JP2004513067A - 感染症治療のための2−フェニレンジアミン誘導体の使用 - Google Patents

感染症治療のための2−フェニレンジアミン誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I){式中、nは0〜3であり;R、RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルであり;RはH、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アシル、CN、NO、R−X−であり;RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アシルであり;XはNH、O、S、SO、NHSO、OSOであり;かつ、A、B、Cは有機基である}の化合物の使用に関する。本発明の化合物は感染プロセス、特に寄生体によって引き起こされる感染プロセスの予防および治療処置に用いられる。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する薬剤に関する。

Description

【0001】
本発明は感染症の予防および治療処置のための2−フェニレンジアミン誘導体の使用に関する。本発明は特に、寄生体によって引き起こされる感染症の治療に関する。
【0002】
マラリアは熱帯地方の高い死亡率の主たる理由の1つであり、年間300〜500百万症例、150万〜250万の死亡数を数える。従来の抗マラリア薬に対する寄生体の耐性が恐ろしいまでに高まり、新しい薬剤が差し迫って必要となっている。
【0003】
このように本発明の目的は寄生体感染、特にマラリアに対抗する新しい薬剤を提供することにある。
【0004】
この目的は請求項1で定義される物質2−フェニレンジアミン誘導体群によって驚くことに完全に達成される。この物質群は単細胞および多細胞寄生体に対してだけではなくウイルス、細菌および真菌に対しても抗感染作用を示す。本発明の意味の範囲では、単細胞寄生体とは、狭義の寄生体学に従って原生動物を意味する。
【0005】
本発明に従って使用される化合物はすでに本願の同時係属出願において開示されているように、癌治療のために提案されている。
【0006】
2−フェニレンジアミン誘導体およびその塩は一般式(I):
【化8】
Figure 2004513067
[式中、
nは0〜3であり;
、RはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−26アシルであり、
はH、ハロゲン、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル(ar−C1−26−alkyl)、C1−26アシル、CN、NO、R−X−であり
(ただし、RはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル− C1−26−アルキル、C1−26アシルであり、
XはNH、O、S、SO、NHSO、OSOである)、
AはCH、CHR、CR、CO、CS、CONR、CSNR、SO、POであり、
、Rは互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、CN、NO、CORであり、
はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、C1−26−アルコキシ、アリールオキシ、アル−C1−26−アルコキシ、NRであり、
、Rは互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C −26−アルキル、ヘテロアリールであり、
BはC1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、置換複素環、1〜4個の鎖原子を有する置換アルキル(なお置換基はC1−9−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、=O、OH、NH、NH−CO−R10、NH−SO−R10、COOR11、CO−NR1213、CS−NR1415、SOOR16、SONR1718、NH−CO−OR19、NH−CO−NR0R21、NHCSNR2223であってよく、R10〜R23は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールである)であり、
DはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、−Y−R24、ハロゲン、NO、CN、NH−CO−R25、NH−SO−R26、NH−CO−OR27、NH−CO−NR2829、NH−CS−NR3031であり、
YはO、NH、S、CO、CS、SO、COO、CONR31、CSNR32、SONR33であり、
24〜R33は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、かつ、
Yは
【化9】
Figure 2004513067
{ここで、
ZはO、Sまたは2個の水素原子であり、
34はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
35はH、C1−26アシル、COOR38であり、
36は互いに独立にH、C1−26−アルキルであり、
37、R38は互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルである}
または
【化10】
Figure 2004513067
{ここで、
Z=O、Sまたは2個の水素原子であり、
34=H、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
35=H、C1−26アシル、COOR38であり、
37、R38=互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルであり}
または
【化11】
Figure 2004513067
{ここで、
ZはO、Sまたは2個の水素原子であり、
mは0〜3であり、
34=H、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
37はC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルである}
または
【化12】
Figure 2004513067
{ここで、
F=CH、CO、CS、SOであり、
G=COOR39、CONHOH、CONR0R41、CSNR4243、C1−26−アルキル−、またはアリールにより置換され、1〜3個の鎖原子を有するアルキル、または1〜3個の鎖原子を有するアルキル(これは末端C原子において置換基を支持し、その置換基はCOOR44、CONHOH、CONR4546、CSNR4748、SR49、SOR50、SO51、SONR5253、PO(OR54)OR55、PO(OR56)NR572、OSO58、O(PO)OR59、NHSO60、NHPO61、NHCOR62、NHCSR63、NHCONR6465、NHCSNR6667、−S(NH)2−R68またはNH(C=NR70)NHR69、さらにはアリールまたはヘテロアリールから選択される)であり、
39〜R69は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリールであり、
70はCONH、SONHである}
または
【化13】
Figure 2004513067
{ここで、
HはCH、CO、CS、CHR71、CR7273、SO、SO、POであり、
IはC1−26−アルキレン、C1−26−アルキレン(ここで、1個のメチレン基がO、S、もしくはNR77、またはC2−26−アルケニレンにより置換されており、これらのアルキレンまたはアルケニレン基は置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−9−アルキルオキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、NH(C=NR70)NHR69、SR79、SO80;さらに、置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−9−アルキルオキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、SR79、SO80により置換されていてもよいC3−8−シクロアルキレン;アルキレン鎖にO、Sまたはが挿入されているC3−8−シクロアルキレン、置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−26−アルコキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、SR79、SO80により置換されていてもよいアリーレンにより置換されていてもよい)
71〜R80は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
Jは結合またはCO、COO、CONR81、CS、CSNR82、SO、S(NH)、SO(NH)、SOO、SONR83、PO(OR84)、PO(OR85)NR86、NR87CO、NR88CS、NR89SO、OSO、NR90PO(OR84)、OPO(OR91)、PO(OR84)O、NR92CONR93、NR94CSNR95、NR96SONR97、NR98C(NR99)NR100であり、
81〜R100は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
99はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリール、CONR101102、CSNR103104、SONR105106であり、
101〜R106は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
Kは枝または非分枝C11−23−アルキル、置換されていなくとも、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい分枝または非分枝C11−23−アルケニル、C11−23−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアル−C1−26−アルキルはさらなるアリール−、ヘテロアリール−および/またはアル−C1−26−アルキル基により置換されている)である}
から選択される基である]に相当する。
【0007】
その活性のために特に注目される該化合物およびその塩に対して、以下の定義が有効である。
nは0〜3であり、
、RおよびRはHであり、
AはCO、SOであり、
Bはフェニル、ベンジル、フェネチル、4−クロロフェニルメチル、4−ブロモフェニルメチル、4−ニトロ−フェニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルメチル、4−フェニルフェニル−メチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンゾイル、2,4,4−トリメチルペンチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルであり、
Dはベンゾイルであり、
Yは式(II)
{ここで、
ZはOであり、
34はH、ベンジルオキシカルボニル、トリチルであり、
35はH、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチオキシカルボニルであり、
36はHである}
の基、または式(III)
{ここで、
ZはOであり、
34はH、トシル、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり、
35はH、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチオキシカルボニルである}
の基、または式(IV)
{ここで、
ZはOであり、
mは0〜3であり、
34はH、トシル、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジル、ベンジルオキシカルボニルである}
の基、まはた式(V)
{ここで、
FはCO、CH、SOであり、
GはCOOH、COOMe、CONHOH、CH−COOH、CHCOOMe、CHCONHOH、CHCONH−(C14−C20)−アルキル、CHCHCOOH、CHCHCOOMe、CHCHCONHOH、CHCHCONH−(C14−C20)−アルキル、CHCHCHCOOH、CHCHCHCOOMe、CHCHCHCONHOH、CHCHCHCONH−(C14−C20)−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フルオレニル、アントラセニルである}
の基、または式(VI)
{ここで、
HはCO、SOであり、
Iはメチレン、1,2−エチレン、1,3−トリメチレン、1,4−テトラメチレン、−CH−S−CH−、−CH−O−CH−、−CH−NH−CH−、1,2−エテニレン、1,1−エチレン、プロプ−1−エン−1,3−イレン、プロプ−2−エン−1,3−イレン、ベンジレン、2−フェニル−1,1−エチレン、カルボキシメチレン、アミノカルボニルメチレン、2−カルボキシ−1,1−エチレン、2−アミノカルボニル−1,1−エチレン、3−カルボキシ−1,1−プロピレン、3−アミノカルボニル−1,1−プロピレン、2−メチル−1,1−プロピレン、3−メチル−1,1−ブチレン、2−メチル−1,1−ブチレン、N1およびC2を介して結合したピロリジン、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,2−ナフチレン、1,3−ナフチレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘキシレンであり、
Jは結合、CO、CS、SO、PO(OMe)、PO(OH)、CONH、CSNH、SONH、PO(OH)O、PO(OH)NH、PO(OMe)O、PO(OMe)NHであり、
Kは(C13−C19)−アルキル、(C13−C19)−アルケニル、4−ベンジルオキシスチリル、4−スチリルスチリル、4−フェニルスチリル、4−シアノスチリル、4−ニトロスチリル、フェニル、4−ビフェニリル、4−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ホルミルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−(1,1−ジシアノ−2−ビニル)フェニル、4−アミノフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、3,4−ビス−(ベンジルオキシ)フェニル3−フェノキシフェニル、4−スチリルフェニル1−ナフチル、2−ナフチル、2−フルオレニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)、5−(4−ニトロフェニル)チアゾ−4−イル)5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−イル)、5−(3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)、5−(2−ニトロフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−クロロフェニル)フラン−2−イル)、5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−イル)、5−(4−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)、5−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−イル)
3,4−メチレンジオキシフェニル、1−アセチルインドール−3−イル、4’−ニトロビフェニリル、5−(4−ブロモフェニル)チオフェン−2−イル)、5−(4−メチルフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)、5−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、キノリン−2−イル、1−ナフチルビニル、2−ナフチルビニル、2−フルオレニル−ビニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)ビニル、2−[5−(4−ニトロフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(4−アセトキシ−メチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、4−ベンジルオキシ−スチリル、3,4−ジベンジルオキシスチリル、3−メトキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシ)スチリル、2−メチルインドール−3−イルビニル、1−アセチルインドール−3−イルビニル、3,4−メチレンジオキシスチリル、4−(1,1ジシアノ−2−ビニル)スチリルである}の基である。
【0008】
式(I)の化合物およびその塩が特に好ましく、それに対して以下の定義が有効である。
nは0〜3であり、
、RはHであり、
はHであり、
AはCO、SOであり、
Bはフェニル、ベンジル、フェネチル、4−クロロフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルメチル、4−ブロモフェニルメチル、4−ニトロフェニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメチル、4−フェニルフェニル−メチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンゾイル、2,4,4−トリメチルペンチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルであり、
Dはベンゾイルであり、
Yは式(IV)
{ここで、
ZはOであり、
mは0〜3であり、
34はH、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジルである}
の基、または式(V)
{ここで、
FはCO、CH、SOであり、
