TW201408682A - 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法 - Google Patents

高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供一個高轉化率與無31,42-雙-二甲基磷酯化合物(III)副產物產生的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之合成方法。首先以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在鹼性條件下與氯三乙基矽烷反應，先形成雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，接著選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)，兩步驟其轉化率皆高於98%，而且兩步驟之總產率高於93%。接著在鹼性下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應，其轉化率高於98%，且粗產物純度即有97%(面積百分比，area%)，說明此反應有極高的轉化率，相當適合工業生產。最後以稀硫酸水溶液進行去保護反應，此反應除了轉化率高於98%，且反應相當乾淨，42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)粗產物的純度達95%(面積百分比，area%)以上，使分離純化工作相當容易，相當適合工業生產。本方法於製程的每一步驟轉化率皆高於98%，說明此製程相當適合工業生產。

Description

高轉化率之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素的製備方法
本發明係有關一種製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)如圖一所示的新方法：
最早mTOR(mammalian Target of Rapamycin，雷帕霉素之哺乳類動物細胞的標靶)的被發現是經由對雷帕霉素(Rapamycin,II)這個藥物的研究而來，而42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)係為雷帕霉素(II)的衍生物，它也是一種mTOR(雷帕霉素在哺乳類動物細胞的標靶)抑制劑，可停止細胞分裂，並可能導致癌細胞死亡，其正研究其他時體腫瘤和血液癌症的治療，而且Merck在2011年針對此化合物用於晚期軟骨組織及骨癌申請新藥許可。
美國專利7091213中發表42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的製造方法，如流程圖二所示，係以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在二氯甲烷為溶劑，分別以2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)或3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)為鹼之條件下，反應於氮氣系統且為0℃下與二甲基氯氧化磷(Dimethylphosphinic chloride,DMP-Cl)進行磷酯化反應，並經由快速快速管柱層析(Flash Chromatography)，以(甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯/正己烷)為(1：10：3：3)之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後可得於雷帕霉素(II)之42-羥基位置 進行磷酯化反應的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。同時此專利內文中也報導此反應會產生雷帕霉素(II)之42-羥基與31-羥基位置均進行磷酯化反應之31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)副產物產生。
先前技術如美國專利7091213中所述及42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的製造方法，如流程圖一所示，且在其實施例所報導，反應於氮氣系統且為0℃下以雷帕霉素(II)(0.1g)，在二氯甲烷為溶劑，使用的鹼是2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶為7.5當量與二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)5當量之條件下進行磷酯化反應，反應3.5小時，並經由快速管柱層析(Flash Chromatography)，以甲醇：二氯甲烷：乙酸乙酯：正己烷=1：10：3：3之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後可得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)0.092克。另外報導相似的反應條件而使用的鹼為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在2.2當量，且二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)使用2當量之條件下，與雷帕霉素(II)進行磷酯化反應，但內容未說明其轉化率和收率。因此本發明參照此報導之實施例內容，分別嘗試以雷帕霉素(II)為起始物，鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)7.5當量與二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)5當量之條件下進行磷酯化反應，反應於氮氣系統且為0℃下反應3.5小時，其轉化率 達>98%，但是42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物經用高壓液相層析儀(HPLC)，其分析方法為(層析系统I)，其結果顯示會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)產生，且42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(96.8：3.2)。另外鹼係為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)2.2當量，而2.0當量的二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之條件下進行磷酯化反應，反應於氮氣系統且為0℃下反應1.5小時，其轉化率只有8.48%，同時會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)產生，且42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(96.92：2.92)；因此在相同反應條件下增加二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之使用量為5.0當量，則尚有5.75%之起始物未反應，轉化率達94.25%，同時42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)：31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)比例為(98.87：1.14)。
高壓液相層析儀之分析方法(層析系统I)：
管柱：YMC Hydrosphere C18 column,250×4.6 mm I.D.S-3μm,12nm；管柱溫度：45℃；洗提液A：乙腈(Acetonitrile)；洗提液B：0.02M甲酸銨(Ammomium formate)水溶液並以甲酸(formic acid)調至pH 4.0； 梯度程序(Gradient program)： 相對滯留時間(relative retention time,RRT)：化合物VI-a為1.0,化合物V-a為0.958，化合物I為0.756和化合物III為0.595.
