JP2005516065A - リン含有化合物およびその用途 - Google Patents
リン含有化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005516065A JP2005516065A JP2003564006A JP2003564006A JP2005516065A JP 2005516065 A JP2005516065 A JP 2005516065A JP 2003564006 A JP2003564006 A JP 2003564006A JP 2003564006 A JP2003564006 A JP 2003564006A JP 2005516065 A JP2005516065 A JP 2005516065A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently
- moiety
- compound
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1O*(C)CC(C)(*)C1 Chemical compound CC1O*(C)CC(C)(*)C1 0.000 description 7
- KASUUYLSBWEIRV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[N+](N)(N)[O-] Chemical compound CC(C)(C)[N+](N)(N)[O-] KASUUYLSBWEIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPMZSRLMLINRY-UHFFFAOYSA-N CCNC(NCC)=CCC(C)(C)C Chemical compound CCNC(NCC)=CCC(C)(C)C WVPMZSRLMLINRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
【化84】
Description
本発明の化合物において、
Aは−O−、−S−もしくは−NR2−であるか、または存在せず (すなわち、JQ−を43位炭素に結合する共有結合である) ;
Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;
各所のYはそれぞれ独立して−O−、−S−、−NR2−またはR5 部分をPに結合する化学結合であり;
各所のR2 およびR5 はそれぞれ独立して脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるかHであり;そして各所のR6 はそれぞれ独立にR5 、−PK( YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく (例、−PR2 、−PR5 および−PR6 は−PHではありえない) ;
ここで2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分は互いに化学結合して環を形成してもよく;
各所のGはそれぞれ独立して−O−、−S−、−NR2−、 (M) X またはR6 をPに結合する化学結合であり;
各所のMはそれぞれ独立して置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のX はそれぞれ独立して0〜6の整数であり;
R7aおよびR7bの一方がHであり、他方がH、ハロゲン、−RA 、−ORA 、−SRA 、−OC(O)RA 、−OC(O)NRARB 、−NRARB 、−NRBC(O)RA 、−NRBC(O)ORA 、−NRBSO2RA または−NRBSO2NRARB であるか;R7aおよびR7bは一緒になってテトラエン部分中のHであり:
ここで上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そしてアリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分はそれぞれ独立して置換または非置換であり、
但し、(a) JQA− が (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合、 (R2Y) は(i) 免疫原性担体材料、検出担体材料または固体マトリックスではないか、(ii)R2 が15以下、好ましくは10以下の炭素原子を含有し;そして(b) 化合物が、
本発明の各種態様において特に興味あるJ部分は系列1に示すものを含み:
例えば、かかるクラスの1つは式 (a) により示される:
興味ある本発明の別のクラスの化合物は、最初に記載した条件付きで式 (c) により示される:
興味ある本発明の別のクラスの化合物は、式 (d) により示される:
興味ある本発明の別のクラスの化合物は、式 (e) により示される:
興味ある本発明の別のクラスの化合物は、式 (f) により示される:
興味ある本発明の別のクラスの化合物は、式 (g) により示される:
特に興味あるのは、下記の1または2以上の点でサブクラス (g)(i)(a) と異なる (g)(ii) のサブクラスの化合物である: (a)28 位の置換基がエピマー化されている (ラパマイシンのC28−OHの向きに対して) 、 (b)24 位および30位の一方または両方のケトンがヒドロキシル基に還元されている、 (c) 7位のメトキシ基がHまたは他の箇所で挙げられた各種C7置換基の1つで置換されている、および (d)43 位の置換基J−O−がエピマーの向きにある (ラパマイシンのC43−OHの向きに対して) 。また、Jは前記リン酸含有部分のいずれかである。
(j) 図1の化合物、ここで、JQA−は、ラパマイシンに対してC43での立体化学的配置を保存しながらラパマイシンのC−43ヒドロキシル基を置換し、JQAは最初に記載した条件付きで前に定義した通りである。かかる化合物は以下に詳細に述べるようにラパマイシンから調製することができる。
(m) 分子量が1700以下、好ましくは1400以下、より好ましくは1200以下の質量単位 (化合物が塩の形態である場合においては対イオンの寄与は入れない) の本発明の化合物。
(p) 下記式の化合物およびその薬学的に許容される誘導体:
但し、JQA−は、 (HO)2(P=O)−O−、 (MeO)2(P=O)O−、 (HO)2(P=O)−W−O−、またはこのような (HO)2(P=O)−W−O−含有ラパマイシン誘導体のデスメチルまたは還元類似物;またはこれらのいずれかの塩ではなく、ここでWは、
そして、J−Q−A−が (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合、 (R2Y) は免疫原性担体材料、検出用担体材料もしくは固体マトリックスまたはそれらの塩ではない。
ここでR2 およびR5 のそれぞれは独立して、置換されていても非置換でもよい、低級脂肪族またはアリール部分から選択され、それに加えて、−OR5 および−NR2 R5 は−OHおよび−NHR5 であってもよい、ただし、J−Q−A−が (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合、 (R2Y) は15以下の炭素原子を含有する。
ここで、Aは−O−、−S−もしくは−NR2 −であるか、または存在せず;Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;KはOまたはSであり;
各所のR2 およびR5 はそれぞれ独立して脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そしてR6 はそれぞれ独立にR5 、−PK (YR5)( YR5)、−SO2 (YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するいずれのR2 、R5 またはR6 部分もHではなく;ここで2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分は互いに化学的に結合して環を形成してもよく;
各所のGはそれぞれ独立して−O−、−S−、−NR2 −、 (M)X またはR6 をPに結合する化学結合であり;
各所のMはそれぞれ独立して置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のX はそれぞれ独立して0〜6の整数であり;
ここで上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分はそれぞれ独立して直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そしてアリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルまたはヘテロアロイル部分はそれぞれ独立して置換または非置換であり、
さらに次の1または2以上の特徴を有する:
(1)28 位でのエピマー化、または28位のヒドロキシル基 (いずれの立体化学的配置でも) のハロゲン、−OR2 もしくは−OC (=O) AR2 による置換;
(2)24 位のケトンの、置換もしくは非置換オキシムによる、または式−OR2 もしくは−OC (=O) AR2 示されるヒドロキシル基もしくはその誘導体による置換;
(3)24 位のケトンの、置換もしくは非置換オキシム、または式−OR2 もしくは−OC (=O) AR2 で示されるヒドロキシル基もしくはその誘導体による置換;
(4) 7位の−OMeのエピマー化、及び/又は−OMeのH、ハロゲン、−RA 、−ORA 、−SRA 、−OC(O)RA 、−OC(O)NRARB 、−NRARB 、−NRBC(O)RA 、−NRBC(O)ORA 、−NRBSO2RA もしくは−NRBSO2NRARB (ここでRA はR2 であり、RB はOHまたはR2 である) から選択された部分による置換;および
(5) テトラエン部分:
(z) R2 およびR5 がそれぞれ独立に選択された、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオシキアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、アシル、アシルオキシ、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有するC1−C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2 R5 は−OHおよび−NHR5 であってもよい、 (y) タイプの化合物。例えば、いくつかの例では、R2 およびR5 がそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリール (これらはそれぞれ、場合により1または2以上の前記種類の置換基または本明細書に開示されたその他の置換基を有する) から選択される。
(ab)(v) タイプの化合物に関連して記載されたJ部分を含む、 (y) または (z) タイプの化合物。
−薬学的に許容される担体と共に、そして場合により1または2以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する、上記各種タイプの任意の化合物を包含する本発明の化合物を含む組成物。この組成物は、ヒト患者を含む哺乳類個体などの個体に経口または非経口投与するのに適したものでありうる。組成物はこの明細書に記載の任意の投与経路により投与されるのに適するように慣用の材料を用いて製造することができる。
−ここに記載する各種医薬用途およびその他の用途に有用な組成物を製造するための、本発明化合物の使用。
−免疫抑制量 (すなわち、免疫抑制用量の定期的投与を含む免疫抑制療法のクール) の上記組成物の1つを個体に投与することにより個体の免疫反応を抑制する方法、例えば、レシピエントにおいて移植された組織の拒絶を治療または抑制する方法として。
−本発明の化合物を含む治療有効量の組成物をその必要がある個体に投与することにより、かかる個体において、移植片対宿主疾患、狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、成人T細胞白血病/リンパ腫、真菌感染症、高増殖性再狭窄、移植血管性アテローム性動脈硬化症、脳の血管性疾患、冠動脈性疾患、脳血管性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、または免疫により媒介される血管損傷、発作もしくは多発梗塞性痴呆症に至る細胞性事象による血管壁損傷を治療する方法。
−その必要がある個体において、冠動脈性疾患、脳血管性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、または免疫により媒介される血管損傷、発作もしくは多発梗塞性痴呆症に至る細胞性事象による血管壁損傷を治療する方法であり、この方法は、個体に本発明の化合物を含む組成物を単独で、あるいは本明細書の他の箇所で記載された1または2以上のその他の治療薬、例えば、特に、ACE 阻害剤 (キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、カプトプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびエナラプリルなど) 、アンギオテンシンII受容体拮抗薬 (カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタンおよびテルミサルタン等) 、フィブリン酸 (fibric acid)誘導体 (クロフィブラート、ジェムフィブロジルなど) 、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤 (セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンもしくはシムバスタチンなど) 、β−アドレナリン遮断薬 (ソタロール、チモロール、エスモロール、カルテオロール、プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、ナドロール、アセブトロール、アテノロール、メトプロロールおよびビソプロロールなど) 、カルシウム拮抗薬 (ニフェジピン、ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピンおよびベプリジルなど) 、抗酸化薬、抗凝固薬 (ワルファリン、ダルテパリン、ヘパリン、エノキサパリンおよびダナパロイドなど) 、またはエストロゲン類を包含するホルモン置換療法に有用な薬剤 (エストロゲン複合体、エチニルエストラジオール、17−β−エストラジオール、エストラジオールおよびエストロピパートなど) による治療と併用して投与することを含む。この場合およびここに記載のその他の場合において、追加の薬剤は本発明の化合物の投与の前もしくは後、あるいは同時に与えればよい。
−本発明の化合物を含む治療有効量の組成物を個体に投与することを含む、その必要のある個体におけるがんの治療方法。こうして治療できる各種のがんは本明細書の他の箇所に記載している。この治療は、1または2以上のその他のがん治療法と組み合わせて提供さてもよく、例えば、抗がん性アルキル化剤またはインターカレート剤、抗エストロゲン剤、キナーゼ阻害剤 (例、Src 、BRC/Abl 、kdr 、aurora-2、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3 (「GSK-3 」) 、ガン関連受容体もしくはホルモンに対する抗体 (例、EGFR, PDGFR, IGF-RおよびIL-2) 、またはかかる受容体に対する可溶性受容体もしくはその他の受容体アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤またはその他のNF-kB 阻害剤の個体への投与、あるいは放射線照射と組み合わせてもよい。その他の治療薬の例は本明細書の他の箇所に記載され、特に、ジロプリム (Zyloprim) 、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原に対する抗体 (MLN-591 、MLN-591RL 、MLN2704 など) 、三酸化ヒ素、アバスチン(Avastin) TM (もしくはその他の抗VEGF抗体) 、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、グリアデルウエファー (Gliadel Wafer)、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーマル、ダウノルビシンリポソーマル、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットB溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、5-FU、フルベストラント、ジェムシタビン、ジェムツズマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、イリノテカン (もしくは、MLN576 (XR11576)などの抗体を含む、その他のトポイソメラーゼ阻害剤) 、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミソール、リポソマールダウノルビシン、メルファラン、L-PAM 、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、MLN518もしくはMLN608 (またはflt-3 受容体チロシンキナーゼのその他の阻害剤、PDFG-Rもしくはc-kit)、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデメイス (Pegademase) 、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ (RITUXANTM) 、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、VM-26 、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ (HerceptinTM、もしくはその他の抗Her2抗体) 、2C4(もしくはHER2媒介シグナリングを妨げるその他の抗体) 、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロナート、ゾレドロナートもしくは別のビスホスホネートがある。
−本発明の化合物を、マトリックス中に分散させて、またはステント上または中の、チャネル、貯蔵部もしくはその他の室に配置して含む血管用ステントを包含する薬剤溶出ステント。種々のタイプのステント、およびかかるステントに薬剤を担持させるための手段と材料は、本明細書の他の箇所およびここで引用した参照文献に記載されている。各種マトリックス、ポリマーおよびその他の材料も、本明細書および引用した参照文献に記載されている。ステントの例としては次のステントが挙げられる:Angiomed (Bard), Cardiocoil (In-Stent Medtronic), CORINTHIAN (BSC), Radius (Scimed), Wallstent (Schneider), Act-one (ACT), Angiostent (angioynamics), be-Stent (In-Stent Medtronic), BiodivYsio (Biocompatibles), Cordis, Cross-flex (Cordis), Crown (JJIS), Freedom (Global therapeutics), Gianturco-Roubin II(Cook), Jo-med, Jostent flex (Jomed), Microstent GFX (AVE), Multilink (Guidant-ACS), NIR (Medinol), NIR Royal (Medinol), NIRflex (Medinol), NIRSIDE flex (Medinol), Palmaz-Scatz (JJIS), STS (De Scheerder), Tensum (Biotronic), Wiktor-GX (Medtronic), Wiktol-1 (Metronic), X-Trode (Bard), Y-Flex (Devon), Tsunami (Terumo), Bx Velocity (J&J), SLK-View (Advanced Stent Technologies, Inc.) およびDuraflex (Avantec)ステント。ステントは上記のいずれでもよく、または本明細書および引用した参照文献に記載のタイプの任意のステントの別の例であってもよく、そして他の箇所に記載のその他の材料 (例、分解性もしくは腐食性であっても、そうでなくてもよいポリマー) を含有していてもよい。
−本発明の化合物、およびこの化合物をステントに適用するために適した希釈剤を含む組成物。
本明細書の説明において、特に指定がないかぎり、以下の情報および定義が適用される。さらに、2つの出現が同じまたは異なり得る (例えばRおよびR’) ことを単に示すためのスラッシュ記号やダッシュの使用に気付く場合があるかもしれないが、特に指定がないかぎり、官能基の出現はすべて独立に選択される。本明細書に開示された化学構造中またはそれに関する原子の番号は、式1に示した番号付与のシステムに関連する。また、追加の定義および指示情報についてはWO 01/14387 の15〜18頁が参照され、以下が補足される。
ここで用いた「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖および環式の全てのアルキル基を含む。同様の規定が「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般用語にもあてはまる。さらに、ここで用いた「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換と非置換の両方の基を包含する。
特に記載がない場合、ここに示した構造は、その構造のすべての立体化学的形態、即ち、各不斉中心に対するR及びS形態を含むことも意味する。従って、本発明化合物の単一立体化学的異性体、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物は本発明の範囲内に包含される。このように、本発明は、実質的にその他の異性体を含まない各ジアステレオマー又は鏡像異性体 (モル基準でその他の立体異性体を>90%、好ましくは>95%含まない) 、及びかかる異性体の混合物 (本明細書の化学構造では、波線、即ち式1の43及び28位の波線はR又はSの向きを示す) を含む。
本発明の各種方法の実施において特に興味あるJQA-含有ラパログの別のサブセットは、C24及びC30の置換基が両方とも (=O) 以外であるものである。特に興味あるのは、WO 99/36553 に開示されたC30及びC24置換基である。このサブセットは、特に、RC30 及びRC24 がOHであり、RC7a とRC7b の一方が、WO 01/14387 に記載された任意のC7置換基を包含する。ここで指定した位置における任意の置換基を含む、すべての43-JQA含有ラパログが挙げられる。特に興味あるのは、RC7a 及びRC7b の一方が環状脂肪族、アリール、ヘテロ環式もしくはヘテロアリール (場合により置換されていてもよい) である化合物である。このサブセットの範囲内のその他の化合物には、ヒドロキシル基の1、2、3、4又は5つがエピマー化、フッ素化、アルキル化、アシル化又はその他の方法でエステル、カルバメート、カーボネートもしくは尿素形成を介して変更されている化合物がある。例えば、化合物の例には、C28及びC30のヒドロキシル基がアルキル化、アシル化又はカーボネート形成により結合されているJQA 含有ラパログがある。
