TW201408682A - 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法 - Google Patents

高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201408682A
TW201408682A TW101130353A TW101130353A TW201408682A TW 201408682 A TW201408682 A TW 201408682A TW 101130353 A TW101130353 A TW 101130353A TW 101130353 A TW101130353 A TW 101130353A TW 201408682 A TW201408682 A TW 201408682A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
rapamycin
ether
reaction
dimethylphosphonium
bis
Prior art date
Application number
TW101130353A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI444385B (zh
Inventor
guang-zong Li
yan-shi Dong
Ci-Ai Li
yu-xuan Shi
Original Assignee
Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd filed Critical Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd
Priority to TW101130353A priority Critical patent/TW201408682A/zh
Priority to US13/967,597 priority patent/US8722880B2/en
Publication of TW201408682A publication Critical patent/TW201408682A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI444385B publication Critical patent/TWI444385B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明係提供一個高轉化率與無31,42-雙-二甲基磷酯化合物(III)副產物產生的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之合成方法。首先以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在鹼性條件下與氯三乙基矽烷反應，先形成雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，接著選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)，兩步驟其轉化率皆高於98%，而且兩步驟之總產率高於93%。接著在鹼性下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應，其轉化率高於98%，且粗產物純度即有97%(面積百分比，area%)，說明此反應有極高的轉化率，相當適合工業生產。最後以稀硫酸水溶液進行去保護反應，此反應除了轉化率高於98%，且反應相當乾淨，42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)粗產物的純度達95%(面積百分比，area%)以上，使分離純化工作相當容易，相當適合工業生產。本方法於製程的每一步驟轉化率皆高於98%，說明此製程相當適合工業生產。

