JP7082162B2 - マイボーム機能不全の治療剤 - Google Patents
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Description
[式中、
R1はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、1-ヒドロキエトキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2-エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2-ヒドロキシプロピオニルオキシ基、3-ヒドロキシプロピオニルオキシ基、2-メチルプロピオニルオキシ基、2-(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基、2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピオニルオキシ基、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または1H-テトラゾール-1-イル基を示し;
R2は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し;
R3は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し;
波線はR1、R2またはR3と結合した炭素原子がSまたはRのいずれの配置もとりうることを示す]で表される化合物(以下、「本化合物」ともいう)またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、マイボーム機能不全の予防および/または治療剤に関する。
[式中、
R1はヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、エトキシ基、1-ヒドロキエトキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、2-メトキシエトキシ基、2-エトキシエトキシ基、ホルミルオキシ基、カルボキシオキシ基、アセトキシ基、ヒドロキシアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2-ヒドロキシプロピオニルオキシ基、3-ヒドロキシプロピオニルオキシ基、2-メチルプロピオニルオキシ基、2-(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基、2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピオニルオキシ基、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、メチルホスフィノイルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または1H-テトラゾール-1-イル基を示し;
R2は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基またはメチルチオ基を示し;
R3は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し;
波線はR1、R2またはR3と結合した炭素原子がSまたはRのいずれの配置もとりうることを示す]の化合物のまたはその薬学的に許容される塩が、マイボーム腺開口部の閉塞数を減少させることを見出し、そして上記一般式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、MGDに対して治療効果を有すること、およびマイボーム腺の閉塞を抑制することを見出し、本発明に至った。
(A2)R2は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メルカプト基、メチルチオ基、フェニル基、2,4,6-トリヒドロキシフェニル基または2,4,6-トリメトキシフェニル基を示し;および
(A3)R3は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示す。
すなわち、本化合物は、前記一般式(1)で表される化合物において、上記(A1)、(A2)および(A3)に列挙された各基を組み合わせたものである。
(B1)R1がヒドロキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、2-エトキシエトキシ基、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基、ジメチルホスフィノイルオキシ基または1H-テトラゾール-1-イル基を示し;
(B2)R2が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチルチオ基または2,4,6-トリメトキシフェニル基を示し;および
(B3)R3が水素原子またはメトキシ基を示す。
すなわち、本化合物の好ましい例は、前記一般式(1)において、上記(B1)、(B2)および(B3)に列挙された各基を組み合わせたものである。
(C1)R1がヒドロキシ基、2-ヒドロキシエトキシ基、2-エトキシエトキシ基、2,2-ビス(ヒドロキシメチル)プロピオニルオキシ基またはジメチルホスフィノイルオキシ基を示し;
(C2)R2がメトキシ基を示し;
(C3)R3がメトキシ基を示し;
すなわち、本化合物のより好ましい例は、前記一般式(1)で表される化合物において、上記(C1)、(C2)および(C3)に列挙された各基を組み合わせたものである。
完全フロイントアジュバンド投与ウサギにおいては、MGDの所見に類似した、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張、およびマイボーム腺開口部の閉塞が認められる。本化合物の代表例であるシロリムスが当該毛細血管拡張および閉塞に及ぼす影響を検討した(特開2014-024835を参照)。
0.1%(w/v)シロリムス懸濁液:0.01%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。なお、シロリムスについては、LKT Laboratories社から購入したもの(カタログ番号:R0161)を使用した(以下、実施例において同じ)。
約2kgの雄性日本白色ウサギの右上眼瞼(3箇所)に、完全フロイントアジュバント10μLをそれぞれ投与した。惹起4日目に、スリットランプを用いて右上眼瞼のマイボーム腺開口部周囲を観察し、毛細血管拡張スコアおよびマイボーム腺開口部閉塞スコアを判定した。
試験結果(毛細血管拡張スコアおよび開口部閉塞数の平均値)を表3に示す。
0.1%シロリムス懸濁液は、マイボーム腺開口部周囲の毛細血管拡張スコアおよび当該開口部の閉塞数を減少させた。すなわち、シロリムスはこれらのマイボーム腺異常を改善させたことから、本化合物またはその薬学的に許容される塩はMGDに対して治療効果を有することが示された。
Hos:HR-1系ヘアレスマウスにHR-AD飼料を給餌すると、MGDの所見に類似した、マイボーム腺開口部の閉塞が認められることが知られている(特願2012-137778)。そこで、本化合物の代表例であるシロリムスおよびデフォロリムスが当該閉塞に及ぼす影響を検討した。
0.1%(w/v)シロリムス懸濁液:0.01%(w/v)ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。
0.1%(w/v)デフォロリムス懸濁液:0.01%(w/v)ヒヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁して調製した。なお、本試験に用いたデフォロリムスは、特表2005-516065号公報に記載された方法に従って製造した。
6週齢の雄性Hos:HR-1系ヘアレスマウスを、通常飼料給餌群5匹(CRF-1飼料、オリエンタル酵母工業株式会社製)、HR-AD飼料給餌群15匹(日本農産工業株式会社製)に群分けし、それぞれに通常飼料またはHR-AD飼料を給餌し、自発的に摂取させた。給餌開始後28日目に、スリットランプを用いて、マイボーム腺開口部を観察し、上眼瞼の中央8個のマイボーム腺開口部の中で、閉塞している開口部の数を計測した。なお、マイボーム腺開口部の閉塞の有無は、マイボーム腺開口部が白濁して盛り上がった状態にあるか否かで判定した(特開2014-023526を参照)。
試験結果を表4に示す。
0.1%シロリムス懸濁液、および0.1%デフォロリムス懸濁液は、マイボーム腺開口部の閉塞数を減少させた。すなわち、シロリムスおよびデフォロリムスはマイボーム腺異常を改善させたことから、本化合物またはその薬学的に許容される塩はMGDに対して治療効果を有することが示された。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100ml中
シロリムス 0.1g
中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT) 7.5g
ベンザルコニウム塩化物 0.2g
チロキサポール 1.2g
ポロキサマー188 1g
グリセリン 22.5g
滅菌精製水 適量
100ml中
デフォロリムス 0.1g
中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT) 7.5g
ベンザルコニウム塩化物 0.2g
チロキサポール 1.2g
ポロキサマー188 1g
グリセリン 22.5g
滅菌精製水 適量
100g中
シロリムス 1g
流動パラフィン 適量
白色ワセリン 適量
100g中
デフォロリムス 1g
流動パラフィン 適量
白色ワセリン 適量
Claims (6)
- 0.01~1%(w/v)の濃度のシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を唯一の有効成分として含有する、マイボーム腺の閉塞を抑制するための組成物であって、投与形態が眼瞼皮膚投与である、組成物。
- 0.01~1%(w/v)の濃度のシロリムスまたはその薬学的に許容される塩を唯一の有効成分として含有する、マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張を抑制するための組成物であって、投与形態が眼瞼皮膚投与である、組成物。
- 投与剤型が軟膏(眼軟膏を除く)である、請求項1または2に記載の組成物。
- 1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- マイボーム腺の閉塞が、ドライアイの原因となるマイボーム腺の閉塞である、請求項1、3または4のいずれか一項に記載の組成物。
- マイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張が、ドライアイの原因となるマイボーム腺開口部周辺毛細血管の拡張である、請求項2~4のいずれか一項に記載の組成物。
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