興味ある他のJQA 含有ラパログには、RC14 がOHであるものが包含される。
合成指針
発酵および完全合成によるラパマイシンの製造は既知である。発酵生成物として多数のラパログを製造することも知られている。そのようなラパログとしては、とりわけ、ラパマイシンの特徴的なシクロヘキシル環またはピペコラート環に別の部分を有するラパログ、ならびにC7−デスメチルラパマイシン、C29−デスメチルラパマイシンおよびC29−デスメトキシラパマイシンが挙げられる。
ジアルキル/ジアリールクロロホスフェートの製造
経路I(2工程、ワンポット)
本発明化合物の精製
ラパマイシン及び各種ラパログを精製するための多様な材料と方法が科学文献及び特許文献において報告されており、ここに開示するラパログの精製に応用できる。BIOTAGE 包装カートリッジ系を用いたフラッシュクロマトグラフィーが特に効果的であった。典型的プロトコルが以下の実施例において開示される。
本発明化合物の物性化学的特性決定
ラパログの同定、純度及び化学/物理学的特性は、HPLC、質量スペクトル分析、X線結晶学及びNMR分光分析を包含する既知の方法及び材料を用いて決定又は確認できる。3秒の典型的緩和遅延を用いて得られる高解像1D1 H及び31P NMRスペクトルが、逆相HPLC分析(分析カラム、粒度3μ、孔径120 オングストローム、50℃まで温度調整、50%アセトニトリル、5%メタノール及び45%水(すべて体積%)の移動相、例えばイソクラティック(isocratic) 溶出系、生成物の溶出及び不純物ピーク、次いで280 nmでのUV検出)と同様、有用であることが分かった。
本発明化合物の生物学的特性決定
ラパログの生物学的特性は、例えばFKBP12への結合、T細胞増殖の阻害、抗真菌活性、in vitroもしくは in vivoでの抗腫瘍活性(例、in vitroおよび/または in vivoでの1又は2以上のガン細胞系に対する)、免疫抑制活性、及びFKBP及びFRAP含有融合タンパク質に基づく3-ハイブリッドアッセイにおける活性を測定するアッセイを包含する、既知の方法及び材料を用いて決定しうる。かかる多くのアッセイの例はSorbera 等, Drugs of the Future 2002、27(1):7-13(ここに参照文献として援用される)に開示又は言及されている。
結合特性、アッセイ
ラパマイシンはヒトタンパク質のFKBP12に結合し、hFKBP12 およびFRAP (酵母タンパク質TOR1およびTOR2のヒト対応物) と3成分会合体(tripartite complex)を生成することが知られている。ラパログは、それらのヒトFKBP12に結合する能力ならびに/またはヒトFKBP12およびヒトFRAP (もしくはそのFRB ドメインを含有する融合タンパク質もしくはフラグメント) と3成分会合体を生成する能力に関して特性決定(characterization)し、ラパマイシンと比較することができる。WO96/41865 (Clackson等) を参照。その出願は、ある化合物がヒトFKBP12と結合する能力またはそれぞれヒトFKBP12およびヒトFRAPのFRB ドメインを含有するタンパク質と3成分会合体を形成 (即ち、「ヘテロ二量体化」) する能力を定性化するのに使用することができる各種の材料および方法を開示している。このようなアッセイとしては蛍光偏光アッセイによる結合の測定が挙げられる。別の有用なアッセイ法として、あるラパログが3成分会合体を生成する能力を、その化合物の存在下で遺伝子工学処理した哺乳類細胞が産生するリポーター遺伝子産物の観察レベルとの相関により間接的に測定する、細胞に基づく転写アッセイがある。同様の細胞に基づくアッセイは遺伝子工学処理した酵母細胞でも実施できる。例えば、WO 95/33052(Berlinら) を参照。
用途
本発明のラパログは、例えば、所望遺伝子の転写の調節可能な活性化、標的遺伝子の欠損、アポトーシスの作動、または他の生物学的事象の発動を、培養で増殖中の遺伝子工学操作された細胞中または遺伝子治療用途を含む完全生体中で行うために、WO 94/18317 、WO 95/02684 、WO 96/20951 、WO 95/41865 、WO 99/36553 およびWO 01/14387 に記載されたように使用することができる。さらに、本発明のある種の化合物は、慣用のアッセイ法を用いて定量および比較しうるように、免疫抑制性及び/もしくは抗がん性及び/もしくは抗炎症活性及び/もしくは増殖抑制及び/もしくは抗真菌活性を有し、並びに/又は胸腺細胞の増殖をin vitroで抑制する。従って、これらの化合物は、臓器もしくは組織移植拒絶;狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病および多発性硬化症などの自己免疫疾患;真菌感染症;炎症性疾患 (乾癬、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患、および喘息、慢性閉塞性疾患、気腫、気管支炎などの肺の炎症;高増殖性血管性疾患、( 例、血管ステントの導入後の再狭窄) (例えば、Sousa et al, Circulation, 2001, 103:192-195 参照) ;結節性硬化症などの症候群 (Kwaitkovski et al, Human Molecular Genetics, 2002, vol 11, No.5, 525-534 頁参照) およびある種のがん (例、乳がん、前立腺、卵巣、肺、膵臓、結腸、頭部および頸部のがん、脳のグリア芽腫もしくはそのかのがん、黒色腫および子宮頸がん) 、特にPTEN欠損腫瘍、( 例えば、Neshat et al, PNAS 98(18):10314-10319; Podsypanina et al, PNAS 98(18):01320-10325; Mills et al PNAS 98(18):10031-10033; Hidalgo et al, Oncogene (2000)19, 6680-6686)参照) の治療および抑制に有用である。本発明のある種の化合物は、破骨細胞機能を阻害する能力のために興味があり、骨粗鬆症、特に閉経前後またはその後の症状と関連した骨粗鬆症などの消耗性骨疾患の患者の治療に有用であろう。ページェット病、骨の新生物と関連した高カルシウム血症およびその他の種類の骨粗鬆症と関連障害、例えば (これらに限定されないが) 、退行性骨粗鬆症、I型、即ち閉経後骨粗鬆症、II型、即ち老人性骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、内分泌異常、甲状腺亢進、性腺機能低下、卵巣無発育、ターナー症候群、副腎皮質亢進症またはクッシング症候群、上皮小体亢進症、骨髄異常、多発性骨髄腫および関連障害、全身性肥満細胞症、散在性がん腫、ゴーシェ病、結合組織異常、骨形成不全症、ホモシスチン尿症、エーラース−ダンロス症候群、マリファン症候群、メンケス症候群、不動化 (immobilization) もしくは無重力感、ズーデック萎縮、慢性閉塞性肺疾患、ヘパリン長期投与および抗痙攣薬の長期摂取、を有するまたはそのリスクのある患者の治療のための、本発明化合物の投与もまた考えられる。
1.調節された遺伝子治療
多くの例において、治療用遺伝子のスイッチを随意にオンおよびオフにする能力、およびその発現レベルを測定する能力は治療効果にとって重要である。本発明は特に、ヒト遺伝子治療に関連して治療用標的遺伝子の調節された発現を達成するのに非常に適している。一例として、一対の融合タンパク質(一方はタンパク質FRAPの少なくとも1つのFKBP:ラパマイシン結合 (FKBP:rapamycin binding) ドメイン(FRB ドメイン) を含有し、他方は少なくとも1つのFKBPドメインを含有する) 、この融合タンパク質を二量体化しうる本発明のラパログ、および標的遺伝子構築物を用いる。融合タンパク質の1つは、DNA-結合ドメイン、好ましくは異種エフェクタードメインとして上記Pomerantz 等に記載の複合DNA-結合ドメインを含む。第二の融合タンパク質は、異種エフェクタードメインとして転写活性化ドメインを含む。本ラパログは両方の融合タンパク質に結合して効果的にそれらを架橋することができる。これらのキメラタンパク質をコードし、かつ発現を指示しうるDNA 分子を、遺伝子工学操作すべき細胞中に導入する。また、細胞中には、DNA-結合ドメインが結合しうるDNA 配列に連結した標的遺伝子も導入する。この遺伝子工学操作された細胞、またはその子孫をラパログに接触させる (動物または患者に投与することにより) と、転写因子複合体の集合、従って、標的遺伝子の発現が生じる。類似の成分の設計および使用が、PCT/US93/01617およびWO 96/41865 (Clackson et al)に開示されている。実際には、標的遺伝子発現のレベルはキメラ転写因子複合体の数または濃度との相関関係があるはずであり、これは次にラパログ濃度との相関関係があるはずである。 (ラパログの) 用量−応答性遺伝子発現が典型的に観察される。
2.組み換えタンパク質及びウイルスの製造
商業的及び研究目的のための治療用組み換えタンパク質の製造は、高レベルでタンパク質を発現するように遺伝子工学処理した哺乳動物細胞系を用いて行われることが多い。タンパク質の本来の機能が、異種細胞により一般には行われない翻訳後修飾を必要とする場合には、細菌や酵母よりも、哺乳動物細胞の使用が指示される。
3.生物学的研究
本発明は、標的遺伝子の発現を正確に制御することが望まれる広範囲の生物学的実験に適用できる。これらには、とりわけ(1) 生化学的精製にとって興味あるタンパク質又は RNAの発現;(2) 生物学的機能を評価する目的のための、組織培養細胞(又はin vivo 、操作細胞を介して)における興味あるタンパク質又は RNAの調節された発現;(3) 生物学的機能を評価する目的のためのトランスジェニック動物における興味あるタンパク質又は RNAの調節された発現;(4) 遺伝子の生物学的機能を評価する目的のための、別の調節性タンパク質、リボザイム、又は内在性遺伝子に作用するアンチセンス分子をコードする遺伝子の発現の調節が挙げられる。本発明の成分が応用できるトランスジェニック動物モデル及びその他の用途には、PCT/US95/10591に開示されたものがある。
4.その他のいくつかの薬剤用途
本発明の化合物は、種々のがん細胞系に対する活性を試験され、がん細胞増殖を阻害することが見出され、従って、抗腫瘍薬として有用である。特に、本発明の化合物は、単独で、又は各種がん(例えば、白血病、並びに肉腫及びがん腫を含む固形腫瘍、例えばアストロサイトーマ、前立腺がん、乳がん、小細胞肺がん、卵巣がん)を治療又は抑制するためのその他の薬剤及び/もしくは放射線治療と組み合わせて使用できる。本発明化合物の用途は、例えば、Sorbera et al,「CCI-779 」Drugs of the Future 2002、27(1): 7−13; WO 02/4000及びWO 02/13802 に開示されているラパマイシン又はCCI 779 の用途に類似している。本発明の化合物と組み合わせて(本発明化合物の投与前、投与中又は投与後)、がん患者を治療するのに使用できるその他の薬剤の例には、特に、ジロプリム (Zyloprim) 、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原に対する抗体 (MLN-591 、MLN-591RL 、MLN2704 など) 、三酸化ヒ素、アバスチン(Avastin) TM (もしくはその他の抗VEGF抗体) 、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、グリアデルウエファー (Gliadel Wafer)、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーマル、ダウノルビシンリポソーマル、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デキスラゾキサン、ドセタクセル、ドキソルビシン、エリオットB溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、VP16、エクセメスタン、フルダラビン、5-FU、フルベストラント、ジェムシタビン、ジェムツズマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、イリノテカン (もしくは、MLN576 (XR11576)などの抗体を含む、その他のトポイソメラーゼ阻害剤) 、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、リポソマールダウノルビシン、メルファラン、L-PAM 、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、MLN518もしくはMLN608 (またはflt-3 受容体チロシンキナーゼのその他の阻害剤、PDFG-Rもしくはc-kit)、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデメイス (Pegademase) 、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ (RITUXANTM) 、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、VM-26 、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ (HerceptinTM、もしくはその他の抗Her2抗体) 、2C4(もしくはHER2媒介シグナリングを妨げるその他の抗体) 、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロナート、ゾレドロナートもしくは別のビスホスホネートがある。
5.再狭窄の予防のための使用;ステント又はその他の器具を用いた使用
本発明のラパログは、それ自身で、又はミコフェノール酸と併用して、例えば、米国特許第5,665,728 に開示された方法及び材料を適用することにより、哺乳類における脈管内膜平滑筋細胞増殖、再狭窄及び血管閉塞(特に、生物学的もしくは機械的に媒介された血管損傷後の、又は哺乳類をかかる血管損傷を受けやすくする条件下で)の治療又はそれらのリスクもしくは重篤度を低下させるのに使用できる。生物学的に媒介された血管損傷には、内毒素及びサイトメがウイルスなどのヘルペスウイルスを含む感染性の障害に起因する損傷;アテローム性動脈硬化などの代謝性障害;及び、特に、低体温及び放射線照射による血管の損傷が挙げられる。機械的に媒介された血管損傷としては、特に、カテーテル挿入操作や経皮的経腔的冠状脈管形成などの血管の擦過操作;血管手術;移植手術;レーザー治療、及び血管内膜もしくは内皮の完全さを破壊するその他の侵襲性操作が挙げられる。このように、本発明のラパログは、単独で又はミコフェノール酸と併用して、経皮経腔的冠状脈管形成、血管カテーテル挿入、血管擦過、血管手術またはレーザー治療操作などの、血管内皮の内層を破壊する侵襲性操作後の再狭窄を防止するのに使用できる。
遅延放出〔SR〕処方を作製するために、薬剤を含有しないポリマーの別の層を薬剤−ポリマーマトリックスの上に塗布して拡散バリアを導入し、薬剤放出を>28日に延長する。ラパログの約80%が約30日以内にSR処方から放出されるはずである。
シロリムスでの経験に基づき、全血中の薬剤レベルは埋め込み後1時間でピークとなるはずであり (約2〜3ng/ml,FR; 約1ng/ml,SR) 、約72時間までに定量の下限以下となる。腎臓移植の患者が8〜17ng/ml のラパマイシンの長期血中レベルを維持していることを考慮すると、この種類のラパログ溶出ステントを埋め込んだ後のピーク血中レベルは無視しうるはずである。
処方、薬剤組成物、用量および投与
本発明のラパログ類は、遊離形態で、または適当であれば、塩の形態で存在しうる。多数の種類の化合物の薬学的に許容される塩およびその調製は当業者には周知である。薬学的に許容される塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基とこの種の化合物により形成される第四級アンモニウム塩などの慣用の無毒な塩が含まれる。
固体の担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。固体担体は、香料、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グリダント(glidant) 、圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる1種または2種以上の物質を含有することができ、またカプセル化材料であってもよい。散剤の場合、担体は微細な固体であり、これを微細な有効成分と混合する。錠剤では、有効成分を必要な圧縮特性を持つ担体と適当な割合で混合し、所望の形状および寸法に圧縮する。散剤および錠剤の有効成分の含有量は好ましくは99%までである。適当な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
有効量の化合物の個体への投与は、化合物を個体の皮膚の患部に直接投与することにより局所的に行うこともできる。このためには、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームといった薬学的に許容される局所用担体を含む組成物中で化合物が投与または塗布される。担体としては、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセライド、脂肪酸エステル、または鉱油といった担体 (これらに制限されないが) が挙げられる。
ベンゼン(30 mL) 中のメチルホスホン酸ジエチル(15.2 g, 0.1 mol) の冷却 (0℃) 溶液に、PCl5 (20.8 g, 0.1 mol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、溶媒と副生したPOCl3 を高真空下で除去した。生成物を蒸留して無色油状物12.7 gを得た:沸点52〜54℃/1 mmHg; 31P-NMR (121 MHz, CDCl3) d 40.7 。
ジクロロメタン1.5 mL中のラパマイシン(0.1 g, 0.109 mmol) の冷却 (0℃) 溶液に、N2雰囲気下でジクロロメタン0.25 mL 中の3,5-ルチジン(0.088 g, 0.82 mmol)の溶液と、その後直ちにジクロロメタン0.25 mL 中のエチル・メチルホスホノクロリデート(0.078 g, 0.547 mmol) の溶液とを添加した。この無色の反応溶液を0℃で3時間攪拌した (反応を質量分析(MS)で監視した;分析前に反応サンプルを50:50 CH3CN/H2O, DMSO 1滴で直接希釈) 。冷たい (0℃) 反応溶液を約20 mL のEtOAc で希釈した後、EtOAc (150 mL)と飽和NaHCO3 (100 mL) とを入れた分液漏斗に移した。水層を除去した後、有機層を氷冷1N HCl (1×100 mL) 、飽和NaHCO3 (1×100 mL) 、および食塩水 (1×100 mL) で順に洗浄し、次にMgSO4 で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0.5:10:3:3のMeOH/DCM/EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製すると、白色固体 (約2:1 のジアステレオマー混合物) 0.024 g が得られた:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.19 (m, 1Ha, 1Hb), 4.15-4.01 (m, 3Ha, 3Hb), 1.56-1.27 (m, 6Ha, 6Hb); 31P-NMR (121 MHz, CDCl3) d 32.1, 29.9; 1043 m/z (M+Na)。
ラパマイシンとジクロロメタンを窒素パージした反応フラスコに入れる。得られた溶液を攪拌して約0℃に冷却する (反応中ずっと−5±5℃の外部温度を保持する) 。次いでジクロロメタン中のエチル・メチルホスホノクロリデートの溶液を約8〜13分間かけて添加する。その後直ちに、ジクロロメタン中の3,5-ルチジンの溶液を約15〜20分間かけて添加する。両方の添加中、反応の内部温度を0℃以下に保持する。冷却した反応溶液を3時間攪拌し、その間、反応の進行をTLC (1:10:3:3 のMeOH/DCM/EtOAc/ヘキサン) および逆相HPLC分析により監視する。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、上記のように処理する。
DCM 5.0 mL中のラパマイシン(0.109 g, 0.12 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(0.072 g, 0.59 mmol)の溶液 (0℃) を攪拌し、これにオキシ塩化リン(0.050 mL, 0.54 mmol) を滴下した。15分後、混合物を追加のDCM 5.0 mLで希釈し、−78℃に冷却した。次いで、反応混合物中にアンモニアを2分間バブリングさせて、多数の白色沈殿を析出させた。その後、反応混合物をEtOAc 75 mL と5% HCl水溶液25 mL との2相混合物の間で分配した。有機部分を水25 mL と食塩水25 mL とで順に洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (9:1 のジクロロメタン/メタノールで溶離)により精製して目的生成物0.029 g を得た:31P-NMR (121 MHz, CDCl3) d 16.4; 1014 m/z (M+Na)。
ジクロロメタン1.8 mL中のラパマイシン(0.1 g, 0.109 mmol) の冷却 (0℃) 溶液に、N2気流下で2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン0.168 g (0.82 mmol) を加え、その後直ちに、ジクロロメタン0.2 mL中のジメチルホスフィン酸クロリド(0.062 g, 0.547 mmol) の溶液を加えた。生成したやや黄色い反応溶液をN2雰囲気下、0℃で3.5 時間攪拌した (反応をTLC で監視) 。冷たい (0℃) 反応溶液を約20 mL のEtOAc で希釈した後、EtOAc (150 mL)と飽和NaHCO3 (100 mL) とを入れた分液漏斗に移した。水層を除去した後、有機層を氷冷1N HCl (1×100 mL) 、飽和NaHCO3 (1×100 mL) および食塩水 (1×100 mL) で順に洗浄し、次にMgSO4 で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (1:10:3:3のMeOH/DCM/EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製すると、白色固体 0.092 gが得られた:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.51 (m, 6H); 31P-NMR (121 MHz, CDCl3) d 53.6; 1013 m/z (M+Na)。