Description

高轉化率之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素的製備方法
本發明係有關一種製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)如圖一所示的新方法：
最早mTOR(mammalian Target of Rapamycin，雷帕霉素之哺乳類動物細胞的標靶)的被發現是經由對雷帕霉素(Rapamycin,II)這個藥物的研究而來，而42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)係為雷帕霉素(II)的衍生物，它也是一種mTOR(雷帕霉素在哺乳類動物細胞的標靶)抑制劑，可停止細胞分裂，並可能導致癌細胞死亡，其正研究其他時體腫瘤和血液癌症的治療，而且Merck在2011年針對此化合物用於晚期軟骨組織及骨癌申請新藥許可。
美國專利7091213中發表42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的製造方法，如流程圖二所示，係以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在二氯甲烷為溶劑，分別以2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)或3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)為鹼之條件下，反應於氮氣系統且為0℃下與二甲基氯氧化磷(Dimethylphosphinic chloride,DMP-Cl)進行磷酯化反應，並經由快速快速管柱層析(Flash Chromatography)，以(甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯/正己烷)為(1：10：3：3)之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後可得於雷帕霉素(II)之42-羥基位置 進行磷酯化反應的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。同時此專利內文中也報導此反應會產生雷帕霉素(II)之42-羥基與31-羥基位置均進行磷酯化反應之31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)副產物產生。
先前技術如美國專利7091213中所述及42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的製造方法，如流程圖一所示，且在其實施例所報導，反應於氮氣系統且為0℃下以雷帕霉素(II)(0.1g)，在二氯甲烷為溶劑，使用的鹼是2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶為7.5當量與二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)5當量之條件下進行磷酯化反應，反應3.5小時，並經由快速管柱層析(Flash Chromatography)，以甲醇：二氯甲烷：乙酸乙酯：正己烷=1：10：3：3之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後可得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)0.092克。另外報導相似的反應條件而使用的鹼為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在2.2當量，且二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)使用2當量之條件下，與雷帕霉素(II)進行磷酯化反應，但內容未說明其轉化率和收率。因此本發明參照此報導之實施例內容，分別嘗試以雷帕霉素(II)為起始物，鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)7.5當量與二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)5當量之條件下進行磷酯化反應，反應於氮氣系統且為0℃下反應3.5小時，其轉化率 達>98%，但是42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物經用高壓液相層析儀(HPLC)，其分析方法為(層析系统I)，其結果顯示會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)產生，且42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(96.8：3.2)。另外鹼係為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)2.2當量，而2.0當量的二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之條件下進行磷酯化反應，反應於氮氣系統且為0℃下反應1.5小時，其轉化率只有8.48%，同時會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)產生，且42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(96.92：2.92)；因此在相同反應條件下增加二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之使用量為5.0當量，則尚有5.75%之起始物未反應，轉化率達94.25%，同時42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(98.87：1.14)。
高壓液相層析儀之分析方法(層析系统I)：
管柱：YMC Hydrosphere C18 column,250×4.6 mm I.D.S-3μm,12nm；管柱溫度：45℃；洗提液A：乙腈(Acetonitrile)；洗提液B：0.02M甲酸銨(Ammomium formate)水溶液並以甲酸(formic acid)調至pH 4.0； 梯度程序(Gradient program)： 相對滯留時間(relative retention time,RRT)：化合物VI-a為1.0,化合物V-a為0.958，化合物I為0.756和化合物III為0.595.
先前技術之報導經上述實驗說明，在鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的實驗轉化率才能大於98%，此實驗除了使用價位高的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶達7.5當量，同時二甲基氯氧化磷的使用量也要5當量，另外會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物的產生，會提高純化程序的難度。而鹼使用3,5-二甲基吡啶，且與報導實施例相同條件下其轉化率小於10%，也會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成，而增加二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之使用量至5.0當量，轉化率達94.25%，但相同的會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成，會增加純化程序的難度。有鑑於此，本發明係提供一個高轉化率與無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之合成方法，如流程圖二所示。
步驟一與步驟二係以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在咪唑(imidazole)之鹼性條件下，可以與氯三烷基矽烷(R1R2R3SiCl)或三氟甲烷磺醯三烷基矽烷(R1R2R3SiOSO2CF3；R1R2R3SiOTf)之矽烷化合物反應，先形成雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)，接著在酸性條件下選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(V)。
本發明首先以氯三乙基矽烷進行反應先形成雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，接著以醋酸水溶液進行選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)，兩步驟其轉化率皆高於98%，而且兩步驟之總產率高於93%。若以氯三甲基矽烷進行反應先形成雷帕霉素31,42-雙-三甲基矽烷醚(IV-a)，接著直接選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)，而起始物雷帕霉素(II)(2.5克)，可得雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)(2.758克)，經高壓液相層析儀分析顯示含有94.5%(於面積百分比)之雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)但含有5.5%之雷帕霉素(II)。
步驟三係先以雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)在於二氯甲烷為溶劑，分別在3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)或2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)為鹼之使用2.2當量數的條件下，反應於氮氣系統且為0℃下與二甲基氯氧化磷(Dimethylphosphinic chloride,DMP-Cl)之使用不同當量數進行磷酯化反應，反應追蹤係使用 高壓液相層析儀(HPLC)，其分析方法為(層析系统I)，最後分析可得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)與起始物的轉化比例之轉化率，結果如表一所示。