先前技術之報導經上述實驗說明，在鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的實驗轉化率才能大於98%，此實驗除了使用價位高的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶達7.5當量，同時二甲基氯氧化磷的使用量也要5當量，另外會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物的產生，會提高純化程序的難度。而鹼使用3,5-二甲基吡啶，且與報導實施例相同條件下其轉化率小於10%，也會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成，而增加二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)之使用量至5.0當量，轉化率達94.25%，但相同的會有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成，會增加純化程序的難度。有鑑於此，本發明係提供一個高轉化率與無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之合成方法，如流程圖二所示。
步驟一與步驟二係以雷帕霉素(Rapamycin,II)為起始物，在咪唑(imidazole)之鹼性條件下，可以與氯三烷基矽烷(R1R2R3SiCl)或三氟甲烷磺醯三烷基矽烷(R1R2R3SiOSO2CF3；R1R2R3SiOTf)之矽烷化合物反應，先形成雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)，接著在酸性條件下選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(V)。
本發明首先以氯三乙基矽烷進行反應先形成雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，接著以醋酸水溶液進行選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)，兩步驟其轉化率皆高於98%，而且兩步驟之總產率高於93%。若以氯三甲基矽烷進行反應先形成雷帕霉素31,42-雙-三甲基矽烷醚(IV-a)，接著直接選擇性去保護得到雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)，而起始物雷帕霉素(II)(2.5克)，可得雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)(2.758克)，經高壓液相層析儀分析顯示含有94.5%(於面積百分比)之雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)但含有5.5%之雷帕霉素(II)。
步驟三係先以雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)在於二氯甲烷為溶劑，分別在3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)或2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)為鹼之使用2.2當量數的條件下，反應於氮氣系統且為0℃下與二甲基氯氧化磷(Dimethylphosphinic chloride,DMP-Cl)之使用不同當量數進行磷酯化反應，反應追蹤係使用 高壓液相層析儀(HPLC)，其分析方法為(層析系统I)，最後分析可得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)與起始物的轉化比例之轉化率，結果如表一所示。
如表一結果所示，第1~2實驗之鹼係為3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在相同的使用量之2.2當量，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，使用3當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率只有90%，但是使用4當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率高達98%。由此可知此方法有極高的轉化率，而且無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
如表一結果所示，第3~4實驗之鹼係為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine)在相同的使用量之2.2當量，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，使用3當量的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率只有<90%，但是使用4當量 的二甲基氯氧化磷的反應其轉化率高達98%，而且起始物使用375毫克之雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)在於二氯甲烷為溶劑，最後得到之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)的粗產物分析結果分別是(0.43g，純度96.66%)，同時無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)生成，由此可知此方法也有極高的轉化率，而且無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
如表一結果所示，第5~6實驗之鹼係為2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，在相同的使用量之2.2當量2,6-二甲基吡啶，分別使用3與4當量的二甲基氯氧化磷與起始物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)進行磷酯化反應，其轉化率分別為46%和62%，同時無28,43-雙-二甲基磷酯的化合物(III)生成，4當量的二甲基氯氧化磷所進行之磷酯化反應，轉化率雖然62%，相同無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生。
本發明採用雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)為起始物，如表一所示，無論鹼為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶或3,5-二甲基吡啶，使用量只需2.2當量，而二甲基氯氧化磷4當量的條件下，起始物即可完全轉化成產物，除了顯示有高的轉化率外，同時沒有31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物生成。有鑒於此，本發明選擇較便宜的3,5-二甲基吡啶做為磷酯化反應之鹼，分別進行雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)於1.0克和2.0 克，與4當量的二甲基氯氧化磷(DMP-Cl)進行磷酯化反應，其反應轉化率皆>98%，證明此反應有其再現性與可行性，最後得到之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)的粗產物分析結果分別是(1.17克，純度97.56%)與(2.312克，純度97.01%)，說明此反應有極高的轉化率，相當適合工業生產。
若以雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)300毫克在於二氯甲烷為溶劑，3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)在相同的使用量之2.2當量，使用3與4當量的二甲基氯氧化進行磷酯化反應，則會直接得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物314毫克。HPLC分析顯示含有81.03%(於面積百分比)之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)、雷帕霉素(II)5.14%、31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)0.54%和42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(VI-a)2.5%。說明此反應亦有高轉化率，同時無需進行水解反應即可得到最終產物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。
最後，42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)進行去保護反應，係以四氫呋喃為溶劑，反應控制在0℃，利用稀硫酸水溶液進42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之去保護反應，相同的此反應具有高轉化率(>98%)，且反應相當乾淨。本發明繼前一步驟所得到的中間體雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)分別以1.0克和2.0克進行磷酯化反應，可以得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚 (VI-b)的粗產物分別為(1.17克，純度97.56%)和(2.312克，純度97.01%)。同時繼續進行去保護反應，分別可以得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物結果分別為(1.13克，純度95.78%)和(2.34克，純度96.66%)，說明此反應有極高的轉化率，而且相當適合工業生產。首先以矽膠管柱層析法分離純化，進行使用雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)1克所製備的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物(1.13克，純度95.78%)，以(甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯/正己烷=1：10：3：3)之比例的混合溶液為沖提液之分離純化，最後只得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)0.35克，純度96.62%，說明42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)在沖提液含有甲醇一定時間以上會使其化合物(I)壞掉。另外以逆相C-18矽膠之製備級液相層析法進行分離純化，純化樣品為雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)2克所製備的42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)的粗產物(2.34克，純度96.66%)，沖提溶液為乙腈：0.02M甲酸銨水溶液(以甲酸調至pH 4.0)為(6：4)，最後得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)1.84克，純度為>99.5%，產率為95.55%[以2克雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)來計算]。
本方法於製程的每一步驟均有著相當高的轉化率，同時終止反應後的處理也相當的簡便，且在磷酯化反應除了可使用較便宜且較少使用量的鹼3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)就可以達 到極高的轉化率和無31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)之副產物產生，說明此製程優於先前技術，最後的分離純化工作也相當容易，說明此製程相當適合工業生產。
42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)之結構鑑定部份，在氫核磁共振光譜(1H-NMR)、磷核磁共振光譜(31P-NMR)和質譜分析與先前技術報導上所附錄之資料比對，完全吻合，所以確定得到42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)。
本發明可由以下諸實施例說明其製程，但本發明之範圍並非侷限在以下所述之實施例：
實施例1 製備雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)
取雷帕霉素(II)(10.0克，10.94毫莫耳)置於圓底瓶中，加入二氯甲烷(60毫升)，降溫至0-5℃，加入咪唑(3.0克，44.07毫莫耳)，攪拌至全溶，滴加氯三乙基矽烷(6.1克，40.47毫莫耳)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應3小時，室溫下過濾，並以乙酸乙酯(200毫升)洗滌濾餅，濾液再加入乙酸乙酯(200毫升)，分別以純水(100毫升×2)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV-b)，黃色油狀物。加入四氫呋喃(32毫升)，降溫至0-5℃，滴加醋酸(98毫升)與純水(52 毫升)之混合液，反應控溫在<5℃，反應2.5小時，加入乙酸乙酯(300毫升)，然後控溫在<10℃滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，直到溶液之pH值至7.0~7.5，靜置使其分層收集有機層，水層再加入乙酸乙酯(300毫升)進行萃取，然後所有有機層分別以純水(150毫升×2)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)之粗產物(17.1g)，黃色油狀物。粗產物以管柱色層分析法分離(乙酸乙酯：正己烷=2：1為沖提液)，得白色固體產物雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)10.44g，產率93%。
實施例2 製備雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)
取雷帕霉素(II)(2.5克，2.73毫莫耳)置於圓底瓶中，加入乙酸乙酯(75毫升)，降溫至0-5℃，加入咪唑(0.75克，10.93毫莫耳)，攪拌至全溶，滴加氯三甲基矽烷(1.1克，10.11毫莫耳)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應1.5小時，TLC進行追蹤(乙酸乙酯：正己烷=1：5)，已無起始物的吸收，滴加0.5N硫酸水溶液(5毫升)，待滴加完畢後持續攪拌，並維持在0-5℃下反應2小時，TLC進行追蹤(乙酸乙酯：正己烷=1：5)，加入乙酸乙酯(200毫升)，然後有機層分別以飽和食鹽水(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、水溶液(100毫升)兩次和飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉 乾燥、濃縮後，得雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚V-a之粗產物(2.758克)。HPLC分析顯示含有94.5%(於面積百分比)之雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)和西羅莫司(II)5.5%。
實施例3 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(375毫克，0.365毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(3毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(165毫克，1.096毫莫耳)與二氯甲烷(1.5毫升)之混合液，滴加完畢後，接著滴加二甲基氯氧化磷(173毫克，1.461毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應3小時，滴加乙酸乙酯(50毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(150毫升)，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之粗產物0.430克，純度為97.01%。
實施例4 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(200毫克，0.194毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(1毫升)，攪拌 至全溶，降溫至0-5℃，滴加2,6-二甲基吡啶(46毫克，0.428毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加完畢後，接著滴加二甲基氯氧化磷(92毫克，0.778毫莫耳)與二氯甲烷(0.5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應1.5小時，反應進行中以HPLC分析，滴加乙酸乙酯(40毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(360毫升)，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)：雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)為(66.43：33.57)之粗產物(226毫克)。
實施例5
以雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)為起始物製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)
取雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(V-a)(300毫克，0.304毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(2毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加3,5-二甲基吡啶(72毫克，0.67毫莫耳)與二氯甲烷(1毫升)之混合液，滴加時間並超過5分鐘，接著滴加二甲基氯氧化磷(144毫克，1.22毫莫耳)與二氯甲烷(1毫升)之混合液，滴加時間並超過5分鐘，待滴加完畢後維 持在0-5℃下反應1小時，反應進行中以HPLC分析，滴加乙酸乙酯(40毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯至300毫升，然後分別以飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)以及飽和食鹽水(100毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物314毫克。HPLC分析顯示含有81.03%(面積百分比)之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)、雷帕霉素(II)5.14%、31,42-雙-二甲基磷酯的化合物(III)0.54%和42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三甲基矽烷醚(VI-a)2.5%。
實施例6 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)
取雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V-b)(2.0克，1.945毫莫耳)置於氮氣系統的反應瓶中，加入二氯甲烷(10毫升)，攪拌至全溶，降溫至0-5℃，滴加3,5-二甲基吡啶(458毫克，4.278毫莫耳)與二氯甲烷(5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，接著滴加二甲基氯氧化磷(922毫克，7.779毫莫耳)與二氯甲烷(5毫升)之混合液，滴加時間並超過10分鐘，待滴加完畢後維持在0-5℃下反應1小時，反應進行中以HPLC分析，待沒有起始物之吸收，滴加乙酸乙酯(50毫升)，滴加完畢後再加入乙酸乙酯(50毫升)，然後合併有機層分別以飽和碳酸氫鈉水溶液 (200毫升)、冰的0.5N鹽酸水溶液(200毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)以及飽和食鹽水(200毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)之粗產物2.312克，純度為97.01%。
實施例7 製備42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)
於反應瓶中製入42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)(2.312克，源自於1.945毫莫耳之西羅莫司-28-三乙基矽烷醚)與四氫呋喃(60毫升)，降溫至0~-5℃，緩慢滴加2N硫酸水溶液(6毫升)，反應至42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(VI-b)<2%時，加入乙酸乙酯(1000毫升)，然後有機層分別以飽和食鹽水(300毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)以及飽和食鹽水(200毫升)進行洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，得化合物42-(二甲基亚磷醯)雷帕霉素(I)之粗產物(2.341克)。然後以Licrhoprep RP-18矽膠之製備級液相層析法純化，沖提溶液為乙腈：0.02M甲酸銨水溶液(以甲酸調至pH 4.0)為(6：4)進行純化，最後經由乙酸乙酯之萃取、濃縮及乾燥而得到白色發泡固體化合物42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(I)1.840克，純度為99.48%，產率為95.55%(以2.0克雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚來計算)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)d 4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.05(m,1H),1.51(m,6H)；31P-NMR(161 MHz,CDCl3)d 53.33；1012.6 m/z[M+Na]+。

Claims (8)

  1. 一種製備結構式如下式所示之42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)的方法： 其步驟包括：a.令如下式(II)雷帕霉素(Rapamycin) 在鹼性條件下與矽烷化合物反應，製得如下式(IV)雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚； b.令雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)在酸性條件下進行選擇性去保護製得如下式(V)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚； c.令雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(V)於鹼性條件下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應製得如下式(VI)42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚； d. 42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應製得42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素(Ridaforolimus,I)。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，雷帕霉素(Rapamycin,II)在鹼性條件下，與氯三烷基矽烷(R1R2R3SiCl)或三氟甲烷磺醯三烷基矽烷(R1R2R3SiOSO2CF3；R1R2R3SiOTf)之矽烷化合物反應，製得雷帕霉素31,42-雙-矽烷醚(IV)，其中矽烷化合物X分別為氯(Cl) 之氯三烷基矽烷或三氟甲烷磺醯基(-OSO2CFF3,-OTf)之三氟甲烷磺醯三烷基矽，而矽烷化合物R1、R2和R3各自獨立的為氫、C1~C6的鏈狀烷基、苄基(Benzyl)、苯基或對甲苄基(p-methylbenzyl)但不同時為氫；矽烷化合物結構通式如下所示：
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中雷帕霉素31,42-雙-三乙基矽烷醚(IV)進行選擇性去保護，所使用之酸為鹽酸、醋酸、硫酸、三氟醋酸或氫氟酸。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，雷帕霉素-31-三乙基矽烷醚(V)於鹼性條件下與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應，其磷酯化反應所使用的鹼為2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2,6-Di-tert-butyl-4-methyl pyridine)、3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、2,4-二甲基吡啶(2,4-Lutidine)、2,3-二甲基吡啶(2,3-Lutidine)、2,5-二甲基吡啶(2,5-Lutidine)、3,4-二甲基吡啶(3,4-Lutidine)、吡啶(pyridine)或4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine,DMAP)。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應，所使用之酸為鹽酸、醋酸、硫酸、四丁基氟化銨、三氟醋酸或氫氟酸。
  6. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中其中雷帕霉素31,42-雙-三烷基矽烷醚(IV)進行選擇性去保護，所使用之適切溶劑係選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺及水。
  7. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中與二甲基氯氧化磷進行磷酯化反應之適切溶劑係選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈及二甲基甲醯胺。
  8. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中42-(二甲基亞磷醯)雷帕霉素-31-三烷基矽烷醚(VI)在酸性的條件下進行水解反應之適切溶劑係選自四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺及水。
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