ラパマイシンとジクロロメタンを窒素パージした反応フラスコに入れる。得られた溶液を攪拌して約0℃に冷却する (反応中ずっと−5±5℃の外部温度を保持する) 。次いでジクロロメタン中のジメチルホスフィン酸クロリド(2.0モル当量) の溶液を約8〜13分間かけて添加する。その後直ちに、ジクロロメタン中の3,5-ルチジン(2.2モル当量) の溶液を約15〜20分間かけて添加する。両方の添加中、反応の内部温度を0℃以下に保持する。冷却した反応溶液を1時間攪拌した後、冷たいまま、飽和NaHCO3水溶液とメチルt-ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチルまたはジエチルエーテルとを入れた抽出器に移す。進行中、30分および60分の時点でサンプルを取り出す。サンプルは反応の処理について説明したのと同様にして調製する。反応の進行は、TLC (1:10:3:3 のMeOH/DCM/EtOAc/ヘキサン) および逆相HPLC分析により監視する。単離した有機層を、氷冷1N HCl、飽和NaHCO3水溶液 (2回) および飽和NaCl水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および溶媒の除去後に、残渣をアセトンで溶媒交換し、その後に減圧濃縮すると粗生成物が得られる。これを順相および逆相HPLCで純度について分析してもよい。
実施例11:ジフェニルホスフィン酸C-43ラパマイシンエステル
実施例12:ジエチルホスフィン酸C-43ラパマイシンエステル
実施例13:リン含有エピC-43ラパマイシンエステル誘導体の調製
リン含有C-43ラパマイシンエーテル結合誘導体の調製 (結合条件およびR基の意味については、実施例1、2、5、11、17〜20を参照)
以上に例示として示した実施例の化合物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製することにより、残留反応成分 (残留ラパマイシンもしくはラパログ出発物質を含む) ならびに望ましくない副生物といった存在可能な不純物を除去してもよい。適当なフラッシュクロマトグラフィー系としては、BIOTAGE 社 (米国バージニア州55906-8006、シャーロッツビル) 製のような市販のプリパック型カートリッジ式のものが挙げられる。粒度約30〜70μm 、細孔寸法60Åのシリカが充填されたカートリッジを入手してもよい。このようなフラッシュクロマトグラフィー系を用いて本発明の化合物を精製するための典型的なプロトコルを次に説明する。
3.0 mm×14 mm の寸法のステンレス鋼製のDuraflexTMステントに、100 %エタノール、アセトンまたは酢酸エチル溶媒中の実施例1〜12のいずれかの化合物の25 mg/mlの溶液を噴霧する。ステントを乾燥させて溶媒を蒸発させると、ステントの表面に化合物が残る。75:25 のPLLA/PCLコポリマー(Polysciences より市販) を1,4-ジオキサン(Aldrich Chemicalsより市販) 中に準備する。化合物を含有させたステントを200 rpm で回転するマンドレルに装架し、スプレーガン(Binks Manufacturingより市販) を用いて、コポリマー溶液を微細スプレー状で、回転している化合物含有ステントに10〜30秒間噴霧する。ステントを次いで25〜35℃のオーブンに24時間まで入れて溶媒の蒸発を完了させる。
ステンレス鋼からステンレス鋼Duraflexステント(3.0×13 mm)をレーザー切断ないし加工する。ステントの表面粗さの増大により薬剤を含有させる表面積を増大させる。表面積とステントの容積は、ステントのストラット(strut) の連結部に沿って幅10 nm 、深さ5 nmのミゾを形成することによってもさらに増大させることができる。ミゾは、膨張中に受ける応力が低い部分に造られるので、ステントの半径方向の強度が犠牲になることはない。その後、実施例1〜12のいずれかの化合物を、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、エタノールまたはメタノールといった表面張力が低い溶媒にとかした溶液として、ステントに浸漬または噴霧することによりステント上とミゾ内に含有させることができる。次に、ステントを乾燥すると、化合物がステントの表面とミゾ内 (薬剤貯槽として機能する) に残る。その後、ステント上にパリレンを付着させて、速度制限バリアーとして機能させる。化合物は1日ないし45日の範囲内の期間にわたってステントから溶出する。
実施例1〜12のいずれかの化合物を酢酸エチルに溶解した後、ステントに噴霧し、乾燥させて溶媒を蒸発させ、化合物をステント表面に残留させる。マトリックスまたはバリアー (シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、PARYLASTTM、パリレン) をステント上に噴霧または付着させて、化合物を被覆する。化合物の量は100 μg から2mgまでの範囲に及び、放出速度 (期間) は1日から45日間に及ぶ。
実施例25に記載したようにしてステント上に被覆された化合物を含むマトリックスを準備し、速度制限バリアーの上層被覆 (および/または速度制限バリアーとして作用するように薬剤を含有しないマトリックス) で被覆または噴霧する。或いは、化合物を速度制限バリアーを介してステント上に被覆し、その後に上層被覆 (別のバリアーまたはマトリックス) を被覆してもよい。上層被覆を使用すると放出速度のさらなる制御が可能となり、生体適合性が向上し、および/またはステントの納入または膨張後の引っ掻き疵およびクラック発生に対する耐性が向上する。
Claims (39)
- 下記式で示される化合物、およびその薬学的に許容される誘導体:
Aは、−O−、−S−もしくは−NR2−であるか、または存在せず;
Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;
各所のYは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、またはR5 部分をPに連結する結合であり;
各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そして、
各所のR6 は、それぞれ独立して、R5 、−PK(YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく;
ここで2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分は互いに化学結合して環を形成していてもよく;
各所のGは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、(M)X、またはR6 をPに連結する化学結合であり;
各所のMは、それぞれ独立して、置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のxは、それぞれ独立して、0〜6の整数であり;
ここで、上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そして、アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分は、それぞれ独立して、置換または非置換であり、
但し、J−Q−A−は下記のいずれかの基ではない:
(HO)2(P=O)O−、 (MeO)2(P=O)O−、 (R2Y)(Me)(P=O)O− (ここで、 (R2Y) は免疫原性担体材料、検出用担体材料もしくは固体マトリックスを含む) 、または (HO)2(P=O)−W−O− (または、このような (HO)2(P=O)−W−O−を含有するラパマイシン誘導体のデスメチルもしくは還元類似物) 、ここでWは、
あるいは、以上の任意の化合物の塩。 - 下記式で示される化合物、およびその薬学的に許容される誘導体:
Aは、−O−、−S−もしくは−NR2−であるか、または存在せず;
各所のYは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、またはR5 部分をPに連結する結合であり;
各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そして、
各所のR6 は、それぞれ独立して、R5 、−PK(YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく;
ここで2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分は互いに化学結合して環を形成していてもよく;
各所のGは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、(M)X、またはR6 をPに連結する化学結合であり;
各所のMは、それぞれ独立して、置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のxは、それぞれ独立して、0〜6の整数であり;
ここで、上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そして、アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分は、それぞれ独立して、置換または非置換であり、
但し、(a) J−A−は、 (HO)2(P=O)O−もしくは (MeO)2(P=O)O−ではなく、そして(b) J−A−が、 (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合は、 (R2Y) は免疫原性担体材料、検出用担体材料もしくは固体マトリックスではない。 - 下記式で示される化合物、およびその薬学的に許容される誘導体:
Jは、以下から選択され、
Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;
Kは、OまたはSであり;
各所のYは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、またはR5 部分をPに連結する化学結合であり;
各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そして、
各所のR6 は、それぞれ独立して、R5 、−PK(YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく;
ここで、2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分が互いに化学的に結合して環を形成してもよく;
各所のGは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、 (M)X、またはR6 をPに連結する化学結合であり;
各所のMは、それぞれ独立して、置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のxは、それぞれ独立して、0〜6の整数であり;
ここで、上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そして、アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分は、それぞれ独立して、置換または非置換であり、
ここで、各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して選択された、置換または非置換でよい低級脂肪族またはアリール部分であるが、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよく;
但し、J−Q−A−が (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合、 (R2Y) は免疫原性担体材料、検出用担体材料もしくは固体マトリックスではない、
あるいはそれらの塩。 - 下記式で示される化合物、およびその薬学的に許容される誘導体:
Jは、以下から選択され:
Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;
Kは、OまたはSであり;
各所のYは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、またはR5 部分をPに連結する化学結合であり;
各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そして、
各所のR6 は、それぞれ独立して、R5 、−PK(YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく;
ここで、2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分が互いに化学的に結合して環を形成してもよく;
各所のGは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、 (M)X、またはR6 をPに連結する化学結合であり;
各所のMは、それぞれ独立して、置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のxは、それぞれ独立して、0〜6の整数であり;
ここで、上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そして、アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分は、それぞれ独立して、置換または非置換であり、
ここで、各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して選択された、置換または非置換でよい低級脂肪族またはアリール部分であるが、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよく;
但し、J−Q−A−が (R2Y)(Me)(P=O)O−である場合、 (R2Y) は15以下の炭素原子を含有する。 - 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して選択された、任意に1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有していてもよい、C1〜C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項1記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して選択された、任意に1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有していてもよい、C1〜C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項2記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して選択された、任意に1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有していてもよい、C1〜C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項3記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して選択された、任意に1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有していてもよい、C1〜C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項4記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリールから選択され、これらの基はそれぞれ、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルコキシルアルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール置換基を有していてもよく、それに加えて−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項5記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリールから選択され、これらの基はそれぞれ、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルコキシルアルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール置換基を有していてもよく、それに加えて−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項6記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリールから選択され、これらの基はそれぞれ、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルコキシルアルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール置換基を有していてもよく、それに加えて−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項7記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリールから選択され、これらの基はそれぞれ、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルコキシルアルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール置換基を有していてもよく、それに加えて−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項8記載の化合物。
- QAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項1記載の化合物。
- QAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項4記載の化合物。
- QAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項5記載の化合物。
- QAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項8記載の化合物。
- QAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項9記載の化合物。
- JQA−部分を含有し、ここでQAが、−O−、−OVO−、−NH−、−OVNH−、−S−、または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項13記載の化合物。
- JQA−またはJA−が、 (R2Y)(Me)(P=O)O−を含み、ここでR2Y−は15以下の炭素原子を含有する、請求項1〜19のいずれかの項記載の化合物。
- JQA−が、 (R2Y)(Me)(P=O)O−を含み、ここでR2Y−は10以下の炭素原子を含有する、請求項20記載の化合物。
- 43位のヒドロキシル基がJQA−基で置換されているラパマイシンまたは43−エピ−ラパマイシンの誘導体を含む化合物であり、ここで、
Aは、−O−、−S−もしくは−NR2−であるか、または存在せず;
Qは、存在しないか、あるいは (Aが−O−、−S−または−NR2−である場合) Qは−V−、−OV−、−SV−または−NR2V−であってもよく、ここでVは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分であり、従って、Jは該シクロヘキシル環に直接か、Aを介してか、またはVA、OVA、SVAもしくはNR2VAを介して結合しており;
各所のYは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、またはR5 部分をPに連結する結合であり;
各所のR2 およびR5 は、それぞれ独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはHであり;そして、
各所のR6 は、それぞれ独立して、R5 、−PK(YR5)(YR5)、−SO2(YR5)または−C(O)(YR5)であり;ただし、Pに直接結合するR2 、R5 またはR6 部分はいずれもHではなく;
ここで2つのR2 、R5 及び/又はR6 部分は互いに化学結合して環を形成していてもよく;
各所のGは、それぞれ独立して、−O−、−S−、−NR2−、(M)X、またはR6 をPに連結する化学結合であり;
各所のMは、それぞれ独立して、置換または非置換メチレン部分であり、そしてどのM−M’部分も飽和または不飽和でよく;
各所のxは、それぞれ独立して、0〜6の整数であり;
ここで、上記脂肪族およびヘテロ脂肪族部分は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐、または環式もしくは非環式、そして置換もしくは非置換であり、そして、アリール、ヘテロアリール、アシル、アロイルもしくはヘテロアロイル部分は、それぞれ独立して、置換または非置換であり、
但し、以下の1または2以上の追加の特徴を有する、前記化合物:
(a) 28位でのエピマー化、または28位のヒドロキシル基 (いずれの立体化学配置でも) のハロゲン、−OR2 もしくは−OC(=O)AR2 による置換;
(b) 24位のケトンの、置換もしくは非置換オキシムによる、または式−OR2 もしくは−OC(=O)AR2 で示されるヒドロキシル基もしくはその誘導体による置換;
(c) 24位のケトンの、置換もしくは非置換オキシムによる、または式−OR2 もしくは−OC(=O)AR2 で示されるヒドロキシル基もしくはその誘導体による置換;
(d) 7位の−OMeのエピマー化、及び/又はこの−OMeのH、ハロゲン、−RA 、−ORA 、−SRA 、−OC(O)RA 、−OC(O)NRARB 、−NRARB 、−NRBC(O)RA 、−NRBC(O)ORA 、−NRBSO2RA もしくは−NRBSO2NRARB (ここでRA はR2 であり、RB はOHまたはR2 である) から選択された部分による置換;および
(e) 次式のテトラエン部分を生じる、7位の−OMeの除去:
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して選択された、任意に1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリール、またはヘテロアリール置換基を有していてもよい、C1〜C6アルキル基であり、それに加えて、−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項22記載の化合物。
- 各所のR2 およびR5 が、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−ブチル、t−ブチル、フェニル、またはヘテロアリールから選択され、これらの基はそれぞれ、場合により1または2以上のハロゲン、−OH、アルコキシル、アルコキシルアルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール置換基を有していてもよく、それに加えて−OR5 および−NR2R5は−OHおよび−NHR5 であってもよい、請求項23記載の化合物。
- QAが、−OVO−、−OVNH−または−SVS−であり、ここでVは低級脂肪族部分である、請求項22記載の化合物。
- (a) 請求項1〜19または請求項22〜25のいずれかの項記載の化合物、および(b) 薬学的に許容される担体、場合によりさらに(c) 1または2以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- (a) 請求項1〜19または請求項22〜25のいずれかの項記載の化合物、および(b) 薬学的に許容される担体、場合によりさらに(c) 1または2以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、哺乳類への経口投与に適した組成物。
- (a) 請求項1〜19または請求項22〜25のいずれかの項記載の化合物、および(b) 薬学的に許容される担体、場合によりさらに(c) 1または2以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、哺乳類への非経口投与に適した組成物。
- 免疫抑制量の請求項27記載の組成物を個体に投与することにより、該個体の免疫反応を抑制する方法。
- 有効量の請求項27記載の組成物をレシピエントに投与することを含む、該レシピエントにおける移植組織の拒絶を抑制する方法。
- 治療有効量の請求項27記載の組成物をその必要がある個体に投与することを含む、該個体において、移植片対宿主疾患、狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾患、肺の炎症、眼のブドウ膜炎、成人T細胞白血病/リンパ腫、真菌感染症、高増殖性再狭窄、移植血管性アテローム性動脈硬化症、脳の血管性疾患、冠動脈性疾患、脳血管性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、または免疫により媒介される血管損傷、発作もしくは多発梗塞性痴呆症に至る細胞性事象による血管壁損傷を治療する方法。
- その必要がある個体において、冠動脈性疾患、脳血管性疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、非アテローム性動脈硬化症、免疫により媒介される血管損傷に至る細胞性事象による血管壁損傷、発作または多発梗塞性痴呆症を治療する方法であり、該方法が、該個体に請求項27記載の組成物を、ACE 阻害剤 (キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、カプトプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびエナラプリルなど) 、アンギオテンシンII受容体拮抗薬 (カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタンおよびテルミサルタン等) 、フィブリン酸 (fibric acid)誘導体 (クロフィブラート、ジェムフィブロジルなど) 、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤 (セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンもしくはシムバスタチンなど) 、β−アドレナリン遮断薬 (ソタロール、チモロール、エスモロール、カルテオロール、プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、ナドロール、アセブトロール、アテノロール、メトプロロールおよびビソプロロールなど) 、カルシウム拮抗薬 (ニフェジピン、ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピンおよびベプリジルなど) 、抗酸化薬、抗凝固薬 (ワルファリン、ダルテパリン、ヘパリン、エノキサパリンおよびダナパロイドなど) 、またはエストロゲン類を包含するホルモン置換療法に有用な薬剤 (エストロゲン複合体、エチニルエストラジオール、17−β−エストラジオール、エストラジオールおよびエストロピパートなど) と併用して投与することを含む、前記方法。
- 治療有効量の請求項27記載の組成物をその必要のある個体に投与することを含む、該個体においてがんを治療する方法。
- 治療を1または2以上のその他のがん治療と併用して行う、請求項34記載の方法。
- その他のがん治療が、該個体へ1または2以上の抗がん性アルキル化剤またはインターカレート剤、抗エストロゲン剤、キナーゼ阻害剤 (例、Src, BRC/Abl, kdr, aurora-2, グリコーゲンシンターゼキナーゼ3("GSK-3") 、ガン関連受容体もしくはホルモンに対する抗体 (例、EGFR, PDGFR, IGF-RおよびIL-2) 、またはかかる受容体に対する可溶性受容体もしくはその他の受容体アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤またはその他のNF-kB 阻害剤を投与するか、あるいは放射線照射を含む、請求項35記載の方法。
- その他の治療が、該個体へ、ジロプリム(Zyloprim)、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原に対する抗体(MLN-591, MLN-591RL, MLN2704など) 、三酸化ヒ素、アバスチン(Avastin)TM (もしくはその他の抗VEGF抗体) 、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、グリアデルウエファー(Gliadel Wafer) 、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーマル、ダウノルビシンリポソーマル、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットB溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、5-FU、フルベストラント、ジェムシタビン、ジェムツズマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、イリノテカン (もしくは、MLN576 (XR11576)などの抗体を含む、その他のトポイソメラーゼ阻害剤) 、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミソール、リポソマールダウノルビシン、メルファラン、L-PAM 、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、MLN518もしくはMLN608 (またはflt-3 受容体チロシンキナーゼのその他の阻害剤、PDFG-Rもしくはc-kit)、イトキサントロン、パクリタキセル、ペガデメイス(Pegademase)、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ (RITUXANTM) 、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド、テニポシド、VM-26 、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ (HerceptinTM、もしくはその他の抗Her2抗体) 、2C4(もしくはHER2媒介シグナリングを妨げるその他の抗体) 、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロナート、ゾレドロナートもしくは別のビスホスホネートの1または2以上を投与することを含む、請求項35記載の方法。
- 請求項1〜19または請求項22〜25のいずれかの項記載の化合物を、マトリックスに分散させるか、ステントの上または中のチャネル、貯槽またはその他の室に配置して含む血管ステントからなる薬剤溶出血管ステント。
- ステントが、Angiomed (Bard), Cardiocoil (In-Stent Medtronic), CORINTHIAN (BSC), Radius (Scimed), Wallstent (Schneider), Act-one (ACT), Angiostent (angioynamics), be-Stent (In-Stent Medtronic), BiodivYsio (Biocompatibles), Cordis, Cross-flex (Cordis), Crown (JJIS), Freedom (Global therapeutics), Gianturco-Roubin II(Cook), Jo-med, Jostent flex (Jomed), Microstent GFX (AVE), Multilink (Guidant-ACS), NIR (Medinol), NIR Royal (Medinol), NIRflex (Medinol), NIRSIDE flex (Medinol), Palmaz-Scatz (JJIS), STS (De Scheerder), Tensum (Biotronic), Wiktor-GX (Medtronic), Wiktol-1 (Metronic), X-Trode (Bard), Y-Flex (Devon), Tsunami (Terumo), Bx Velocity (J&J), SLK-View (Advanced Stent Technologies, Inc.) またはDuraflex (Avantec)ステントである、請求項38記載の薬剤溶出血管ステント。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35325202P | 2002-02-01 | 2002-02-01 | |
US60/353,252 | 2002-02-01 | ||
US42692802P | 2002-11-15 | 2002-11-15 | |
US60/426,928 | 2002-11-15 | ||
US42838302P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
US60/428,383 | 2002-11-22 | ||
US43393002P | 2002-12-17 | 2002-12-17 | |
US60/433,930 | 2002-12-17 | ||
PCT/US2003/003030 WO2003064383A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-02-03 | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005516065A true JP2005516065A (ja) | 2005-06-02 |
JP2005516065A6 JP2005516065A6 (ja) | 2005-08-11 |
JP4547911B2 JP4547911B2 (ja) | 2010-09-22 |
Family
ID=27671080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003564006A Expired - Lifetime JP4547911B2 (ja) | 2002-02-01 | 2003-02-03 | リン含有化合物およびその用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20030220297A1 (ja) |
EP (2) | EP1478648B1 (ja) |
JP (1) | JP4547911B2 (ja) |
KR (2) | KR100956195B1 (ja) |
CN (2) | CN101717410B (ja) |
AU (2) | AU2003210787B2 (ja) |
BR (1) | BR0307544A (ja) |
CA (1) | CA2472341C (ja) |
DK (1) | DK1478648T3 (ja) |
EA (2) | EA008379B1 (ja) |
ES (1) | ES2485841T3 (ja) |
IL (3) | IL162734A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04007402A (ja) |
PL (1) | PL216224B1 (ja) |
PT (1) | PT1478648E (ja) |
WO (1) | WO2003064383A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009537504A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | バイオティカ テクノロジー リミテッド | 癌および他の疾患の治療のための39−デスメトキシ−39−メチルラパマイシン誘導体 |
JP2009539769A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-19 | アリアド ジーン セラピューティクス インコーポレイテッド | カペシタビン併用療法 |
JP2010530641A (ja) * | 2007-06-18 | 2010-09-09 | モレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッド | インプリント・リソグラフィのための溶媒支援層の形成 |
WO2014142146A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | 参天製薬株式会社 | マイボーム機能不全の治療剤 |
Families Citing this family (295)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
EP1478648B1 (en) | 2002-02-01 | 2014-04-30 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
US20050026868A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-03 | Metcalf Chester A. | Phosphorus-containing macrocycles |
US7432277B2 (en) | 2002-02-01 | 2008-10-07 | Araid Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing macrocycles |
CA2481449A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for identifying anti-hiv therapeutic compounds |
EP1967520A2 (en) * | 2002-07-16 | 2008-09-10 | Biotica Technology Limited | Production of polyketides and other natural products |
US8980870B2 (en) * | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
US20040202789A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrila Research | Process for preparing thin film solids |
US7300924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
PL1628685T3 (pl) | 2003-04-25 | 2011-05-31 | Gilead Sciences Inc | Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe |
US7427636B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
EP1620109A2 (en) | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
EP1620110A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Immunomodulator phosphonate conjugates |
PL1646634T3 (pl) * | 2003-07-08 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Zastosowanie rapamycyny i pochodnych rapamycyny w leczeniu utraty kości |
US20050049693A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Medtronic Vascular Inc. | Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease |
WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
EP1680512A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-19 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
WO2005049021A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd | Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia |
AR046194A1 (es) | 2003-11-04 | 2005-11-30 | Mayo Foundation | Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1543850B1 (en) * | 2003-12-17 | 2012-07-11 | Cordis Neurovascular, Inc. | Activatable bioactive implantable vascular occlusion device |
US7294123B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-11-13 | Corris Neurovascular, Inc. | Activatable bioactive vascular occlusive device and method of use |
US20050137568A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Jones Donald K. | Activatable bioactive implantable medical device and method of use |
WO2005063751A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
US20050187608A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-08-25 | O'hara Michael D. | Radioprotective compound coating for medical devices |
US7247159B2 (en) | 2004-04-08 | 2007-07-24 | Cordis Neurovascular, Inc. | Activatable bioactive vascular occlusive device |
RU2006144809A (ru) * | 2004-05-17 | 2008-06-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
DK1778251T3 (da) | 2004-07-27 | 2011-07-18 | Gilead Sciences Inc | Nukleosidphosphatkonjugater som anti-HIV-midler |
US8075904B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-12-13 | California Institute Of Technology | High aspect ratio template and method for producing same for central and peripheral nerve repair |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
WO2006036984A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Stand-alone film and methods for making the same |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8263102B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-09-11 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US20080081053A1 (en) * | 2004-09-30 | 2008-04-03 | Bedrosian Camille L | Treatment Method |
DK1848414T3 (da) | 2005-02-03 | 2011-07-25 | Gen Hospital Corp | Fremgangsmåde til behandling af gefitinib-resistent cancer |
US8071574B2 (en) | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20100061994A1 (en) * | 2005-03-11 | 2010-03-11 | Rose Mary Sheridan | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
GB0504995D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Use of a compound |
GB0507918D0 (en) | 2005-04-19 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0611021A2 (pt) * | 2005-05-31 | 2010-08-10 | Novartis Ag | combinação de inibidores de hmg-coa redutase e inibidores de mtor |