如表一結果所示，第1~2實驗之鹼係為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在相同的使用量之2.2當量，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，使用3當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率只有90%，但是使用4當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率高達98%。由此可知此方法有極高的轉化率，而且無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
如表一結果所示，第3~4實驗之鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)在相同的使用量之2.2當量，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，使用3當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率只有<90%，但是使用4當量 的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率高達98%，而且起始物使用375毫克之雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)在於二氯甲烷為溶劑，最後得到之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)的粗產物分析結果分別是(0.43g，純度96.66%)，同時無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)生成，由此可知此方法也有極高的轉化率，而且無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
如表一結果所示，第5~6實驗之鹼係為2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，在相同的使用量之2.2當量2,6-二甲基吡啶，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，其轉化率分別為46%和62%，同時無28,43-雙-二甲基磷酯的化合物(III)生成，4當量的二甲基氯氧化磷所進行之磷酯化反應，轉化率雖然62%，相同無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
本發明採用雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)為起始物，如表一所示，無論鹼為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶或3,5-二甲基吡啶，使用量只需2.2當量，而二甲基氯氧化磷4當量的條件下，起始物即可完全轉化成產物，除了顯示有高的轉化率外，同時沒有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成。有鑒於此，本發明選擇較便宜的3,5-二甲基吡啶做為磷酯化反應之鹼，分別進行雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)於1.0克和2.0 克，與4當量的二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)進行磷酯化反應，其反應轉化率皆>98%，證明此反應有其再現性與可行性，最後得到之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)的粗產物分析結果分別是(1.17克，純度97.56%)與(2.312克，純度97.01%)，說明此反應有極高的轉化率，相當適合工業生產。
若以雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)300毫克在於二氯甲烷為溶劑，3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在相同的使用量之2.2當量，使用3與4當量的二甲基氯氧化進行磷酯化反應，則會直接得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物314毫克。HPLC分析顯示含有81.03%(於面積百分比)之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)、雷帕霉素(II)5.14%、31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)0.54%和42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(VI-a)2.5%。說明此反應亦有高轉化率，同時無需進行水解反應即可得到最終產物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。
最後，42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)進行去保護反應，係以四氫呋喃為溶劑，反應控制在0℃，利用稀硫酸水溶液進42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之去保護反應，相同的此反應具有高轉化率(>98%)，且反應相當乾淨。本發明繼前一步驟所得到的中間體雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)分別以1.0克和2.0克進行磷酯化反應，可以得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚 (VI-b)的粗產物分別為(1.17克，純度97.56%)和(2.312克，純度97.01%)。同時繼續進行去保護反應，分別可以得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物結果分別為(1.13克，純度95.78%)和(2.34克，純度96.66%)，說明此反應有極高的轉化率，而且相當適合工業生產。首先以矽膠管柱層析法分離純化，進行使用雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)1克所製備的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物(1.13克，純度95.78%)，以(甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯/正己烷=1：10：3：3)之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後只得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)0.35克，純度96.62%，說明42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)在沖提液含有甲醇一定時間以上會使其化合物(I)壞掉。另外以逆相C-18矽膠之製備級液相層析法進行分離純化，純化樣品為雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)2克所製備的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物(2.34克，純度96.66%)，沖提溶液為乙腈：0.02M甲酸銨水溶液(以甲酸調至pH 4.0)為(6：4)，最後得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)1.84克，純度為>99.5%，產率為95.55%[以2克雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)來計算]。
本方法於製程的每一步驟均有著相當高的轉化率，同時終止反應後的處理也相當的簡便，且在磷酯化反應除了可使用較便宜且較少使用量的鹼3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)就可以達 到極高的轉化率和無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生，說明此製程優於先前技術，最後的分離純化工作也相當容易，說明此製程相當適合工業生產。
42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之結構鑑定部份，在氫核磁共振光譜(1H-NMR)、磷核磁共振光譜(31P-NMR)和質譜分析與先前技術報導上所附錄之資料比對，完全吻合，所以確定得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。
本發明可由以下諸實施例說明其製程，但本發明之範圍並非侷限在以下所述之實施例：
實施例1 製備雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)
取雷帕霉素(II)(10.0克，10.94毫莫耳)置於圓底瓶中，加入二氯甲烷(60毫升)，降溫至0-5℃，加入咪唑(3.0克，44.07毫莫耳)，攪拌至全溶，滴加氯三乙基矽烷(6.1克，40.47毫莫耳)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應3小時，室溫下過濾，並以乙酸乙酯(200毫升)洗滌濾餅，濾液再加入乙酸乙酯(200毫升)，分別以純水(100毫升×2)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，黃色油狀物。加入四氫呋喃(32毫升)，降溫至0-5℃，滴加醋酸(98毫升)與純水(52 毫升)之混合液，反應控溫在<5℃，反應2.5小時，加入乙酸乙酯(300毫升)，然後控溫在<10℃滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，直到溶液之pH值至7.0~7.5，靜置使其分層收集有機層，水層再加入乙酸乙酯(300毫升)進行萃取，然後所有有機層分別以純水(150毫升×2)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)之粗產物(17.1g)，黃色油狀物。粗產物以管柱色層分析法分離(乙酸乙酯：正己烷=2：1為沖提液)，得白色固體產物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)10.44g，產率93%。
實施例2 製備雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)
取雷帕霉素(II)(2.5克，2.73毫莫耳)置於圓底瓶中，加入乙酸乙酯(75毫升)，降溫至0-5℃，加入咪唑(0.75克，10.93毫莫耳)，攪拌至全溶，滴加氯三甲基矽烷(1.1克，10.11毫莫耳)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應1.5小時，TLC進行追蹤(乙酸乙酯：正己烷=1：5)，已無起始物的吸收，滴加0.5N硫酸水溶液(5毫升)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應2小時，TLC進行追蹤(乙酸乙酯：正己烷=1：5)，加入乙酸乙酯(200毫升)，然後有機層分別以飽和食鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、水溶液(100毫升)兩次和飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉 乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚V-a之粗產物(2.758克)。HPLC分析顯示含有94.5%(於面積百分比)之雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)和西羅莫司(II)5.5%。
實施例3 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(375毫克，0.365毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(3毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(165毫克，1.096毫莫耳)與二氯甲烷(1.5毫升)之混合液，滴加完畢後，接著滴加二甲基氯氧化磷(173毫克，1.461毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應3小時，滴加乙酸乙酯(50毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(150毫升)，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之粗產物0.430克，純度為97.01%。
實施例4 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(200毫克，0.194毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(1毫升)，攪拌 至全溶，降溫至0-5℃，滴加2,6-二甲基吡啶(46毫克，0.428毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加完畢後，接著滴加二甲基氯氧化磷(92毫克，0.778毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應1.5小時，反應進行中以HPLC分析，滴加乙酸乙酯(40毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(360毫升)，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)：雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)為(66.43：33.57)之粗產物(226毫克)。
實施例5
以雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)為起始物製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)
取雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)(300毫克，0.304毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(2毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加3,5-二甲基吡啶(72毫克，0.67毫莫耳)與二氯甲烷(1毫升)之混合液，滴加時間並超過5分鐘，接著滴加二甲基氯氧化磷(144毫克，1.22毫莫耳)與二氯甲烷(1毫升)之混合液，滴加時間並超過5分鐘，待滴加完畢後維 持在0-5℃下反應1小時，反應進行中以HPLC分析，滴加乙酸乙酯(40毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯至300毫升，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物314毫克。HPLC分析顯示含有81.03%(面積百分比)之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)、雷帕霉素(II)5.14%、31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)0.54%和42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(VI-a)2.5%。
實施例6 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(2.0克，1.945毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(10毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加3,5-二甲基吡啶(458毫克，4.278毫莫耳)與二氯甲烷(5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，接著滴加二甲基氯氧化磷(922毫克，7.779毫莫耳)與二氯甲烷(5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應1小時，反應進行中以HPLC分析，待沒有起始物之吸收，滴加乙酸乙酯(50毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(50毫升)，然後合併有機層分別以飽和碳酸氫鈉水溶液 (200毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(200毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)以及飽和食鹽水(200毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之粗產物2.312克，純度為97.01%。
實施例7 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)
於反應瓶中製入42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)(2.312克，源自於1.945毫莫耳之西羅莫司-28-三乙基矽烷醚)與四氫呋喃(60毫升)，降溫至0~-5℃，緩慢滴加2N硫酸水溶液(6毫升)，反應至42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)<2%時，加入乙酸乙酯(1000毫升)，然後有機層分別以飽和食鹽水(300毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)以及飽和食鹽水(200毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亚磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物(2.341克)。然後以Licrhoprep RP-18矽膠之製備級液相層析法純化，沖提溶液為乙腈：0.02M甲酸銨水溶液(以甲酸調至pH 4.0)為(6：4)進行純化，最後經由乙酸乙酯之萃取、濃縮及乾燥而得到白色發泡固體化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)1.840克，純度為99.48%，產率為95.55%(以2.0克雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚來計算)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)d 4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.05(m,1H),1.51(m,6H)；31P-NMR(161 MHz,CDCl3)d 53.33；1012.6 m/z[M+Na]+。

Claims (8)

  1. 一種製備結構式如下式所示之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)的方法： 其步驟包括：a.令如下式(II)雷帕霉素(Rapamycin) 在鹼性條件下與矽烷化合物反應，製得如下式(IV)雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚； b.令雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)在酸性條件下進行選擇性去保護製得如下式(V)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚； c.令雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(V)於鹼性條件下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應製得如下式(VI)42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚； d. 42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應製得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，雷帕霉素(Rapamycin,II)在鹼性條件下，與氯三烷基矽烷(R1R2R3SiCl)或三氟甲烷磺醯三烷基矽烷(R1R2R3SiOSO2CF3；R1R2R3SiOTf)之矽烷化合物反應，製得雷帕霉素31,42-雙-矽烷醚(IV)，其中矽烷化合物X分別為氯(Cl) 之氯三烷基矽烷或三氟甲烷磺醯基(-OSO2CFF3,-OTf)之三氟甲烷磺醯三烷基矽，而矽烷化合物R1、R2和R3各自獨立的為氫、C1~C6的鏈狀烷基、苄基(Benzyl)、苯基或對甲苄基(p-methylbenzyl)但不同時為氫；矽烷化合物結構通式如下所示：
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV)進行選擇性去保護，所使用之酸為鹽酸、醋酸、硫酸、三氟醋酸或氫氟酸。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V)於鹼性條件下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應，其磷酯化反應所使用的鹼為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methyl pyridine)、3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、2,4-二甲基吡啶(2,4-Lutidine)、2,3-二甲基吡啶(2,3-Lutidine)、2,5-二甲基吡啶(2,5-Lutidine)、3,4-二甲基吡啶(3,4-Lutidine)、吡啶(pyridine)或4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine,DMAP)。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應，所使用之酸為鹽酸、醋酸、硫酸、四丁基氟化銨、三氟醋酸或氫氟酸。
  6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中其中雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)進行選擇性去保護，所使用之適切溶劑係選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺及水。
  7. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應之適切溶劑係選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈及二甲基甲醯胺。
  8. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應之適切溶劑係選自四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺及水。
TW101130353A 2012-08-22 2012-08-22 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法 TW201408682A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW101130353A TW201408682A (zh) 2012-08-22 2012-08-22 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法
US13/967,597 US8722880B2 (en) 2012-08-22 2013-08-15 Method for preparing 42-(dimethylphosphinate) rapamycin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW101130353A TW201408682A (zh) 2012-08-22 2012-08-22 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201408682A true TW201408682A (zh) 2014-03-01
TWI444385B TWI444385B (zh) 2014-07-11

Family

ID=50148545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101130353A TW201408682A (zh) 2012-08-22 2012-08-22 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法

Country Status (2)

Country Link
US (1) US8722880B2 (zh)
TW (1) TW201408682A (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1478648B1 (en) 2002-02-01 2014-04-30 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US8722880B2 (en) 2014-05-13
TWI444385B (zh) 2014-07-11
US20140058081A1 (en) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7441947B2 (ja) Ｍｃｌ１阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体
WO2016058467A1 (zh) 磷酸泰地唑胺的制备方法
JP5117493B2 (ja) ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成
EP3129025B1 (en) Process for the manufacturing of medicaments
PL186446B1 (pl) Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych kamptotecyny (CPT-11) oraz sposóby wytwarzania tych związków
SG171963A1 (en) Novel intermediate and process for preparing entecavir using same
CN109776570A (zh) 一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用
EP2351762A1 (en) NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE
JP6212429B2 (ja) １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物
EP2358679A2 (en) Process for making (r) - 3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3h,8h)-dione and intermediates thereof
TW201408682A (zh) 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法
EP2970234B1 (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
CN105330558A (zh) 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
KR101134021B1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
JPWO2004110972A1 (ja) （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体
CN110627686A (zh) 一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
CN105801533B (zh) 一种制备利马前列腺素的关键中间体及其应用
KR101195631B1 (ko) ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
CN110573521B (zh) 4’-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体
CN105801534B (zh) 一种制备利马前列腺素的关键中间体及其应用
CN116745301A (zh) 吲哚啉类化合物
CN116396209A (zh) 一种烷基全氟烷基酮类化合物及其制备方法
WO2022199578A1 (zh) 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
CN116848121A (zh) 制备shp2抑制剂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees