CN116745301A - 吲哚啉类化合物 - Google Patents

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CN116745301A CN202280011224.5A CN202280011224A CN116745301A CN 116745301 A CN116745301 A CN 116745301A CN 202280011224 A CN202280011224 A CN 202280011224A CN 116745301 A CN116745301 A CN 116745301A
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Abstract

一类吲哚啉类化合物，具体公开了式(I)所示化合物以及其药学上可接受的盐在制备治疗相关疾病药物中的应用。

Description

吲哚啉类化合物
本申请主张如下优先权：
CN202110172933.9，申请日2021年02月08日；
CN202110934819.5，申请日2021年08月13日；
CN202111076891.5，申请日2021年09月14日；
CN202111204272.X，申请日2021年10月15日；
CN202111593525.7，申请日2021年12月23日。
技术领域
本发明涉及一类新的吲哚啉类化合物，具体涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗相关疾病药物中的应用。
背景技术
PD-1全称是程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-L1全称是程序性死亡受体-配体1，英文名字programmed cell death-Ligand 1，是一种40kD的跨膜蛋白，由CD274基因编码。PD-L1可被诱导表达于T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓来源的肥大细胞和非造血细胞的表面上，在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中都可能会迅速上调。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。此外，PD-L1还能与CD80结合，竞争性抑制CD80与配体结合的T细胞激活通路，成为PD-L1抑制T细胞活性的另一机制。
在正常情况下，PD-1/PD-L1信号通路可以放置免疫系统对组织的过度攻击而诱导的过度炎症、自身免疫疾病。在非正常情况下，如肿瘤组织及慢性HBV感染组织内，存在PD-L1过度表达的情况。PD-1/PD-L1的过表达及信号通路激活抑制了功能性T细胞的活化及增殖，抑制抗肿瘤免疫反应，使得免疫系统对肿瘤的发展失去抑制作用，进而加速肿瘤的发展与恶化。针对该通路已经有多种药物获批。其中，PD-L1单克隆抗体，如Atezolizumab已经在尿路上皮癌及非小细胞肺癌适应证尚获批，在肿瘤相关适应证上还有更多临床研究在进行中。但是，相比小分子，大分子药物在诸如组织渗透、药代动力学性质、费用及使用方式上都存在明显的缺点，因此，在PD-1/PD-L1信号通路上开发小分子药物依旧是未被满足的临床需求，具备广阔的市场前景。
目前，百施美-施贵宝公司、Incyte制药公司及Gilead制药公司均有小分子PD-1/PD-L1抑制剂报道。Incyte制药公司的专利WO2018119224报道了该系列化合物展示了较好的细胞活性，并将化合物INCB086550推上了临床。尽管如此，上述小分子化合物系列在化合物的药理性质(体外活性和体内抑制肿瘤生长活性等)，还有很大的改善空间；因此，在PD-1/PD-L1信号通路小分子抑制剂的开发上面，提示还有更大的空间及前景。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自
L 1和L 2分别独立地选自-CH 2-和-CH 2-NH-CH 2-；
Z和E分别独立地选自CH和N；
Z 1选自O和S；
Z 2选自N和CR 9；
X选自N和CR 14；
Y选自N和CR 15；
R 1选自H、CH 3和CHF 2；
R 2选自CH 3和Cl；
R 3、R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、C 1-6烷基、OH、COOH和-C 1-3烷基-COOH；
或者，R 3、R 4连同它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基分别独立任选被1、2或3个R 16取代；
或者，R 5、R 6连同它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基分别独立任选被1、2或3个R 16取代；
R 7选自H、F、Cl、CH 3和CHF 2；
R 8选自-OCH 3、-O-CH 2-F、和-O-CH 2-CN；
R 9选自H、F和CN；
R 14和R 15分别独立地选自H和C 1-6烷基；
R 16分别独立地选自H、C 1-6烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，
环B和环C分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基；
R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH；
环A、Z、R 1和R 2如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，
环B和环C分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基；
R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH；
Z 2选自CH 2和O；
Z、Z 1、Z 2、E、R 1、R 2和R 8如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，
Z 3选自-CH 2-和-O-，
R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH，
Z、Z 1、Z 2、E、R 1、R 2和R 8如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z 1选自O，Z 2选自C(CN)，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自N，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y选自N，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自CHF 2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、CH 3、异丙基、 COOH和-C 1-3烷基-COOH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中R 7选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自 其他变量如本发明所定义。
本发明还提供下式化合物或其药学上可接受的盐
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与PD-L1有关的疾病药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述肿瘤为结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌或肾细胞癌。
技术效果
本发明化合物是对PD-L1具有较好的抑制活性的小分子抑制剂，与现有治疗方案(PD-L1单抗药物)具有很大差别；小分子抑制剂在生产上相比单抗药物成本更低，更适合大规模生产；同时，小分子药物的药代动力学性质与大分子单抗药物也显著不同，具有更快的半衰期及更大组织分布，因此小分子PD-L1抑制剂在临床应用中相比大分子药物可以有更灵活的给药方案及更可控的副作用。经过多轮的寻找及评估，意外的发现本发明所述化合物具有很好的体外活性及药代动力学性质，在临床前研究中展现了较高的口服暴露量。同时，这些化合物在在体内药效方面表现出了显著的药效，具有较好的肿瘤(如结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌或肾细胞癌等)抑制活性。这些性质支持了该发明系列化合物口服用于PD-L1阳性引起的疾病的治疗，具有良好的成药及临床应用前景。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元 表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化 学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方 式： 扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：Pd(PPh 3) 4代表四(三苯基膦)钯；Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2代表1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物；NaBH(OAc) 3代表三乙酰基硼氢化钠；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；t-BuXPhos-Pd-G3代表甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；DMSO代表二甲基亚砜。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1本发明的化合物对PD-1/PD-L1结合的抑制活性。
图2为实验动物荷瘤体积。
图3为实验动物体重变化。
图4为CD3+T细胞在mCD5+细胞中占比。
图5为细胞PD-L1荧光强度。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤A：将正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,8.88mL)在-78℃时滴加到化合物1-1(5g,18.49mmol)和硼酸三异丙酯(4.17g,22.19mmol)的12.5mL 2-甲基四氢呋喃和50mL甲苯的混合溶液中，反应液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至25℃下反应1小时后加入80mL盐酸(1mol/L)淬灭，加入80mL水后用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品在40mL乙酸乙酯中，25℃下搅拌0.5小时，过滤得到产品1-2。
步骤B：向30mL二氧六环和6mL水的混合溶液中加入化合物1-2(3g,12.75mmol)，化合物1-3(2.19g,12.75mmol)，碳酸钾(3.52g,25.50mmol)和Pd(PPh 3) 4(1.47g,1.28mmol)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应12小时。反应液冷却至室温后加入20mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用3饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝0:1-1:0,v/v)分离得到化合物1-4。MS(ESI)m/z:328.2[M+H] +。
步骤C：向20mL二氧六环溶液中加入化合物1-4(1.29g,3.93mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(2.00g,7.87mmol)，乙酸钾(772.34mg,7.87mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(321.33mg,393.48μmol)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应6小时。反应液冷却至室温后加入15mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝0:1-1:0,v/v)纯化得到化合物1-5。MS(ESI)m/z:374.4[M+H] +。
步骤D：化合物1-7(2g,8.21mmol)，化合物1-6(1.52g,9.86mmol,1.67mL)，碳酸钠(2.18g,20.53mmol)和Pd(PPh 3) 4(474.59mg,410.70μmol)的叔丁醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液，氮气保护下加热到80℃下反应2小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝0:1-1:0,v/v)纯化得到化合物1-8。MS(ESI)m/z:191.1[M+H] +。
步骤E：向化合物1-8(1g,5.25mmol)的二氧六环(20mL)和水(20mL)的混合溶液内加入二水合锇酸钾(9.66mg,26.23μmol)，25℃搅拌30分钟，向内分批加入高碘酸钠(2.63g,12.30mmol)。反应物继续搅拌3小时，用50％硫代硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(60mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物1-9，直接用于下一步MS(ESI)m/z:193.3 [M+H +]。
步骤F：化合物1-9(0.64g,3.32mmol)和化合物1-10(578.99mg,6.65mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(2.82g,13.29mmol)。反应物25℃下搅拌12小时，用水稀释，二氯甲烷萃取(50mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝0:1-1:0,v/v)纯化得到化合物1-11。MS(ESI)m/z:264.51[M+H] +。
步骤G：化合物1-11(0.1g,379.19μmol)，1-12(78.86mg,398.15μmol)和氯化氢的二氧六环(4M,94.80μL)在叔丁醇(4mL)中加热到120℃，搅拌两小时。反应液冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(40mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物1-13。MS(ESI)m/z:427.3[M+H] +
步骤H：化合物1-13(106mg,249.22μmol)，化合物1-5(93.12mg,249.22μmol)，碳酸钠(66.04mg,623.06μmol)，和Pd(PPh 3) 4(28.80mg,24.92μmol)的二氧六环(4mL)和水(0.8mL)溶液氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入20mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物1-14。MS(ESI)m/z:592.1[M+H] +。
步骤I：化合物1-14(150mg,253.34μmol)和化合物1-15(57.84mg,506.68μmol)的二氯甲烷(8mL)溶液25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(2.82g,13.29mmol)。反应物25℃下搅拌1小时，用水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:12％-42％,10分钟)纯化得到化合物1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝6.8Hz,1H),4.71-4.54(m,2H),4.30-4.15(m,1H),3.92(s,3H),3.80(d,J＝7.6Hz,2H),3.72(d,J＝2.0Hz,2H),3.67-3.60(m,2H),3.60(bs,4H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.77-2.73(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.30-2.37(m,1H),2.17-1.97(m,4H),1.78-1.50(m,2H),MS(ESI)m/z:690.5[M+H] +。
实施例2
步骤A：向10mL二氧六环溶液中加入化合物1-13(0.5g,1.18mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(597.052mg,2.35mmol)，乙酸钾(346.12mg,3.53mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(96mg,117.56μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应3小时。反应液冷却至室温后加入10mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1～0:1,v/v)纯化得到化合物2-1。MS(ESI)m/z:473.3[M+H] +。
步骤B：向40mL二氧六环溶液中加入化合物2-2(5g,24.10mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(7.34g,28.92mmol)，乙酸钾(4.73g,48.20mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(1.97g,2.41mmol)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应12小时。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，然后用40mL二氧六环溶液洗涤滤饼，滤液合并得到粗品化合物2-3。