US20070071754A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Method to ameliorate inflammation |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
CA2626030A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
LT2848258T (lt) | 2005-10-26 | 2018-02-26 | Novartis Ag | Šeiminės viduržemio jūros karštligės gydymas su anti-il-1 beta antikūnais |
RU2451524C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-05-27 | Вайет | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
AU2006315512B2 (en) | 2005-11-14 | 2012-11-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer |
PT2275103E (pt) | 2005-11-21 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos |
MX2008008152A (es) | 2005-12-23 | 2008-09-12 | Ariad Pharma Inc | Compuestos heterociclicos biciclicos. |
DE102006011507A1 (de) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine |
EP2076266A2 (en) * | 2006-05-31 | 2009-07-08 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Method of treating inflammatory diseases using tyroskine kinase inhibitors |
EP2054061A4 (en) * | 2006-08-02 | 2009-09-02 | Ariad Pharma Inc | COMBINATION THERAPY |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
EP2083834B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-06-21 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
SG158147A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-01-29 | Takeda Pharmaceutical | Kinase inhibitors |
US8642031B2 (en) * | 2006-11-02 | 2014-02-04 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof |
US10059756B2 (en) | 2006-11-02 | 2018-08-28 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions comprising ALK1-ECD protein |
WO2008057344A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
EP2094241A4 (en) | 2006-11-14 | 2013-04-17 | Ariad Pharma Inc | ORAL FORMULATIONS |
US8466096B2 (en) * | 2007-04-26 | 2013-06-18 | Afton Chemical Corporation | 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions |
US8282922B2 (en) | 2007-05-29 | 2012-10-09 | Novartis Ag | Method of treating an auto-inflammatory syndrome with a human IL-1β binding antibody |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
WO2009054001A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Biocon Limited | A pharmaceutical composition and a process thereof |
EP2229147A2 (en) * | 2007-12-03 | 2010-09-22 | The Johns Hopkins University | Methods of synthesis and use of chemospheres |
US20090149192A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Sandra Vargas | Device Locate Service |
EP2245165A4 (en) | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
SI2300013T1 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-30 | Adriad Pharmacaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
CA2725598C (en) | 2008-06-17 | 2013-10-08 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
CN102089318B (zh) | 2008-07-08 | 2014-05-21 | 吉里德科学公司 | Hiv抑制剂化合物的盐 |
KR101138294B1 (ko) | 2008-09-24 | 2012-04-25 | 김형일 | 혈관벽 임시 골격용 생분해성 블랜드 |
AU2009314631B2 (en) | 2008-11-12 | 2014-07-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors |
US20120129809A1 (en) * | 2009-03-02 | 2012-05-24 | Merck & Co., | Lung cancer treatment |
WO2010120599A2 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
US8609675B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds as novel mTOR inhibitors |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
EP2470179B1 (en) | 2009-08-26 | 2017-11-29 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers |
US8658651B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
BR112012011328A2 (pt) | 2009-10-23 | 2016-11-22 | Lilly Co Eli | inibidores de akt |
US20120316137A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-12-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Cancer |
US10391059B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-27 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
WO2011120911A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Novartis Ag | Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
BR112013004012B1 (pt) | 2010-08-20 | 2021-03-23 | Novartis Ag | Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012061907A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Katholieke Universiteit Leuven | Osteoclast activity |
DK2455104T3 (da) | 2010-11-19 | 2013-10-14 | Universitaetsklinikum Freiburg | Biofunktionaliserede stimulusafhængige opløselige PEG-hydrogeler |
CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
US8901142B2 (en) | 2011-07-26 | 2014-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds as mTOR inhibitors |
US8716363B2 (en) * | 2011-09-28 | 2014-05-06 | Globus Medical, Inc. | Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
PL2782584T3 (pl) | 2011-11-23 | 2021-12-13 | Therapeuticsmd, Inc. | Naturalne skojarzone hormonalne formulacje i terapie zastępcze |
AP2014007680A0 (en) | 2011-12-02 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Anti-1L-beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease |
EP2788330A1 (en) | 2011-12-05 | 2014-10-15 | Novartis AG | Cyclic urea derivatives as androgen receptor antagonists |
JP2015500829A (ja) | 2011-12-05 | 2015-01-08 | ノバルティス アーゲー | 上皮細胞増殖因子受容体3(her3)のドメインiiに対するher3の抗体 |
WO2013084147A2 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
AU2013208720A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-07-24 | Arrowhead Research Corporation | RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases |
EA201491748A1 (ru) | 2012-03-23 | 2015-02-27 | Дзе Юниверсити Оф Квинсленд | Иммуномодулирующие средства и способы их применения |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
TW201408682A (zh) | 2012-08-22 | 2014-03-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | 高轉化率之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素的製備方法 |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CU24337B1 (es) | 2013-02-19 | 2018-04-03 | Novartis Ag | Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógenos |
EP3626741A1 (en) | 2013-02-20 | 2020-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9789203B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-17 | Novartis Ag | cKIT antibody drug conjugates |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
WO2014184734A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Novartis Ag | Markers associated with mtor inhibition |
US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
EP3024457A4 (en) | 2013-07-26 | 2017-06-28 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
WO2015044854A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Novartis Ag | Markers associated with mtor inhibition |
CA2929181A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Mtor inhibitors for enhancing the immune response |
EP2878312A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Reversible PEGylation of nanocarriers |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
CA2931684C (en) | 2013-12-19 | 2024-02-20 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
WO2015107493A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
JP6473457B2 (ja) | 2014-01-17 | 2019-02-20 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための1−(トリアジン−3−イル/ピリダジン−3−イル)−ピペリジン/ピペラジン誘導体およびその組成物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
PT3116909T (pt) | 2014-03-14 | 2020-01-30 | Novartis Ag | Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações |
EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
PL3129470T3 (pl) | 2014-04-07 | 2021-11-29 | Novartis Ag | Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19 |
US10206932B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-02-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CN106659758A (zh) | 2014-06-02 | 2017-05-10 | 儿童医疗中心有限公司 | 用于免疫调节的组合物和方法 |
CN106559991B (zh) | 2014-06-19 | 2019-09-20 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 用于激酶抑制的杂芳基化合物 |
EP3539990B1 (en) | 2014-07-16 | 2021-09-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Her3 inhibition in low-grade serous cancers |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
TWI750110B (zh) | 2014-07-21 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 使用人類化抗-bcma嵌合抗原受體治療癌症 |
WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
KR102594343B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-10-26 | 노파르티스 아게 | Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
KR20170040249A (ko) | 2014-08-12 | 2017-04-12 | 노파르티스 아게 | 항-cdh6 항체 약물 접합체 |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PT3183268T (pt) | 2014-08-19 | 2020-05-15 | Novartis Ag | Recetor de antigénio quimérico (car) anti-cd123 para uso no tratamento de cancro |
EP3191097B1 (en) | 2014-09-13 | 2019-10-23 | Novartis AG | Combination therapies |
AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170066546A (ko) | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
US10774388B2 (en) | 2014-10-08 | 2020-09-15 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
MX2017004810A (es) | 2014-10-14 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas. |
US10005836B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
US10377818B2 (en) | 2015-01-30 | 2019-08-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating glioma |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
CA2976766A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Novartis Ag | Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
IL303972A (en) | 2015-04-08 | 2023-08-01 | Novartis Ag | CD20 treatments, CD22 treatments and combined treatments with CD19 chimeric antigen receptor expressing cell |
WO2016168595A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Barrett David Maxwell | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
MX2017014776A (es) | 2015-05-20 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib. |
US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
EP3310774B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-04-29 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
EP3310779B1 (en) | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
ES2824576T3 (es) | 2015-06-19 | 2021-05-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
DK3317301T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-06-28 | Immutep Sas | Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3 |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
WO2017040930A2 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biomarkers predictive of cytokine release syndrome |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
JP2019500892A (ja) | 2015-11-03 | 2019-01-17 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Tim−3に特異的に結合する抗体及びその使用 |
CN109069467B (zh) | 2015-11-11 | 2022-11-04 | 诺华股份有限公司 | 肌生成抑制蛋白拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途 |
EP3389712B1 (en) | 2015-12-17 | 2024-04-10 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
CN108698426B (zh) * | 2016-02-29 | 2021-04-09 | 富士胶片株式会社 | 平版印刷版原版及平版印刷版的制版方法 |
US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
SI3452465T1 (sl) | 2016-05-04 | 2021-04-30 | Genoscience Pharma | Substituirani derivati 2,4-diamino-kinolina za uporabo v zdravljenju proliferativnih bolezni |
RU2744988C2 (ru) | 2016-06-14 | 2021-03-17 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
KR102565885B1 (ko) | 2016-07-20 | 2023-08-09 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법 |
JP6908710B2 (ja) | 2016-09-21 | 2021-07-28 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | ケモカイン受容体ccr4を標的にするキメラ抗原受容体(car)およびその使用 |
CA3035080A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
CN110225927B (zh) | 2016-10-07 | 2024-01-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
KR20190089005A (ko) | 2016-11-23 | 2019-07-29 | 노파르티스 아게 | 에베롤리무스, 닥톨리십 또는 둘 다를 사용하여 면역 반응을 증진시키는 방법 |
WO2018163051A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Novartis Ag | Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018215936A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
EP3630162A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
AU2018281830B2 (en) | 2017-06-09 | 2023-11-02 | Agonox, Inc. | Utilization of CD39 and CD103 for identification of human tumor reactive cells for treatment of cancer |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
PT3661937T (pt) | 2017-08-01 | 2021-09-24 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais |
CA3074304A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2 |
CA3073421A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Daniel Mark COREY | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
TW201925782A (zh) | 2017-11-30 | 2019-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途 |
JP7085242B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-06-16 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド |
US11254696B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-02-22 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Dianilinopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
EP3737408A1 (en) | 2018-01-08 | 2020-11-18 | Novartis AG | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
WO2019152660A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
CA3093969A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
RU2020135107A (ru) | 2018-03-28 | 2022-04-29 | Серо Терапьютикс, Инк. | Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения |
WO2019191334A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
PE20211916A1 (es) | 2018-05-24 | 2021-09-28 | Janssen Biotech Inc | Agentes aglutinantes del psma y usos de estos |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3802611A2 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Novartis AG | Binding molecules against bcma and uses thereof |
CN112203725A (zh) | 2018-06-13 | 2021-01-08 | 诺华股份有限公司 | Bcma嵌合抗原受体及其用途 |
IL278951B (en) | 2018-07-10 | 2022-08-01 | Novartis Ag | History of 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-6,2-dione and their use in the treatment of ikzf2-dependent diseases |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
BR112021001148A2 (pt) | 2018-07-25 | 2021-04-20 | Advanced Accelerator Applications S.A. | soluções estáveis de complexo de radionuclídeo concentrado |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
EP3853233A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
JP7358484B2 (ja) | 2018-09-25 | 2023-10-10 | アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・(イタリー)・エッセエッレエッレ | 併用療法 |
WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
JP2022502496A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス,インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
CA3113379A1 (en) | 2018-09-29 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
EP3874030A4 (en) | 2018-11-01 | 2022-03-09 | Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR T-CELL ENGINEERING |
MX2021007392A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
JP2022520811A (ja) | 2019-02-15 | 2022-04-01 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
CA3145864A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
CN110407872A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-11-05 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 烷基氯化膦酸单烷酯联产高纯度三氯氧磷的方法 |
MX2022001952A (es) | 2019-08-15 | 2022-06-02 | Black Diamond Therapeutics Inc | Compuestos de alquinil quinazolina. |
US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
EP4038097A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2021123902A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
US20230093147A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-03-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions relating to improved combination therapies |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
WO2021217508A1 (en) | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Novartis Ag | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF HIF2α AND THEIR METHODS OF USE |
EP4157923A2 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
WO2021252920A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
WO2021262969A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | The General Hospital Corporation | Materials and methods of treating cancer |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
EP4240491A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CA3202355A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Jiping Fu | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway |
AU2022207648A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-07-27 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
CA3210246A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
IL305411A (en) | 2021-02-26 | 2023-10-01 | Kelonia Therapeutics Inc | Lymphocyte-targeted lentiviral vectors |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
EP4323350A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone compounds |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2022261018A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Providence Health & Services - Oregon | Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use |
TW202317589A (zh) | 2021-07-14 | 2023-05-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為kras抑制劑的伸烷基衍生物 |
WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
TW202346292A (zh) | 2022-03-28 | 2023-12-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為週期蛋白依賴性激酶2抑制劑的磺醯胺基衍生物 |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2024023666A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Novartis Ag | Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06502536A (ja) * | 1990-10-09 | 1994-03-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 有機化合物の新規生物学的リン酸化方法 |
JP2005534074A (ja) * | 2002-07-26 | 2005-11-10 | サムスン エレクトロニクス カンパニー リミテッド | 上部基板、これを有する液晶表示装置及びこれの製造方法 |
JP2005533604A (ja) * | 2002-07-25 | 2005-11-10 | アバンテック バスキュラー コーポレーション | 治療薬を送達する装置とこれに関する方法 |
Family Cites Families (198)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3976071A (en) | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
US5066493A (en) * | 1978-11-03 | 1991-11-19 | American Home Products Corporation | Rapamycin in treatment of tumors |
US4335094A (en) | 1979-01-26 | 1982-06-15 | Mosbach Klaus H | Magnetic polymer particles |
US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
US4357925A (en) | 1980-12-17 | 1982-11-09 | The Bendix Corporation | Distributor injection pump for diesel engines |
US4501726A (en) | 1981-11-12 | 1985-02-26 | Schroeder Ulf | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
US5206159A (en) | 1984-11-01 | 1993-04-27 | Miles Inc., As Legal Successor By Merger With Technicon Instruments Corp. | Polymer particles containing colloidal iron oxide granules for use as a magnetically responsive reagent carrier |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US5102417A (en) | 1985-11-07 | 1992-04-07 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
GB8601100D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
US4871716A (en) | 1986-02-04 | 1989-10-03 | University Of Florida | Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
US5000185A (en) | 1986-02-28 | 1991-03-19 | Cardiovascular Imaging Systems, Inc. | Method for intravascular two-dimensional ultrasonography and recanalization |
US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
US5069216A (en) | 1986-07-03 | 1991-12-03 | Advanced Magnetics Inc. | Silanized biodegradable super paramagnetic metal oxides as contrast agents for imaging the gastrointestinal tract |
JPS6390534A (ja) | 1986-10-06 | 1988-04-21 | Hitachi Ltd | アルカリ可溶性ラダ−シリコ−ン重合体 |
JPS63101427A (ja) | 1986-10-17 | 1988-05-06 | Hitachi Ltd | アルカリ可溶性ラダ−シリコ−ン |
US4883666A (en) | 1987-04-29 | 1989-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders |
US4837311A (en) | 1987-06-22 | 1989-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Anti-retroviral compounds |
US4894231A (en) | 1987-07-28 | 1990-01-16 | Biomeasure, Inc. | Therapeutic agent delivery system |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
JPH01126474U (ja) * | 1988-02-22 | 1989-08-29 | ||
US6146358A (en) * | 1989-03-14 | 2000-11-14 | Cordis Corporation | Method and apparatus for delivery of therapeutic agent |
US4936281A (en) | 1989-04-13 | 1990-06-26 | Everest Medical Corporation | Ultrasonically enhanced RF ablation catheter |
WO1990013332A1 (en) | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Cedars-Sinai Medical Center | Stent with sustained drug delivery |
US5182293A (en) | 1989-11-13 | 1993-01-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones |
US5067491A (en) | 1989-12-08 | 1991-11-26 | Becton, Dickinson And Company | Barrier coating on blood contacting devices |
DE69108423T2 (de) * | 1990-02-08 | 1995-07-27 | Howmedica | Aufblasbarer Dilatator. |
US6004346A (en) | 1990-02-28 | 1999-12-21 | Medtronic, Inc. | Intralumenal drug eluting prosthesis |
US5545208A (en) | 1990-02-28 | 1996-08-13 | Medtronic, Inc. | Intralumenal drug eluting prosthesis |
US5195417A (en) | 1990-04-26 | 1993-03-23 | Northern Telecom Limited | Registration of artwork panels in the manufacture of printed circuit boards |
WO1991017724A1 (en) | 1990-05-17 | 1991-11-28 | Harbor Medical Devices, Inc. | Medical device polymer |
AU8074591A (en) | 1990-06-15 | 1992-01-07 | Cortrak Medical, Inc. | Drug delivery apparatus and method |
US5112457A (en) | 1990-07-23 | 1992-05-12 | Case Western Reserve University | Process for producing hydroxylated plasma-polymerized films and the use of the films for enhancing the compatiblity of biomedical implants |
US5163952A (en) | 1990-09-14 | 1992-11-17 | Michael Froix | Expandable polymeric stent with memory and delivery apparatus and method |
US5378696A (en) | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5130307A (en) | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5484584A (en) | 1990-10-02 | 1996-01-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapeutic and diagnostic use of modified polymeric microcapsules |
US5893840A (en) | 1991-01-04 | 1999-04-13 | Medtronic, Inc. | Releasable microcapsules on balloon catheters |
US5368557A (en) | 1991-01-11 | 1994-11-29 | Baxter International Inc. | Ultrasonic ablation catheter device having multiple ultrasound transmission members |
WO1993013663A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5194447A (en) | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
DE4117782C2 (de) | 1991-05-28 | 1997-07-17 | Diagnostikforschung Inst | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diagnostische und/oder therapeutische Mittel |
IL102414A (en) | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
US5176907A (en) | 1991-08-13 | 1993-01-05 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes) |
US5356433A (en) | 1991-08-13 | 1994-10-18 | Cordis Corporation | Biocompatible metal surfaces |
US5604294A (en) * | 1991-09-05 | 1997-02-18 | Luly; Jay R. | Macrocyclic immunomodulators |
US5252732A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5411550A (en) | 1991-09-16 | 1995-05-02 | Atrium Medical Corporation | Implantable prosthetic device for the delivery of a bioactive material |
US5286730A (en) | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
US5286731A (en) | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
WO1993006792A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
US5464450A (en) | 1991-10-04 | 1995-11-07 | Scimed Lifesystems Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
US5500013A (en) | 1991-10-04 | 1996-03-19 | Scimed Life Systems, Inc. | Biodegradable drug delivery vascular stent |
US5225282A (en) | 1991-12-13 | 1993-07-06 | Molecular Bioquest, Inc. | Biodegradable magnetic microcluster comprising non-magnetic metal or metal oxide particles coated with a functionalized polymer |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
US5876452A (en) | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5656297A (en) | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
US5599352A (en) | 1992-03-19 | 1997-02-04 | Medtronic, Inc. | Method of making a drug eluting stent |
ZA932224B (en) | 1992-03-30 | 1994-09-29 | American Home Prod | Rapamycin formulation for IV injection |
US5288711A (en) | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5283257A (en) | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
MX9304868A (es) * | 1992-08-13 | 1994-05-31 | American Home Prod | 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene. |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5342348A (en) | 1992-12-04 | 1994-08-30 | Kaplan Aaron V | Method and device for treating and enlarging body lumens |
US5419760A (en) | 1993-01-08 | 1995-05-30 | Pdt Systems, Inc. | Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel |
JP3824633B2 (ja) | 1993-02-12 | 2006-09-20 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・リランド・スタンフォード・ジュニアー・ユニバーシティ | 標的遺伝子の調節的転写および他の生物学的結果 |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
EP1181938B1 (en) * | 1993-04-23 | 2007-11-14 | Wyeth | Rapamycin conjugates and antibodies |
US5464650A (en) | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
JPH09503645A (ja) | 1993-07-16 | 1997-04-15 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・リランド・スタンフォード・ジュニアー・ユニバーシティ | 制御されたアポトーシス |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5387680A (en) | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5409000A (en) | 1993-09-14 | 1995-04-25 | Cardiac Pathways Corporation | Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method |
AU688782B2 (en) | 1993-09-30 | 1998-03-19 | Wyeth | Rapamycin formulations for oral administration |
US5616588A (en) | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
US5516770A (en) | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
IL111004A (en) | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5391730A (en) | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5463010A (en) | 1993-11-12 | 1995-10-31 | Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. | Hydrocyclosiloxane membrane prepared by plasma polymerization process |
US5527907A (en) | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
JP4105761B2 (ja) | 1993-11-19 | 2008-06-25 | アボット・ラボラトリーズ | ラパミシン(マクロライド)の半合成類似体免疫調節剤 |
US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
WO1995014865A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Alliedsignal Inc. | Frictionless resilient bearing mount |
US5525610A (en) | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US6150137A (en) | 1994-05-27 | 2000-11-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressant target proteins |
US6152141A (en) * | 1994-07-28 | 2000-11-28 | Heartport, Inc. | Method for delivery of therapeutic agents to the heart |
US5660873A (en) | 1994-09-09 | 1997-08-26 | Bioseal, Limited Liability Corporaton | Coating intraluminal stents |
US5891108A (en) | 1994-09-12 | 1999-04-06 | Cordis Corporation | Drug delivery stent |
US5649977A (en) | 1994-09-22 | 1997-07-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Metal reinforced polymer stent |
JP3942201B2 (ja) | 1994-11-18 | 2007-07-11 | 株式会社カネカ | フェニルポリシルセスキオキサンの製造方法 |
US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5665591A (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-09 | Trustees Of Boston University | Regulation of smooth muscle cell proliferation |
US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
US5637113A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer film for wrapping a stent structure |
EP0805819B1 (en) | 1994-12-29 | 2012-02-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric dna-binding proteins |
US5496832A (en) | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
AU716005B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
WO1996041865A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Rapamcycin-based regulation of biological events |
US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
WO1996041807A1 (en) * | 1995-06-09 | 1996-12-27 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
WO1997002358A1 (en) | 1995-07-06 | 1997-01-23 | The Leland Stanford Junior University | Cell-free synthesis of polyketides |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
JP3324360B2 (ja) | 1995-09-25 | 2002-09-17 | 信越化学工業株式会社 | ポリシロキサン化合物及びポジ型レジスト材料 |
US5879808A (en) | 1995-10-27 | 1999-03-09 | Alpha Metals, Inc. | Parylene polymer layers |
US5728062A (en) | 1995-11-30 | 1998-03-17 | Pharmasonics, Inc. | Apparatus and methods for vibratory intraluminal therapy employing magnetostrictive transducers |
US5735811A (en) | 1995-11-30 | 1998-04-07 | Pharmasonics, Inc. | Apparatus and methods for ultrasonically enhanced fluid delivery |
US5725494A (en) | 1995-11-30 | 1998-03-10 | Pharmasonics, Inc. | Apparatus and methods for ultrasonically enhanced intraluminal therapy |
CA2199890C (en) * | 1996-03-26 | 2002-02-05 | Leonard Pinchuk | Stents and stent-grafts having enhanced hoop strength and methods of making the same |
US5928145A (en) | 1996-04-25 | 1999-07-27 | The Johns Hopkins University | Method of magnetic resonance imaging and spectroscopic analysis and associated apparatus employing a loopless antenna |
US5951586A (en) | 1996-05-15 | 1999-09-14 | Medtronic, Inc. | Intraluminal stent |
EP0937082A2 (en) | 1996-07-12 | 1999-08-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US6168695B1 (en) | 1999-07-12 | 2001-01-02 | Daniel J. Woodruff | Lift and rotate assembly for use in a workpiece processing station and a method of attaching the same |
AU4246197A (en) | 1996-09-09 | 1998-03-26 | American Home Products Corporation | Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries |
EP0927182A2 (en) | 1996-09-09 | 1999-07-07 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
US6099561A (en) | 1996-10-21 | 2000-08-08 | Inflow Dynamics, Inc. | Vascular and endoluminal stents with improved coatings |
ZA9710342B (en) | 1996-11-25 | 1998-06-10 | Alza Corp | Directional drug delivery stent and method of use. |
US5980551A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-09 | Endovasc Ltd., Inc. | Composition and method for making a biodegradable drug delivery stent |
US6051276A (en) | 1997-03-14 | 2000-04-18 | Alpha Metals, Inc. | Internally heated pyrolysis zone |
US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5843172A (en) | 1997-04-15 | 1998-12-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Porous medicated stent |
US6273913B1 (en) * | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
US5985325A (en) | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
CZ295276B6 (cs) | 1997-06-13 | 2005-06-15 | Wyeth | Pevná léková forma s obsahem rapamycinu a způsob výroby |
EP1017829A2 (en) | 1997-08-26 | 2000-07-12 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Fusion proteins comprising a dimerization, trimerization or tetramerization domain and an additional heterologous transcription activation, transcription repression, dna binding or ligand binding domain |
US5780604A (en) * | 1997-09-26 | 1998-07-14 | Abbott Laboratories | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides |
US5972027A (en) | 1997-09-30 | 1999-10-26 | Scimed Life Systems, Inc | Porous stent drug delivery system |
US6031375A (en) | 1997-11-26 | 2000-02-29 | The Johns Hopkins University | Method of magnetic resonance analysis employing cylindrical coordinates and an associated apparatus |
JP2002508971A (ja) | 1998-01-15 | 2002-03-26 | アリアド・ジーン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 多量体キメラ蛋白質を使用する生物学的イベントの調節 |
US6623521B2 (en) | 1998-02-17 | 2003-09-23 | Md3, Inc. | Expandable stent with sliding and locking radial elements |
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US5980566A (en) | 1998-04-11 | 1999-11-09 | Alt; Eckhard | Vascular and endoluminal stents with iridium oxide coating |
US20010029351A1 (en) | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
US8029561B1 (en) | 2000-05-12 | 2011-10-04 | Cordis Corporation | Drug combination useful for prevention of restenosis |
WO1999063929A2 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
US6153252A (en) | 1998-06-30 | 2000-11-28 | Ethicon, Inc. | Process for coating stents |
US6087064A (en) | 1998-09-03 | 2000-07-11 | International Business Machines Corporation | Silsesquioxane polymers, method of synthesis, photoresist composition, and multilayer lithographic method |
US6063101A (en) | 1998-11-20 | 2000-05-16 | Precision Vascular Systems, Inc. | Stent apparatus and method |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
EP1180013B1 (en) | 1999-05-27 | 2006-03-08 | Biocompatibles UK Limited | Local drug delivery |
KR100804873B1 (ko) | 1999-06-10 | 2008-02-20 | 얼라이드시그날 인코퍼레이티드 | 포토리소그래피용 sog 반사방지 코팅 |
US6890448B2 (en) | 1999-06-11 | 2005-05-10 | Shipley Company, L.L.C. | Antireflective hard mask compositions |
JP2003503100A (ja) | 1999-06-24 | 2003-01-28 | バイオコンパテイブルズ・リミテツド | バルーン膨張型ステント |
JP4187879B2 (ja) | 1999-08-06 | 2008-11-26 | 東京応化工業株式会社 | 感放射線レジスト組成物 |
ATE264863T1 (de) | 1999-08-24 | 2004-05-15 | Ariad Gene Therapeutics Inc | 28-epirapaloge |
US6471979B2 (en) | 1999-12-29 | 2002-10-29 | Estrogen Vascular Technology, Llc | Apparatus and method for delivering compounds to a living organism |
WO2001047572A2 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Device and active component for inhibiting formation of thrombus-inflammatory cell matrix |
AU2623201A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | Kam W Leong | Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices |
JP5000826B2 (ja) | 2000-01-24 | 2012-08-15 | バイオコンパテイブルズ・ユーケイ・リミテツド | 被覆されたインプラント |
US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
AU2001261581B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-06-16 | Cardinal Health 529, Llc | Delivery devices for treatment of vascular disease |
US20020013335A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
AU7333001A (en) | 2000-07-10 | 2002-01-21 | Univ Mississippi | Potent immunostimulants from microalgae |
JP4622061B2 (ja) | 2000-07-27 | 2011-02-02 | Jsr株式会社 | レジスト下層膜用組成物およびその製造方法 |
TW556047B (en) | 2000-07-31 | 2003-10-01 | Shipley Co Llc | Coated substrate, method for forming photoresist relief image, and antireflective composition |
JP4141625B2 (ja) | 2000-08-09 | 2008-08-27 | 東京応化工業株式会社 | ポジ型レジスト組成物およびそのレジスト層を設けた基材 |
CA2416976C (en) | 2000-08-11 | 2008-05-20 | Wyeth | Treatment of estrogen receptor positive carcinoma with a rapamycin and an antiestrogen |
ES2313983T3 (es) | 2000-09-19 | 2009-03-16 | Wyeth | Esteres hidrosolubles de rapamicina. |
TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
US20030033007A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-02-13 | Avantec Vascular Corporation | Methods and devices for delivery of therapeutic capable agents with variable release profile |
US6471980B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-10-29 | Avantec Vascular Corporation | Intravascular delivery of mycophenolic acid |
GB0100761D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
GB0100760D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Biocompatibles Ltd | Drug delivery from stents |
US20020119178A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Luc Levesque | Drug eluting device for treating vascular diseases |
HUP0304093A3 (en) | 2001-04-06 | 2008-08-28 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations containing and mtor inhibitor and an antimetabolic antineoplastic agent and pharmaceutical compositions containing them |
TW594416B (en) | 2001-05-08 | 2004-06-21 | Shipley Co Llc | Photoimageable composition |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20040076278A (ko) | 2002-01-10 | 2004-08-31 | 노파르티스 아게 | 라파마이신 및 그의 유도체를 포함하는, 혈관 질환의 예방및 치료를 위한 약물 전달 시스템 |
EP1478648B1 (en) | 2002-02-01 | 2014-04-30 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
US20050026868A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-03 | Metcalf Chester A. | Phosphorus-containing macrocycles |
US7432277B2 (en) * | 2002-02-01 | 2008-10-07 | Araid Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing macrocycles |
JP4557497B2 (ja) | 2002-03-03 | 2010-10-06 | ローム・アンド・ハース・エレクトロニック・マテリアルズ,エル.エル.シー. | シランモノマー及びポリマーを製造する方法及びそれを含むフォトレジスト組成物 |
AU2003248813A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
BR0314397A (pt) | 2002-09-17 | 2005-08-09 | Wyeth Corp | Formulações orais |
KR20060037447A (ko) | 2003-08-18 | 2006-05-03 | 화이자 프로덕츠 인크. | erbB2 항암제에 대한 투약 스케쥴 |
AR045957A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica y combinacion |
GB0327840D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20080081053A1 (en) | 2004-09-30 | 2008-04-03 | Bedrosian Camille L | Treatment Method |
KR20070070184A (ko) | 2004-10-28 | 2007-07-03 | 와이어쓰 | 자궁근종의 치료에 있어서 mTOR 억제제의 용도 |
EP1838288A4 (en) | 2004-12-20 | 2010-08-04 | Ariad Pharma Inc | THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS |
US20060160837A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1 |
EP1855656A2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-21 | Wyeth | Orally bioavailable cci-779 tablet formulations |
US20070004767A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Gutmann David H | Methods for treating neurofibromatosis 1 |
US20070105887A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate |
DE102010042183A1 (de) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Robert Bosch Gmbh | Hybridantriebseinrichtung |
TWM483731U (zh) | 2013-12-31 | 2014-08-11 | Yong-Hua Chen | 辦公椅結構 |
US9408008B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-08-02 | Sonos, Inc. | Playback zone representations |
US20160120174A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-05 | Ronald Steven Cok | Imprinted multi-layer biocidal particle structure |
-
2003
- 2003-02-03 EP EP20030735110 patent/EP1478648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-03 AU AU2003210787A patent/AU2003210787B2/en not_active Ceased
- 2003-02-03 WO PCT/US2003/003030 patent/WO2003064383A2/en active Application Filing
- 2003-02-03 KR KR20047011867A patent/KR100956195B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-03 US US10/357,152 patent/US20030220297A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-03 DK DK03735110T patent/DK1478648T3/da active
- 2003-02-03 PL PL371526A patent/PL216224B1/pl unknown
- 2003-02-03 JP JP2003564006A patent/JP4547911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-03 EA EA200401008A patent/EA008379B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 EP EP20110180546 patent/EP2407473A3/en not_active Withdrawn
- 2003-02-03 CA CA2472341A patent/CA2472341C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-03 ES ES03735110.3T patent/ES2485841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-03 CN CN200910149994.2A patent/CN101717410B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-03 KR KR1020097022486A patent/KR101004224B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-03 PT PT03735110T patent/PT1478648E/pt unknown
- 2003-02-03 BR BR0307544A patent/BR0307544A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 MX MXPA04007402A patent/MXPA04007402A/es active IP Right Grant
- 2003-02-03 CN CNB03807799XA patent/CN100522967C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-03 EA EA200700193A patent/EA011488B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 IL IL16273403A patent/IL162734A0/xx unknown
- 2003-08-06 US US10/635,054 patent/US20040073024A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-06-04 US US10/862,149 patent/US7091213B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-24 IL IL162734A patent/IL162734A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-07-27 US US11/494,418 patent/US7186826B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-05 US US11/650,017 patent/US7709020B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-06-04 IL IL199153A patent/IL199153A/en active IP Right Grant
- 2009-07-20 AU AU2009202913A patent/AU2009202913B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-06 US US12/798,501 patent/US8058426B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-14 US US13/295,826 patent/US9024014B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06502536A (ja) * | 1990-10-09 | 1994-03-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 有機化合物の新規生物学的リン酸化方法 |
JP2005533604A (ja) * | 2002-07-25 | 2005-11-10 | アバンテック バスキュラー コーポレーション | 治療薬を送達する装置とこれに関する方法 |
JP2005534074A (ja) * | 2002-07-26 | 2005-11-10 | サムスン エレクトロニクス カンパニー リミテッド | 上部基板、これを有する液晶表示装置及びこれの製造方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009537504A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | バイオティカ テクノロジー リミテッド | 癌および他の疾患の治療のための39−デスメトキシ−39−メチルラパマイシン誘導体 |
JP2009539769A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-19 | アリアド ジーン セラピューティクス インコーポレイテッド | カペシタビン併用療法 |
JP2010530641A (ja) * | 2007-06-18 | 2010-09-09 | モレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッド | インプリント・リソグラフィのための溶媒支援層の形成 |
WO2014142146A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | 参天製薬株式会社 | マイボーム機能不全の治療剤 |
EP3689348A1 (en) | 2013-03-13 | 2020-08-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4547911B2 (ja) | リン含有化合物およびその用途 | |
JP2005516065A6 (ja) | リン含有化合物およびその用途 | |
AU2003210787A1 (en) | Phosphorus-containing compounds & uses thereof | |
EP3793565B1 (en) | Mcl-1 inhibitors | |
JP2848232B2 (ja) | アルデヒド誘導体 | |
JP2022140637A (ja) | 結晶性(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントシレート塩 | |
WO2015038649A1 (en) | Targeted therapeutics | |
KR20090035716A (ko) | 라파마이신 유사체의 결정형 형태 | |
KR20220005554A (ko) | 전구약물 화합물 | |
JP7349016B2 (ja) | Mll1阻害剤及び抗癌剤 | |
WO2020048829A1 (en) | 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090128 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090227 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090306 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090402 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090409 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090507 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20090827 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100615 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100628 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4547911 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |