGD, and as described above, internal stye is also a disease different from MGD.
  • Patent Documents 1 and 2 do not describe or suggest whether or not the present compound has a therapeutic effect on MGD.
  • An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for meibomian dysfunction (MGD).
  • R 1 is a hydroxy group, methoxy group, hydroxymethoxy group, ethoxy group, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, formyloxy group, carboxyoxy group, acetoxy group , Hydroxyacetoxy group, propionyloxy group, 2-hydroxypropionyloxy group, 3-hydroxypropionyloxy group, 2-methylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) propionyloxy group, 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) Propionyloxy group, 2,2-dimethylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropionyloxy group, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, methylphosphinoyloxy group, dimethylphosphine Represents a finoy
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for meibomian dysfunction (MGD) (hereinafter referred to as the following) containing the compound of the above general formula (1) (present compound) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Also referred to as “this drug”.
  • MMD meibomian dysfunction
  • the present compound has the above general formula (1), wherein R 1 is a hydroxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, dimethylphosphinoyloxy group.
  • R 1 is a hydroxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, dimethylphosphinoyloxy group.
  • a group or 1H-tetrazol-1-yl group a compound in which R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group or a methylthio group; and R 3 represents a hydrogen atom or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is preferable that
  • R 1 represents a hydroxy group or a dimethylphosphinoyloxy group
  • R 2 represents a methoxy group
  • R 3 represents a methoxy group
  • An acceptable salt is preferred.
  • this compound is sirolimus, deforolimus, everolimus, temsirolimus, zotarolimus, biolimus, novolimus, 7-epirapamycin, 7-thiomethyl-rapamycin, 7-epi-thiomethyl-rapamycin, 7-demethoxy-rapamycin, 32-demethoxy-rapamycin
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable, and sirolimus, deforolimus or a salt thereof is particularly preferable.
  • the administration form of this drug is preferably ophthalmic administration or eyelid skin administration.
  • the dosage form of this agent is preferably eye drops, eye ointments or ointments (excluding eye ointments), and the properties of the eye drops are preferably suspensions or emulsions.
  • compositions for inhibiting occlusion of meibomian glands containing the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (hereinafter also referred to as “the present composition”). It is.
  • the active ingredient of the present composition is preferably sirolimus, deforolimus or a salt thereof.
  • MMD meibomian dysfunction
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of the above general formula (1) (the present compound) for use in the suppression of meibomian gland obstruction.
  • Another aspect of the present invention relates to the compound of the above general formula (1) (the present compound) for use in suppressing the expansion of capillaries around the meibomian gland opening.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of the above general formula (1) (present compound) for use in the prevention and / or treatment of meibomian dysfunction (MGD).
  • MMD meibomian dysfunction
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) (the present compound) for the manufacture of a composition for suppressing the obstruction of the meibomian glands.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) (the present compound) for the manufacture of a composition for suppressing the expansion of capillaries around the opening of the meibomian gland opening.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) (the present compound) for the manufacture of a medicament for preventing and / or treating meibomian dysfunction (MGD).
  • MMD meibomian dysfunction
  • another aspect of the present invention is a method for suppressing occlusion of meibomian glands, comprising administering the compound of the above general formula (1) (the present compound) to a human or an animal.
  • Another aspect of the present invention is a method for suppressing expansion of capillaries around the meibomian gland opening, wherein the compound of the above general formula (1) (the present compound) is administered to humans or animals. Including methods.
  • Another aspect of the present invention is a method for preventing and / or treating meibomian dysfunction (MGD), wherein the compound of the above general formula (1) (the present compound) is administered to a human or an animal. Including methods.
  • the compound of the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for meibomian dysfunction (MGD).
  • This compound has the general formula (1): Is a compound in which each group is a group shown below.
  • R 1 is a hydroxy group, methoxy group, hydroxymethoxy group, ethoxy group, 1-hydroxyethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-methoxyethoxy group, 2-ethoxyethoxy group, formyloxy group, carboxyoxy group , Acetoxy group, hydroxyacetoxy group, propionyloxy group, 2-hydroxypropionyloxy group, 3-hydroxypropionyloxy group, 2-methylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) propionyloxy group, 3-hydroxy-2- ( Hydroxymethyl) propionyloxy group, 2,2-dimethylpropionyloxy group, 2- (hydroxymethyl) -2-methylpropionyloxy group, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, methylphosphinoyloxy group, Jime Represents a tyrpphosphinoyloxy group or a 1H-tetrazol-1-yl group; (A2) R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group,
  • R 1 represents a hydroxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a 2-ethoxyethoxy group, a 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group, a dimethylphosphinoyloxy group, or a 1H-tetrazol-1-yl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a methylthio group or a 2,4,6-trimethoxyphenyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methoxy group. That is, a preferred example of the present compound is a combination of the groups listed in the above (B1), (B2) and (B3) in the general formula (1).
  • (C) As a more preferable example of this compound, the compound whose each group is the group shown below in the said General formula (1) is mentioned.
  • (C1) R 1 represents a hydroxy group, a 2-hydroxyethoxy group, a 2-ethoxyethoxy group, a 2,2-bis (hydroxymethyl) propionyloxy group or a dimethylphosphinoyloxy group;
  • (C2) R 2 represents a methoxy group;
  • (C3) R 3 represents a methoxy group; That is, a more preferable example of this compound is a compound represented by the above general formula (1), which is a combination of the groups listed in the above (C1), (C2) and (C3).
  • the wavy line indicates that the carbon atom bonded to R 1 , R 2 or R 3 can take any configuration of S or R.
  • the carbon bonded to R 1 The atom preferably has the R configuration, and when R 2 or R 3 is not a hydrogen atom, the carbon atom bonded to R 2 preferably has the S configuration, and the carbon atom bonded to R 3 preferably has the R configuration.
  • a preferred specific example of the present compound is sirolimus or deforolimus, and sirolimus is particularly preferred.
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry.
  • sirolimus is commercially available from LKT laboratories (catalog number: R0161). Can also be used.
  • Deforolimus can also be produced according to the method described in JP 2005-516065 A.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of this compound include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid.
  • Acid citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid , Salts with organic acids such as polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid; methyl bromide , Quaternary ammonium salts with methyl iodide, etc .; halogens such as bromine ion, chlorine ion, iodine ion And salt
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt may take the form of a hydrate or a solvate.
  • crystal polymorphs and crystals Polymorph groups are also within the scope of the present invention.
  • the crystal polymorphism group means that the crystal form changes depending on the conditions and state of production, crystallization and storage of these crystals (including the formulated state in this state). Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for prevention and / or treatment of meibomian dysfunction (MGD).
  • MMD meibomian dysfunction
  • meibomian dysfunction is, for example, “a state in which the function of the meibomian gland has been diffusely abnormal due to various causes and is accompanied by chronic eye discomfort”.
  • the state in which the function of the meibomian gland has been diffusely abnormal means, for example, capillar dilation, obstruction of the opening of the meibomian gland, not local meibomian gland abnormality observed in a chalazion, internal stye, etc. It means that abnormalities of meibomian glands such as are recognized diffusely.
  • MGD is divided into secretion-decreasing MGD (low-delivery state) and secretion-increasing MGD (high delivery state), and is further expressed as “secretion-reducing MGD (low-delivery state MD)” (hyposecretory MGD (reactive state). And “obstructive MGD (meibionic grand obstruction)”.
  • secretion of meibomian gland fat decreases due to obstruction of the opening of the meibomian gland. Further, in the secretory increased MGD, the secretion of meibomian gland fat increases due to various causes.
  • the MGD in the present invention includes the meibomian gland infarction. Is also included.
  • MGD for which the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be treated is a secretory decreased type MGD.
  • MGD may cause dry eye and may cause posterior blepharitis.
  • MGD includes “MGD with dry eye and / or posterior blepharitis”, “MGD causing dry eye and / or posterior blepharitis”, “MGD without dry eye and not concomitant” , “MGD that does not cause dry eye”, “MGD that does not involve (not merge with) posterior blepharitis”, and “MGD that does not cause posterior blepharitis”.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for MGD means a medicament for preventing and / or treating MGD.
  • “treating and / or preventing MGD” means three indicators ( ⁇ 1> subjective symptoms such as eye discomfort, ⁇ 2> vasodilation, which are recognized in MGD patients disclosed in Non-Patent Document 1). At least improvement of "Meibomian gland opening obstruction findings", preferably "Meibomian gland opening such as vasodilation” This means that improvement in “surrounding abnormalities” and "observation of meibomian gland opening obstruction” is observed.
  • Improvement of “abnormal findings around meibomian gland opening such as vasodilation” means that, for example, expansion of capillaries around the meibomian gland opening is suppressed.
  • “suppressing expansion of the capillary around the meibomian gland opening” means, for example, improving “abnormal findings around the opening of the meibomian gland opening of the blood vessel”.
  • Meibomian gland opening occlusion findings means, for example, that the meibomian gland opening occlusion is suppressed.
  • “suppressing meibomian gland blockage” means, for example, improving “meibomian gland opening blockage finding”.
  • the agent or the composition may contain an active ingredient other than the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is the only effective ingredient. It can also be contained as a component.
  • the agent or the composition can be administered, for example, orally or parenterally to a patient, but is preferably administered parenterally.
  • parenteral dosage forms include ophthalmic administration (including ophthalmic ointment), subconjunctival administration, intraconjunctival sac administration, subtenon sac administration, and the like, with ophthalmic administration being particularly preferred.
  • parenteral administration forms include, for example, skin administration, but eyelid skin administration is particularly preferable as the skin administration in the present invention.
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated into a dosage form suitable for administration together with a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • the dosage form suitable for oral administration include capsules, fine granules, granules, powders, pills, tablets and the like.
  • dosage forms suitable for parenteral administration include eye drops, eye ointments, ointments (excluding eye ointments), injections, intraocular implant preparations (including punctal plugs), inserts, and patches. Agents, gels and the like. In addition, these can be prepared using the normal technique currently used widely in the said field
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be made into a DDS (drug delivery system) preparation such as microspheres.
  • the preferred dosage form of the agent or the composition is an eye drop or an eye ointment, and an eye drop is particularly preferable.
  • the properties of the eye drops may be dissolved solutions (dissolved eye drops) or suspensions (suspended eye drops). It may be an emulsion (emulsion ophthalmic solution), but is preferably a suspension or an emulsion.
  • a preferable dosage form of the agent or the composition is an ointment (excluding an eye ointment).
  • This compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, for example, excipients such as crystalline cellulose, lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cloth Disintegrants such as carmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose; binders such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol ; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil; refined sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl cell Capsules, fine granules, granules, powders, coating agents such as glucose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc
  • the eye drops are, for example, oil components such as medium chain fatty acid triglyceride (MCT); isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin; buffers such as sodium phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid Surfactants such as tyloxapol, poloxamer 188, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; benzalkonium chloride , And can be selected and used as needed from preservatives such as parabens.
  • the pH of the ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably within the range of 4-8.
  • the eye ointment or ointment (excluding the eye ointment) can be prepared using, for example, a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the injection is necessary, for example, from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; a thickener such as methylcellulose. It can be selected and used accordingly.
  • an isotonic agent such as sodium chloride
  • a buffering agent such as sodium phosphate
  • a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • a thickener such as methylcellulose.
  • the preparation for intraocular implant is prepared using, for example, a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • a biodegradable polymer for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the intercalating agent is, for example, a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like, pulverized and mixed with the compound, and the powder is compression molded.
  • a biodegradable polymer for example, a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like, pulverized and mixed with the compound, and the powder is compression molded.
  • an excipient, a binder, a stabilizer, a pH adjuster and the like can be used as necessary.
  • the dose of the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc. For example, 0.000001 to 1000 mg per day can be administered to an adult once or in several divided doses.
  • an ophthalmic solution having an active ingredient concentration of 0.01 to 0.5% (w / v) is divided into once or several times a day, preferably 1 to 2 times a day, more preferably 1 day a day. Can be instilled.
  • the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is instilled (instilled) as an eye ointment, or administered through the eyelid skin as an ointment (excluding eye ointment), for example, 0.0001 to 1% (for adults) w / w), preferably 0.001-1% (w / w), more preferably 0.01-0.5% (w / w) active ointment once or several times a day Instillation (instillation) or eyelid skin administration can be performed.
  • an injection containing 0.000001 to 1000 mg of active ingredient per day is administered to adults in one or several divided doses. can do.
  • an intraocular implant preparation containing 0.000001 to 1000 mg of an active ingredient can be implanted into an adult.
  • an intercalating agent containing 0.000001 to 1000 mg of an active ingredient can be inserted into an adult.
  • sirolimus suspension prepared by suspending in 0.01% (w / v) hydroxypropyl methylcellulose.
  • sirolimus what was purchased from LKT Laboratories (catalog number: R0161) was used (hereinafter the same in the examples).
  • the eyelid margin of the upper eyelid is equally divided into three fractions of the ear side, the central part, and the nose side, and the meibomian gland opening for each fraction
  • the surrounding capillary dilation score was determined, and the sum of the scores of the three fractions was calculated as the score per eye.
  • the presence or absence of dilation of the capillaries was determined based on whether or not the capillaries that are normally invisible could be confirmed as a result of the enlargement of the vessel diameter.
  • occlusion of the meibomian gland opening part was determined by whether or not the meibomian gland opening part was in a clouded state.
  • the group was divided into a physiological saline administration group and a 0.1% sirolimus suspension administration group, and each group was tested with 7 or 8 eyes so as to reduce the variation of the average value of each score.
  • Saline solution 50 ⁇ L / eye, twice daily
  • 0.1% sirolimus suspension 50 ⁇ L / eye, twice daily
  • the periphery of the meibomian gland opening in the upper right eyelid was observed using a slit lamp, the capillary dilation score was determined, and the number of obstructed openings was counted.
  • Test results The test results (capillary dilation score and average value of the number of occlusions of the opening) are shown in Table 3.
  • Example preparation 0.1% (w / v) sirolimus suspension: prepared by suspending in 0.01% (w / v) hydroxypropyl methylcellulose. 0.1% (w / v) deforolimus suspension: Prepared by suspending in 0.01% (w / v) hyhydroxypropyl methylcellulose. The deforolimus used in this test was produced according to the method described in JP-T-2005-516065.
  • the 15 HR-AD feed feeding groups were divided into a physiological saline administration group, a 0.1% sirolimus suspension administration group, and a 0.1% deforolimus suspension administration group (5 mice for each group). From the 29th day after the start, physiological saline (2 ⁇ L / eye, twice daily), 0.1% sirolimus suspension (2 ⁇ L / eye, twice daily), 0.1% (w / v) deforolimus The suspension (2 ⁇ L / eye, twice daily) was instilled for 28 days. On the 42nd and 56th day after the start of feeding, the number of obstructed meibomian gland openings was counted using a slit lamp.
  • Test results The test results are shown in Table 4.
  • formulation example The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
  • An eye drop is prepared by adding sirolimus and other components to sterilized purified water and mixing them well.
  • the properties of this eye drop are emulsions.
  • an ophthalmic solution having a sirolimus concentration of 0.05% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) can be prepared.
  • Formulation Example 2 Eye drops (0.1% (w / v)) 0.1 g of Deforolimus in 100 ml Medium chain triglyceride (MCT) 7.5g Benzalkonium chloride 0.2g Tyloxapol 1.2g Poloxamer 188 1g Glycerin 22.5g Sterilized purified water
  • An ophthalmic solution having a sirolimus concentration of 0.05% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) can be prepared by changing the amount of deforolimus.
  • sirolimus to uniformly melted white petrolatum and liquid paraffin, mix them well, and cool slowly to prepare eye ointment or ointment (excluding eye ointment).
  • An eye ointment or ointment (eye ointment) having a sirolimus concentration of 0.05% (w / w), 0.1% (w / w) or 0.5% (w / w) by changing the amount of sirolimus can be prepared.
  • Defololimus is added to uniformly melted white petrolatum and liquid paraffin, and after thoroughly mixing them, an eye ointment or ointment (excluding eye ointment) is prepared by gradually cooling.
  • an ointment or ointment (eye ointment) having a dephorolimus concentration of 0.05% (w / w), 0.1% (w / w) or 0.5% (w / w) can be prepared.

Abstract

　一般式（１）：［式中、Ｒ１はヒドロキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基などを示し；Ｒ２はおよびＲ３はメトキシ基などを示す］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張スコアおよび当該開口部の閉塞数を減少させることから、マイボーム機能不全の予防および／または治療剤として有用である。

Description

マイボーム機能不全の治療剤
　本発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
　Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
　Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し；
　Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し；
　波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの配置もとりうることを示す］で表される化合物（以下、「本化合物」ともいう）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全の予防および／または治療剤に関する。
　マイボーム腺は瞼板内にあり、上下の眼瞼縁に開口部を持つ脂腺であり、マイボーム腺から分泌される脂質は、外眼部で様々な役割を担っている。
　非特許文献１には、眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者のうちのかなりの割合で、マイボーム機能不全（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：以下、「ＭＧＤ」ともいう）がその原因となっており、多くの患者でｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅの低下を引き起こしていることが記載されている。
　しかしながら、従来、ＭＧＤの効果的な治療法も知られておらず、また、そもそもＭＧＤの明確な定義や診断基準自体が存在していなかった。そこで、最近になって、ＭＧＤを独立の疾患として定義、その診断基準を作成しようとする世界的な動きが生まれ、我が国においても、ＭＧＤは「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり、慢性の眼不快感を伴う」疾患であると定義づけられた（非特許文献１参照）。
　また、非特許文献１には、ＭＧＤが分泌減少型ＭＧＤと分泌増加型ＭＧＤに分けられ、分泌減少型ＭＧＤでは、マイボーム腺開口部の閉塞などによってマイボーム腺脂の分泌が減少することも開示されている。さらに、非特許文献１には、＜１＞眼不快感などの自覚症状、＜２＞血管拡張などのマイボーム腺開口部周囲異常所見、および＜３＞マイボーム腺開口部閉塞所見の３つが陽性のものを分泌減少型ＭＧＤと診断することも記載されている。
　なお、マイボーム腺に発生する疾患として、ＭＧＤ以外にも、霰粒腫、内麦粒腫などが知られているが、非特許文献１には、これらの疾患は局所的な疾患であり、マイボーム腺が瀰漫性に障害されるＭＧＤとは異なる疾患であることが記載されている。また、ＭＧＤは蒸発亢進型ドライアイの原因となることもあるが、非特許文献１には、涙液量、病期または重症度によって、ドライアイを伴わない場合もあることが開示されている。
　非特許文献２には、米国におけるＭＧＤの分類法が開示されており、分泌減少型ＭＧＤ（ｌｏｗ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｔａｔｅ　ＭＧＤ）がさらに「ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」および「ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」の２つに分類できることが開示されている。さらに、非特許文献２には、ＭＧＤが後部眼瞼炎を引き起こす疾患の一つであることが示唆されている。
　シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる）は免疫抑制剤として知られ、米国などで、経口剤として使用されている。また、シロリムスの構造を一部修飾した誘導体（以下、「シロリムス誘導体」ともいう）もシロリムスと同様の活性を有していることが知られており、このシロリムス誘導体には、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムスなどが含まれる。
　特許文献１には、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、約１０を超えるＨＬＢ指数を有する第一の界面活性剤、および約１３を超えるＨＬＢ指数を有する第二の界面活性剤を含有する眼科用組成物が記載されている。しかしながら、特許文献１には、該ｍＴＯＲ阻害剤がＭＧＤに対して治療効果を有するか否かについては記載されていない。
　また、特許文献２には、ラパマイシンなどのピペコリン酸誘導体が視覚疾患を治療し得ることが示唆されており、当該視覚疾患には、マイボーム腺癌腫および内麦粒腫（マイボーム腺麦粒腫）が含まれることが記載されている。しかしながら、マイボーム腺癌腫はＭＧＤとは明らかに異なる疾患であり、前述したように、内麦粒腫もＭＧＤとは異なる疾患である。
　以上のように、特許文献１および２には、本化合物がＭＧＤに対して治療効果を有するか否かについて記載も示唆もされていない。
　また、ドライアイまたは後部眼瞼炎を治療しうる薬剤が、ＭＧＤそのものを予防および／または治療しうるかどうかは、当業者にとっても明らかではない。
特表２０１０－５４０６８２号公報 特表２００２－５２２４８５号公報
あたらしい眼科, ２７（５）, ６２７－６３１（２０１０） Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52(4), 1930-1937 (2011)
　本発明の課題は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療剤を提供することである。
　本発明者は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療剤を探索すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
　Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し；
　Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し；
　波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの配置もとりうることを示す］の化合物のまたはその薬学的に許容される塩が、マイボーム腺開口部の閉塞数を減少させることを見出し、そして上記一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＭＧＤに対して治療効果を有すること、およびマイボーム腺の閉塞を抑制することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、上記一般式（１）の化合物（本化合物）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療剤（以下、「本剤」ともいう）に関する。
　また、本化合物は、上記一般式（１）において、Ｒ１がヒドロキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基またはメチルチオ基を示し；Ｒ３が水素原子またはメトキシ基を示す化合物またはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
　また、本化合物は、上記一般式（１）において、Ｒ１がヒドロキシ基またはジメチルホスフィノイルオキシ基を示し；Ｒ２がメトキシ基を示し；Ｒ３がメトキシ基を示す化合物またはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
　また、本化合物は、シロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、７－エピーラパマイシン、７－チオメチル－ラパマイシン、７－エピ－チオメチル－ラパマイシン、７－デメトキシ－ラパマイシン、３２－デメトキシ－ラパマイシンまたはそれら薬学的に許容される塩であることが好ましく、シロリムス、デフォロリムスまたはそれらの塩であることが特に好ましい。
　また、本剤の投与形態としては、点眼投与または眼瞼皮膚投与が好ましい。
　また、本剤の投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）が好ましく、該点眼剤の性状として好ましいのは、懸濁液またはエマルジョンである。
　また、本発明の他の態様は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム腺の閉塞を抑制するための組成物（以下、「本組成物」ともいう）である。
　また、本組成物の有効成分は、シロリムス、デフォロリムスまたはそれらの塩であることが好ましい。
　また、本発明の他の態様は、上記一般式（１）の化合物（本化合物）またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺の閉塞の抑制に使用するための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張の抑制に使用するための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療に使用するための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺の閉塞を抑制するための組成物の製造のための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）の使用に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張を抑制するための組成物の製造のための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）の使用に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療するための医薬の製造のための、上記一般式（１）の化合物（本化合物）の使用に関する。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺の閉塞を抑制するための方法であって、上記一般式（１）の化合物（本化合物）をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張を抑制するための方法であって、上記一般式（１）の化合物（本化合物）をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
　また、本発明の他の態様は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療のための方法であって、上記一般式（１）の化合物（本化合物）をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
　上記一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療剤として有用である。
　（Ａ）本化合物は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される化合物において、各基が以下に示す基である化合物である。
　（Ａ１）Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
　（Ａ２）Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、フェニル基、２，４，６－トリヒドロキシフェニル基または２，４，６－トリメトキシフェニル基を示し；および
　（Ａ３）Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示す。
　すなわち、本化合物は、前記一般式（１）で表される化合物において、上記（Ａ１）、（Ａ２）および（Ａ３）に列挙された各基を組み合わせたものである。
　（Ｂ）本化合物の好ましい例として、前記一般式（１）で表される化合物において、各基が以下に示す基である化合物が挙げられる。
　（Ｂ１）Ｒ１がヒドロキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
　（Ｂ２）Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチルチオ基または２，４，６－トリメトキシフェニル基を示し；および
　（Ｂ３）Ｒ３が水素原子またはメトキシ基を示す。
　すなわち、本化合物の好ましい例は、前記一般式（１）において、上記（Ｂ１）、（Ｂ２）および（Ｂ３）に列挙された各基を組み合わせたものである。
　（Ｃ）本化合物のより好ましい例として、前記一般式（１）において、各基が以下に示す基である化合物が挙げられる。
　（Ｃ１）Ｒ１がヒドロキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基またはジメチルホスフィノイルオキシ基を示し；
　（Ｃ２）Ｒ２がメトキシ基を示し；
　（Ｃ３）Ｒ３がメトキシ基を示し；
　すなわち、本化合物のより好ましい例は、前記一般式（１）で表される化合物において、上記（Ｃ１）、（Ｃ２）および（Ｃ３）に列挙された各基を組み合わせたものである。
　上記一般式（１）において、波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの立体配置をとりうることを示すが、本発明において、Ｒ１と結合した炭素原子はＲ配置を有することが好ましく、Ｒ２またはＲ３が水素原子でない場合、Ｒ２と結合した炭素原子はＳ配置、Ｒ３と結合した炭素原子はＲ配置を有することが好ましい。
　本化合物の具体例としては、下記化合物を挙げることができる。
　・シロリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　・デフォロリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　・エベロリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　・テムシロリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　・ゾタロリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　・バイオリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　・ノボリムス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　・７－エピーラパマイシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　・７－チオメチル－ラパマイシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　・７－エピ－チオメチル－ラパマイシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　・７－デメトキシ－ラパマイシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　・３２－デメトキシ－ラパマイシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本化合物の好ましい具体例は、シロリムスまたはデフォロリムスであり、特に、シロリムスが好ましい。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩は、有機合成化学分野における通常の方法に従って製造することができるし、特に、シロリムスについては、ＬＫＴ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から市販されているもの（カタログ番号：Ｒ０１６１）を用いることもできる。また、デフォロリムスについては、特表２００５－５１６０６５号公報に記載された方法に従って製造することもできる。
　本化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩などが挙げられる。
　また、本化合物または薬学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本化合物または薬学的に許容される塩に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物またはその薬学的に許容される塩にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
　本化合物または薬学的に許容される塩（水和物または溶媒和物も含む）に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩は、マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の予防および／または治療に用いることができる。
　マイボーム機能不全（ＭＧＤ）の定義は、例えば、「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり、慢性の眼不快感を伴う」というものである。ここで、「マイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態」とは、例えば、霰粒腫、内麦粒腫などで認められる局所的なマイボーム腺異常ではなく、毛細血管拡張、マイボーム腺開口部閉塞などのマイボーム腺異常が瀰漫性に認められることを意味する。また、ＭＧＤは、分泌減少型ＭＧＤ（ｌｏｗ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｔａｔｅ）と分泌増加型ＭＧＤ（ｈｉｇｈ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｔａｔｅ）に分けられ、更に分泌減少型ＭＧＤ（ｌｏｗ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｔａｔｅ　ＭＤ）として、「ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｈｙｐｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」および「ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ＭＧＤ（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）」が挙げられる。
　分泌減少型ＭＧＤでは、マイボーム腺開口部の閉塞などによってマイボーム腺脂の分泌が減少する。また、分泌増加型ＭＧＤでは、種々の原因によってマイボーム腺脂の分泌が増加する。
　一方、マイボーム腺開口部の閉塞が認められるものの、自覚症状を伴わない状態を、例えば、「マイボーム腺梗塞（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｃｏｎｃｒｅｔｉｏｎ）」と呼ぶこともあるが、本発明におけるＭＧＤには、マイボーム腺梗塞も含まれるものとする。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩が治療しうるＭＧＤとして特に好ましいのは、分泌減少型ＭＧＤである。
　ところで、背景技術の項で説明したように、ＭＧＤはドライアイの原因となることもあり、また、後部眼瞼炎を引き起こす可能性もある。
　ＭＧＤには、「ドライアイおよび／または後部眼瞼炎を伴う（合併する）ＭＧＤ」、「ドライアイおよび／または後部眼瞼炎の原因となるＭＧＤ」、「ドライアイを伴わない（合併しない）ＭＧＤ」、「ドライアイの原因とならないＭＧＤ」、「後部眼瞼炎を伴わない（合併しない）ＭＧＤ」、ならびに「後部眼瞼炎の原因とならないＭＧＤ」が含まれる。
　本発明において、「ＭＧＤの予防および／または治療剤」とは、ＭＧＤを予防および／または治療する医薬を意味する。ここで、「ＭＧＤを治療および／または予防する」とは、前記非特許文献１に開示されたＭＧＤ患者で認められる３つの指標（＜１＞眼不快感などの自覚症状、＜２＞血管拡張などのマイボーム腺開口部周囲異常所見、および＜３＞マイボーム腺開口部閉塞所見）のうち、少なくとも「マイボーム腺開口部閉塞所見」の改善が認められること、好ましくは「血管拡張などのマイボーム腺開口部周囲異常所見」および「マイボーム腺開口部閉塞所見」の改善が認められることを意味する。
「血管拡張などのマイボーム腺開口部周囲異常所見」の改善とは、例えば、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管の拡張が抑制されること等を意味する。
　本発明において、「マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張を抑制する」とは、例えば、「血管拡張のマイボーム腺開口部周囲異常所見」を改善させることを意味する。
「マイボーム腺開口部閉塞所見」の改善とは、例えば、マイボーム腺開口部の閉塞が抑制されることを意味する。
　本発明において、「マイボーム腺の閉塞を抑制する」とは、例えば、「マイボーム腺開口部閉塞所見」を改善させることを意味する。
　本発明において、本剤または本組成物は、本化合物またはその薬学的に許容される塩以外の有効成分を含有することもでき、また本化合物またはその薬学的に許容される塩を唯一の有効成分として含有することもできる。
　本発明において、本剤または本組成物は、例えば、患者に対して経口的または非経口的に投与することができるが、非経口的に投与されることが好ましい。非経口的な投与形態としては、点眼投与（眼軟膏の点入も含むものとする）、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与などが挙げられるが、点眼投与が特に好ましい。
　また、非経口的な投与形態には、例えば、皮膚投与も含まれるが、本発明における皮膚投与としては、眼瞼皮膚投与が特に好ましい。
　本発明においては、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、必要に応じて薬学的に許容される添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤などが挙げられる。また、非経口投与に適した剤型としては、例えば、点眼剤、眼軟膏、軟膏（眼軟膏を除く）、注射剤、眼内インプラント用製剤（涙点プラグを含む）、挿入剤、貼布剤、ゲルなどが挙げられる。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、マイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　前述したように、本剤または本組成物は点眼投与されることが好ましいことから、本剤または本組成物の好ましい剤型は点眼剤または眼軟膏であり、点眼剤が特に好ましい。なお、本化合物またはその薬学的に許容される塩を点眼剤として調製する場合、該点眼剤の性状は溶解型溶液（溶解型点眼液）でもよいし、懸濁液（懸濁型点眼液）でもよいし、エマルジョン（エマルジョン点眼液）でもよいが、好ましくは、懸濁液またはエマルジョンである。
　また、前述したように、本剤または本組成物は眼瞼皮膚投与されることが好ましいことから、本剤または本組成物の好ましい剤型は軟膏（眼軟膏を除く）である。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、結晶セルロース、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して添加することで、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤として調製することができる。
　本発明において、点眼剤は、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）などの油成分；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；チロキサポール、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。
　本発明において、眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）は、例えば、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
　本発明において、注射剤は、例えば、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　本発明において、眼内インプラント用製剤は、例えば、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　本発明において、挿入剤は、例えば、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
　本発明において、本化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、成人に対し１日あたり０．０００００１～１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩を点眼剤として点眼する場合、例えば、成人に対し０．０００１～１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度の点眼液を１日１回または数回に分けて、好ましくは１日１～２回、より好ましくは１日１回点眼することができる。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩を眼軟膏として点眼（点入）する、または、軟膏（眼軟膏を除く）として眼瞼皮膚投与する場合、例えば、成人に対し０．０００１～１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００１～１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１～０．５％（ｗ／ｗ）の有効成分濃度の眼軟膏を１日１回または数回に分けて点眼（点入）または眼瞼皮膚投与することができる。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩を注射剤として投与する場合、例えば、成人に対し１日あたり０．０００００１～１０００ｍｇの有効成分を含有する注射剤を１回または数回に分けて投与することができる。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩を眼内インプラント用製剤として投与する場合、例えば、成人に対し０．０００００１～１０００ｍｇの有効成分を含有する眼内インプラント用製剤をインプラントすることができる。
　本化合物またはその薬学的に許容される塩を挿入剤として投与する場合、例えば、成人に対し０．０００００１～１０００ｍｇの有効成分を含有する挿入剤を挿入することができる。
　以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　［完全フロイントアジュバンド投与ウサギを用いた試験］
　完全フロイントアジュバンド投与ウサギにおいては、ＭＧＤの所見に類似した、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張、およびマイボーム腺開口部の閉塞が認められる。本化合物の代表例であるシロリムスが当該毛細血管拡張および閉塞に及ぼす影響を検討した（特開２０１４－０２４８３５を参照）。
　（試料調製）
　０．１％（ｗ／ｖ）シロリムス懸濁液：０．０１％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。なお、シロリムスについては、ＬＫＴ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から購入したもの（カタログ番号：Ｒ０１６１）を使用した（以下、実施例において同じ）。
　（試験方法）
　約２ｋｇの雄性日本白色ウサギの右上眼瞼（３箇所）に、完全フロイントアジュバント１０μＬをそれぞれ投与した。惹起４日目に、スリットランプを用いて右上眼瞼のマイボーム腺開口部周囲を観察し、毛細血管拡張スコアおよびマイボーム腺開口部閉塞スコアを判定した。
　なお、毛細血管拡張スコアについては、下記表１および２の基準に従って、上眼瞼の眼瞼縁を耳側、中央部、鼻側の３分画に等分し、それぞれの分画についてマイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張スコアを判定し、３分画のスコアの和を１眼あたりのスコアとして算出した。ここで、毛細血管の拡張の有無は、血管径が拡大した結果、通常視認できない毛細血管が確認できる状態にあるか否かで判定した。また、マイボーム腺開口部の閉塞の有無は、マイボーム腺開口部が白濁した状態にあるか否かで判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　生理食塩液投与群と０．１％シロリムス懸濁液投与群とに群分けし、各スコアの平均値のばらつきが小さくなるように各群７または８眼で試験し、惹起後５日目より、生理食塩液（５０μＬ／眼、１日２回）、０．１％シロリムス懸濁液（５０μＬ／眼、１日２回）を１０日間にわたり右眼に点眼した。惹起後１１および１５日目にスリットランプを用いて、右上眼瞼のマイボーム腺開口部周囲を観察し、毛細血管拡張スコアを判定すると共に、閉塞している開口部の数を計測した。
　（試験結果）
　試験結果（毛細血管拡張スコアおよび開口部閉塞数の平均値）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　（考察）
　０．１％シロリムス懸濁液は、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張スコアおよび当該開口部の閉塞数を減少させた。すなわち、シロリムスはこれらのマイボーム腺異常を改善させたことから、本化合物またはその薬学的に許容される塩はＭＧＤに対して治療効果を有することが示された。
　［ＨＲ－ＡＤ飼料給餌ヘアレスマウスを用いた試験］
　Ｈｏｓ：ＨＲ－１系ヘアレスマウスにＨＲ－ＡＤ飼料を給餌すると、ＭＧＤの所見に類似した、マイボーム腺開口部の閉塞が認められることが知られている（特願２０１２－１３７７７８）。そこで、本化合物の代表例であるシロリムスおよびデフォロリムスが当該閉塞に及ぼす影響を検討した。
　（試料調製）
　０．１％（ｗ／ｖ）シロリムス懸濁液：０．０１％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。
　０．１％（ｗ／ｖ）デフォロリムス懸濁液：０．０１％（ｗ／ｖ）ヒヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。なお、本試験に用いたデフォロリムスは、特表２００５－５１６０６５号公報に記載された方法に従って製造した。
　（試験方法）
　６週齢の雄性Ｈｏｓ：ＨＲ－１系ヘアレスマウスを、通常飼料給餌群５匹（ＣＲＦ－１飼料、オリエンタル酵母工業株式会社製）、ＨＲ－ＡＤ飼料給餌群１５匹（日本農産工業株式会社製）に群分けし、それぞれに通常飼料またはＨＲ－ＡＤ飼料を給餌し、自発的に摂取させた。給餌開始後２８日目に、スリットランプを用いて、マイボーム腺開口部を観察し、上眼瞼の中央８個のマイボーム腺開口部の中で、閉塞している開口部の数を計測した。なお、マイボーム腺開口部の閉塞の有無は、マイボーム腺開口部が白濁して盛り上がった状態にあるか否かで判定した（特開２０１４－０２３５２６を参照）。
　ＨＲ－ＡＤ飼料給餌群１５匹を、生理食塩液投与群、０．１％シロリムス懸濁液投与群と０．１％デフォロリムス懸濁液投与群に群分けして（各群５匹）、給餌開始後２９日目より、生理食塩液（２μＬ／眼、１日２回）、０．１％シロリムス懸濁液（２μＬ／眼、１日２回）、０．１％（ｗ／ｖ）デフォロリムス懸濁液（２μＬ／眼、１日２回）を２８日間点眼した。給餌開始後４２日目および５６日目に、スリットランプを用いて、閉塞しているマイボーム腺開口部の数を計測した。
　（試験結果）
　試験結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　（考察）
　０．１％シロリムス懸濁液、および０．１％デフォロリムス懸濁液は、マイボーム腺開口部の閉塞数を減少させた。すなわち、シロリムスおよびデフォロリムスはマイボーム腺異常を改善させたことから、本化合物またはその薬学的に許容される塩はＭＧＤに対して治療効果を有することが示された。
　［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
　処方例１　点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））
　１００ｍｌ中
　　シロリムス　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）　　　７．５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　　　　　　０．２ｇ
　　チロキサポール　　　　　　　　　　　　　１．２ｇ
　　ポロキサマー１８８　　　　　　　　　　　１ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　２２．５ｇ
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にシロリムスおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで点眼剤を調製する。本点眼剤の性状はエマルジョンである。シロリムスの配合量を変えることにより、シロリムスの濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼液を調製できる。
　処方例２　点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））
　１００ｍｌ中
　　デフォロリムス　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）　　　７．５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　　　　　　０．２ｇ
　　チロキサポール　　　　　　　　　　　　　１．２ｇ
　　ポロキサマー１８８　　　　　　　　　　　１ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　２２．５ｇ
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にデフォロリムスおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで点眼剤を調製する。本点眼剤の性状はエマルジョンである。デフォロリムスの配合量を変えることにより、シロリムスの濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼液を調製できる。
　処方例３　眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）（１％（ｗ／ｗ））
　１００ｇ中
　　シロリムス　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　適量
　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　適量
　均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンにシロリムスを加え、これらを十分に混合した後に徐々に冷却することで眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）を調製する。シロリムスの配合量を変えることにより、シロリムスの濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）または０．５％（ｗ／ｗ）の眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）を調製できる。
　処方例４　眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）（１％（ｗ／ｗ））
　１００ｇ中
　　デフォロリムス　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　適量
　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　適量
　均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンにデフォロリムスを加え、これらを十分に混合した後に徐々に冷却することで眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）を調製する。デフォロリムスの配合量を変えることにより、デフォロリムスの濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）または０．５％（ｗ／ｗ）の眼軟膏または軟膏（眼軟膏を除く）を調製できる。
　完全フロイントアジュバンド投与ラットおよびＨＲ－ＡＤ飼料給餌ヘアレスマウスを用いた試験の結果から明らかなように、シロリムスおよびデフォロリムスは、マイボーム腺の閉塞を抑制したことから、本化合物またはその薬学的に許容される塩はＭＧＤの予防および／または治療剤として有用である。

Claims (16)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
    　Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し；
    　Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し；
    　波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの配置もとりうることを示す］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全の予防および／または治療剤。
  2. 　上記一般式（１）において、Ｒ１がヒドロキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
    Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基またはメチルチオ基を示し；
    Ｒ３が水素原子またはメトキシ基を示す、請求項１記載の予防および／または治療剤。
  3. 　上記一般式（１）において、Ｒ１がヒドロキシ基またはジメチルホスフィノイルオキシ基を示し；
    　Ｒ２がメトキシ基を示し；
    　Ｒ３がメトキシ基を示す、請求項１記載の予防および／または治療剤。
  4. 　上記一般式（１）で表される化合物が、シロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、７－エピーラパマイシン、７－チオメチル－ラパマイシン、７－エピ－チオメチル－ラパマイシン、７－デメトキシ－ラパマイシンまたは３２－デメトキシ－ラパマイシンである、請求項１記載の予防および／または治療剤。
  5. 　上記一般式（１）で表される化合物がシロリムスである、請求項１記載の予防および／または治療剤。
  6. 　上記一般式（１）で表される化合物がデフォロリムスである、請求項１記載の予防および／または治療剤。
  7. 　前記マイボーム機能不全が、分泌減少型マイボーム機能不全である、請求項１～６のいずれかに記載の予防および／または治療剤。
  8. 　投与形態が点眼投与である、請求項１～７のいずれか一項に記載の予防および／または治療剤。
  9. 　投与剤型が点眼剤または眼軟膏である、請求項１～７のいずれか一項に記載の予防および／または治療剤。
  10. 　投与剤型が点眼剤であり、該点眼剤の性状が、懸濁液またはエマルジョンである、請求項９記載の予防および／または治療剤。
  11. 　投与形態が眼瞼皮膚投与である、請求項１～７のいずれか一項に記載の予防および／または治療剤。
  12. 　投与剤型が軟膏（眼軟膏を除く）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の予防および／または治療剤。
  13. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
    　Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し；
    　Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し；
    　波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの配置もとりうることを示す］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム腺の閉塞を抑制するための組成物。
  14. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　Ｒ１はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、１－ヒドロキエトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシプロピオニルオキシ基、２－メチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、２，２－ジメチルプロピオニルオキシ基、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピオニルオキシ基、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または１Ｈ－テトラゾール－１－イル基を示し；
    　Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し；
    　Ｒ３は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し；
    　波線はＲ１、Ｒ２またはＲ３と結合した炭素原子がＳまたはＲのいずれの配置もとりうることを示す］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張を抑制するための組成物。
  15. 　上記一般式（１）で表される化合物がシロリムスである、請求項１３または１４記載の組成物。
  16. 　上記一般式（１）で表される化合物がデフォロリムスである、請求項１３または１４記載の組成物。
PCT/JP2014/056416 2013-03-13 2014-03-12 マイボーム機能不全の治療剤 WO2014142146A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020207029041A KR102285110B1 (ko) 2013-03-13 2014-03-12 마이봄 기능부전의 치료제
EP20164189.1A EP3689348A1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction
ES14763999T ES2799185T3 (es) 2013-03-13 2014-03-12 Agente terapéutico para la disfunción meibomiana
PL14763999T PL2974728T3 (pl) 2013-03-13 2014-03-12 Środek terapeutyczny na dysfunkcję gruczołu Meiboma
CA2905247A CA2905247C (en) 2013-03-13 2014-03-12 Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction
DK14763999.1T DK2974728T3 (da) 2013-03-13 2014-03-12 Terapeutisk middel til meibomsk dysfunktion
US14/775,019 US20160022648A1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction
CN201480008884.3A CN105073112B (zh) 2013-03-13 2014-03-12 睑板腺功能障碍的治疗剂
KR1020157021675A KR102175622B1 (ko) 2013-03-13 2014-03-12 마이봄 기능부전의 치료제
EP14763999.1A EP2974728B1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Therapeutic agent for meibomian dysfunction
RU2015143511A RU2709542C2 (ru) 2013-03-13 2014-03-12 Терапевтическое средство против дисфункции мейбомиевых желез
HK16101318.5A HK1213203A1 (zh) 2013-03-13 2016-02-04 瞼板腺功能障礙的治療劑
HK16105537.1A HK1217445A1 (zh) 2013-03-13 2016-05-14 瞼板腺功能障礙的治療劑
US15/722,257 US20180021314A1 (en) 2013-03-13 2017-10-02 Therapeutic agent for meibomian dysfunction
US16/405,249 US11612590B2 (en) 2013-03-13 2019-05-07 Therapeutic agent for meibomian dysfunction
US18/170,246 US11951098B2 (en) 2013-03-13 2023-02-16 Therapeutic agent for meibomian dysfunction

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013050766 2013-03-13
JP2013-050766 2013-03-13

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/775,019 A-371-Of-International US20160022648A1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction
US15/722,257 Division US20180021314A1 (en) 2013-03-13 2017-10-02 Therapeutic agent for meibomian dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014142146A1 true WO2014142146A1 (ja) 2014-09-18

Family

ID=51536797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/056416 WO2014142146A1 (ja) 2013-03-13 2014-03-12 マイボーム機能不全の治療剤

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20160022648A1 (ja)
EP (2) EP3689348A1 (ja)
JP (5) JP6265793B2 (ja)
KR (2) KR102285110B1 (ja)
CN (2) CN105073112B (ja)
CA (1) CA2905247C (ja)
DK (1) DK2974728T3 (ja)
ES (1) ES2799185T3 (ja)
HK (3) HK1213203A1 (ja)
PL (1) PL2974728T3 (ja)
PT (1) PT2974728T (ja)
RU (2) RU2709542C2 (ja)
TW (2) TWI656874B (ja)
WO (1) WO2014142146A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021132565A1 (ja) 2019-12-26 2021-07-01 参天製薬株式会社 シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8746883B2 (en) 2009-04-01 2014-06-10 Tearscience, Inc. Ocular surface interferometery (OSI) devices and systems for imaging, processing, and/or displaying an ocular tear film
WO2013191168A1 (ja) * 2012-06-19 2013-12-27 参天製薬株式会社 完全フロイントアジュバント投与による眼瞼状態の変化方法
TWI656874B (zh) 2013-03-13 2019-04-21 日商參天製藥股份有限公司 西羅莫司或其藥學上可容許的鹽之用途
AU2014259619B2 (en) 2013-05-03 2019-08-22 Tearscience, Inc. Eyelid illumination systems and methods for imaging meibomian glands for meibomian gland analysis
WO2016124601A1 (en) * 2015-02-02 2016-08-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Polyaphrons and palpebral administration thereof
CN109999032A (zh) * 2019-04-30 2019-07-12 南昌大学 雷帕霉素在制备降眼内压的局部滴眼给药药物中的应用
CA3176584A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Silver salt-containing ophthalmic aqueous composition filled in resin container

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522485A (ja) 1998-08-14 2002-07-23 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド 視覚および記憶の疾患のためのピペコリン酸誘導体
JP2005068101A (ja) * 2003-08-27 2005-03-17 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk 眼瞼皮膚適用型外用剤
JP2005516065A (ja) 2002-02-01 2005-06-02 アリアド ジーン セラピューティクス インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
JP2007518690A (ja) * 2003-07-31 2007-07-12 アドバンスト アキュラー システムズ リミテッド 眼疾患治療
JP2010540682A (ja) 2007-10-08 2010-12-24 ラックス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤を含む眼科用組成物
JP2011516400A (ja) * 2007-08-16 2011-05-26 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 眼および付属器組織の炎症を処置するための治療組成物
JP2011517659A (ja) * 2008-01-09 2011-06-16 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 眼の炎症性障害を処置するための治療組成物
JP2012137778A (ja) 2012-03-19 2012-07-19 Az Electronic Materials Ip Ltd ケイ素含有微細パターン形成用組成物
WO2012142160A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting allograft rejection
JP2012525154A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ 生体内でヒト肝細胞を増大させる方法
WO2013126599A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Meibomian gland dysfunction
JP2014024835A (ja) 2012-06-19 2014-02-06 Santen Pharmaceut Co Ltd 完全フロイントアジュバント投与による眼瞼状態の変化方法
JP2014023526A (ja) 2012-06-19 2014-02-06 Santen Pharmaceut Co Ltd ヘアレス動物の眼瞼状態の変化方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
DE19536504C2 (de) * 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
DE19861012A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-30 Pharm Pur Gmbh Behandlungsmittel für die Ophthalmologie
US6864232B1 (en) * 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
US7063857B1 (en) * 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
DE19938668B4 (de) * 1999-08-14 2006-01-26 Bausch & Lomb Inc. Tränenersatzmittel
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
DK1539157T3 (da) * 2002-09-18 2013-10-07 Univ Pennsylvania Fremgangsmåde til hæmning af choroidal neovaskularisering
PL1646634T3 (pl) * 2003-07-08 2009-04-30 Novartis Ag Zastosowanie rapamycyny i pochodnych rapamycyny w leczeniu utraty kości
US7585517B2 (en) * 2003-09-18 2009-09-08 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
EP1655021B1 (en) * 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
CA2599758A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising sirolimus and/or an analogue thereof
EP2083834B1 (en) * 2006-09-13 2017-06-21 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US8088789B2 (en) * 2006-09-13 2012-01-03 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
WO2010044893A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Merck & Co. Combination therapy
ES2645692T3 (es) * 2008-11-11 2017-12-07 The Board Of Regents,The University Of Texas System Microcápsulas de rapamicina y su uso para el tratamiento del cáncer
MX337849B (es) * 2009-07-28 2016-03-09 Rigel Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de la via jak.
EP2335735A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-22 Novaliq GmbH Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome
US20120024177A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Alrick Vincent Warner Method of Printing Fabric-Inspired Designs On Absorbent Articles
JP5713179B2 (ja) 2010-12-28 2015-05-07 スタンレー電気株式会社 自動二輪車用プロジェクタ型ヘッドランプ
US20130102572A1 (en) 2011-04-12 2013-04-25 Dow Pharmaceutical Sciences Methods of treating skin conditions exhibiting telangiectasia
WO2013126602A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Inflammatory eye disorders
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
CA3142049C (en) * 2012-09-12 2023-08-29 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
TWI656874B (zh) 2013-03-13 2019-04-21 日商參天製藥股份有限公司 西羅莫司或其藥學上可容許的鹽之用途

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522485A (ja) 1998-08-14 2002-07-23 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド 視覚および記憶の疾患のためのピペコリン酸誘導体
JP2005516065A (ja) 2002-02-01 2005-06-02 アリアド ジーン セラピューティクス インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
JP2007518690A (ja) * 2003-07-31 2007-07-12 アドバンスト アキュラー システムズ リミテッド 眼疾患治療
JP2005068101A (ja) * 2003-08-27 2005-03-17 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk 眼瞼皮膚適用型外用剤
JP2011516400A (ja) * 2007-08-16 2011-05-26 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 眼および付属器組織の炎症を処置するための治療組成物
JP2010540682A (ja) 2007-10-08 2010-12-24 ラックス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤を含む眼科用組成物
JP2011517659A (ja) * 2008-01-09 2011-06-16 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティチュート インコーポレイテッド 眼の炎症性障害を処置するための治療組成物
JP2012525154A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ 生体内でヒト肝細胞を増大させる方法
WO2012142160A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting allograft rejection
WO2013126599A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Meibomian gland dysfunction
JP2012137778A (ja) 2012-03-19 2012-07-19 Az Electronic Materials Ip Ltd ケイ素含有微細パターン形成用組成物
JP2014024835A (ja) 2012-06-19 2014-02-06 Santen Pharmaceut Co Ltd 完全フロイントアジュバント投与による眼瞼状態の変化方法
JP2014023526A (ja) 2012-06-19 2014-02-06 Santen Pharmaceut Co Ltd ヘアレス動物の眼瞼状態の変化方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, vol. 52, no. 4, 2011, pages 1930 - 1937
JOURNAL OF THE EYE, vol. 27, no. 5, 2010, pages 627 - 631
KHANDELWAL P ET AL.: "Androgen regulation of gene expression in human meibomian gland and conjunctival epithelial cells", MOL VIS, vol. 18, 27 April 2012 (2012-04-27), pages 1055 - 1067, XP055281056 *
MCKOWN RL ET AL.: "Lacritin and other new proteins of the lacrimal functional unit", EXP EYE RES, vol. 88, no. 5, 1 May 2009 (2009-05-01), pages 848 - 858, XP026024034, DOI: 10.1016/J.EXER.2008.09.002 *
WANG M ET AL.: "Effect assessment of subconjunctival injection of rapamycin-loaded microspheres in non-obese diabetic mice with dry eye caused by Sjogren's syndrome", GUOJI YANKE ZAZHI(INT EYE SCI, vol. 13, no. 5, May 2013 (2013-05-01), pages 861 - 864, XP008180980 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021132565A1 (ja) 2019-12-26 2021-07-01 参天製薬株式会社 シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物
KR20220122612A (ko) 2019-12-26 2022-09-02 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 시롤리무스 또는 그 염을 함유하는 수성 현탁 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200119903A (ko) 2020-10-20
CN105073112B (zh) 2017-12-29
CA2905247A1 (en) 2014-09-18
HK1245680A1 (zh) 2018-08-31
KR20150126345A (ko) 2015-11-11
JP2018065857A (ja) 2018-04-26
EP2974728A4 (en) 2016-10-26
HK1217445A1 (zh) 2017-01-13
RU2019139886A (ru) 2019-12-19
CA2905247C (en) 2021-02-16
US20190255026A1 (en) 2019-08-22
EP3689348A1 (en) 2020-08-05
US20160022648A1 (en) 2016-01-28
TWI656874B (zh) 2019-04-21
TW201825091A (zh) 2018-07-16
TWI623313B (zh) 2018-05-11
PT2974728T (pt) 2020-07-21
HK1213203A1 (zh) 2016-06-30
US11612590B2 (en) 2023-03-28
JP2020203927A (ja) 2020-12-24
CN105073112A (zh) 2015-11-18
US20180021314A1 (en) 2018-01-25
JP7082162B2 (ja) 2022-06-07
JP2022116182A (ja) 2022-08-09
US20230190716A1 (en) 2023-06-22
EP2974728B1 (en) 2020-05-06
EP2974728A1 (en) 2016-01-20
PL2974728T3 (pl) 2020-10-19
JP6495427B2 (ja) 2019-04-03
TW201513859A (zh) 2015-04-16
KR102175622B1 (ko) 2020-11-06
JP6265793B2 (ja) 2018-01-24
RU2015143511A (ru) 2017-04-20
KR102285110B1 (ko) 2021-08-02
JP2019108383A (ja) 2019-07-04
US11951098B2 (en) 2024-04-09
CN107823202A (zh) 2018-03-23
ES2799185T3 (es) 2020-12-15
RU2709542C2 (ru) 2019-12-18
JP2014198709A (ja) 2014-10-23
DK2974728T3 (da) 2020-07-20
CN107823202B (zh) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6495427B2 (ja) マイボーム機能不全の治療剤
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
JP6509244B2 (ja) 水晶体硬化抑制剤
JP7016880B2 (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
JP2011144111A (ja) 軸性近視の予防または治療剤
US9579309B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for posterior ocular disease containing tetrahydropyranylaminocyclopentylcarbonyltetrahydropyridopyridine derivative as effective ingredient
JP2010150243A (ja) ピリジン−３−カルバルデヒドｏ−（ピペリジン−１−イル−プロピル）−オキシム誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の治療剤
TW202227042A (zh) 雙重鎮痛／消炎組合物、組合及其使用方法
JP2009079041A (ja) リチウム塩を有効成分として含有する後眼部疾患の治療又は予防剤
KR20160143846A (ko) 이명 환자의 치료용 약제
JP2014005276A (ja) ペプチド誘導体を含有する緑内障の治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480008884.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14763999

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157021675

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2905247

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14775019

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014763999

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015143511

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A