步骤C：向80mL二氧六环溶液中的化合物2-3(6.13g,24.08mmol)和16mL水的混合溶液中加入化合物2-4(5.23g,24.08mmol)，碳酸钾(8.32g,60.21mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(1.97g,2.41mmol)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应4小时。反应液冷却至室温后加入20mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)分离得到化合物2-5。MS(ESI)m/z:265.1[M+H] +。
步骤D：将三氟甲磺酸酐(4.37g,15.47mmol)在-78℃时小心滴加到化合物2-5(3.15g,11.90mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(9.23g,71.41mmol)的60mL二氯甲烷溶液中，反应液在-78℃搅拌0.5小时，然后加入50mL饱和柠檬酸溶液淬灭，加入20mL水后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)分离得到化合物2-6。
步骤E：向化合物2-6(1.3g,3.28mmol)和化合物1-15(748.07mg,6.55mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入NaBH(OAc) 3(3.47g,16.38mmol)。反应物在25℃下搅拌2小时，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)；有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)纯化得到化合物2-7。MS(ESI)m/z:495.1[M+H] +。
步骤F：向化合物2-7(0.5g,1.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(441.02mg,2.02mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液中加入三乙胺(306.72mg,3.03mmol)，反应液在25℃搅拌2小时，加入100mL水后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)；有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)纯化得到化合物2-8。MS(ESI)m/z:595.1[M+H] +。
步骤G：化合物2-8(100mg,211.69μmol)，化合物2-1(125.95mg,211.69μmol)，碳酸钠(56.09mg,529.23μmol)，和Pd(PPh 3) 4(24.46mg,21.17μmol)的二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶液用氮气置换三次，在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入10mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物2-9。MS(ESI)m/z:791.5[M+H] +。
步骤H：向化合物2-9(0.09g,113.73μmol)的二氯甲烷(1.8mL)溶液中加入三氟乙酸(924.00mg,8.10mmol)，反应液在25℃下搅拌10分钟，浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,10分钟)纯化得到化合物2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),5.15-4.94(m,1H),4.76-4.53(m,2H),4.29(s,3H),4.03(s,3H),3.90-3.78(m,2H),3.04-2.95(m,6H),2.88-2.63(m,3H),2.21-2.03(m,4H),1.85-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z:691.2[M+H] +。
实施例3
步骤A：化合物3-1(10g,46.08mmol)，化合物3-2(64.16g,368.63mmol)一起在60℃下搅拌12小时，减压浓缩得到化合物3-3。MS(ESI)m/z:277.2[M+H +]
步骤B：化合物3-3(6.38g,23.03mmol)和氨水(28.83g,230.31mmol,31.68mL,含胺28％)在闷罐中于85℃搅拌5小时。浓缩得到粗品，加入50mL二氯甲烷/甲醇＝10/1的溶剂，25℃搅拌1小时，过滤，收集固体浓缩得到化合物3-4。MS(ESI)m/z:276.2[M+H +]
步骤C：向20mL二氧六环和20mL水的混合溶液中加入化合物3-4(1.7g,6.16mmol)，化合物3-5(1.9g,12.32mmol)，磷酸钾(3.27g,15.40mmol)和Pd(PPh 3) 4(711.66mg,615.86μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应12小时。反应液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝0:1-1:0，V/V)分离得到化合物3-6。MS(ESI)m/z:224.3[M+H] +。
步骤D：向化合物3-6(0.35g,1.57mmol)，N,N-二甲基苯胺(285.06mg,2.35mmol)和苄基三乙基氯化铵(714.41mg,3.14mmol)的8mL乙腈溶液中加入氧氯化磷(1.44g,9.41mmol)，反应体系在75℃下反应2小时，反应液冷却至室温后浓缩。然后和化合物1-12(1.44g,9.41mmol)溶入8mL异丙醇溶液中，再加入甲磺酸(301.44mg,3.14mmol)，反应体系在80℃下反应2小时后浓缩，然后溶于30mL乙酸乙酯和20mL碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝0:1-1:0,v/v)纯化得到化合物3-7。MS(ESI)m/z:403.2[M+H] +。
步骤E：向化合物3-7(0.1g,248.00μmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶液中加入二水合锇酸钾(913.77μg,2.48μmol)和高碘酸钠(265.23mg,1.24mmol)，反应体系在25℃下反应3小时后用20mL 50％的硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物3-8。MS(ESI)m/z:405.2[M+H] +。
步骤F：化合物3-8(100mg,246.79μmol)和化合物1-10(43mg,493.59μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液在25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(209.22mg,987.18μmol)。反应物25℃下搅拌2小时后加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物3-9。MS(ESI)m/z:478.3[M+H] +。
步骤G：化合物3-9(90mg,188.95μmol)，化合物1-5(70.60mg,188.95μmol)，碳酸钠(50.07mg,472.38μmol)，和Pd(PPh 3) 4(65.50mg,56.69μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液加入20mL稀释水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物3-10。MS(ESI)m/z:643.5[M+H] +。
步骤H：化合物3-10(40mg,62.20μmol)和化合物1-15(14.20mg,124.40μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.91mg,311.00μmol)。反应物25℃下搅拌0.5小时，用10mL水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×5)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:14％-44％,10分钟)纯化得到化合物3的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.98-8.86(m,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.14-6.98(m,1H),6.87-6.51(m,1H),5.08-5.02(m,2H),4.41-4.38(m,1H),4.03(s,3H),3.98-3.80(m,5H),3.20-2.98(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.44-2.11(m,4H),1.92-1.68(m,2H)；MS(ESI)m/z:741.2[M+H] +。
实施例4：化合物4
步骤A：向10mL二氧六环溶液中加入化合物3-9(0.2g,419.89μmol)，双联频哪醇硼酸酯(213.25mg,839.78μmol)，乙酸钾(123.62mg,1.26mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(34.29mg,41.99μmol)，反应体系用氮气置换三次，在95℃和氮气保护下反应1小时。反应液冷却至室温后加入100mL水，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物4-1。MS(ESI)m/z:524.2[M+H] +。
步骤B：化合物4-1(90mg,171.96μmol)，化合物2-8(112.54mg,189.15μmol)，碳酸钠(36.45mg,343.92μmol)，和Pd(PPh 3) 4(19.87mg,17.20μmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶液用氮气置换三次，在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入50mL，然后用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物4-2。MS(ESI)m/z:842.3[M+H] +。
步骤C：向化合物4-2(80mg,94.97μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol)，反应液在25℃下搅拌30分钟，浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:13％-43％,10分钟)纯化得到化合物4的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(dd,J＝,1H),7.68(s,1H),7.61(t,1H),7.54(dd,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-6.75(m,2H),5.00(br t,J＝8.0Hz,2H),4.28-4.20(m,1H),4.10(s,2H),4.01(s,3H),3.98-3.82(m,3H),3.79-3.69(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.85-2.70(m,4H),2.62-2.53(m,1H),2.46(br d,J＝8.0Hz,2H),2.20-1.97(m,4H),1.80-1.68(m,1H),1.66-1.54(m,1H)；MS(ESI)m/z:742.2[M+H] +。
实施例5：化合物5
步骤A：化合物5-1(500mg,2.31mmol)和原甲酸三乙酯(9.81g,66.21mmol)的混合溶液在110℃下反应5小时。反应液浓缩得到粗品化合物5-2。
步骤B：向20mL二氧六环和4mL水的混合溶液中加入化合物5-2(550mg,2.43mmol)，化合物3-5(749.53mg,4.87mmol)，磷酸钾(1.29g,6.08mmol)和Pd(PPh 3) 4(281.18mg,243.33μmol)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应12小时。反应液浓缩得到粗品化合物5-3。MS(ESI)m/z:174.2[M+H] +。
步骤C：向化合物5-3(2.39g,13.80mmol)，N,N-二甲基苯胺(2.51g,20.70mmol)和苄基三乙基氯化铵(6.29g,27.60mmol)的25mL乙腈溶液中加入氧氯化磷(12.70g,82.81mmol)，反应体系在75℃下反应2小时，反应液浓缩后加入冰块和30mL碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物5-4。MS(ESI)m/z:192.1[M+H] +。
步骤D：向化合物5-4(120mg,626.25μmol)和化合物1-12(124.03mg,626.25μmol)的5mL异丙醇溶液中加入甲磺酸(120.38mg,1.25mmol)，该体系在80℃下反应2小时，然后加入20mL碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物5-5。MS(ESI)m/z:353.0[M+H] +。
步骤E：向化合物5-5(227mg,6442.67μmol)的四氢呋喃(25mL)和水(5mL)的混合溶液中加入二水合锇酸钾(2.37mg,6.43μmol)和高碘酸钠(687.30mg,3.21mmol)，反应体系在25℃下反应12小时后用20mL 50％的硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物5-6。MS(ESI)m/z:355.3[M+H] +。
步骤F：化合物5-6(90mg,253.39μmol)和化合物5-7(58.34mg,506.77μmol)的6mL二氯甲烷溶液在25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(161.11mg,760.16μmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时后加入10mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×5)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸 钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物5-8。MS(ESI)m/z:454.2[M+H] +。
步骤G：化合物5-8(120mg,264.13μmol)，化合物1-5(128.30mg,343.37μmol)，碳酸钠(69.99mg,660.33μmol)和Pd(PPh 3) 4(30.52mg,26.41μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤，用100mL二氯甲烷洗涤滤饼，滤液合并后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)纯化得到化合物5-9。MS(ESI)m/z:621.1[M+H] +。
步骤H：化合物5-9(45mg,72.45μmol)和化合物1-15(16.54mg,144.91μmol)的2mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc)3(76.78mg,362.27μmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时，加10mL水稀释后用二氯甲烷萃取(20mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:8％-38％,12分钟)纯化得到化合物5的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),4.99-4.88(m,2H),3.93(s,3H),3.85(d,J＝11.2Hz,2H),3.73(d,J＝2.0Hz,2H),3.10-2.92(m,4H),2.79-2.69(m,2H),2.62-2.55(m,4H),2.17-1.94(m,5H),1.78-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z:719.2[M+H] +。
实施例6：化合物6
步骤A：向40mL二氧六环中加入化合物6-1(8g,35.09mmol)，然后再加入20mL水和氨水(18.01g,143.86mmol，28％纯度)，反应体系在25℃下搅拌10分钟后分批加入保险粉(19.98g,114.74mmol)，然后继续在25℃下反应5小时。反应液通过硅藻土过滤，用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，然后向滤液中加入20mL水稀释后用乙酸乙酯萃取(40mL×5)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)分离得到化合物5-1。
步骤B：化合物5-1(450mg,2.08mmol)和原乙酸三乙酯(7.96g,49.10mmol)的混合溶液在120℃下反应5小时。反应液浓缩得到粗品化合物6-2。MS(ESI)m/z:240.2[M+H] +。
步骤C：向15mL二氧六环和3mL水的混合溶液中加入化合物6-2(690mg,2.87mmol)，化合物3-5(885.37mg,5.75mmol)，磷酸钾(1.53g,7.19mmol)和Pd(PPh 3) 4(332.15mg,287.43μmol)，反应体系用氮气置换三次，在95℃和氮气保护下反应12小时。反应液浓缩得到粗品化合物6-3。MS(ESI)m/z:188.3[M+H] +。
步骤D：向化合物6-3(2.2g,11.75mmol)，N,N-二甲基苯胺(2.14g,17.63mmol)和苄基三乙基氯化铵(5.35g,23.50mmol)的40mL乙腈溶液中加入氧氯化磷(10.81g,70.51mmol)，反应体系在75℃下反应2小时，反应液浓缩后加入冰块和30mL碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离 (石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物6-4。MS(ESI)m/z:206.0[M+H] +。
步骤E：向化合物6-4(230mg,1.12mmol)和化合物1-12(221.52mg,1.12mmol)的10mL异丙醇溶液中加入甲磺酸(214.98mg,2.24mmol)，该体系在80℃下反应2小时，然后加入30mL碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物6-5。MS(ESI)m/z:367.3[M+H] +。
步骤F：向化合物6-5(238mg,648.07μmol)的四氢呋喃(25mL)和水(5mL)的混合溶液中加入二水合锇酸钾(2.39mg,6.48μmol)和高碘酸钠(693.08mg,3.24mmol)，反应体系在25℃下反应5小时后用30mL 50％的硫代硫酸钠溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物6-6。MS(ESI)m/z:369.3[M+H] +。
步骤G：化合物6-6(330mg,893.79μmol)和化合物5-7(205.80mg,1.79mmol)的15mL二氯甲烷溶液在25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(568.29mg,2.68mmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时后加入10mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×5)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物6-7。MS(ESI)m/z:468.2[M+H] +。
步骤H：化合物6-7(657mg,1.40mmol)，化合物1-5(681.39mg,1.82mmol)，碳酸钠(371.71mg,3.51mmol)，和Pd(PPh 3) 4(162.10mg,140.28μmol)的二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤，用150mL二氯甲烷洗涤滤饼，滤液合并后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物6-8。MS(ESI)m/z:635.0[M+H] +。
步骤I：化合物6-8(350mg,551.09μmol)和化合物1-15(125.81mg,1.10mmol)的10mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(583.99mg,2.76mmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时，加10mL水稀释后用二氯甲烷萃取(20mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:70％-37％,10分钟)纯化得到化合物6的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.89(t,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.87-3.63(m,5H),3.09-2.90(m,3H),2.81-2.67(m,2H),2.66-2.55(m,7H),2.19-1.89(m,5H),1.78-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z:733.2[M+H] +。
实施例7：化合物7
步骤A：在0℃时向化合物1-3(5g,29.14mmol)的60mL二氯甲烷溶液中缓慢滴加三溴化硼(21.90g,87.42mmol)，该混合物在0℃下反应30分钟后加入80mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后加入30mL水稀释后用二氯甲烷萃取(40mL×5)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物7-1。
步骤B：向化合物7-1(3.2g,20.31mmol)和溴乙腈(4.87g,40.62mmol)的40mL乙腈溶液中加入碳酸银(6.16g,22.34mmol)，反应体系在90℃下搅拌12小时，反应液通过硅藻土过滤，用30mL乙酸乙酯洗涤滤饼，然后向滤液中加入20mL水稀释后用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1,v/v)纯化得到化合物7-2。
步骤C：化合物7-2(0.496g,2.52mmol)，化合物1-2(652.95mg,2.78mmol)，碳酸钾(697.41mg,5.05 mmol)，和Pd(PPh 3) 4(291.55mg,252.30μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到85℃，搅拌5小时。反应液加入20mL水稀释后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物7-3。MS(ESI)m/z:351.0[M+H] +。
步骤D：化合物7-3(630mg,1.79mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(910.07mg,3.58mmol)，乙酸钾(351.72mg,3.58mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(146.33mg,179.19μmol)的20mL二氧六环溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到85℃，搅拌5小时。反应液通过硅藻土过滤，用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液合并后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物7-4。MS(ESI)m/z:399.1[M+H] +。
步骤E：化合物7-4(100.43mg,251.93μmol)，化合物3-9(100mg,209.94μmol)，碳酸钠(55.63mg,524.86μmol)和Pd(PPh 3) 4(24.26mg,20.99μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤后加入20mL水稀释后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物7-5。MS(ESI)m/z:668.4[M+H] +。
步骤F：化合物7-5(130mg,194.58μmol)和化合物1-15(44.42mg,389.17μmol)的6mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(206.20mg,972.92μmol)。反应体系在25℃下搅拌1小时后加入10mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(20mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:9％-39％,10分钟)纯化得到化合物7的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-6.76(m,2H),5.28(s,2H),5.00(t,J＝8.0Hz,2H),4.26-4.21(m,1H),3.94-3.63(m,7H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.79-2.64(m,2H),2.59(d,J＝6.0Hz,2H),2.42(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),2.19-1.98(m,4H),1.78-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z:766.5[M+H]+。
实施例8：化合物8
步骤A：化合物3-8(200mg,493.59μmol)和化合物5-7(113.65mg,987.18μmol)的15mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(313.83mg,1.48mmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时后加入10mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(40mL×8)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物8-1。MS(ESI)m/z:504.3[M+H] +。
步骤B：化合物8-1(150mg,297.43μmol)，化合物7-4(118.57mg,297.43μmol)，碳酸钠(78.81mg,743.57μmol)和Pd(PPh 3) 4(34.37mg,29.74μmol)的二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤，用100mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液合并后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)纯化得到化合物8-2。MS(ESI)m/z:696.4[M+H] +。
步骤C：化合物8-2(80mg,114.93μmol)和化合物1-15(26.24mg,229.85μmol)的10mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(121.79mg,574.63μmol)。反应体系在25℃下搅拌1小时后加入10mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(20mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:9％-39％,10分钟)纯化得到化合物8的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.12-6.76(m,2H),5.28(s,2H),5.01(t,J＝8.0Hz,2H),3.92-3.82(m,2H),3.77(s,2H),3.69-3.62(m,1H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.01-2.94(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.21-1.93(m,5H),1.80-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z:794.1[M+H] +。
实施例9：化合物9
步骤A：化合物1-5(0.5g,1.34mmol)和化合物1-15(305.50mg,1.34mmol)的10mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(1.42g,6.69mmol)。反应体系在25℃下搅拌2小时后加入20mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(30mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物9-1。MS(ESI)m/z:472.4[M+H] +。
步骤B：向化合物9-1(200mg,423.92μmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(138.78mg,635.89μmol)和三乙胺(85.79mg,847.85μmol)，反应体系在25℃下搅拌2小时后加入10mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物9-2。MS(ESI)m/z:572.2[M+H] +。
步骤C：化合物9-2(230mg,402.17μmol)，化合物3-8(162.96mg,402.17μmol)，碳酸钠(106.56mg,1.01mmol)和Pd(PPh 3) 4(46.47mg,40.22μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液加入20mL水稀释后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物9-3。MS(ESI)m/z:770.5[M+H] +。
步骤D：向化合物9-3(30mg,38.95μmol)和化合物5-7(8.97mg,77.90μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入NaBH(OAc) 3(41.28mg,194.75μmol)。反应物在25℃下搅拌1小时，加入50mL水稀释，二氯甲烷萃取(50mL×2)；有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗 品9-4。粗品直接用于下一步。MS(ESI)m/z:869.3[M+H] +。
步骤E：向化合物9-4(30mg,34.51μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(196.74mg,1.73mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时，浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,10分钟)纯化得到化合物9。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(br s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(br d,J＝8.0Hz,1H),7.11-6.79(m,2H),5.01(br t,J＝8.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.91-3.86(m,2H),3.08(br t,J＝8.0Hz,2H),3.03-2.90(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.24-2.07(m,4H),2.06-1.92(m,4H),1.24(br s,4H)；MS(ESI)m/z:769.2[M+H] +。
实施例10：化合物10
步骤A：化合物4-1(1g,1.91mmol)，化合物2-6(758.01mg,1.91mmol)，碳酸钠(607.53mg,5.73mmol)和Pd(dppf)Cl 2(156.03mg,191.07μmol)的四氢呋喃(32mL)和水(8mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到50℃，搅拌12小时。反应液加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0％～8％,v/v)纯化得到化合物10-3。MS(ESI)m/z:644.0[M+H] +。
步骤B：化合物10-3(40mg,62.11μmol)和化合物5-7(21.45mg,186.33μmol)以及 分子筛(40mg)的5mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.81mg,310.55μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,10分钟)纯化得到化合物10的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.40(br s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.53(m,1H),5.06(br t,J＝8.4Hz,2H),4.72-4.62(m,2H),4.52-4.43(m,1H),4.25-4.14(m,2H),4.12(s,3H),3.77(dd,J＝6.0,11.2Hz,1H),3.68-3.47(m,3H),3.26-3.02(m,5H),2.99-2.84(m,2H),2.48-2.19(m,3H),1.97-1.82(m,1H)；MS(ESI)m/z:743.3[M+H] +。
实施例11：化合物11
步骤A：化合物10-3(40mg,62.11μmol)和化合物11-1(24.07mg,186.33μmol)以及 分子筛(40mg)的5mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.81mg,310.55μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:11％-41％,10分钟)纯化得到化合物11。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.51(m,1H),5.08(br t,J＝8.4Hz,2H),4.73-4.62(m,2H),4.50-4.42(m,1H),4.21-4.08(m,5H),3.97(d,J＝11.2Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.21(br d,J＝12.8Hz,1H),3.16-3.02(m,4H),2.92-2.80(m,2H),2.56-2.44(m,1H),2.25(qd,J＝7.2,14.4Hz,1H),2.02(td,J＝8.8,13.1Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.40(s,3H)；MS(ESI)m/z:757.2[M+H] +。
实施例12：化合物12
步骤A：化合物10-3(40mg,62.11μmol)和化合物1-10(16.23mg,186.33μmol)以及 分子筛(40mg)的5mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.81mg,310.55μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:9％-36％,9分钟) 纯化得到化合物12。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.97-8.88(m,1H),8.77(br dd,J＝5.0,8.1Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.19-8.10(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41(dt,J＝4.7,7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝3.1,7.6Hz,1H),6.87-6.54(m,1H),5.15-5.02(m,2H),4.60(br s,1H),4.41(br dd,J＝2.9,6.6Hz,2H),4.12-4.02(m,5H),3.98-3.81(m,2H),3.20-2.99(m,4H),2.96-2.76(m,4H),2.66-2.54(m,2H),2.27-2.11(m,2H),1.88-1.69(m,2H)；MS(ESI)m/z:715.1[M+H] +。
实施例13：化合物13
步骤A：化合物10-3(60mg,93.16μmol)和化合物13-1(36.66mg,279.47μmol)以及 分子筛(60mg)的8mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(98.72mg,465.79μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:YMC Triart 30*150mm*7μm；流动相:[纯水(盐酸)-乙腈]；乙腈％:31％-51％,7分钟)纯化得到化合物13的盐酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.16-11.44(m,1H),9.54(br d,J＝4.4Hz,1H),9.31-9.08(m,2H),8.75-8.56(m,3H),7.74(br d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.44(br t,J＝7.6Hz,1H),7.14-6.82(m,2H),5.01(br t,J＝8.0Hz,2H),4.71(br d,J＝14.8Hz,2H),4.51-4.37(m,3H),4.04(s,3H),3.31-3.16(m,4H),3.09(br d,J＝4.4Hz,3H),2.86-2.74(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.15-1.82(m,3H),0.93(br dd,J＝7.2,9.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:759.1[M+H] +。
实施例14：化合物14
步骤A：化合物10-3(100mg,155.26μmol)和化合物14-1(54.57mg,465.79μmol)以及 分子筛(100mg)的8mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(164.53mg,776.31μmol)。反应体 系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:15％-35％,10分钟)纯化得到化合物14。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(br d,J＝8.4Hz,1H),8.47-8.38(m,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.34(br t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.49(m,1H),4.51-4.39(m,3H),4.24-4.12(m,2H),4.08(s,3H),3.22-3.10(m,4H),3.05-2.86(m,4H),2.31-2.17(m,1H),1.90(br dd,J＝5.6,7.6Hz,1H),1.28(s,6H)；MS(ESI)m/z:745.1[M+H] +。
实施例15：化合物15
步骤A：化合物10-3(50.00mg,77.63μmol)，化合物15-1(20.05mg,155.26μmol)和分子筛(0.05g)的二氯甲烷(10mL)溶液25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(49.36mg,232.89μmol)。反应物25℃下搅拌1小时，用20mL水稀释，二氯甲烷萃取(30mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(甲酸)-乙腈]；乙腈％:16％-36％,10分钟)纯化得到化合物15。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.96(s,1H),8.77(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.23(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.52(m,1H),5.05(s,3H),4.59-4.42(m,2H),4.15-4.10(m,4H),3.94-3.77(m,2H),3.27-3.19(m,1H),3.17-3.03(m,4H),2.95-2.77(m,3H),2.67-2.55(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.31-2.08(m,3H),2.02-1.83(m,2H),1.41-1.28(m,1H)；MS(ESI)m/z:757.0[M+H] +。
实施例16：化合物16
步骤A：化合物3-10(60mg,93.30μmol)和化合物11-1(24.10mg,186.60μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液25℃搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(98.87mg,466.50μmol)。反应物25℃下搅拌1小时，用10mL水稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)；有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[纯水(碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:35％-65％,9分钟)纯化得到化合物16。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-6.78(m,2H),5.00(br t,J＝8.4Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),3.99-3.79(m,6H),3.63(br d,J＝4.0Hz,2H),3.12-2.97(m,4H),2.80-2.62(m,4H),2.46-2.24(m,4H),2.04(dd,J＝6.8,13.2Hz,1H),1.65-1.53(m,2H),1.28(s,3H)；MS(ESI)m/z:756.2[M+H] +。
实施例17：化合物17
步骤A：化合物7-5(0.1g,149.68μmol)和化合物5-7(34.47mg,299.36μmol)的10mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(158.62mg,748.40μmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时后加入10mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(20mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,10分钟)纯化得到化合物17的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.19(m,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-6.78(m,2H),5.28(s,2H),5.01(t,J＝8.0Hz,2H),4.26-4.21(m,1H),3.96-3.78(m,3H),3.70-3.60(m,3H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.56(m,6H),2.10-1.93(m,3H),1.68-1.51(m,1H)；MS(ESI)m/z:767.1[M+H] +。
实施例18：化合物18
步骤A：向化合物3-8(150mg,370.19μmol)和化合物18-1(74.89mg,740.38μmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入 分子筛(150mg)，在25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(235.38mg,1.11mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时，通过硅藻土过滤，加入20mL水然后用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到化合物18-2。MS(ESI)m/z:491.9[M+H] +。
步骤B：向10mL二氧六环溶液中加入化合物18-2(0.17g,346.70μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(132.06mg,520.04μmol)，乙酸钾(85.06mg,866.74μmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(28.31mg,34.67μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应1小时。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(100ml)冲洗，合并有机相后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝0～10％,v/v)纯化得到化合物18-3。MS(ESI)m/z:538.2[M+H] +。
步骤C：向5mL二氧六环和1mL水的混合溶液中加入化合物18-3(65mg,120.95μmol)，化合物2-8(75.56mg,127.00μmol)，碳酸钠(32.05mg,302.38μmol)和Pd(PPh 3) 4(13.98mg,12.10μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应1小时。反应液冷却至室温后加入20mL水后用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)分离得到化合物18-4。MS(ESI)m/z:856.2[M+H] +。
步骤D：向化合物18-4(0.1g,116.77μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗产品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:8％-38％,10分钟)纯化得到化合物18。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-6.79(m,2H),5.00(t,J＝8.0Hz,2H),4.80-4.52(m,1H),4.13(s,2H),4.01(s,3H),3.97-3.92(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.10-3.05(m,2H),2.85(d,J＝5.6Hz,2H),2.73-2.66(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.19-2.07(m,3H),1.85-1.69(m,3H),1.26(s,3H)；MS(ESI)m/z:756.2[M+H] +。
实施例19：化合物19
步骤A：化合物19-1(5g,26.87mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入盐酸(12M,6.72mL)和水(15mL)，降温，0℃时，亚硝酸钠(2.23g,32.25mmol,)溶于水(15mL)滴加进反应体系，混合物在0℃搅拌0.5小时，然后双联嚬哪醇硼酸酯(20.47g,80.62mmol)溶于甲醇(30mL)加入，混合物在25℃搅拌1小时。反应液加入50mL水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1)纯化得到化合物19-2。
步骤B：向50mL二氧六环和10mL水中加入化合物19-2(5.79g,19.50mmol)和化合物19-3(3.84g,18.57mmol)，碳酸钠(3.94g,37.13mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(1.52g,1.86mmol)，反应体系用氮气置换三次，在50℃和氮气保护下反应12小时。反应液冷却至室温后加入30mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)分离得到化合物19-4。MS(ESI)m/z:342.9[M+H +]。
步骤C:向40mL甲醇中加入化合物19-4(3.99g,11.69mmol)，甲醇钠(4.21g,23.38mmol,4.68mL,30％纯度)。混合物在50℃搅拌12小时。然后加入8mL水，混合物在50℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后加入30mL水，用12M HCl调节pH到5，过滤，旋干滤饼得到化合物19-5。MS(ESI)m/z:322.7[M+H +]。
步骤D:向20mL甲醇中加入化合物19-5(2g,6.19mmol)，浓硫酸(60.70mg,618.92μmol)，混合物 在80℃搅拌12小时。旋干反应液得到粗品，粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)分离得到化合物19-6。MS(ESI)m/z:338.9[M+H +]
步骤E:向25mL四氢呋喃中加入化合物19-6(1.39g,4.12mmol)，-78℃滴加二异丁基氢化铝(1M,10.31mL)，混合物在0℃搅拌1小时。反应液升至室温后加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)分离得到化合物19-7。
步骤F:向25mL二氯甲烷中加入化合物19-7(1.33g,4.30mmol)，三乙胺(870.64mg,8.60mmol,1.20mL)。降温，0℃时加入甲烷磺酰氯(1.59g,13.88mmol,1.07mL)。混合物在0℃搅拌1小时。反应液升至室温后加入40mL水，然后用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1,v/v)分离得到化合物19-8。MS(ESI)m/z:388.8[M+H] +。
步骤G:向25mL N,N-二甲基甲酰胺中加入化合物19-8(0.2g,516.46μmol)，化合物19-9(89.81mg,542.29μmol)，三乙胺(209.04mg,2.07mmol)，混合物在25℃搅拌12小时。反应混合物加20mL水，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物19-10。MS(ESI)m/z:422.0[M+H] +。
步骤H:化合物19-10(52.20mg,124.19μmol)，化合物4-1(65mg,124.19μmol)，碳酸钠(32.91mg,310.48μmol)，和Pd(PPh 3) 4(14.35mg,12.42μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液加入20mL水稀释后通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物19-11。MS(ESI)m/z:643.5[M+H] +。MS(ESI)m/z:737.1[M+H] +。
步骤I:向化合物19-11(0.05g,67.86μmol)的甲醇(5mL)和水(1mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(5.70mg,135.72μmol)，反应液在50℃下搅拌1小时。反应冷却到室温后，先浓缩。然后用10mL水溶解，使用浓盐酸调节pH＝5，在浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；乙腈％:11％-41％,10分钟)纯化得到化合物19。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.42(q,J＝7.6Hz,2H),7.33(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.09-6.78(m,2H),5.00(t,J＝8.4Hz,2H),4.30-4.15(m,1H),3.96(s,3H),3.91-3.76(m,4H),3.12-3.03(m,2H),2.97-2.86(m,3H),2.77-2.57(m,6H),2.41(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.63-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z:723.1[M+H] +。
实施例20：化合物20
步骤A：向2mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入化合物19-8(135mg,348.61μmol)，化合物20-1(65.76mg,366.04μmol)，三乙胺(141.10mg,1.39mmol)，混合物在25℃反应4小时。反应液冷却至室温后加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物20-2。MS(ESI)m/z:435.9[M+H] +。
步骤B：化合物20-2(9.79mg,114.64μmol)，化合物4-1(60mg,114.64μmol)，碳酸钠(30.38mg,286.60μmol)，和Pd(PPh 3) 4(13.25mg,11.46μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液用氮气置换三次，在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入20mL，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物20-3。MS(ESI)m/z:751.2[M+H] +.
步骤C：向化合物20-3(0.07g,93.23μmol)的甲醇(2mL)和水(0.4mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(7.82mg,186.46μmol)，反应液在50℃下搅拌1小时。反应冷却到室温后，先浓缩。然后用10mL水溶解，使用12M HCl调节pH至5，在浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；乙腈％:13％-43％,10分钟)纯化得到化合物20。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.91(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(q,J＝7.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-6.76(m,2H),5.00(t,J＝7.6Hz,2H),4.30-4.16(m,1H),3.96(s,3H),3.92-3.78(m,4H),3.09-2.92(m,3H),2.77-2.65(m,4H),2.41(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),2.28-2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.64-1.46(m,2H),1.24(s,4H)；MS(ESI)m/z:737.1[M+H] +。
实施例21：化合物21
步骤A：化合物3-8(0.6g,1.48mmol)，化合物21-1(365.99mg,2.96mmol)，醋酸(444.61mg,7.40mmol)和 分子筛(0.6g)的15mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(941.50mg,4.44mmol)。反应体系在25℃下搅拌12小时后通过硅藻土过滤，滤液加入20mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0～4:1,v/v)纯化得到化合物21-2。MS(ESI)m/z:477.9[M+H] +。
步骤B：化合物21-2(559.78mg,2.20mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.7g,1.47mmol)，乙酸钾(360.57mg,3.67mmol)，和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(120.01mg,149.96μmol)的15mL二氧六环溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用100mL二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0～4:1,v/v)纯化得到化合物21-3。MS(ESI)m/z:524.3[M+H] +。
步骤C：化合物21-3(200mg,382.13μmol)，化合物20-2(165.97mg,382.13μmol)，碳酸钠(101.26mg,955.33μmol)和Pd(PPh 3) 4(44.16mg,38.21μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液加入20mL水稀释后用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物21-4。MS(ESI)m/z:751.0[M+H] +。
步骤D：向化合物21-4(120mg,159.82μmol)的甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(13.41mg,319.64μmol)，反应体系在50℃下搅拌0.5小时后浓缩，然后加入10mL水稀释，用浓盐酸调节pH到5，然后浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:13％-43％,10分钟)纯化得到化合物21 的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.90(s,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,2H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(q,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.53(m,1H),5.13-5.02(m,2H),4.67(d,J＝1.6Hz,2H),4.14(s,2H),4.10(s,3H),3.98(d,J＝11.2Hz,1H),3.76-3.53(m,4H),3.45(d,J＝8.0Hz,2H),3.23(d,J＝11.2Hz,1H),3.18-3.04(m,1H),3.03-2.85(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.21(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.53(s,3H),1.41(s,3H)；MS(ESI)m/z:737.0[M+H] +。
实施例22：化合物22
步骤A：向10mL二氧六环溶液中加入化合物3-8(0.5g,1.23mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(470.03mg,1.85mmol)，乙酸钾(363.31mg,3.70mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(100.77mg,123.40μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应2小时。反应液冷却至室温后加入50mL水后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝0～20％,v/v)纯化得到化合物22-1。MS(ESI)m/z:453.1[M+H] +。
步骤B：化合物22-2(2g,17.08mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入三苯基膦(4.93g,18.79mmol)和DIAD(3.80g,18.79mmol)。该混合物于25℃下搅拌6小时。加入石油醚(100mL)，过滤，收集滤饼减 压干燥，使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18(250*70mm,10μm)；流动相:[纯水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,20分钟)分离纯化得到化合物22-3.MS(ESI)m/z:247.1[M+H] +。
步骤C：向化合物22-3(2.8g,10.94mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入水合肼(2.54g,49.72mmol).该混合物于50℃下搅拌0.5小时，升温至75℃继续搅拌2小时。白色固体析出，过滤，滤液浓缩后加入乙醇(50mL)，有白色固体析出，继续过滤，滤液浓缩得到化合物22-4。
步骤D：向化合物2-6(256.24mg,645.89μmol)的甲醇(10mL)溶液中加入NaBH(OAc) 3(405.89mg,6.46mmol)和化合物22-4(150mg,1.29mmol)。该混合物在25℃搅拌5小时。0℃下加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到化合物22-5。
步骤E：向化合物22-5(400mg,805.08μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Boc 2O(263.56mg,1.21mmol)和三乙胺(244.40mg,2.42mmol)，该混合物于25℃下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～0:1,v/v)得到化合物22-6。
步骤F：向8mL四氢呋喃和2mL水的混合溶液中加入化合物22-1(318.19mg,703.56μmol)，化合物22-6(350mg,586.30μmol)，碳酸钠(155.36mg,1.47mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(47.88mg,58.63μmol)，反应体系用氮气置换三次，在50℃和氮气保护下反应12小时。反应液冷却至室温后加入20mL水后通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝2:3,v/v)分离得到化合物22-7。MS(ESI)m/z:773.0[M+H] +。
步骤G：向化合物22-7(70mg,90.53μmol)和化合物22-8(37.34mg,362.14μmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入 分子筛(100mg)和醋酸(543.68μg,9.05μmol)，在25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(76.75mg,362.14μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时，通过硅藻土将反应液过滤，将滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶板(甲醇：二氯甲烷＝1:10,v/v)纯化得到化合物22-9。MS(ESI)m/z:860.2[M+H] +。
步骤H：向化合物22-9(11mg,12.79μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.13g,9.90mmol)，反应液在25℃搅拌20分钟。将反应液浓缩得到粗产品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*50mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,10分钟)纯化得到化合物22的甲酸盐。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),6.76-6.45(m,2H),5.00(s,2H),4.42(s,1H),4.12(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),4.01(br dd,J＝3.2,4.0Hz,2H),3.99-3.97(m,3H),3.96(s,2H),3.94-3.86(m,1H),3.42(s,1H),3.12-2.88(m,6H),2.80-2.75(m,2H),2.62-2.57(m,2H)；MS(ESI)m/z:760.1[M+H] +。
实施例23：化合物23
步骤A：将化合物23-1(3.5g，18.81mmol)溶解到甲醇(40mL)中，加入HCl(12M，4.70mL)的水溶液(20mL)；在0℃下搅拌，加入亚硝酸钠(1.56g，22.57mmol)的水溶液(10mL)。反应在0℃下搅拌30分钟，双联频哪醇硼酸酯(14.33g，56.44mmol)的甲醇溶液(40mL)向反应内缓慢加入。反应混合物在20℃搅拌1小时，反应混合物使用100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品使用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到100：1)，得到化合物23-2。
步骤B：化合物23-2(1.5g，8.74mmol)、化合物1-3(2.86g，9.62mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.01g,874.22μmol)和碳酸钾(2.42g，17.48mmol)混合于二氧六环(30mL)和水(6mL)的溶液中，置换氮气，加热到90℃，搅拌10小时。反应混合物使用二氯甲烷(50mL)稀释，硅藻土过滤，滤液旋干后得到粗品。粗品使用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1,v/v)，得到化合物23-3.MS(ESI)m/z:308.0[M+H +]。
步骤C：将化合物23-3(1.4g,4.57mmol)，双联频哪醇硼酸酯(2.32g，9.15mmol)二氯甲烷.二(三苯基膦)二氯化钯(373.44mg,457μmol)和醋酸钾(897mg,9.15mmol)的二氧六环溶液置换氮气后加热到85℃氮气保护下搅拌5小时。反应混合物使用二氯甲烷(50mL)稀释，硅藻土过滤，滤液旋干后得到粗品。粗品使用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～10:1,v/v)，得到化合物23-4. MS(ESI)m/z:354.3[M+H +]。
步骤D：向32mL二氧六环和8mL水的混合溶液中加入化合物3-9(750mg,1.57mmol)，化合物23-4(556.17mg,1.57mmol)，碳酸钠(417.22mg,3.94mmol)和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(128.59mg,157.46μmol)，反应体系用氮气置换三次，在100℃和氮气保护下反应2小时。反应液冷却至室温后在真空中浓缩，加入30mL水后用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶层析柱(甲醇：二氯甲烷＝0～6％,v/v)分离得到化合物23-5。MS(ESI)m/z:623.1[M+H] +。
步骤E：向化合物23-5(100mg,160.60μmol)和化合物23-6(82.97mg,642.40μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入 分子筛(20mg)，反应液在25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(136.15mg,642.40μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时，通过硅藻土将反应液过滤，将滤液浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[纯水(碳酸氢钠)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,7分钟)纯化得到化合物23。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.33-7.20(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.58(m,1H),5.10(br t,J＝8.4Hz,2H),4.62-4.53(m,3H),4.48(s,2H),4.10(s,3H),3.85(br d,J＝10.8Hz,1H),3.58-3.46(m,3H),3.41-3.35(m,2H),3.23(br d,J＝12.0Hz,1H),3.18-3.08(m,2H),3.05-2.93(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.19(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.42(s,3H)；MS(ESI)m/z:736.2[M+H] +。
实施例24：化合物24
步骤A：向化合物23-5(100mg,160.60μmol)和化合物24-1(82.97mg,642.40μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入 分子筛(20mg)，反应液在25℃搅拌30分钟，向内加入NaBH(OAc) 3(136.15mg,642.40μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时，通过硅藻土将反应液过滤，将滤液浓缩得到粗品。粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[纯水(碳酸氢钠)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,7分钟)纯化得到化合物24。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.39(q,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.90-6.52(m,1H),5.10(br t,J＝8.0Hz,2H),4.70-4.50(m,3H),4.46-4.35(m,3H),4.10(s,3H),3.80-3.67(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.19-3.06(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.93-2.82(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.42(br dd,J＝4.4,7.6Hz,1H),2.25-2.14(m,4H),2.05(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.85-1.71(m,1H)；MS(ESI)m/z:736.3 [M+H] +。
实施例25：化合物25
步骤A：化合物10-3(40mg,62.11μmol)和化合物25-1(27.05mg,186.33μmol)以及 分子筛(40mg)的5mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.81mg,310.55μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:14％-44％,10分钟)纯化得到化合物25。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.84-8.74(m,1H),8.55-8.46(m,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.89-6.57(m,1H),5.15-5.06(m,2H),4.54-4.44(m,3H),4.38-4.25(m,2H),4.16-4.08(m,3H),3.29(br d,J＝6.8Hz,3H),3.22-2.96(m,5H),2.77-2.67(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.43-1.34(m,1H),0.99(t,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:773.1[M+H] +。
实施例26：化合物26
步骤A：化合物10-3(40mg,62.11μmol)和化合物26-1(27.05mg,186.33μmol)以及 分子筛(40mg)的5mL二氯甲烷溶液搅拌0.5小时，向内加入NaBH(OAc) 3(65.81mg,310.55μmol)。反应体系在15℃下搅拌1.5小时后加入2mL水，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:14％-44％,10分 钟)纯化得到化合物26。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ＝8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.87-6.53(m,1H),5.06(br t,J＝8.0Hz,2H),4.48-4.41(m,3H),4.12(s,3H),4.09-3.97(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.17-3.04(m,2H),3.04-2.92(m,2H),2.82-2.64(m,3H),2.23(qd,J＝7.2,14.1Hz,1H),1.88-1.68(m,3H),1.43-1.26(m,1H),0.98(t,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:773.1[M+H] +。
实施例27：化合物27
步骤H：0℃时向化合物27-1(10g,53.59mmol)的20mL醋酸溶液中滴加硝酸(9.16g,145.30mmol)的20mL醋酸溶液，反应体系在25℃下搅拌2小时后加入50mL水稀释，过滤，滤饼用50mL水洗涤后干燥得到粗品化合物27-2。
步骤I：向化合物27-2(3g,12.95mmol)的30mL甲醇和6mL水的混合溶液中加入保险粉(13.53g, 77.72mmol)，反应体系在70℃下搅拌12小时，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-4:1,v/v)纯化得到化合物27-3。MS(ESI)m/z:202.1[M+H] +。
步骤J：化合物27-3(4.2g,20.83mmol)和化合物27-4(3.94g,19.79mmol)的100mL乙醇溶液在25℃下搅拌1小时后浓缩，然后溶解在100mL二氯甲烷溶液中，加入二氯二氰基苯醌(4.49g,19.79mmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时，然后加入100mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：二氯甲烷1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物27-5。MS(ESI)m/z:381.7[M+H] +。
步骤K：在-78℃时向化合物27-5(7.62g,20.02mmol)的120mL二氯甲烷溶液中滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1mol/L,40.04mL)，反应体系在25℃下搅拌2小时，然后加入200mL饱和酒石酸钾钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-4:1,v/v)纯化得到化合物27-6。MS(ESI)m/z:354.0[M+H] +。
步骤L：化合物4-1(2.5g,4.78mmol)，化合物27-6(1.68g,4.78mmol)，碳酸钠(1.27g,11.94mmol)和Pd(PPh 3) 4(551.97mg,477.66μmol)的二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌12小时。反应液加入30mL水稀释后通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物27-7。MS(ESI)m/z:669.3[M+H] +。
步骤M：化合物27-7(2.7g,4.04mmol)，亚铁氰化钾(1.70g,4.04mmol)，乙酸钾(79.20mg,807.03μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(320.54mg,403.52μmol)的二氧六环(30mL)和水(30mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌3小时。反应液加入20mL水稀释后通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物27-8。MS(ESI)m/z:660.0[M+H] +。
步骤N：向化合物27-8(2.4g,3.64mmol)的40mL二氯甲烷溶液中加入二氧化锰(6.33g,72.76mmol)，反应体系在50℃下搅拌12小时，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用500mL二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到粗品化合物27-9。MS(ESI)m/z:658.3[M+H] +。
步骤O：化合物27-9(2.33g,3.54mmol)，化合物5-7(815.77mg,7.09mmol)和三乙胺(717.00mg,7.09mmol)的30mL二氯甲烷溶液在45℃下搅拌1小时，冷却到室温，然后加入NaBH(OAc) 3(1.5g,7.09mmol)和醋酸(319.12mg,5.31mmol)，在25℃下搅拌2小时后浓缩得到粗品。粗品先通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化，然后使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:15％-45％,20分钟)纯化得到化合物27。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.90(s,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.19-8.07(m,3H),7.87(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-6.74(m, 2H),4.97(t,J＝8.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.94-3.73(m,7H),3.09-2.82(m,4H),2.81-2.63(m,4H),2.52(s,3H),2.12-1.86(m,3H),1.61-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z:757.3[M+H] +。
实施例28：化合物28
步骤A：化合物27-3(3.0g,14.88mmol)和化合物28-1(3.10g,14.14mmol)的60mL乙醇溶液在25℃下搅拌1小时后浓缩，然后溶解在60mL二氯甲烷溶液中，加入二氯二氰基苯醌(3.21g,14.14mmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时，然后加入30mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：二氯甲烷1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物28-2。MS(ESI)m/z:401.7[M+H] +。
步骤B：在-78℃时向化合物28-2(1.4g,3.49mmol)的30mL二氯甲烷溶液中滴加DIBAL-H的甲 苯溶液(1mol/L,7.68mL)，反应体系在25℃下搅拌2小时，然后加入50mL饱和酒石酸钾钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物28-3。MS(ESI)m/z:373.7[M+H] +。
步骤C：化合物28-3(570.18mg,1.53mmol)，化合物4-1(0.8g,1.53mmol)，碳酸钠(405.02mg,3.82mmol)和Pd(PPh 3) 4(176.63mg,152.85μmol)的二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌12小时。反应液加入20mL水稀释后通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物28-4。MS(ESI)m/z:688.9[M+H] +。
步骤D：化合物28-4(0.78g,1.13mmol)，亚铁氰化钾(477.80mg,1.13mmol)，乙酸钾(22.20mg,226.24μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(89.86mg,113.12μmol)的二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌3小时。反应液加入20mL水稀释后通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物28-5。MS(ESI)m/z:679.9[M+H] +。
步骤E：向化合物28-5(0.72g,1.06mmol)的30mL二氯甲烷溶液中加入二氧化锰(1.84g,21.17mmol)，反应体系在50℃下搅拌12小时，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用400mL二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到粗品化合物28-6。MS(ESI)m/z:677.9[M+H] +。
步骤F：化合物28-6(0.2g,294.95μmol)，化合物5-7(67.91mg,589.90mmol)和三乙胺(59.69mg,589.90μmol)的15mL二氯甲烷溶液在45℃下搅拌1小时，冷却到室温，然后加入NaBH(OAc) 3(125.02mg,589.90μmol)和醋酸(26.57mg,442.42μmol)，在25℃下搅拌12小时后浓缩得到粗品。粗品先通过制备薄层层析硅胶板分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，然后使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:column:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:16％-36％,10分钟)纯化得到化合物28。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(t,J＝4.8Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-6.77(m,2H),4.98(t,J＝8.8Hz,2H),4.27-4.16(m,1H),3.90-3.71(m,6H),3.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.99-2.87(m,1H),2.76-2.63(m,4H),2.41(dd,J＝3.6,9.6Hz,2H),2.09-1.93(m,3H),1.64-1.51(m,1H)；MS(ESI)m/z:777.3[M+H] +。
实施例29：化合物29
步骤A：向100mL甲醇溶液中加入化合物29-1(5g,23.09mmol)，铁粉(12.89g,230.82mmol)和氯化铵的饱和溶液(5mL)，在75℃下反应2小时。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤液浓缩后加入20mL水并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品化合物29-2。MS(ESI)m/z:186.9[M+H] +。
步骤B：向化合物29-3(16.83g,78.24mmol)中加入100mL二氯甲烷溶液，在0℃下加入草酰氯(24.83g,195.61mmol)，然后在25℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(285.96mg,3.91mmol)并在25℃和氮气保护下反应0.5小时。将反应液在真空中浓缩后加入100mL二氯甲烷溶液，然后在0℃下加入化合物29-2(7.3g,39.12mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)和吡啶(15.47g,195.61mmol)，在25℃和氮气保护下反应0.5小时。向反应液中加入200mL水并用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相在真空中浓缩得到粗品，然后加入200mL石油醚和50mL乙酸乙酯，室温搅拌0.5小时，过滤并将滤饼在真空中干燥后得到化合物29-4。MS(ESI)m/z:384.7[M+H] +。
步骤C：向化合物29-4(2.3g,6.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碳酸钠(635.45mg,6.00mmol)，在140℃搅拌12小时。反应液冷却后加入300mL乙酸乙酯，用水(200mL×2)和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1,v/v)纯化得到化合物29-5。MS(ESI)m/z:348.7[M+H] +。
步骤D：在零下78℃和氮气保护下，向化合物29-5(0.8g,2.30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1mol/L,4.61mL)，反应液在零下78℃搅拌1小时。向反应液中缓慢加入20mL饱和的硫酸钠溶液，待恢复至室温后搅拌0.5小时然后通过硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1,v/v)纯化得到化合物29-6。MS(ESI)m/z:319.0[M+H] +。
步骤E：向化合物29-6(0.4g,1.25mmol)的二氧六环(20mL)和水(4mL)的溶液中加入化合物4-1 (655.96mg,1.25mmol),Pd(PPh 3) 4(144.83mg,125.33μmol)和碳酸钠(332.09mg,3.13mmol),在100℃和氮气保护下搅拌4小时，反应液冷却后直接浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)纯化得到化合物29-7。MS(ESI)m/z:636.3[M+H] +。
步骤F：向化合物29-7(0.6g,943.90μmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二氧化锰(1.64g,18.88mmol)，在45℃搅拌48小时。反应液冷却后通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到化合物29-8。MS(ESI)m/z:634.0[M+H] +。
步骤G：向化合物29-8(0.2g,315.23μmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入化合物5-7(72.68mg,631.27μmol)和三乙胺(70.27mg,694.39μmol)，反应液在45℃和氮气保护下搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入NaBH(OAc) 3(147.17mg,694.39μmol)和醋酸(30.33mg,505.01μmol)，反应液在25℃和氮气保护下搅拌12小时。反应液在真空中浓缩得到粗品，粗品化合物通过硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝10/1,v/v)纯化，再使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[纯水(氨水)-乙腈]；乙腈％:31％-61％,9分钟)纯化得到化合物29。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝12.07-11.56(m,1H),11.53-11.13(m,1H),9.19(br s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.66-8.58(m,3H),8.21(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-6.81(m,2H),5.68-5.38(m,1H),5.00(br t,J＝8.8Hz,2H),4.78-4.64(m,2H),4.60(br s,2H),4.45(br s,1H),3.66-3.47(m,4H),3.17(br s,4H),3.10-3.02(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.55(s,3H),2.37-1.80(m,4H)；MS(ESI)m/z:733.2[M+H] +。
实施例30：化合物30
步骤A：向化合物29-8(60mg,94.69μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入化合物23-6(24.46mg,189.38μmol)和 分子筛(20mg)，在25℃搅拌0.5小时，然后加入醋酸硼氢化钠(60.21mg,284.07μmol)继续在25℃搅拌1小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品化合物通过硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)纯化得到粗品，粗品使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[纯水(碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:33％-63％,8分钟)纯化得到化合物30。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.24-8.13(m,3H),7.59-7.48(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-6.77(m,2H),4.99(br t,J＝8.8Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.10-2.96(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.74(dd,J＝6.0,9.6Hz,1H),2.69(br d,J＝7.2Hz,1H),2.65-2.57(m,2H),2.54(s,3H),2.49-2.46(m, 1H),2.42(dd,J＝3.6,9.6Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.63-1.54(m,2H),1.26(s,3H)；MS(ESI)m/z:747.4[M+H] +。
实施例31：化合物31
步骤A：在圆底烧瓶中加入化合物29-4(1g,2.61mmol)，五硫化二磷(1.16g,5.21mmol)，吡啶(20mL)和二甲苯(80mL)并在140℃下反应12小时。将溶剂减压浓缩后硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0％～20％,v/v)得到化合物31-1.
步骤B：向圆底烧瓶中加入化合物31-1(189mg,520.33μmol)和二氯甲烷(10mL)，冷却到-78℃，滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1mol/L,1.04mL)，使温度不超过-65℃，加完后在-78℃下搅拌3小时。搅拌下小心加入饱和硫酸钠溶液(10mL)，过滤，滤液浓缩得到化合物31-2，直接用于下一步。
步骤C：化合物31-2(80mg,238.65μmol,1eq)，化合物4-1(124.91mg,238.65μmol)，碳酸钠(63.24 mg,596.63μmol)，和Pd(PPh 3) 4(27.58mg,23.87μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液氮气保护下加热到100℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备薄层层析硅胶板分离(甲醇/二氯甲烷＝0％～10％,v/v)纯化得到化合物31-3。
步骤D：向化合物31-3(110mg,168.78μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入活性二氧化锰(293.48mg,3.38mmol)并在45℃下搅拌48小时。过滤，滤液浓缩得到化合物31-4，直接用于下一步。
步骤E：向化合物31-4(80mg,123.13μmol)，化合物1-22(28.35mg,246.26μmol)，二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(37.38mg,369.39μmol)，在45℃下搅拌1小时，然后在25℃下加入NaBH(OAc) 3(78.29mg,369.39μmol)和醋酸(14.79mg,246.26μmol)并继续搅拌12小时。该混合物减压浓缩后，通过制备级硅胶薄层色谱(甲醇/二氯甲烷＝1/8)初步分离，并进一步使用制备级高效液相色谱(column:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(甲酸)-乙腈]；乙腈％:13％-43％,10分钟)分离纯化得到化合物31. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.89-11.52(m,1H),11.43-11.13(m,1H),9.19(br d,J＝16.0Hz,1H),8.92-8.76(m,2H),8.75-8.55(m,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.36(m,3H),7.16-6.79(m,2H),5.78-5.29(m,1H),5.00(br t,J＝8.0Hz,2H),4.78-4.56(m,4H),4.52-4.39(m,1H),3.69-3.56(m,4H),3.28-3.17(m,4H),3.13-3.03(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.39(s,3H),2.35-2.16(m,2H),2.11-1.83(m,2H)；MS(ESI)m/z:749.3[M+H] +。
实施例32：化合物32
步骤A：0℃时向化合物32-1(10g,53.59mmol)的20mL醋酸溶液中滴加硝酸(9.16g,145.30mmol)的20mL醋酸溶液，反应体系在25℃下搅拌2小时后加入50mL水稀释，过滤，滤饼用50mL水洗涤后浓缩得到粗品化合物32-2。
步骤B：向化合物32-2(3g,12.95mmol)的30mL甲醇和6mL水的混合溶液中加入保险粉(13.53g,77.72mmol)，反应体系在70℃下搅拌12小时，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-4:1,v/v)纯化得到化合物32-3。MS(ESI)m/z:202.1[M+H] +。
步骤C：化合物32-3(4.2g,20.83mmol)和化合物32-4(3.94g,19.79mmol)的100mL乙醇溶液在25℃下搅拌1小时后浓缩，然后溶解在100mL二氯甲烷溶液中，加入二氯二氰基苯醌(4.49g,19.79mmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时，然后加入100mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：二氯甲烷1:0-0:1,v/v)纯化得到化合物32-5。MS(ESI)m/z:381.7[M+H] +。
步骤D：在-78℃时向化合物32-5(7.62g,20.02mmol)的120mL二氯甲烷溶液中滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1mol/L,40.04mL)，反应体系在25℃下搅拌2小时，然后加入200mL饱和酒石酸钾钠溶液淬灭后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-4:1,v/v)纯化得到化合物32-6。MS(ESI)m/z:354.0[M+H] +。
步骤E：氮气保护下，向化合物8-1(1.11g,2.20mmol)和双联频哪醇硼酸酯(1.12g,4.40mmol)的30mL二氧六环溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(179.74mg,220.10μmol)和乙酸钾(648.01mg,6.60mmol)，反应体系在100℃下搅拌1小时。冷却后通过硅藻土过滤，滤饼用200mL的二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-5:1,v/v)纯化得到化合物32-7。MS(ESI)m/z:552.2[M+H] +。
步骤F：氮气保护下，向化合物32-7(0.4g,725.44μmol)，化合物32-6(255.80mg,725.44μmol)的 二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中加入碳酸钠(192.22mg,1.81mmol)和Pd(PPh 3) 4(83.83mg,72.54umol)，用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物32-8。MS(ESI)m/z:697.0[M+H] +。
步骤G：化合物32-8(0.515g,738.74μmol)，亚铁氰化钾(468.06mg,1.11mmol)，乙酸钾(14.50mg,147.75μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(58.68mg,73.87μmol)的二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌3小时。反应液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物32-9。MS(ESI)m/z:688.0[M+H] +。
步骤H：向化合物32-9(0.435g,632.55μmol)的15mL二甲基亚砜溶液中加入IBX(354.25g,1.27mmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时，向反应液中缓慢加入20mL的硫代硫酸钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物32-10。MS(ESI)m/z:686.1[M+H] +。
步骤I：化合物32-10(0.15g,218.76μmol)和化合物1-10(38.12mg,437.52μmol)的5mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc) 3(139.09mg,656.29μmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时。反应液浓缩得到粗品，粗品先通过硅胶柱层析法分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-2:1,v/v)纯化，然后使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(甲酸)-乙腈]；乙腈％:11％-41％,10分钟)纯化得到化合物32。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.21-8.12(m,3H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.09-6.78(m,2H),5.00(br t,J＝8.4Hz,2H),4.22(tt,J＝3.2,6.6Hz,1H),3.90-3.81(m,3H),3.77(br d,J＝12.0Hz,2H),3.03-2.92(m,3H),2.80-2.70(m,3H),2.69-2.65(m,1H),2.60(br t,J＝6.8Hz,2H),2.54(br s,3H),2.40(br dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),2.07-1.95(m,3H),1.67-1.49(m,1H)；MS(ESI)m/z:757.0[M+H] +。
实施例33：化合物33
步骤A：化合物3-8(1.0g,2.47mmol)和化合物5-7(568.27mg,4.94mmol)的20mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc) 3(1.57g,7.40mmol)，反应体系在25℃下搅拌1小时。加入30mL水稀释，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1,v/v)纯化得到化合物33-1。MS(ESI)m/z:504.2[M+H] +。
步骤B：氮气保护下，向化合物33-1(1.11g,2.20mmol)和双联频哪醇硼酸酯(1.12g,4.40mmol)的30mL二氧六环溶液中加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(179.74mg,220.10μmol)和乙酸钾(648.01mg,6.60mmol)，反应体系在100℃下搅拌1小时。冷却后通过硅藻土过滤，滤饼用200mL的二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-5:1,v/v)纯化得到化合物33-2。MS(ESI)m/z:552.2[M+H] +。
步骤C：氮气保护下，向化合物33-2(0.4g,725.44μmol)，化合物27-6(255.80mg,725.44μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中加入碳酸钠(192.22mg,1.81mmol)和Pd(PPh 3) 4(83.83mg,72.54umol)，用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌1小时。反应液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物33-3。MS(ESI)m/z:697.0[M+H] +。
步骤D：化合物33-3(0.515g,738.74μmol)，亚铁氰化钾(468.06mg,1.11mmol)，乙酸钾(14.50mg,147.75μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(58.68mg,73.87μmol)的二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合溶液用氮气置换三次并在氮气保护下加热到100℃，搅拌3小时。反应液浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物33-4。MS(ESI)m/z:688.0[M+H] +。
步骤E：向化合物33-4(0.435g,632.55μmol)的15mL二甲基亚砜溶液中加入IBX(354.25g,1.27mmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时，向反应液中缓慢加入20mL的硫代硫酸钠饱和溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-3:1,v/v)纯化得到化合物33-5。MS(ESI)m/z:686.1[M+H] +。
步骤F：化合物33-5(0.15g,218.76μmol)和化合物33-6(44.25mg,437.52μmol)的5mL二氯甲烷溶液在25℃下搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc) 3(139.09mg,656.29μmol)，反应体系在25℃下搅拌12小时。反应液浓缩得到粗品，粗品先通过硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0-2:1,v/v)纯化，然后使用制备级高效液相色谱分离(色谱柱信息:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相:[纯水(甲酸)- 乙腈]；乙腈％:11％-41％,10分钟)纯化得到化合物33。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.23-8.12(m,3H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.50(m,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.12-6.68(m,2H),5.00(br t,J＝8.8Hz,2H),3.93-3.80(m,5H),3.03-2.94(m,3H),2.81-2.77(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.60(br t,J＝6.8Hz,3H),2.54(br s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.88-1.65(m,2H),1.32-1.19(m,4H)；MS(ESI)m/z:771.0[M+H] +。
