CN101200473B - 头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备或者精制头孢吡肟二盐酸一水合物的方法，特征是往含有头孢吡肟二盐酸盐的甲醇溶液中加入丙酮或乙醇或丙酮和乙醇的任意比例的混合溶液，析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶。该方法能够有效避免头孢吡肟二盐酸盐二水合物的形成。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，具体涉及一种控制盐酸头孢吡肟生成特定水合物结晶的制备工艺。
背景技术
头孢吡肟(I，cefepime)是第四代头孢类注射用抗生素。它是由美国布迈—施贵宝(BMS)公司于1982年开发(US4,406,899)的广谱抗菌物质。
头孢吡肟是一种水溶性很大的中性内盐，其结构为：
目前已经发现的头孢吡肟盐酸盐(又可称为“盐酸头孢吡肟”或“头孢吡肟氢氯酸盐”)有头孢吡肟一盐酸盐(US4910301的Example IV)、无定形的无水头孢吡肟二盐酸盐(US5095011的Example1)、无水头孢吡肟二盐酸盐(US4910301的Example V)、头孢吡肟二盐酸盐一水合物(US4910301的Example XI和XII)、不稳定的头孢吡肟二盐酸盐二水合物(US4910301的Example XIII)、稳定的头孢吡肟二盐酸盐二水合物(US53917291的Example6)共6种。
现行的中国药品质量标准中，头孢吡肟要求是二盐酸盐一水合物的无菌晶体(含水量要求3.0～4.5％)，然后与无菌精氨酸按一定比例混合，控制其水溶液的pH值在3.5～7.0之间制成混粉。
头孢吡肟二盐酸盐一水合物的化学名称为1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]-辛-2-烯基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷嗡盐氯化物，盐酸盐一水合物。它的制备方法最早见于美国专利US4910301的Example XI和XII。该方法的特征是在水和丙酮体系中析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物。同样的方法也记载与美国专利US4994451的Example XI和XII，以及美国专利US5391729的Example5的Method B。中国医药工业杂志(2004年第35卷第9期，p515～516)也报道了用水和丙酮体系精制盐酸头孢吡肟的方法。类似地，中国药物化学杂志(2002年第12卷第6期，p350～351)采用水和乙醇体系精制盐酸头孢吡肟。
上述在水溶液中加入有机溶剂(丙酮或者乙醇)析出盐酸头孢吡肟的方法存在一定的缺点。它不能保证每一批结晶都是头孢吡肟二盐酸盐的一水合物。在个别情况下，尤其是美国专利US5391729的Example7的情况下，结晶全部是头孢吡肟二盐酸盐的二水合物(含水量约6.5％)，并且无法通过干燥途径降低其含水量。此时的产品不符合该品种的中国质量标准。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的溶剂体系制备盐酸头孢吡肟，能够保证每一批结晶都是头孢吡肟二盐酸盐的一水合物，符合中国质量标准。
本发明提供了一种头孢吡肟二盐酸盐一水合物的结晶方法，该方法是往含有头孢吡肟二盐酸盐的甲醇溶液中加入不良溶剂析出结晶，其中不良溶剂选自丙酮、乙醇或丙酮与乙醇任意比例的混合溶液。上述甲醇溶液的pH小于或等于1.8，含水量为H2O/头孢吡肟的摩尔比大于或等于1，并且甲醇与水的体积比大于或等于1。
其中“含有头孢吡肟二盐酸盐的甲醇溶液”作为一种溶液体系，可通过但不仅限于以下方式获得：
将头孢吡肟内盐(zwitterion)溶解在含有盐酸的甲醇溶液中，或者把盐酸加到溶解有头孢吡肟内盐的甲醇溶液中，其中溶解后的溶液中，HCl/头孢吡肟内盐的摩尔比大于或等于2。
或将头孢吡肟一盐酸盐溶解在含有盐酸的甲醇溶液中，或者把盐酸加到溶解有头孢吡肟一盐酸盐的甲醇溶液中，其中溶解后溶液中，HCl/头孢吡肟的摩尔比大于或等于2。
或将无水头孢吡肟二盐酸盐溶解在含水甲醇溶液中，即得。
或将头孢吡肟二盐酸盐一水合物溶解在甲醇或含水甲醇溶液中，即得。
或将头孢吡肟二盐酸盐二水合物溶解在甲醇或含水甲醇溶液中，即得。
或将头孢吡肟内盐、头孢吡肟一盐酸盐、头孢吡肟二盐酸盐一水合物或头孢吡肟二盐酸盐二水合物的任意两种或两种以上组合溶解在甲醇或含有盐酸的甲醇溶液中，并满足溶解后溶液中，HCl/头孢吡肟的摩尔比大于或等于2；H2O/头孢吡肟的摩尔比大于或等于1，并且甲醇与水的体积比大于或等于1。
本发明的技术方案，当上述甲醇溶液中HCl/头孢吡肟的摩尔比大于或等于2时，pH应小于或等于1.8，若盐酸与头孢吡肟的物质量比小于2，pH大于1.8时须用盐酸调至pH小于1.8。
本发明的技术方案需要控制H2O/头孢吡肟的摩尔比大于或等于1，并且甲醇与水的体积比大于或等于1。必要时也可用活性炭脱色、除热原和用微孔滤膜过滤除菌。然后搅拌下加入不良溶剂析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶。用离心或者过滤方法分离出晶体。晶体经过洗涤和干燥后得到符合中国质量标准的产品。
本技术方案可以用于(但不限于)头孢吡肟盐酸盐水合物粗品的精制，也可以用于无菌头孢吡肟二盐酸盐一水合物纯品在意外被微生物或者不溶性微粒污染时的精制，以及无菌头孢吡肟二盐酸盐一水合物纯品在长期存放导致颜色加深或者含量下降时的精制。
本技术方案是把头孢吡肟二盐酸盐二水合物转化为一水合物的有效方法。
本技术方案可以把头孢吡肟内盐或者头孢吡肟一盐酸盐转化为头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶。这时需要在加入不良溶剂析出晶体之前，往甲醇或含水甲醇溶液中补充适量的盐酸，令溶液中HCl/头孢吡肟的摩尔比大于或等于2，以及溶液中H2O/头孢吡肟的摩尔比大于或等于1。此时溶液的pH应小于或等于1.8，为了操作的方便，优选pH1.0～1.8。酸度进一步增加虽不会影响结晶的晶型和收率，但会增加设备腐蚀的机会，因此pH小于1.0不是最佳的选择。
本技术方案的溶剂系统能够有效控制结晶的晶型，避免头孢吡肟二盐酸盐二水合物的形成，保证了药品长期生产的稳定性。产品的晶型通过红外光谱和X射线粉末衍射数据与标准品以及文献数据(US4910301)比较的方法确定。不采用熔点数据确定晶型，是因为本品受热分解，没有明确的熔点。
本技术方案的另一个优点是具有更有效的脱色效果。实验结果显示，用活性炭吸附含有头孢吡肟二盐酸盐的溶液中的色素时，在甲醇或含水甲醇溶液(甲醇与水的摩尔比大于或等于1)的体系中的脱色效果优于水溶液(不含甲醇或甲醇与水的摩尔比小于1)中的脱色效果。因此，相同情况下，本技术方案的活性炭用量可以适当减少。
用本技术方案制备头孢吡肟二盐酸盐一水合物时，对体系的含水量要求不高。当溶液中甲醇与水的体积比为1.0时，本技术方案也能够高度重复性地得到头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶。仅当溶液中甲醇与水的体积比小于1时，例如0.5，个别的批次产品中发现少量二水合物的存在。因此，本技术方案结晶时的溶剂体系要求H2O/头孢吡肟的摩尔比大于1，并且控制甲醇与水的体积比大于1，进一步优选甲醇与水的体积比大于2，最优选甲醇与水的体积比大于4。
本技术方案中，甲醇是头孢吡肟以及各种头孢吡肟盐酸盐的良溶剂。甲醇溶解头孢吡肟以及头孢吡肟盐酸盐时的温度可以是0～35℃，更高的温度容易导致物料部分分解，温度更低则往往需要冷却，消耗能源，而且降低了物料的溶解度，该温度进一步优选为15～25℃。甲醇的用量可以是4～8升/公斤头孢吡肟或头孢吡肟盐酸盐，优选5～7升/公斤头孢吡肟或头孢吡肟盐酸盐。水也是头孢吡肟以及头孢吡肟盐酸盐的良溶剂，其溶解头孢吡肟或头孢吡肟盐酸盐的能力略大于等体积的甲醇。如果体系含较多的水(例如等于或大于头孢吡肟的重量时)，溶解物料时可以减少与水量等体积的甲醇，也能够保证头孢吡肟或头孢吡肟盐酸盐完全溶解。
完全溶解物料时所需要的良溶剂的最小用量与盐酸头孢吡肟的晶型有关。例如，溶解每公斤头孢吡肟二盐酸盐一水合物约需要甲醇4～5升，溶解每公斤头孢吡肟二盐酸盐二水合物则需要甲醇7升左右。
本技术方案中，往含有头孢吡肟二盐酸盐水合物的甲醇溶液中加入不良溶剂析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶。结晶时的温度可以是0～30℃，优选10～20℃。不良溶剂用量可以是甲醇用量的6～10倍(体积比)，优选8～9倍。如果体系中水与头孢吡肟的重量比大于或等于1时，还要增加所含水量8～10倍体积的不良溶剂，才能够把尽量多的头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶析出。如果溶液中杂质较多，为了取得纯度高的结晶，应该适当减少不良溶剂的用量，虽然收率下降，但可以有效避免析出较多的杂质。
下面用实施例进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1、头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制
常温搅拌下把150g头孢吡肟二盐酸盐一水合物(HPLC纯度98％，按US4910301中的方法制备)加到750mL甲醇中，10分钟后加入适量活性炭，搅拌20分钟。过滤，用适量丙酮-甲醇1：1(v/v)混合溶液洗涤炭渣。合并滤液，冷却至10～20℃。搅拌下往滤液中加入6500mL丙酮，约1小时内加完。继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约140g头孢吡肟二盐酸盐一水合物的白色结晶。HPLC纯度99.5％，含水量为3.3％(K-F法)，甲醇残留0.20％，丙酮残留0.35％。
实施例2、由头孢吡肟一盐酸盐制备头孢吡肟二盐酸盐一水合物
常温搅拌下把136g头孢吡肟一盐酸盐(HPLC纯度97％，按US4910301中的方法制备)加到750mL甲醇中，10分钟后加入20％HCl50mL。搅拌10分钟，如有不溶物，滤去。溶液中再加入6500mL丙酮，约1小时内加完。继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约130g头孢吡肟二盐酸盐一水合物白色结晶，HPLC纯度99％。
实施例3、由头孢吡肟二盐酸盐二水合物制备头孢吡肟二盐酸盐一水合物
常温搅拌下把150g头孢吡肟二盐酸盐二水合物(HPLC纯度98％，按US5391729中的方法制备)加到150mL水和900mL甲醇的混合溶液中，10分钟后加入适量活性炭，搅拌30分钟。过滤，用适量丙酮-甲醇1：1(v/v)混合溶液洗涤炭渣。合并滤液，冷却至10～20℃。搅拌下往滤液中加入8500mL丙酮，约1小时内加完。继续搅拌1小时。抽滤。滤饼用丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得约130g头孢吡肟二盐酸盐一水合物白色结晶，HPLC纯度99.5％。
Claims (8)
1.一种得到头孢吡肟二盐酸盐一水合物的结晶方法，特征是往含有头孢吡肟二盐酸盐的甲醇溶液中加入丙酮或乙醇或丙酮与乙醇任意比例的混合溶液析出结晶，其中甲醇溶液的pH小于或等于1.8，含水量为H2O/头孢吡肟的摩尔比大于1，并且甲醇与水的体积比大于或等于1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的甲醇溶液的pH优选为1.0～1.8。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是析出结晶的温度范围是0～30℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是析出结晶的温度范围优选为10～20℃。
5.一种头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法，其特征是把头孢吡肟二盐酸盐的一水合物溶解在含水的甲醇中，然后加入丙酮或乙醇或丙酮与乙醇任意比例的混合溶液析出头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶，其中含水甲醇溶液的pH小于或等于1.8，含水量为H2O/头孢吡肟的摩尔比大于1，含水的甲醇的含水量为甲醇与水的体积比大于2。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是每公斤头孢吡肟二盐酸盐一水合物溶解在4～8升甲醇中，溶解温度为0～35℃。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征是析出结晶的温度范围是0～30℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是析出结晶的温度范围优选为10～20℃。
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