GはCHCHCONH−(C14−C18)−アルキル、CHCHCHCONH−(C14−C18)−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フルオレニル、アントラセニルである}
の基、または式(VI)
{ここで、
HはCOであり、
Iはメチレン、1,2−エチレン、1,3−トリメチレン、1,4−テトラメチレン、−CH−S−CH−、−CH−O−CH−、−CH−NH−CH−、1,2−エテニレン、1,1−エチレン、プロプ−1−エン−1,3−イレン、プロプ−2−エン−1、3−イレン、ベンジレン、2−フェニル−1,1−エチレン、2−メチル−1,1−プロピレン、3−メチル−1,1−ブチレン、2−メチル−1,1−ブチレン、N1およびC2を介して結合したピロリジンピロリジンであり、
JはPO(OMe)、PO(OH)、CONH、CSNH、SONH、PO(OH)O、PO(OH)NH、PO(OMe)O、PO(OMe)NHであり、
Kは(C13−C19)−アルキル、(C13−C19)−アルケニル、4−ベンジルオキシスチリル、4−フェニルスチリル、4−シアノスチリル、4−ニトロスチリル、フェニル、4−ビフェニリル、4−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、1−ナフチルビニル、2−ナフチルビニル、2−フルオレニルビニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)ビニル、2−[5−(4−ニトロフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(4−アセトキシメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、3,4−ジベンジルオキシスチリル、3−メトキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシ)スチリル、3,4−メチレンジオキシスチリル、4−(1,1ジシアノ−2−ビニル)スチリルである}の基である]。
【0009】
以下の構造式に相当する単一の化合物が特に好ましい。
【化14】
Figure 2004513067
Figure 2004513067
Figure 2004513067
Figure 2004513067
Figure 2004513067
Figure 2004513067
【0010】
これらの化合物のうち、N−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)−アセチル]アミノ]−フェニルアミノ]−4−フェニル桂皮酸アミドおよびN−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]−アミノ]フェニル]−4−ベンジルオキシ桂皮酸アミドが特に好ましい。
【0011】
上記、また下記の式において、定義のアシルは特にアルカノイル、ならびにアリールにより置換されたアルカノイルを表す。1〜5個の炭素原子を有するアシル基が好ましい。アルキルは(また、アルコキシ、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルといった派生語においても)、直鎖または分枝鎖であり、特に断りのない限り、特に1〜8個の炭素原子を含み、置換されていなくとも、例えばCN、NH、NO、COOH、CONHおよびアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい。アリールは主として例えばハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フェニル、スチリル、アシル、NO、COOH、アルキルスルホニル、SONH 置換フェニル、ナフチル、また、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アシル、NO、COOH、SONHにより置換されたナフチルにより置換されたフェニル、さらには例えばフルオレニルおよびアントラセニルを表す。従って同じ意味がアリーレンにも有効である。ヘテロアリールは例えば1〜4個のヘテロ原子をを含む6員芳香族物質または5員芳香族物質であり、これによりヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄と理解され、例えば、ピリジル、フラニル、チアゾリル、さらには例えばインドリルである。ヘテロアリールは非置換または置換アリールであり、特にはまたアリールにより置換されている。アラルキルはアリールにより一置換または多置換、好ましくは一から三置換されているアルキルを表す。アルキレン鎖にO、SまたはNR77が挿入されているシクロアルキレンとしては、例えばN1およびC2を介して結合したピロリドン、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のハロゲン素スタンドが挙げられる。
【0012】
これらの化合物はウイルス、細菌、および真菌、単細胞および多細胞寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物における感染の治療および予防処置に特に適している。それらは単細胞および多細胞寄生体、特にマラリアおよび睡眠病の病原体に対して強力な細胞傷害活性を示す。
【0013】
これらの化合物は好ましくは単細胞寄生体(原生動物)に対し、特にマラリアおよび睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の病原体に対して適している。
【0014】
従ってそれらはマラリアの予防処置、また睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の予防に特に適している。
【0015】
本発明の化合物には、一般に医薬上許容される塩、または投与の際に代謝産物または分解産物として本発明の化合物を提供する化合物(「プロドラッグ」とも呼ばれる)が含まれ、これらはいずれも公知の抗感染薬を投与するためにいずれかの好適な方法で(無毒の医薬上許容される賦形剤と混合)製造できる。
【0016】
これらの医薬上有効な製剤は分割単位で医薬製剤の形態で製造してもよい。これは製剤が個々の部分、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、坐剤およびアンプルの形態で提供され、その有効物質含量が単一用量の分数または倍数に相当することを意味する。
【0017】
この分割単位は、例えば、単一用量の1、2、3もしくは4倍、または単一用量の1/2、1/3、もしくは1/4を含んでいてもよい。単一用量には1度の適用で投与される有効成分を含むのが好ましく、通常は一日用量の全部、半分または3分の1もしくは4分の1に相当する。
【0018】
無毒の不活性な医薬上好適な担体とは、固体、半固体または液体希釈剤、増量剤およびあらゆる種類の処方助剤を意味するものと理解される。
【0019】
好ましい医薬製剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤、坐剤、水剤、懸濁剤およびエマルション、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤が挙げられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤には、(a)増量剤および賦形剤(例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、(b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン)、(c)保湿剤(例えば、グリセロール)、(d)分散剤(例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム)、(e)溶解抑制剤(例えば、パラフィン)、および(f)吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール)、(h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト)、および(i)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコール)、または(a)〜(i)に挙げた物質の混合物といった通常の賦形剤の他、有効成分を含めばよい。
【0020】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤は所望により不透明化剤を含んだ通常のコーティングおよび外被を施してもよいし、またそれらが所望により持続性の放出で、腸管の特定部分のみ、または好ましくは腸管の特定部位に有効成分を放出するように配合してもよく、ここでは例えば高分子物質およびワックスを包埋化合物として使用してもよい。
【0021】
また有効成分は、所望により1種以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態で提供してもよい。
【0022】
坐剤は有効成分に加え、通常の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えば、カカオ脂および高級エステル(例えば、C16−脂肪酸を伴うC14−アルコール)、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【0023】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【0024】
散剤およびスプレー剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。さらにスプレー剤は通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含んでもよい。
【0025】
水剤およびエマルションは、有効成分に加え、溶媒、可溶化剤および乳化剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【0026】
また非経口投与に関しては、水剤およびエマルションは無菌かつ血液等張形態で提供すればよい。
【0027】
懸濁液は、有効成分に加え、液体希釈剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、沈殿防止剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル)、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガム、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【0028】
式(I)の有効薬は上記の医薬製剤中、好ましくは全混合物の約0.1〜99.5重量%の濃度で、好ましくは約0.5〜95重量%で存在すべきである。
【0029】
また上記製剤は色素、防腐剤、ならびに矯臭および矯味添加剤(例えば、ハッカ油およびユーカリ油、ならびに甘味剤(例えば、サッカリン)を含んでもよい。
【0030】
これらの化合物はこれまでに記載された抗菌活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗寄生体活性を有する物質とともに使用してもよい。かかる物質としては特にすでに治療適用に用いられているか、またはまだ使用されていない化合物も含まれる。この目的に好適な物質としては特にレッドリスト、またはSimon/Stille, Antibiotika−Therapies in Klinik und Praxis, 9th Edition 1998 Schattauer Verlag 、またはインターネット上でのhttp:/www.customs.treas.gv/imp−exp/rulings/harmoniz/hrm129.htmlに挙げられているものがある。本誘導体は特に、ペニシリン、ベンジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシペニシリン、イソキサゾリルペニシリン、アミノペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バクアンピシリン、カルボキシペニシリン、チカルシリン、テモシリン、アシアルアミノペニシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、メシリナム、セファロスポリン、セファゾリン類、セフロキシム類、セフォキシチン類、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフォタキシム類、セフォジジム、セフタジジム類、セフタジジム、セフピロム、セフェピン、通常のセファロスポリン、セフスロジン、セフォペラゾン、セファレキシン類の経口セファロスポリン、ララカルベフ、セフプロジル、新規な広域経口セファロスポリン、デフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアクセチル、セフェタメット、セフォチアムヘキセチル、セフジニール、セフチブテン、その他のβ−ラクタム抗生物質、カルバペネン、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、ビアペネム、アズトレオナン、β−ラクタマーゼ阻害剤、カルブラン酸/アモキシシリン、カルブラン酸/チカルシリン、スルバクタム/アンピシリン、タゾバクタム/ピペラシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、スペクチノミキシン、マクロライド、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、ロキシトロマイシン、アジトロマイシン、ジリトロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン、リンコサミド、クリンダマイシン、フシジン酸、グリコペプチド抗生物質、バンコマイシン、テコプラニン、プリスチナマイシン誘導体、フォスフォマイシン、抗菌葉酸アンタゴニスト、スルホンアミド、コ−トリモキサゾール、トリメトプリン、その他のジアミノピリミジン−スルホンアミド配合物、ニトロフラン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ジャイレース阻害剤(キノロン)、ノルフラキサシン、シプロフラキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、エキソキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、ベイ Y3118、ニトロイミダゾール、抗菌薬、イソナイアジド、リファンピシン、リファブチン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、プロチオンアミド、テリジドン、ダプソン、クロファジミン、局所用抗生物質、バシトラシン、チロトリシン、ポリミキシン、ネオマイシン、カマナイシン、パロモマイシン、ムピロシン、抗ウイルス薬、アシクロビル、ガンシクロビル、アジドチミジン、ジダノシン、ザルシタビン、チアシチジン、スタブジン、リバビリン、ヨードクリジン、トリフルリジン、フォスカーネット、アマンタジン、インターフェロン、チボール誘導体、プロテイナーゼ阻害剤、抗真菌薬、ポリエン、アンフォテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシン、アゾール、敗血症治療用アゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、UK−109,496、局所適用用アゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、シクロピロキソラミン、トルナフテート、ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン、アントラキノン、ベツリン酸、セミアントラキノン、キサントン、ナフトトキノン、アリアミノアルコール、キニン、キニジン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、アクリジン、ベンゾナフチリジン、メパクリン、ピロナリジン、ダプソン、スルホンアミド、スルファドキシン、スルファレン、トリメトプリム、プログアニル、クロロプログアニル、ジアミノピリミジン、ピリメタミン、プリマキン、アミノキノリン、WR238,605、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、10bアルトメーテル、アルトエーテル、アルトスネート、アトバクォン、スラミン、メルアルソプロール、ニフルチモクス、スチボグルコネートナトリウム、ペンタミジン、アンフォテリシンB、メトロニダゾール、クリオキノール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテール、ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、ビチオノール、アキサムニキン、メトリホネート、ピペラジン、エンボネートとともに提供できる。
さらにこれらの化合物はスルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクォン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジカンチル、ニクロサミド、メベンダゾル、ピランテル、ティアベンダゾル、ジエチルカルバマジン、ピペラジン、ピリビヌム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノール、またはスラミン、もしくはこれらの物質の数種と組み合せて医薬製剤として提供してもよい。
【0031】
上記の医薬製剤は公知の方法、例えば、有効成分を賦形剤と混合することによる常法で製造される。
【0032】
上記の製剤はヒトおよび動物に、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、大槽内、膣内、腹膜内、局所(散剤、軟膏、滴剤)にて、体腔、開口部における感染の治療のために使用できる。好適な製剤としては注射液、経口治療用水剤および懸濁液、ゲル剤、点滴剤、エマルション、軟膏または滴剤がある。局所治療としては、眼科および皮膚科製剤、銀または他の塩、点耳剤、眼用軟膏、散剤または水剤が使用できる。動物では、好適な配合の食物および飲料水によって吸収させればよい。またゲル剤、散剤、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃縮物、顆粒剤、ペレット、錠剤、ボリ剤(boli)、カプセル剤、エアゾル剤、スプレー剤、吸入剤をヒトおよび動物に使用してもよい。また本発明の化合物を例えば、プラスチック(局所処置用プラスチック鎖)、コラーゲンまたは骨接合剤のような他の担体物質に配合してもよい。
【0033】
一般に所望の結果を得るためには、式(I)の有効成分を、24時間当たり約0.05〜約600、好ましくは0.5〜200mg/体重kgの総量で、所望により数個の用量の形で投与することがヒトおよび獣医学の双方において有利であることが分かっている。単位用量には、好ましくは約1〜約200mgの量の有効成分が含まれ、これを例えば一日に1〜4回投与する。しかしながら上記の用量とは異なる必要がある場合もあり、これは治療される患者の性質および体重、疾病の性質および重篤度、その医薬組成物の性質、調製法および適用、ならびに投与が行われる期間または間隔による。
【0034】
従って上記の有効成分量よりも少ない量で十分な場合もあるが、上記の有効成分量を超える場合もある。当業者ならばその熟練した経験によって、それぞれの場合で有効成分の最適な用量および適用方法を決定することができる。
【0035】
本発明の化合物は通常の濃度および調製法において、飼料または飼料配合物とともに、または飲料水とともに動物に投与してもよい。
【0036】
本発明の化合物は主として公知の方法で製造され、例えば、
(a)不活性溶媒中、高温で、2−アシル−4−ニトロアニリンを好適な塩化アシルでアシル化し、
(b)(a)で得られた4−ニトロアニリドを二塩化錫またはパラジウム/水素より還元して個々のアミノ化合物とし、
(c)(b)で得られたアミノ化合物を好適な置換カルボン酸、無水置換カルボン酸またはN−置換アミノ酸でアシル化することで、一般にN−アシルアミノ酸を混合式無水法で活性化し、さらに、
(d)(c)で保護されたアミノ酸誘導体を用いた場合には、標準的なペプチド化学法を用いて存在している保護基を除去する
ことによる。
【0037】
これら化合物の製法は例としてスキーム1〜4に示されている。
【化15】
Figure 2004513067
スキーム1:(i)R−COCl、トルエン、80℃;(ii)SnCl×2HO、etOac、還流;(iii)R−COCl、トルエン/ジオキサン、80℃
【化16】
Figure 2004513067
スキーム2:(i)R−COCl、トルエン、80℃;(ii)SnCl×2HO、etOac、還流;(iii)無水コハク酸またはグルタル酸、トルエン/ジオキサン、80℃
【化17】
Figure 2004513067
スキーム3:(i)R−NH、ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、DIPEA、DMF、室温、18時間
【化18】
Figure 2004513067
スキーム4:(i)R−COCl、トルエン、80℃;(ii)SnCl×2HO、etOac、還流;(iii)i−buOCOCl、R−CO−β−アラニン、NMM、DMF、−15℃→室温
【化19】
Figure 2004513067
スキーム5:(i)TFA、DCM、ピリジン、0℃;(ii)SnCl×2HO、etOac、還流;(iii)ビアリールアクリル酸塩化物、トルエン/ジオキサン、80℃;(iv)KCO、HO/ジオキサン、還流;(v)R−COCl、トルエン/ジオキサン、80℃
【0038】
概説1
好適な2−アシル−4−ニトロアニリンを最終的には加熱により十分量のトルエンに溶解する。次ぎに、等モル量の好適なカルボン酸塩化物を加え、混合物を80℃で2時間加熱する。次ぎに、反応混合物を減量すると自然に結晶化が起こる場合がある。この結晶を単離し、真空乾燥する。自然に結晶化が起こらない場合には、溶媒を総て留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【0039】
概説2
概説1に従って得られた化合物のエタノールまたは酢酸エチル溶液(5ml/mmol)を二塩化錫二水和物(5当量1.125g/mmol)とともに2時間沸騰するまで加熱する。冷却した反応溶液を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7〜8に調整し、酢酸エチルで抽出する(3×100〜200ml)。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を総て除去する。一般に、固体またはオイルが残り、これは数日で結晶化することが多い。
【0040】
概説3
概説2に従って得られた化合物のトルエン/ジオキサン溶液に、1当量の酸塩化物のジオキサン溶液を加え、混合物を80℃で1〜2時間加熱する。次ぎに、これを真空下で減量し、得られた固体を単離する。
【0041】
概説4
概説2に従って得られた化合物のトルエン/ジオキサン溶液に、1当量の酸塩化物のジオキサン溶液を加え、混合物を80℃で1〜2時間加熱する。次ぎに、これを真空下で減量し、得られた固体を単離する。
【0042】
概説5
等モル量のアミンおよびカルボン酸のDMF溶液に、1当量の1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび3当量のジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で18時間攪拌する。次ぎに、これを塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を2Nクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を留去した後に残った生成物を上記のように精製する。
【0043】
概説6
アルゴン下、十分量の乾燥したDMFに好適なN−アシルアミノ酸を溶解し、2.28当量のN−メチル−(NMM:0.25ml/mmolアミノ酸)を添加した後、−15℃まで冷却する。次ぎに、1当量のクロロ蟻酸イソブチルエステル(0.13ml/mmolアミノ酸)を加える。5分後、十分量の乾燥DMFに溶かした1当量の概説2に従って得られた化合物の溶液をこの混合物に加える。反応溶液を数時間攪拌することで徐々に室温とする。次ぎに、この組成物を攪拌した飽和塩化ナトリウム溶液(400〜800ml)に注ぐ。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出する。合した抽出液を2Nクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後に残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【0044】
実施例1: 2−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−(2−フェニルプロピオニル)アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]酢酸メチルエステル
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸アミド
概説1に従い、2−アミノ−5−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5mmol)および塩化2−フェニルプロピオン酸(0.842g、5mmol)から。精製:エタノールから再結晶化
収量:1.098g(59%)
H−NMR (CDCl): δ = 1.55 (d, J=7 Hz, 3H), 3.74 (q, J=7 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.45 (m,2H), 7.58 (m, 3H), 8.30 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 11.11 (s, 1H).
【0045】
工程2: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−フェニルプロピオン酸アミド
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−フェニルプロピオン酸アミド(1.020g、2.75mmol)から。
収量:0.937g(99%)
H−NMR (CDCl): δ = 1.50 (d, J=7 Hz, 3H), 3.63 (q, J=7 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.69 (m 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (m, 2 H), 8.25 (m, 1H), 10.21 (s, 1H).
【0046】
工程3: 2−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−(2−フェニルプロピオニル)アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]酢酸メチルエステル
2624(444.49gmol−1
概説3に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(フェニル)プロピオン酸アミド(0.688g、 2mmol)およびマロン酸メチルエステル塩化物(0.24ml、2.2mmol)から。カラムクロマトグラフィーは酢酸エチル:ヘキサン2:3を使用。
収量:0.66g(74%)、黄色固体
IR (KBr): ν = 3305, 2920, 1745, 1665, 1560 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 1.61 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)
【0047】
実施例2: 2−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]酢酸メチルエステル
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド
概説1に従い、2−アミノ−5−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5mmol)および2−(4−メチルフェニル)アセチルクロリド(0.843g、5mmol)から。精製:エタノールから再結晶化
収量:1.75g(93%)
H−NMR (CDCl): δ =2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.37 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.88 (d, J=9 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
【0048】
工程2: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(1.75g、4.7mmol)から。
収量:1.053g(65%)
【0049】
工程3: 2−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]−酢酸メチルエステル
2624(444.49gmol−1
概説3に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.688g、2mmol)およびマロン酸メチルエステル塩化物(0.24ml、2.2mmol)から。トルエンから再結晶化。収量:0.46g(50%)、黄色固体
IR (KBr): ν = 3295, 2955, 1740, 1690, 1660, 1560 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.22 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 16.7, 38.4, 39.5, 48.0, 116.5, 118.4, 120.4, 124.3, 124.9, 125.0, 125.6, 127.1, 128.1, 128.3, 128.7, 131.1131.6, 133.3, 160.1, 164.0, 165.2, 191.1.
【0050】
実施例3: 3−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]プロピオン酸
工程1および2:実施例2に準じる。
【0051】
工程3: 3−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]−プロピオン酸
2624(444.49gmol−1
概説4に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.688g、2mmol)および無水コハク酸(0.200g、2mmol)から。トルエンから再結晶化。
収量:0.880g(99%)、淡黄色固体
IR (KBr): ν = 3330, 2900−2600, 1725, 1655, 1560 cm−1H−NMR (DMSO−d): δ = 2.19 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 13C−NMR (DMSO−d): δ = 20.4, 28.6, 30.9, 42.1, 120.0, 121.9, 124.0, 128.0, 128.6, 128.7, 129.3 131.3, 132.1, 132.4, 135.2, 135.3, 137.0, 168.8, 170.0, 173.4, 194.9.
【0052】
実施例4: 3−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]プロピオン酸メチルエステル
工程1および2:実施例2に準じる。
【0053】
工程3: 3−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]−プロピオン酸
2726(458.52gmol−1
概説3に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1mmol)およびコハク酸メチルエステルクロリド(0.20ml、1mmol)から。トルエンから再結晶化。収量:0.348g(76%)、淡黄色固体
IR (KBr): ν = 3375, 2950, 2930, 1735, 1715, 1690, 1635, 1550 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.33 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 10.44 (s, 1H). C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 29.1, 31.8, 45.0, 52.0, 122.4, 124.2, 124.4, 125.1, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0 131.2, 132.4, 132.7, 135.2, 136.1, 137.0, 138.0, 169.7, 170.3, 173.6, 198.5.
【0054】
実施例5: 4−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]酪酸
工程1および2:実施例2に準じる。
【0055】
工程3: 4−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]−酪酸
2726(458.52gmol−1
概説に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−アセタミド(0.688g、2mmol)および無水グルタル酸(0.228g、2mmol)から。トルエンから再結晶化。
収量:0.740g(81%)、淡黄色固体
IR (KBr): ν = 3285, 2900−2600, 1735, 1690, 1660 cm−1H−NMR (DMSO−d): δ = 1.76 (m, 2H), 2.22 (m, 5H), 2.28 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51− (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 11.91 (s, 1H). 13C−NMR (DMSO−d): δ = 20.2, 20.4, 32.8, 35.2, 42.5, 120.1, 122.0, 124.0, 128.0, 128.6, 128.7, 129.3 131.3, 132.1, 132.4, 135.2, 135.3, 137.0, 168.8, 170.6, 173.7, 194.3.
【0056】
実施例6: 4−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]酪酸メチルエステル
工程1および2:実施例2に準じる。
【0057】
工程3: 4−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]−酪酸メチルエステル
2828(472.55gmol−1
概説に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−アセタミド(0.344g、1mmol)およびグルタル酸メチルエステルクロリド(0.17ml、1mmol)から。トルエンから再結晶化。
収量:0.310g(65%)、淡黄色固体
IR (KBr): ν = 3300, 3050, 2950, 1740, 1660, 1560 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 1.90 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 10.38 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 20.5, 21.1, 32.9 36.1, 45.0, 51.6, 122.4, 124.3, 124.4, 125.1, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0 131.1, 132.6, 132.7, 136.0, 137.0, 138.0, 170.3, 170.5, 173.7, 198.5.
【0058】
実施例7: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−ヘプタデカン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0059】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−ヘプタデカン酸アミド
4155(653.91gmol−1
概説6に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1mmol)およびN−ヘプタデカノイルグリシン(0.328g、1mmol)から。カラムクロマトグラフィーは酢酸エチル:n−ヘキサン3:2を使用。
収量:0.415g(63%)、黄色固体、凝固温度:46℃
計算値: C 75.31, H 8.48, N 6.43; 実測値: C, 75.34 H, 8.79 N 6.56.
IR (KBr): ν = 3305, 2920, 2850, 1645, 1555 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.80 (t, J=7 Hz, 3H), 1.21 (m, 26H), 1.47 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.99 (d, J=5 Hz, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 14.1, 21.1, 22.7, 24.8, 25.5, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 31.9, 33.7, 36.3, 44.4, 45.0, 122.4, 124.1, 124.2, 125.1, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1, 132.3, 132.7, 136.3, 137.0, 138.0, 167.1 170.3, 174.4, 198.4. MS: m/z = 652 (100, M), 344 (93), 212 (94).
【0060】
実施例8: N−[4−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−4−オキソブチル]−ペンタデカン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0061】
工程3: N−[4−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−4−オキソブチル]−ペンタデカン酸アミド
4155(653.91gmol−1
概説6に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)−アセタミド(0.688g、2mmol)およびN−ペンタデカノイル−γ−アミノ酪酸(0.712g、2mmol)から。カラムクロマトグラフィーは酢酸エチル:n−ヘキサン3:2を使用。
収量:0.310g(47%)、黄色固体、凝固温度:115℃
理論値:C75.31、H8.48、N6.43;測定値:C74.91、H8.06、N6.62
計算値: C 75.31, H 8.48, N 6.43; 実測値: C, 74.91 H, 8.06 N 6.62.
IR (KBr): ν = 3295, 2920, 2850, 1645, 1550 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20 (m, 22H), 1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.23 (m,2H), 2.26 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 14.1, 21.1, 22.7, 25.8, 26.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.63, 29.7, 31.9, 34.6, 36.8, 38.5, 45.1, 122.2, 124.1, 124.4, 125.2, 128.3, 129.3, 129.6, 130.1, 131.3, 132.6, 133.1, 136.0, 136.9, 138.1, 170.2, 171.2, 174.7, 198.8. MS: m/z = 652 (18, M), 140 (64), 127 (100).
【0062】
実施例9: 4−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−カルバモイル]酪酸−N−テトラデシルアミド
4155(653.91gmol−1
概説5に従い、テトラデシルアミン(0.220g、1.0mmol)および3−[N−[3−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]カルバモイル]酪酸(0.460g、1.0mmol)から。精製:酢酸エチル:n−ヘキサン3:2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.325g(50%)、黄色固体、凝固温度:109℃
計算値: C 75.31, H 8.48, N 6.43; 実測値: C, 75.04 H, 8.23 N 6.72.
IR (KBr): ν = 3300, 3060, 2925, 2855, 1655, 1550 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (m, 20H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.42 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 14.1, 21.1, 22.7, 26.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.56, 29.6, 31.9, 35.0, 36.3, 39.7, 45.0, 122.3, 124.3, 125.1, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0, 132.7, 132.8, 138.1, 170.2, 171.1, 172.7, 198.7.
【0063】
実施例10: N−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]エイコサン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]エイコサン酸アミド
4259(638.94gmol−1
概説6に従い、N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344 g、1mmol)およびエイコサン酸(0.312g、1mmol)から。カラムクロマトグラフィーは酢酸エチル:n−ヘキサン2:3を使用。
収量:0.476g(75%)、黄色固体、凝固温度:102℃
計算値: C 78.95, H 9.15, N 4.38; 実測値: C, 78.62 H, 8.78 N 4.63.
IR (KBr): ν = 3290, 2920, 2850, 1685, 1655, 1550 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20 (m, 32H), 1.58 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.41 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 14.1, 19.0, 21.1, 22.7, 25.8, 29.2, 29.3, 29.4, 29.44, 29.5, 29.6, 29.7, 31.9, 37.6, 45.0, 122.4, 124.3, 124.4, 125.1, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0, 132.4, 132.7, 136.2, 137.0, 138.0, 170.3, 171.4, 198.6. MS: m/z = 638 (100, M), 506 (68).
【0064】
実施例11: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[(2−フェニルアセチル)アミノ]フェニルアミノ]−3−オキソプロピル]−ヘキサデカン酸アミド
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−フェニルアセタミド
概説1に従い、2−アミノ−5−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5mmol)および塩化フェニルアセチル(0.8ml、5mmol)から。
収量1.7g(94%)
H−NMR (CDCl): δ = 3.79 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.98 (m, 1H), 11.08 (s, 1H).
【0065】
工程2: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−フェニルアセタミド
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−フェニルアセタミド(1.7g、4.7mmol)から。
収量1.38g(89%)
H−NMR (CDCl): δ = 3.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.18−7.30 (m, 5H), 7.36−7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 10.05 (s, 1H).
【0066】
工程3: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[(2−フェニルアセチル)アミノ]フェニルアミノ]−3−オキソプロピル]ヘキサデカン酸アミド
4053(639.89gmol−1
概説6に従い、N−ヘキサドデカノイル−β−アラニン(0.490g、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−フェニルアセタミド(0.495g、1.5mmol)から。精製:溶出剤として1.酢酸エチル:n−ヘキサン2:3および2.酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.85g(88%)、黄色固体、凝固温度:117℃
計算値: C 75.08, H 8.35, N 6.57; 実測値: C, 74.77 H, 8.38 N 6.89.
IR (KBr): ν = 3310, 2920, 2850, 1640, 1550 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.17 (m, 24H), 1.45 (m, 2H), 2.02 (t, J=7 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 10.45 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 14.1, 22.7, 25.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.62, 29.7, 31.9, 35.2, 36.7, 36.9, 45.4, 122.4, 124.2, 124.3, 125.3, 127.4, 128.3, 128.9, 129.4, 130.0, 132.6, 132.7, 134.2, 136.2, 138.0, 169.7, 170.0, 174.0, 198.6. MS: m/z = 639 (100, M), 330 (69), 312 (67), 212 (73).
【0067】
実施例12: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソ−エチル]−4−フェニル桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0068】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−4−フェニル桂皮酸アミド
4035(607.72gmol−1
概説6に従い、N−(4−フェニルシンナモイル)グリシン(0.282g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:1.酢酸エチル:n−ヘキサン3:2、2.酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.476g(78%)、黄色固体、凝固温度:223℃
計算値: C 77.08, H, 5.47 N, 6.92; 実測値: C 76.75, H 5.95, N, 6.66.
IR (KBr): ν = 3275, 3030, 2925, 1655, 1610, 1510, cm−1H−NMR (DMSO−d): δ = 2.22 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.77 (d, J=16 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18 (d, J=16 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.68 (m, 10H), 7.75 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.10 (s, 1H). 13C−NMR (DMSO−d): δ = 20.9, 42.5, 43.0, 119.1, 120.8, 122.2, 122.7, 124.5, 126.8, 126.9, 127.2, 127.4, 128.0, 128.4, 128.5, 128.8, 129.1, 129.2, 129.3, 129.8, 132.1, 132.5, 132.8, 134.3, 134.7, 135.3, 135.7, 137.5, 138.8, 139.7, 139.8, 140.5, 141.4, 165.7, 168.1, 169.3, 195.4.
【0069】
実施例13: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[(2−フェニルアセチル)アミノ]フェニルアミノ]−3−オキソプロピル]−4−ベンジル−オキシ桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0070】
工程3: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[(2−フェニルアセチル)アミノ]フェニルアミノ]−3−オキソプロピル]−4−ベンジル−オキシ桂皮酸アミド
4035(637.74gmol−1
概説6に従い、N−(4−ベンジルオキシシンナモイル)−β−アラニン(0.44g、1.35mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−フェニルアセタミド(0.445g、1.35mmol)から。精製:溶出剤として1.酢酸エチル:n−ヘキサン3:2、2.酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.8g(93%)、黄色固体、凝固温度:138℃
計算値: C 75.34, H, 5.53 N, 6.59; 実測値: C 74.95, H 5.72, N, 6.22.
IR (KBr): ν = 3300, 3090, 2925, 1710, 1685, 1655, 1615, 1610, 1510, cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.54 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.13 (d, J=16 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.21−7.46 (m, 17H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 37.7, 37.1, 45.5, 70.1, 109.4, 115.2117.8, 122.5, 124.3, 124.6, 125.5, 127.4, 127.5, 128.2, 128.4, 128.7, 129.0, 129.5, 130.1, 132.7, 132.8, 134.3, 136.3, 136.6, 138.1, 141.2, 160.3, 167.2, 170.0, 170.1, 198.7. MS: m/z = 637 (0.2, M), 384 (14), 312 (21), 311 (22), 253 (27), 91 (100).
【0071】
実施例14: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ニコチン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0072】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ニコチン酸アミド
2823(449.51gmol−1
概説3に従い、ニコチン酸塩化物(0.142g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:酢酸エチル:n−ヘキサン3:2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.098g(22%)、黄色固体、凝固温度:198℃
計算値: C 74.82, H, 5.16 N, 9.35; 実測値: C 74.66, H 5.39, N, 9.05.
IR (KBr): ν = 3400, 2925, 1675, 1635, 1595, 1555 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 45.1, 12.6, 123.8, 124.4, 125.1, 125.9, 128.4, 129.3, 129.7, 130.0, 130.3, 131.0, 132.0, 132.8, 135.2, 136.8, 137.1, 138.0, 147.9, 152.6, 163.9, 170.5, 198.4. MS: m/z = 449 (75, M), 317 (100).
【0073】
実施例15: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]安息香酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0074】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]安息香酸アミド
2924(448.53gmol−1
概説3に従い、安息香酸塩化物(0.14g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.365g(81%)、黄色固体、凝固温度:212℃
計算値: C 77.66, H, 5.36 N, 6.25; 実測値: C 77.40, H 5.29, N, 6.38.
IR (KBr): ν = 3420, 1650, 1620, 1550, 1500 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.34 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40−7.50 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.52 (s, 1H). MS: m/z = 448 (96, M), 316 (100).
【0075】
実施例16: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−2−フェニル酢酸−酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0076】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−2−フェニル酢酸アミド
3026(462.58gmol−1
概説3に従い、フェニル酢酸塩化物(0.2ml、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.516g、1.5mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.471g(68%)、黄色固体、凝固温度:134℃
計算値: C 77.90, H, 5.67 N, 6.06; 実測値: C 77.51, H 5.50, N, 6.48.
IR (KBr): ν = 3290, 1700, 1670, 1630 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.30 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25−7.45 (m, 6H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.44 (s, 1H). MS: m/z = 462 (100, M), 330 (79).
【0077】
実施例17: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−3−フェニルプロピオン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0078】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−3−フェニルプロピオン酸アミド
3128(476.58gmol−1
概説3に従い、3−フェニルプロピオン酸塩化物(0.17ml、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.070g(15%)、黄色固体、凝固温度:59℃
計算値: C 78.18, H, 5.92 N, 5.88; 実測値: C 78.22, H 5.91, N, 5.78.
IR (KBr): ν = 3420, 3270, 1655, 1595, 1555, 1505 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.32 (s, 3H), 2.56 (t, J=8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 10.47 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 31,5, 39.3, 45.0. 122.4, 124.3, 124.6, 125.4, 126.4, 128.3, 128.4, 128.6, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1, 132.2, 132.7, 136.0, 137.0, 138.0, 140.4, 170.3, 170.4, 198.5. MS: m/z = 476 (57, M), 458 (100).
【0079】
実施例18: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−3−シクロヘキシルプロピオン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0080】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−3−シクロヘキシルプロピオン酸アミド
3134(482.63gmol−1
概説3に従い、3−シクロヘキシルプロピオン酸塩化物(0.17ml、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量: g (%)、黄色固体、凝固温度:55℃
計算値: C 77.15, H, 7.10 N, 5.80; 実測値: C 77.07, H 6.91, N, 5.55.
IR (KBr): ν = 3285, 2925, 2850, 1660, 1550, 1510 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 1.14−1.25 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.67 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 3.66 (s, 2H). MS: m/z = 482 (100, M), 350 (57).
【0081】
実施例19: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−フェニル酪酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0082】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−フェニル酪酸アミド
3230(490.61gmol−1
概説3に従い、4−フェニル酪酸塩化物(0.185mg、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:酢酸エチル:n−ヘキサン2:3を用いるカラムクロマトグラフィー
収量:0.405g(83%)、黄色固体、凝固温度:117℃
計算値: C 78.34, H, 6.16 N, 5.71; 実測値: C 78.42, H 5.84, N, 6.02.
IR (KBr): ν = 3430, 3290, 2945, 1700, 1645 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 1.94 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.17 (m, 5H), 7.41 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 10.41 (s, 1H). MS: m/z = 490 (100, M), 358 (52).
【0083】
実施例20: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−5−フェニル吉草酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0084】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−5−フェニル吉草酸アミド
3128(504.63gmol−1
概説3に従い、5−フェニル吉草酸塩化物(0.200mg、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:酢酸エチル:n−ヘキサン2:3を用いるカラムクロマトグラフィー
収量:0.245g(49%)、黄色固体
H−NMR (CDCl): δ = 1.61 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.09 (m, 5H), 7.18 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.41 (s, 1H).
【0085】
実施例21: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0086】
工程3: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]桂皮酸アミド
3126(474.56gmol−1
概説3に従い、桂皮酸塩化物(0.210g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.270g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.214g(45%)、黄色固体、凝固温度:87℃
計算値: C 78.46, H, 5.52 N, 5.90; 実測値: C 78.82, H 5.54, N, 5.86.
IR (KBr): ν = 3440, 3260, 3085, 1665, 1635, 1505 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.31 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 6.45 (d, J=16 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H). MS: m/z = 474 (100, M), 342 (39).
【0087】
実施例22: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−ニトロ桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0088】
工程3: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]桂皮酸アミド
3125(519.56gmol−1
概説3に従い、4−ニトロ桂皮酸塩化物(0.382g、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.516g、1.5mmol)。精製:トルエンから再結晶化収量:0.560g(72%)、黄色固体、凝固温度:224℃
計算値: C 71.28, H, 4.59 N, 8.31; 実測値: C 71.36, H 4.73, N, 8.31.
IR (KBr): ν = 3430, 3070, 1685, 1665, 1505 cm−1H−NMR (DMSO−d): δ = 2.22 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 6.90 (d, J=18 Hz, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 10.00 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). MS: m/z = 519 (68, M), 387 (100), 212 (75).
【0089】
実施例23: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−4−フェニル−桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0090】
工程3: N−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−4−フェニル−桂皮酸アミド
3730(550.66gmol−1
概説3に従い、4−フェニル桂皮酸塩化物(0.282g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.270g、1.0mmol)。精製:トルエンから再結晶収量:0.456g(83%)、黄色固体、凝固温度:200℃
計算値: C 80.70, H, 5.49 N, 5.09; 実測値: C 80.53, H 5.36, N, 5.12.
IR (KBr): ν = 3445, 1700, 1685, 1655, 1640, 1550, 1505 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.24 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.42 (d, J=16 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (m,1H), 7.38 (m, 5H), 7.48 (m, 6H), 7.61 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.46 (s, 1H). MS: m/z = 550 (98, M), 207 (100).
【0091】
実施例24: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−ベンジルオキシ−桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0092】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−ベンジルオキシ桂皮酸アミド
3832(580.72gmol−1
概説3に従い、4−ベンジルオキシ桂皮酸塩化物(0.327g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:n−ヘキサン/アセトンから再結晶化
収量:0.482g(69%)、黄色固体、凝固温度:183℃
計算値: C 78.60, H 5.55, N 4.82. 実測値: C 78.85, H 5.59, N, 4.94.
IR (KBr): ν = 3285, 1675, 1600, 1540 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.31 (s, 3H), 3.67, (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.33 (d, J=16 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 9H), 7.55 (m, 2H), 7.60 (d, J=16 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.78,(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 10.52 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 45.1, 70.1, 115.2, 118.0, 122.4, 124.4, 125.2, 128.3, 128.7, 129.3, 129.6, 129.6, 130.0, 131.1, 132.7, 132.9, 136.2, 136.5, 137.0, 138.1, 142.2, 160.4, 164.4, 170.4, 198.7. MS: m/z = 580 (0.3, M+), 581 (81), 345 (55), 237 (100).
【0093】
実施例25: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソ−エチル]−4−安息香酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0094】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−4−安息香酸アミド
3127(505.61gmol−1
概説6に従い、N−(ベンゾイル)グリシン(0.18g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:1.酢酸エチル:n−ヘキサン3:2、2.酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
収量:0.298g(59%)、黄色固体、凝固温度:196℃
計算値: C 73.64, H, 5.39 N, 8.31; 実測値: C 73.40, H 5.23, N, 8.26.
IR (KBr): ν = 3395, 1680, 1640, 1575, 1520 cm−1H−NMR (DMSO−d): δ = 2.25 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.00 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.68 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.11 (s, 1H). 13C−NMR (DMSO−d): δ = 20.4, 42.1, 43.1, 120.3, 122.2, 124.0, 127.1, 127.9, 128.0, 128.7, 129.3, 130.6, 131.0, 131.6, 132.0, 132.3, 133.8, 134.8, 135.2, 137.0, 166.4, 167.7, 168.8, 194.9. MS: m/z = 505 (67, M), 212 (100).
【0095】
実施例26: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ナフタリン−1−カルボン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0096】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]安息香酸アミド
3326(498.61gmol−1
概説3に従い、ナフチリン−1−カルボン酸塩化物(0.19g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.440g(88%)、黄色固体、凝固温度:208℃
計算値: C 79.49, H, 5.27 N, 5.62; 実測値: C 79.00, H 5.38, N, 5.64.
H−NMR (DMSO−d): δ = 2.26 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.69 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 8.03 (m, 3H), 8.18 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). 13C−NMR (DMSO−d): δ = 20.4, 42.1, 120.9, 122.8, 124.7, 124.9, 125.3, 126.1, 126.7, 128.0, 128.1, 128.6, 128.7, 129.4, 129.5, 130.0, 132.0, 132.4, 133.0, 134.2, 135.2, 135.3, 137.0, 167.1, 168.9, 194.9. MS: m/z = 498 (100, M), 366 (54), 155 (79).
【0097】
実施例27: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]アントラセン−9−カルボン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0098】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]安息香酸アミド
3728(548.65gmol−1
概説3に従い、アントラセン−9−カルボン酸塩化物(0.36g、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.516g、1.5mmol)から。精製:酢酸エチル:n−ヘキサン2:3を用いるカラムクロマトグラフィー。
収量:0.345g(42%)、黄色固体
H−NMR (DMSO−d): δ = 2.28 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.42 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.98 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 10.46 (s, 1H).
【0099】
実施例28: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]フルオレン−9−カルボン酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0100】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]安息香酸アミド
3628(536.64gmol−1
概説3に従い、フルオレン−9−カルボン酸塩化物(0.34g、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.516g、1.5 mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.475g(42%)、黄色固体
H−NMR (DMSO−d): δ = 2.22 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.37−7.45 (m, 4H), 7.55 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).
【0101】
実施例29: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ベンジルチオグリコール酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0102】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ベンジルチオグリコール酸アミド
3128S(508.68gmol−1
概説3に従い、ベンジルチオグリコール酸塩化物(0.241g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:酢酸エチル/n−ヘキサン1:1を用いるシリカゲルMPLC、n−ヘキサン/アセトンからの再結晶化
収量:0.341g(67%)、黄色固体、凝固温度:120℃
計算値:C 73.19, H 5.56, N 5.51, S 6.30. 実測値: C 73.10, H 5.53, N, 5.48, S 6.58.
IR (KBr): ν = 3305, 1700, 1680, 1635, 1590, 1510 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.34 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.68, (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.19 (m, 9H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 10.52 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 36.4, 37.6, 45.0, 122.2, 124.1, 124.3, 125.1, 127.6, 128.3, 128.8, 128.8, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1, 131.7, 132.8, 136.6, 137.0, 138.0, 166.6, 170.2, 198.5. MS: m/z = 508 (100, M), 386 (52), 254 (84), 91 (54).
【0103】
実施例30: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−ベンジルオキシ酢酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0104】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]ベンジルオキシ酢酸アミド
3128(492.61gmol−1
概説3に従い、ベンジルオキシ酢酸塩化物(0.185g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.344g、1.0mmol)から。精製:酢酸エチル/n−ヘキサン1:1を用いるシリカゲルMPLC
収量:0.379g(77%)、褐色〜黄色の樹脂
計算値: C 75.59, H, 5.73 N, 5.69; 実測値: C 75.40, H 5.85, N, 5.41.
IR (KBr): ν = 3305, 3030, 2920, 1685, 1595, 1510 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.34 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.89 (m 1H), 8.25 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.53 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 45.1, 69.5, 73.9, 122.4, 124.2, 124.5, 125.3, 128.1, 128.4, 128.5, 128.8, 129.3, 129.6, 130.1, 131.2, 131.4, 132.8, 136.3, 136.7, 137.0, 138.1, 167.6, 170.3, 198.5. MS: m/z = 492 (100, M), 360 (65), 91(55).
【0105】
実施例31:N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−(4−ニトロフェニル)−酪酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0106】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−4−フェニル酪酸アミド
3239(535.61gmol−1
概説3に従い、4−(4−ニトロフェニル)酪酸塩化物(0.340mg、1.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.512g、1.5mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.330g(41%)、黄色固体
H−NMR (DMSO−d): δ = 1.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 9.91 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
実施例32: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−(4−ニトロベンジル)チオグリコール酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0107】
工程3: N−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]アミノ]フェニル]−(4−ニトロベンジル)チオグリコール酸アミド
3127S(553.68gmol−1
概説3に従い、4−ニトロベンジルチオグリコール酸塩化物(0.295g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:酢酸エチル/n−ヘキサン1:1を用いるシリカゲルMPLC
収量:0.397g(60%)、黄色固体、凝固温度:60℃
計算値: C 67.24, H 4.93, N 7.59, S 5.79. 実測値: C 67.04, H 5.08, N, 7.22, S 5.86.
IR (KBr): ν = 3295, 1665, 1600, 1555, 1515 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.34, (s, 3H), 3.16, (s, 2H), 3.68, (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.47 (s, 1H). 13C−NMR (CDCl): δ = 21.1, 35.8, 36.2, 45.0, 122.5, 123.9, 124.1, 124.4, 125.0, 128.4, 129.3, 129.6, 129.8, 130.0, 131.1, 131.8, 132.8, 136.7, 137.1, 137.9, 144.4, 147.2, 166.4, 170.4, 198.3. MS: m/z = 553 (0.5, M), 554 (85), 421 (100).
【0108】
実施例33: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−4−プロピルオキシ桂皮酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0109】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−4−プロピルオキシ桂皮酸アミド
3432(532.68gmol−1
概説3に従い、4−プロピルオキシ桂皮酸塩化物(0.270g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン1:1を用いるMPLC
収量:0.384g(60%)、淡黄色固体、凝固温度:175℃
計算値: C, 76.66; H, 6.07;N,5.26; 実測値: C, 76.26; H, 5.88; N,5.56.
IR (KBr): ν = 3230, 3035, 2965, 1665, 1605, 1550, 1515 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.67−1.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98−6.96 (m, 2H), 7.00−7.02 (m, 2H), 7.04−7.06 (m, 2H), 7.50−7.53 (m, 5H), 7.60−7.70 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). MS: m/z = 532 (10) [M], 344 (11), 189 (39), 98 (23), 83 (38), 73 (93), 69 (97), 55 (85), 43 (100).
【0110】
実施例34: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−ブロムフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−4−プロピルオキシ桂皮酸アミド
工程1および2:実施例36に準じる。
【0111】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−ブロムフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−4−プロピルオキシ桂皮酸アミド
3329BrN(597.51gmol−1
概説3に従い、4−プロピルオキシ桂皮酸塩化物(0.103g、0.5mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ブロムフェニル)アセタミド(0.205g、0.5mmol)から。精製:エタノールから再結晶化
収量:0.193g(65%)、淡褐色でわずかに結晶化、凝固温度:178℃計算値: C, 66.34; H, 4.89; N, 4.69; 実測値: C, 66.31; H, 4.98; N, 4.77.IR (KBr): ν = 3428, 3327, 2968, 2938, 1663, 1603, 1550, 1509, 1400, 1285, 1171, 977 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 0.96 (t, J=8 Hz, 3H); 1.73 (m, 2H); 3.86 (t, J=7 Hz, 2H); 6.23 (d, J=16 Hz, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.16−7.19 (m, 2H); 7.32−7.43 (m, 6H); 7.56 (d, J=16 Hz, 1H); 7.58−7.66 (m, 4H); 7.97 (s, 1H); 8.47 (m , 1H); 10.61 (s, 1H).
MS: m/z = 598 (13, M), 189 (100), 147 (44), 44 (32), 55 (26), 91 (23), 119 (23), 69 (19), 105 (14), 212 (14).
【0112】
実施例35: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0113】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
概説3に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.333g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン2:1を用いるMPLC
C35H7N(585.65gmol−1
概説3に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸(g、mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(g、mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン1:1を用いるMPLC、およびn−ヘキサン:アセトンからの再結晶化
収量:0.311g(48%)、黄色固体、凝固温度:221℃
計算値: C, 71.77; H, 4.65; N, 7.18; 実測値: C, 71.40; H, 4.69; N, 7.05.IR (KBr): ν = 3260, 2920, 1665, 1630, 1595, 1550, 1510 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.33, (s, 3H), 3.69, (s, 2H), 6.59 (d, J=15 Hz, 1H), 6.67−6.68 (m, 1H), 6.90−6.91 (m, 1H), 7.15−7.17 (m, 2H), 7.23−7.25 (m, 2H), 7.45−7.48 (m, 3H), 7.56−7.59 (m, 1H), 7.61−7.64 (m, 1H), 7.70−7.71 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.93 (s, br, 1H), 8.03 (s, br, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.51 (m,1H), 10.52 (s, br, 1H).. MS: m/z = 585 (52) [M], 586 (20) [M+1], 583 (15), 453 (18), 345 (17), 344 (71), 326 (18), 325 (20), 243 (15), 242 (100), 238 (15), 212 (80), 211 (29), 196 (22), 105 (39), 40 (11).
【0114】
実施例36: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−ブロムフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−ブロムフェニル)アセタミド
2115BrN(439.27gmol−1
概説1に従い、2−アミノ−4−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5.0mmol)および2−(4−ブロムフェニル)アセチル塩化物(1.167g、5.0mmol)から。精製:エタノールから再結晶化
収量:1.91g(87%)、黄色結晶、凝固温度:138℃
計算値: C, 57.42; H, 3.44; N, 6.38; 実測値: C, 57.71; H, 3.73; N, 6.42.IR (KBr): ν = 3427, 1716, 1637, 1614, 1580, 1542, 1508 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 3.75 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 11.17 (s, 1H). MS: m/z = 59 (100), 43 (77), 72 (51), 45 (46), 41 (44), 269 (13), 198 (11), 81 (11), 408 (2), 438 (1) [M], 440 (0.9) [M+2].
【0115】
工程2: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ブロムフェニル)アセタミド
2117BrN(409.29gmol−1
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−ブロムフェニル)アセタミド(1.490g、3.8mmol)
収量:1.124g(82%)、黄色固体、凝固温度:172℃
IR (KBr): ν = 3437, 3280, 2923, 1661, 1595, 1551, 1531, 1501 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 3.58 (s, 4H), 6.71 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 10.16 (s, 1H). MS: m/z = 212 (100), 408 (70) [M], 410 (70) [M+2], 211 (50), 409 (17), 41 (16), 239 (16), 213 (15), 105 (14), 169 (9), 171 (8), 210 (8).
【0116】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−ブロムフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]−アクリル酸アミド
344BrN(650.46gmol−1
概説に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.277g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ブロムフェニル)アセチルアミド(0.409g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.532g(82%)、黄色固体、凝固温度:237℃
計算値: C, 62.78; H, 3.72; N, 6.46; 実測値: C, 63.08; H, 4.10; N, 6.44.IR (KBr): ν = 3384, 3302, 1680, 1628, 1597, 1553, 1511 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 3.38 (s, 2H), 6.76 (d, J=16 Hz, 1H), 7.03−7.05 (m, 3H), 7.39−7.42 (m, 4H), 7.45−7.48 (m, 2H), 7.54−7.56 (m, 1H), 7.59−7.62 (m, 1H), 7.65−7.67 (m, 2H), 7.76−7.77 (m, 1H), 7.87−7.89 (m, 1H), 7.98−7.99 (m, 2H), 8.29−8.31 (m, 2H), 10.05 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). MS: m/z = 212 (100), 242 (78), 408 (49), 211 (48), 410 (47), 238 (33), 239 (21), 196 (20), 169 (17), 171 (16), 105 (16), 183 (15) 650 (4).
【0117】
実施例37: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロ−フェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−トリフルオロアセタミド
15(338.25gmol−1
0℃下、シリンジで、乾燥ジクロロメタン(8.5ml/mmolアミン)および乾燥ピリジン(0.9ml/mmolアミン)の混合物中の2−アミノ−4−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5.0mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.75ml、5.0mmol;0.15ml/mmolアミン) を滴下する。反応混合物を室温で2時間攪拌する。次ぎに、この溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸留する。精製:エタノールから再結晶化
収量:1.420g(83%)、白色結晶、凝固温度:135℃
計算値: C, 53.27; H, 2.68; N, 8.28; 実測値: C, 53.03; H, 2.91; N, 8.28.IR (KBr): ν = 3432, 1735, 1643, 1619, 1587, 1558, 1522 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 7.56 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 8.50 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 12.27 (s, 1H). MS: m/z = 105 (100), 77 (69), 338 (55) [M], 269 (34), 191 (32), 145 (16), 51 (15), 69 (11), 339 (10), 139 (8), 106 (8), 241 (7).
【0118】
工程2: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−トリフルオロアセタミド
1511(308.26gmol−1
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−トリフルオロアセタミド(1.4g、4.1mmol)
収量:1.205g(95%)、黄色固体、凝固温度:108℃
IR (KBr): ν = 3445, 3389, 3058, 2975, 2874, 1714, 1653, 1595, 1539 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 6.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 11.47 (s, 1H). MS: m/z = 308 (100) [M], 105 (91), 77 (54), 211 (29), 161 (21), 239 (18), 309 (17), 51 (13), 106 (12), 210 (10), 78 (10), 52 (9).
【0119】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−(トリフルオロアセチルアミノ)フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
2818(549.47gmol−1
概説2に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.554g、2.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−トリフルオロアセタミド(0.616g、2.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:1.002g(90%)、黄色固体、凝固温度:244℃
計算値: C, 61.21; H, 3.30; N, 7.65; 実測値: C, 61.09; H, 3.24; N, 7.31.IR (KBr): ν = 3426, 1730, 1684, 1626, 1599, 1520 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 6.74 (d, J=16 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.27 (m, 2H), 10.53 (s, 1H), 11.24 (s, 1H). MS: m/z = 242 (100), 549 (24) [M], 243 (15), 196 (14), 550 (8), 308 (6), 139 (5), 212 (2), 105 (2), 197 (2), 244 (1), 77 (1).
【0120】
工程4: N−(4−アミノ−3−ベンゾイルフェニル)−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
2619(453.46gmol−1
還流下、ジオキサンおよび飽和炭酸カリウム溶液(6ml/mmol保護アミン)の1:1混合物(vol:vol)中で3時間、N−[3−ベンゾイル−4−(トリフルオロアセチルアミノ)フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド(0.559g、1.0mmol)を加熱する。次ぎに、これを当量の水で希釈し、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。合した有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去する。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.385g(85%)、黄色固体、凝固温度:257℃
計算値: C, 68.87; H, 4.22; N, 9.27; 実測値: C, 68.69; H, 4.44; N, 9.28.IR (KBr): ν = 3487, 1700, 1684, 1622, 1598, 1550, 1511 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 6.70 (d, J=16 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.32 (d, J=16 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.95 (s, 1H). MS: m/z = 453 (100) [M], 212 (83), 242 (52), 454 (30), 211 (13), 213 (13), 243 (8), 455 (5), 423 (2), 214 (1), 196 (1), 238 (1).
【0121】
工程5: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−トルフルオルメチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
354F(639.59gmol−1
概説1に従い、N−(4−アミノ−3−ベンゾイルフェニル)−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド(0.325g、0.75mmol)および4−トリフルオロメチルフェニルアセチル塩化物(0.166g、0.75mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.190g(40%)、橙色固体、凝固温度:235℃
計算値: C, 65.73; H, 3.78; N, 6.57; 実測値: C, 65.42; H, 4.09; N, 6.46.IR (KBr): ν = 3426, 1684, 1626, 1598, 1553, 1511 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 3.52 (s, 2H), 6.77 (d, J=16 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 10.12 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). MS: m/z = 43 (100), 55 (86), 41 (84), 57 (77), 59 (69), 69 (56), 44 (54), 73 (50), 285 (38), 239 (35), 129 (32), 639 (1) [M].
【0122】
実施例38: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−4−チアリル]アクリル酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0123】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−4−チアゾリル]アクリル酸アミド
3426S(602.71gmol−1
概説3に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−4−チアゾリル]アクリル酸塩化物(0.354g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン2:1を用いるMPLC
収量:0.376g(52%)、黄色固体、凝固温度:243℃
計算値: C, 67.75; H, 4.36; N, 9.30; S, 5.32; 実測値: C, 67.48; H, 4.46; N, 8.98; S, 5.37.
IR (KBr): ν = 3335, 3085, 2920, 1685, 1660, 1635, 1595, 1550, 1515 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.34, (s, 3H), 3.71, (s, 2H), 7.01 (d, J=16 Hz, 1H), 7.17−7.18 (m, 2H), 7.24−7.28 (m, 4H), 7.44−7.54 (m, 3H), 7.59−7.68 (m, 2H), 7.72−7.74 (m, 2H), 8.00 (s, br, 1H), 8.12−8.14 (m, 2H), 8.28−8.32 (m, 2H), 8.57−8.59 (m, 1H), 10.54 (s, br, 1H). MS: m/z = 602 (5) [M], 345 (17), 344 (79), 259 (14), 239 (20), 238 (13), 213 (22), 212 (100), 211 (47), 142 (13), 105 (42), 44 (11), 40 (24).
【0124】
実施例39: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ブロムフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
【0125】
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−ブロムフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
3527BrN(619.54gmol−1
概説3に従い、3−[5−(4−ブロモフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.355g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン1:1を用いるMPLC
収量:0.468g(63%)、黄色固体、凝固温度:237℃
計算値: C, 67.85; H, 4.40; Br, 12.90; N, 4.52; 実測値: C, 67.79; H, 4.52; Br, 12.69; N, 4.58.
IR (KBr): ν = 3300, 3045, 2360, 1685, 1660, 1635, 1595, 1550, 1505 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.33, (s, 3H), 3.68, (s, 2H), 6.43 (d, J=15 Hz, 1H), 6.62−6.64 (m, 1H), 6.68−6.70 (m, 1H), 7.13−7.16 (m, 2H), 7.21−7.25 (m, 3H), 7.30 (s, br, 1H), 7.42−7.62 (m, 8H), 7.71−7.72 (m, 2H), 7.94 (s, br, 1H), 8.54 (d, J=9 Hz, 1H), 10.46 (s, br, 1H). MS: m/z = 619 (9) [M], 620 (34) [M+1], 618 (26), 607 (26), 344 (44), 277 (100), 275 (88), 265 (40), 212 (24), 105 (23), 40 (46).
【0126】
実施例40: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−クロルフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1および2:実施例2に準じる。
工程3: N−[3−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)アセチルアミノ]フェニル]−3−[5−(4−クロルフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
3527ClN(575.09gmol−1
概説に従い、3−[5−(4−クロロフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.321g、1.2mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アセタミド(0.413g、1.2mmol)から。精製:etOac:n−ヘキサン1:1を用いるMPLC
収量:0.493g(71%)、黄色固体、凝固温度:240℃
計算値: C, 73.10; H, 4.73; Cl, 6.16; N, 4.87; 実測値: 72.92; H, 4.82; Cl, 6.00; N, 4.96.
IR (KBr): ν = 3320, 1685, 1660, 1635, 1595, 1555, 1505 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 2.26, (s, 3H), 3.38, (s, 2H), 6.70 (d, J=15 Hz, 1H), 6.94−6.95 (m, 1H), 7.00−7.02 (m, 2H), 7.04−7.06 (m, 2H), 7.12−7.13 (m, 1H), 7.38 (d, J= 15 Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 4H), 7.62−7.65 (m, 2H), 7.69−7.70 (m, 2H), 7.77−7.79 (m, 3H), 7.88−7.90 (m, 1H), 10.03 (s, br, 1H), 10.30 (s, br, 1H). MS: m/z = 575 (29) [M], 576 (29) [M+1], 577 (10) [M+2], 574 (72), 345 (12), 344 (48), 233 (33), 232 (15), 231 (100), 212 (16).
【0127】
実施例41: N−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセチル]アミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
工程1: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−クロル−2−フェニルアセタミド
2115ClN(394.82gmol−1
概説1に従い、2−アミノ−4−ニトロベンゾフェノン(1.2g、5.0mmol)および2−クロル−2−フェニルアセチル塩化物(0.945g、5.0mmol)から。精製:エタノールから再結晶化
収量:1.658g(84%)、黄色結晶、凝固温度:124℃
計算値: C, 63.89; H, 3.83; N, 7.10; 実測値: C, 63.80; H, 3.89; N, 7.45.IR (KBr): ν = 3421, 1691, 1653, 1644, 1616, 1579, 1539, 1507 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 5.44 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 12.01 (s, 1H). MS: m/z = 269 (100), 270 (18), 191 (13), 105 (4), 118 (2), 271 (2), 192 (1), 394 (1) [M], 223 (1), 125 (1), 145 (1), 226 (1).
【0128】
工程2: N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセタミド
2626(458.52gmol−1
アセトニトリル40ml中にN−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−クロル−2−フェニルアセタミド(0.945g、2.4mmol)を溶解し、3当量のメチルピペラジン(80ml、7.2mmol)を加えた後、反応混合物を沸騰下で20時間加熱する。ロータリーエバポレーターでアセトニトリルを除去した後、固体をジクロロメタンにとり、炭酸カリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。精製:エタノールから再結晶化[J. Med. Chem. 23, (1980), 721]
収量:0.693g(63%)、赤みを帯びた固体、凝固温度:78℃
計算値: C, 68.11; H, 5.72; N, 12.22; 実測値: C, 67.93; H, 6.09; N, 12.19.
IR (KBr): ν = 3425, 1698, 1641, 1612, 1597, 1578, 1525, 1502 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.26 (s, 3H), 2.53 (s, 8H), 4.01 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 12.09 (s, 1H). MS: m/z = 189 (100), 40 (52), 59 (20), 91 (20), 44 (17), 105 (16), 70 (15), 190 (14), 57 (13), 41 (11), 77 (9), 458 (5) [M].
【0129】
工程3: N−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセタミド
2628(428.54gmol−1
概説2に従い、N−(2−ベンゾイル−4−ニトロフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセタミド(0.553g、1.2mmol)から。
収量:0.439g(85%)、赤みを帯びた油状物質
IR (KBr): ν = 3369, 2945, 2833, 1712, 1634, 1616, 1597, 1512 cm−1H−NMR (CDCl): δ = 2.00 (s, 8H), 2.65 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 11.39 (s, 1H). MS: m/z = 189 (100), 91 (27), 190 (25), 70 (22), 44 (19), 59 (19), 43 (17), 105 (16), 57 (14), 55 (13), 43 (13), 428 (10) [M].
工程4: N−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセチル]アミノ]フェニル]−3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸アミド
3935(669.74gmol−1
概説3に従い、3−[5−(4−ニトロフェニル)−2−フリル]アクリル酸塩化物(0.277g、1.0mmol)およびN−(4−アミノ−2−ベンゾイルフェニル)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−フェニルアセタミド(0.428g、1.0mmol)から。精製:トルエンから再結晶化
収量:0.152g(23%)、黄色固体、凝固温度:160℃
計算値: C, 69.94; H, 5.27; N, 10.46; 実測値: C, 70.07; H, 5.60; N, 10.43.
IR (KBr): ν = 3426, 1682, 1630, 1598, 1547, 1510 cm−1H−NMR (DMSO−D): δ = 2.28 (s, 8H), 2.71 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.79 (d, J=16 Hz, 1H), 7.02−7.03 (m, 1H), 7.11−7.17 (m, 2H), 7.21−7.25 (m, 4H), 7.31−7.33 (m, 4H), 7.40−7.41 (m, 2H), 7.53−7.56 (m, 2H), 7.75−7.77 (m, 2H), 7.98−8.00 (m, 2H), 8.30−8.32 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 10.88 (s, 1H). MS: m/z = 189 (100), 190 (15), 105 (8), 91 (7), 77 (4), 70 (3), 212 (3), 42 (3), 44 (2), 43 (2), 428 (2), 58 (2).
【0130】
物質の活性は試験系で調べる。この系は寄生体、細菌、ウイルスおよび真菌のin vitroにおける増殖阻害を測定することに基づく。
【0131】
抗マラリア活性を調べるには、例えば、血液培養物におけるマラリア原虫の増殖の阻害を調べる。
【0132】
検討すべき微生物には動物モデルでしか検討できないものがある。この場合には対応するモデルを用いる。
【0133】
in vitro測定系において効力を示す物質はさらにin vivoモデルで検討する。抗寄生体、抗ウイルス、殺真菌または抗菌活性は適当な動物モデルでさらに評価する。
【0134】
活性に関する実施例42
物質1〜32の抗マラリア活性はマラリア病原体のin vitro培養物を用いて求めた。0.4%寄生虫血および2%ヘマトクリットを含む熱帯熱マラリア原虫非同調培養物を96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。次ぎに、化合物の一連の希釈系を100、10および1μmoll−1の濃度で調製した。これらのプレートを37℃、2%COおよび5%O下で48時間インキュベートした。次ぎに、27μCiml−1H]−ヒポキサンチンを添加した培地30μlを各ウェルに加えた。24時間インキュベートした後、ガラス繊維フィルターで濾過することで寄生体を回収し、組み込まれた放射活性を測定した。寄生体増殖の阻害は物質を含まない対照に対するトリチウム組み込みの阻害%として測定した。表は濃度に依存する阻害%を示す。
【0135】
【表1】
Figure 2004513067
Figure 2004513067
Figure 2004513067

Claims (9)

  1. 感染症の治療または予防処置のための一般式(I):
    Figure 2004513067
    [式中、
    nは0〜3であり;
    、RはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−26アシルであり、
    はH、ハロゲン、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、C1−26アシル、CN、NO、R−X−であり
    (ただし、RはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、C1−26アシルであり、
    XはNH、O、S、SO、NHSO、OSOである)、
    AはCH、CHR、CR、CO、CS、CONR、CSNR、SO、POであり、
    、Rは互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、CN、NO、CORであり、
    はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、C1−26−アルコキシ、アリールオキシ、アル−C1−26−アルコキシ、NRであり、
    、Rは互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
    BはC1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、置換複素環、1〜4個の鎖原子を有する置換アルキル(なお置換基はC1−9−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、=O、OH、NH、NH−CO−R10、NH−SO−R10、COOR11、CO−NR1213、CS−NR1415、SOOR16、SONR1718、NH−CO−OR19、NH−CO−NR0R21、NHCSNR2223であってよく、R10〜R23は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールである)であり、
    DはH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、−Y−R24、ハロゲン、NO、CN、NH−CO−R25、NH−SO−R26、NH−CO−OR27、NH−CO−NR2829、NH−CS−NR3031であり、
    YはO、NH、S、CO、CS、SO、COO、CONR31、CSNR32、SONR33であり、
    24〜R33は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル、かつ、
    Yは
    Figure 2004513067
    {ここで、
    ZはO、Sまたは2個の水素原子であり、
    34はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
    35はH、C1−26アシル、COOR38であり、
    36は互いに独立にH、C1−26−アルキルであり、
    37、R38は互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルである}
    または
    Figure 2004513067
    {ここで、
    Z=O、Sまたは2個の水素原子であり、
    34=H、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
    35=H、C1−26アシル、COOR38であり、
    37、R38=互いに独立にC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルであり}
    または
    Figure 2004513067
    {ここで、
    ZはO、Sまたは2個の水素原子であり、
    mは0〜3であり、
    34=H、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、COOR37、アリールスルホニルであり、
    37はC1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキルである}
    または
    Figure 2004513067
    {ここで、
    F=CH、CO、CS、SOであり、
    G=COOR39、CONHOH、CONR0R41、CSNR4243、C1−26−アルキル−、またはアリールにより置換され、1〜3個の鎖原子を有するアルキル、または1〜3個の鎖原子を有するアルキル(これは末端C原子において置換基を支持し、その置換基はCOOR44、CONHOH、CONR4546、CSNR4748、SR49、SOR50、SO51、SONR5253、PO(OR54)OR55、PO(OR56)NR572、OSO58、O(PO)OR59、NHSO60、NHPO61、NHCOR62、NHCSR63、NHCONR6465、NHCSNR6667、−S(NH)2−R68またはNH(C=NR70)NHR69、さらにはアリールまたはヘテロアリールから選択される)であり、
    39〜R69は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリールであり、
    70はCONH、SONHである}
    または
    Figure 2004513067
    {ここで、
    HはCH、CO、CS、CHR71、CR7273、SO、SO、POであり、
    IはC1−26−アルキレン、C1−26−アルキレン(ここで、1個のメチレン基がO、S、もしくはNR77、またはC2−26−アルケニレンにより置換されており、これらのアルキレンまたはアルケニレン基は置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−9−アルキルオキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、NH(C=NR70)NHR69、SR79、SO80;さらに、置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−9−アルキルオキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、SR79、SO80により置換されていてもよいC3−8−シクロアルキレン;アルキレン鎖にO、Sまたはが挿入されているC3−8−シクロアルキレン、置換されていなくとも、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、C1−26−アルコキシ、アリールオキシ、COOR74、CONR7576、NR7778、SR79、SO80により置換されていてもよいアリーレンにより置換されていてもよい)
    71〜R80は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
    Jは結合またはCO、COO、CONR81、CS、CSNR82、SO、S(NH)、SO(NH)、SOO、SONR83、PO(OR84)、PO(OR85)NR86、NR87CO、NR88CS、NR89SO、OSO、NR90PO(OR84)、OPO(OR91)、PO(OR84)O、NR92CONR93、NR94CSNR95、NR96SONR97、NR98C(NR99)NR100であり、
    81〜R100は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
    99はH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリール、CONR101102、CSNR103104、SONR105106であり、
    101〜R106は互いに独立にH、C1−26−アルキル、アリール、アル−C1−26−アルキル、ヘテロアリールであり、
    Kは枝または非分枝C11−23−アルキル、置換されていなくとも、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい分枝または非分枝C11−23−アルケニル、C11−23−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アル−C1−26−アルキル(ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアル−C1−26−アルキルはさらなるアリール−、ヘテロアリール−および/またはアル−C1−26−アルキル基により置換されている)である}
    から選択される基である]
    で示される少なくとも1種の2−フェニレンジアミン誘導体またはその塩の1つの使用。
  2. 以下のことが式(I)の化合物およびその塩に有効である、請求項1に記載の使用
    [nは0〜3であり、
    、RおよびRはHであり、
    AはCO、SOであり、
    Bはフェニル、ベンジル、フェネチル、4−クロロフェニルメチル、4−ブロモフェニルメチル、4−ニトロ−フェニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルメチル、4−フェニルフェニル−メチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンゾイル、2,4,4−トリメチルペンチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルであり、
    Dはベンゾイルであり、
    Yは式(II)
    {ここで、
    ZはOであり、
    34はH、ベンジルオキシカルボニル、トリチルであり、
    35はH、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチオキシカルボニルであり、
    36はHである}
    の基、または式(III)
    {ここで、
    ZはOであり、
    34はH、トシル、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり、
    35はH、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブチオキシカルボニルである}
    の基、または式(IV)
    {ここで、
    ZはOであり、
    mは0〜3であり、
    34はH、トシル、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジル、ベンジルオキシカルボニルである}
    の基、まはた式(V)
    {ここで、
    FはCO、CH、SOであり、
    GはCOOH、COOMe、CONHOH、CH−COOH、CHCOOMe、CHCONHOH、CHCONH−(C14−C20)−アルキル、CHCHCOOH、CHCHCOOMe、CHCHCONHOH、CHCHCONH−(C14−C20)−アルキル、CHCHCHCOOH、CHCHCHCOOMe、CHCHCHCONHOH、CHCHCHCONH−(C14−C20)−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フルオレニル、アントラセニルである}
    の基、または式(VI)
    {ここで、
    HはCO、SOであり、
    Iはメチレン、1,2−エチレン、1,3−トリメチレン、1,4−テトラメチレン、−CH−S−CH−、−CH−O−CH−、−CH−NH−CH−、1,2−エテニレン、1,1−エチレン、プロプ−1−エン−1,3−イレン、プロプ−2−エン−1,3−イレン、ベンジレン、2−フェニル−1,1−エチレン、カルボキシメチレン、アミノカルボニルメチレン、2−カルボキシ−1,1−エチレン、2−アミノカルボニル−1,1−エチレン、3−カルボキシ−1,1−プロピレン、3−アミノカルボニル−1,1−プロピレン、2−メチル−1,1−プロピレン、3−メチル−1,1−ブチレン、2−メチル−1,1−ブチレン、N1およびC2を介して結合したピロリジン、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,2−ナフチレン、1,3−ナフチレン、1,1−シクロペンチレン、1,1−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘキシレンであり、
    Jは結合、CO、CS、SO、PO(OMe)、PO(OH)、CONH、CSNH、SONH、PO(OH)O、PO(OH)NH、PO(OMe)O、PO(OMe)NHであり、
    Kは(C13−C19)−アルキル、(C13−C19)−アルケニル、4−ベンジルオキシスチリル、4−スチリルスチリル、4−フェニルスチリル、4−シアノスチリル、4−ニトロスチリル、フェニル、4−ビフェニリル、4−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルスルホニルフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ホルミルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、4−(1,1−ジシアノ−2−ビニル)フェニル、4−アミノフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、3,4−ビス−(ベンジルオキシ)フェニル3−フェノキシフェニル、4−スチリルフェニル1−ナフチル、2−ナフチル、2−フルオレニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)、5−(4−ニトロフェニル)チアゾ−4−イル)5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−イル)、5−(3−ニトロフェニル)フラン−2−イル)、5−(2−ニトロフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−クロロフェニル)フラン−2−イル)、5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−イル)、5−(4−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)、5−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−イル)
    3,4−メチレンジオキシフェニル、1−アセチルインドール−3−イル、4’−ニトロビフェニリル、5−(4−ブロモフェニル)チオフェン−2−イル)、5−(4−メチルフェニル)フラン−2−イル)、5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)、5−ブロモチオフェン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、キノリン−2−イル、1−ナフチルビニル、2−ナフチルビニル、2−フルオレニル−ビニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)ビニル、2−[5−(4−ニトロフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(4−アセトキシ−メチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、4−ベンジルオキシ−スチリル、3,4−ジベンジルオキシスチリル、3−メトキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシ)スチリル、2−メチルインドール−3−イルビニル、1−アセチルインドール−3−イルビニル、3,4−メチレンジオキシスチリル、4−(1,1ジシアノ−2−ビニル)スチリルである}の基である]。
  3. 以下のことが式(I)の化合物およびその塩に有効である、請求項1に記載の使用
    [nは0〜3であり、
    、RはHであり、
    はHであり、
    AはCO、SOであり、
    Bはフェニル、ベンジル、フェネチル、4−クロロフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル、1−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルメチル、4−ブロモフェニルメチル、4−ニトロフェニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメチル、4−フェニルフェニル−メチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンゾイル、2,4,4−トリメチルペンチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルであり、
    Dはベンゾイルであり、
    Yは式(IV)
    {ここで、
    ZはOであり、
    mは0〜3であり、
    34はH、ベンジル、4−ニトロベンジル、4−シアノベンジルである}
    の基、または式(V)
    {ここで、
    FはCO、CH、SOであり、
    GはCHCHCONH−(C14−C18)−アルキル、CHCHCHCONH−(C14−C18)−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フルオレニル、アントラセニルである}
    の基、または式(VI)
    {ここで、
    HはCOであり、
    Iはメチレン、1,2−エチレン、1,3−トリメチレン、1,4−テトラメチレン、−CH−S−CH−、−CH−O−CH−、−CH−NH−CH−、1,2−エテニレン、1,1−エチレン、プロプ−1−エン−1,3−イレン、プロプ−2−エン−1、3−イレン、ベンジレン、2−フェニル−1,1−エチレン、2−メチル−1,1−プロピレン、3−メチル−1,1−ブチレン、2−メチル−1,1−ブチレン、N1およびC2を介して結合したピロリジンピロリジンであり、
    JはPO(OMe)、PO(OH)、CONH、CSNH、SONH、PO(OH)O、PO(OH)NH、PO(OMe)O、PO(OMe)NHであり、
    Kは(C13−C19)−アルキル、(C13−C19)−アルケニル、4−ベンジルオキシスチリル、4−フェニルスチリル、4−シアノスチリル、4−ニトロスチリル、フェニル、4−ビフェニリル、4−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、1−ナフチルビニル、2−ナフチルビニル、2−フルオレニルビニル、2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)ビニル、2−[5−(4−ニトロフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(4−アセトキシメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、2−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)フラン−2−イル)ビニル、3,4−ジベンジルオキシスチリル、3−メトキシ−4−(4−ニトロベンジルオキシ)スチリル、3,4−メチレンジオキシスチリル、4−(1,1ジシアノ−2−ビニル)スチリルである}の基である]。
  4. AがCOを表し、Bがベンジルまたは4−メチルフェニルメチルを表し、かつ、Dがベンゾイルを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
  5. 式(I)の化合物が
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    Figure 2004513067
    からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
  6. 式(I)の化合物がN−[3−[3−ベンゾイル−4−[2−(4−メチルフェニル)−アセチル]アミノ]−フェニルアミノ]−4−フェニル桂皮酸アミドおよびN−[2−[3−ベンゾイル−4−[[2−(4−メチルフェニル)アセチル]−アミノ]フェニル]−4−ベンジルオキシ桂皮酸アミドからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
  7. 寄生体、特に単細胞寄生体、すなわち、マラリア、睡眠病、ジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症、およびランブル鞭毛虫症の病原体によって引き起こされる感染症の予防および治療のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
  8. 式1〜6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物の有効量を医薬上許容される担体とともに含むことを特徴とする、感染プロセスの治療および予防処置のための医薬製剤。
  9. さらなる医薬上有効な薬剤を含む、請求項8に記載の医薬製剤。
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