实验例1：PD-L1结合实验
实验材料：
PD1：PD-L1 TR-FRET检测试剂盒购自BPS Biosciences。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的缓冲液稀释PD1-Eu、Dye-labeled acceptor(色素标记的受体)、PD-L1-biotin(PD-L1-生化素)和待测化合物。
将待测化合物进行5倍稀释至第8个浓度，即从4μM稀释至0.05nM，DMSO浓度为4％，设置双复孔实验。向微孔板中加入5μL待测化合物各浓度梯度，其中Max信号孔加入5μL含4％DMSO的缓冲液和5μL PD-L1-biotin(PD-L1-生化素)(60nM)，Min信号孔只加入5μL缓冲液，25度孵育20分钟。结束孵育后每孔加入5μL稀释后PD1-Eu(10nM)和5μL稀释后的Dye-labeled acceptor(色素标记的受体)。反应体系置于25度反应90分钟。反应结束后，采用多标记分析仪读取时间分辨荧光分析信号。
数据分析：
利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对PD1/PD-L1结合的抑制活性。
表1
受试化合物 PD1/PD-L1结合IC 50(nM)
1 1.95
实验结论：本发明化合物在酶水平具有较好的PD1/PD-L1结合抑制活性。
实验例2：NFAT结合实验
实验材料：
PD1：PD-L1 TR-FRET检测试剂盒购自BPS Biosciences。Birght-Glo试剂购自Promega。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将生长汇合度达到80％的TCR Activitor/PD-L1 CHO细胞按照每孔35000个细胞铺到板子里面然后放入37℃细胞培养箱中过夜；将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从100微摩尔稀释至1.28纳摩尔，DMSO浓度为100％，设置双复孔实验。向中间板中加入147μL培养基，再按照对应 位置，转移3μL每孔的梯度稀释化合物至中间板,此时化合物浓度为2微摩尔至0.0256纳摩尔，DMSO浓度为2％。弃T细胞受体/PD-L1 CHO细胞上清，每孔加入50μL化合物工作液，37℃孵育30分钟；结束孵育后每孔加入50μL密度为4×105/mL的PD-1/NFAT Reporter-Jurkat细胞悬液，37℃孵育5小时。结束孵育后每孔加入100μL Bright-Glo，混匀后使用Nivo多标分析仪读取化学发光信号。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。利用方程式(Max-Min)/Min折算化合物对于PD-1/PD-L1的抑制程度，倍数越高，代表PD-1/PD-L1通路抑制越强。
实验结果：图1和表2提供了本发明的化合物对PD-1/PD-L1结合的抑制活性。
表2
受试化合物 NFAT细胞IC 50(nM) 相对DMSO激活倍数
1 35 7.81
2 16 5.63
3 4.7 6.74
4 4.5 5.18
7 3.0 5.5
8 3.9 4.69
9 4.4 4.63
11 24.6 4.42
12 10.9 3.54
13 19.0 4.54
14 10.7 3.71
15 35.1 4.36
16 9.2 4.53
17 7.5 4.72
18 3.5 4.23
19 30.7 4.28
20 42.7 4.39
22 22.6 3.62
23 32.6 4.82
24 32.6 4.79
27 6.71 5.12
28 4.67 4.43
29 6.03 4.03
30 14.54 4.13
32 8.98 4.05
33 13.62 3.84
实验结论：本发明化合物在细胞水平可以有效阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞活性。
实验例3：小鼠体内药代动力学研究
以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给予受试化合物后不同时刻血 浆中的药物浓度。研究受试化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
试验动物：健康雄性C57BL/6小鼠。药物配制：IV组溶媒为5％DMSO+95％(20％羟丙基-β环糊精)；PO组溶媒为5％DMSO+95％(20％HP-β-CD)。给药：受试化合物的给药剂量为IV为1mg/kg,PO为10mg/kg或30mg/kg(注：PO组禁食一夜后给药)。
实验操作：给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
实验结果：如表3和表4所示。
表3体内PK性质评价结果(一)
表4体内PK性质评价结果(二)
实验结论：本发明化合物药代动力学性质优良，在体内具有较长的半衰期，更高的血浆暴露量和生物利用度，具备良好的成药性。
实验例4：基于B-hPD-L1人源化小鼠的MC38-hPD-L1结肠癌动物模型的PD-L1抗体药物药效实验实验方法：
1.细胞培养
小鼠结肠癌MC38细胞购自舜冉上海生物科技有限公司。百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司对MC38进行基因改造，使其表达人的PD-L1，命名为MC38-hPD-L1。此细胞为贴壁细胞，培养在37℃、5％CO 2的培养箱中，培养基成分为含有10％灭活胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle's Medium培养基。
2.肿瘤细胞的接种与分组
将PBS重悬的MC38-hPD-L1细胞以5×10 5个/0.1mL/只体积接种于B-hPD-L1小鼠的右侧皮下。当平均 肿瘤体积达到150±50mm 3时，根据小鼠肿瘤体积和体重选择合适的小鼠入组，平均分配到每个实验组中，每组8只。分组当天开始给药，口服组给药溶媒为5％DMSO+95％(20％HP-β-CD溶于水中)，腹腔注射组给药溶媒为0.9％氯化钠注射液。具体给药方案见表5：
表5 MC38-hPD-L1实验给药方案
注：a：给药体积依实验动物体重按10μL/g计算；b.分组后5天内剂量为20mg/kg,从第6天开始剂量调整为50mg/kg；c：p.o.指口服给药，i.p.指腹腔注射给药；d：TIW指每周给药3次,BID指每天给药两次。
3.药物评价指标
肿瘤体积抑制率(TGI TV)：TGI TV(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％(Ti：治疗组在给药第i天的肿瘤体积均值，T0：治疗组在给药第0天的肿瘤体积均值；Vi：溶剂对照组在给药第i天的肿瘤体积均值，V0：溶剂对照组在给药第0天的肿瘤体积均值)
实验结果：
阿特珠单抗(G2组)的TGI TV(％)＝88.4％(p<0.0001)，化合物4(G4组)的TGI TV(％)＝86.1％(p<0.0001)，化合物27(G5组)的TGI TV(％)＝86.1％(p<0.0001)，实验动物荷瘤体积和体重变化分别如图2和图3所示。末次给药4小时后，取各组的肿瘤组织做TILs(肿瘤浸润淋巴细胞分析)检测，TILs检测结果如图4和图5所示。
实验结论：
本发明化合物在小鼠体内可以显著抑制肿瘤PD-L1表达，有效激活免疫，抑制hPD-L1阳性MC38肿瘤生长。
实验例5：人源化的PBMC+A375共孵育模型药效实验
实验目的：评价受试药物在人黑色素瘤A375混合PBMC皮下移植瘤模型中的抗肿瘤作用。
实验设计：
1.细胞培养：
A375细胞培养在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养液中。收集指数生长期的A375细胞，HBSS重悬至适合浓度用于NCG小鼠皮下肿瘤接种。实验用的A375细胞用Mitomycin C培养，然后PBS洗涤。
2.外周血单个核细胞的复苏及共培养：
购买冻存的PBMC，复苏计数，将得到的PBMC加入经Mitomycin C处理的A375细胞中，PBMC与A375共培养，培养液为含IL-2和10％FBS的RPMI 1640培养液。
3.肿瘤细胞接种：
PBMC与A375共培养后，收取PBMC与新鲜消化下来的A375细胞，接种于NCG小鼠右侧皮下。 之后根据小鼠体重随机进行分组给药。
4.评估指标：
通过肿瘤体积和肿瘤生长抑制率TGI(％)来检测和评价受试药物在人黑色素瘤A375混合PBMC体内移植瘤生长的抑制作用或完全治愈能力。

Claims (19)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐
    其中，
    环A选自
    L 1和L 2分别独立地选自-CH 2-和-CH 2-NH-CH 2-；
    Z和E分别独立地选自CH和N；
    Z 1选自O和S；
    Z 2选自N和CR 9；
    X选自N和CR 14；
    Y选自N和CR 15；
    R 1选自H、CH 3和CHF 2；
    R 2选自CH 3和Cl；
    R 3、R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、C 1-6烷基、OH、COOH和-C 1-3烷基-COOH；
    或者，R 3、R 4连同它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基分别独立任选被1、2或3个R 16取代；
    或者，R 5、R 6连同它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基或哌啶基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基分别独立任选被1、2或3个R 16取代；
    R 7选自H、F、Cl、CH 3和CHF 2；
    R 8选自-OCH 3、-O-CH 2-F、和-O-CH 2-CN；
    R 9选自H、F和CN；
    R 14和R 15分别独立地选自H和C 1-6烷基；
    R 16分别独立地选自H、C 1-6烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
    其中，
    环B和环C分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基；
    R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH；环A、Z、R 1和R 2如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
    其中，
    环B和环C分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、恶唑烷基和哌啶基；
    R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH；Z 3选自CH 2和O；
    Z、Z 1、Z 2、E、R 1、R 2和R 8如权利要求1所定义。
  4. 据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
    其中，
    Z 3选自CH 2和O，
    R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地选自H、C 1-4烷基、OH、＝O、COOH和-C 1-3烷基-COOH，
    Z、Z 1、Z 2、E、R 1、R 2和R 8如权利要求1或3所定义。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z 1选自O，Z 2选自C(CN)。
  6. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自N。
  7. 根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y选自N。
  8. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自CHF 2。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、CH 3、异丙基、 COOH和-C 1-3烷基-COOH。
  10. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 7选自H。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
  12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自
  14. 根据权利要求2-4任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 分别独立地选自
  15. 下式化合物或其药学上可接受的盐
  16. 根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
  17. 根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与PD-L1有关的疾病的药物中的应用。
  18. 根据权利要求17所述的应用，其中，所述与PD-L1有关的疾病为肿瘤。
  19. 根据权利要求18所述的应用，其中，所述肿瘤为结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌或肾细胞癌。
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