MX2013009797A - Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentesantidiabeticos. - Google Patents

Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentesantidiabeticos.

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Abstract

Los compuestos novedosos de la fórmula estructural (I) son activadores de la proteína cinasa AMP y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por la proteína cinasa activada por AMPK; los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diabetes de tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia e hipertensión.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE AZABENCIMIDAZOL CÍCLICO ÚTILES COMO AGENTES ANTIDIABÉTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en el estado en ayunas o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. En diabetes de tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (DIVIDI), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), la insulina todavía es producida por células de islote en el páncreas. Los pacientes que tienen diabetes de tipo 2 tienen una resistencia a los efectos de la insulina en estimular glucosa y el metabolismo de los lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, que incluyen tejidos muscular, hepático y adiposo. Estos pacientes frecuentemente tienen niveles de insulina normales, y pueden tener hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma), ya que compensan la reducida eficacia de la insulina secretando elevadas cantidades de insulina (Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31 , 2000). La resistencia a la insulina no se produce principalmente por un número disminuido de receptores de insulina, sino por un defecto de unión a post-receptores de insulina que todavía no se ha entendido completamente. Esta falta de sensibilidad a la insulina produce una activación insuficiente mediada por insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en músculo, y represión inadecuada mediada por insulina de la lipólisis en tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Eventualmente, un paciente puede volverse diabético debido a la incapacidad para compensar apropiadamente la resistencia a la insulina. En seres humanos, las células beta dentro de los islotes pancreáticos inicialmente compensan la resistencia a la insulina aumentando la salida de insulina. La aparición de diabetes de tipo 2 debida a un aumento insuficiente (o descenso real) en la masa de células beta es evidentemente debida a un aumento de la apoptosís de células beta con respecto a individuos resistentes a insulina no diabéticos (Butler y col., Diabetes 52:102-110, 2003).
La hiperglucemia persistente o no controlada está asociada a un aumento de la morbilidad y mortalidad y morbilidad y mortalidad prematuras. Frecuentemente, la homeostasis de glucosa anormal está asociada tanto directamente como indirectamente a obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, además de otra enfermedad metabólica y hemodinámica. Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tienen un riesgo significativamente elevado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatia. Por tanto, el control terapéutico eficaz de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, obesidad e hipertensión son críticamente importantes en la gestión clínica y el tratamiento de diabetes mellitus.
Los pacientes que tienen resistencia a la insulina frecuentemente presentan varios síntomas que juntos se denominan en lo sucesivo síndrome X o síndrome metabólico. Los pacientes con síndrome metabólico tienen un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis y enfermedad cardíaca coronaria.
Hay varios tratamientos disponibles para diabetes de tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y posibles riesgos. El ejercicio físico y una reducción en la ingesta dietética de calorías frecuentemente mejoran espectacularmente la afección diabética y son el tratamiento de primera línea recomendado usual de diabetes de tipo 2 y de afecciones pre-diabéticas asociadas a resistencia a la insulina. El cumplimiento de este tratamiento es generalmente muy escaso debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y al excesivo consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasas e hidratos de carbono. Los tratamientos farmacológicos para diabetes se han basado en gran medida en tres áreas de la patofisiología: (1) producción de glucosa hepática (biguanidas tales como fenformina y metformina), (2) resistencia a la insulina (agonistas de PPAR tales como rosiglitazona, troglitazona, engliazona, balaglitazona, MCC-555, netoglitazona, T-131 , LY-300512, LY-818 y pioglitazona), (3) secreción de insulina (sulfonilureas tales como tolbutamida, glipizida y glimipirida); (4) miméticos de la hormona incretina (derivados y análogos de GLP-1 tales como exenatida y liraglitida); y (5) inhibidores de la degradación de la hormona incretina (inhibidores de DPP-4 tales como sitagliptina).
Muchos de los presentes tratamientos para diabetes tienen efectos secundarios no deseados. La fenformina y la metformina pueden inducir acidosis láctica, náuseas/vómitos y diarrea. La metformina tiene un menor riesgo de efectos secundarios que la fenformina y es ampliamente prescrita para el tratamiento de diabetes de tipo 2. Los agonistas de PPAR gamma actualmente comercializados son modestamente eficaces en reducir la glucosa en plasma y hemoglobina A1C, y no mejoran enormemente el metabolismo de los lípidos o el perfil de lípidos. Las sulfonilureas y los secretagogos de insulina relacionados pueden producir la secreción de insulina, aunque el nivel de glucosa sea bajo, produciendo hipoglucemia, que puede ser mortal en casos graves. Por tanto, la administración de secretagogos de insulina debe controlarse cuidadosamente. Sigue existiendo la necesidad de tratamientos para diabetes que funcionen por novedosos mecanismos de acción y que presenten menos efectos secundarios.
La proteína cinasá activada por AMP (AMPK) se ha identificado como un regulador del metabolismo de hidratos de carbono y ácidos grasos que ayuda a mantener el equilibrio de energía en respuesta a estrés medioambiental y nutricional. Hay pruebas de que la activación de AMPK produce varios efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos y de la glucosa, reduciendo la glucogénesis y la lipogénesis de novo (síntesis de ácidos grasos y de colesterol), y aumentando la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa por músculo esquelético. La inhibición de ACC, por fosfonlación por AMPK, conduce a una disminución en la síntesis de ácidos grasos y a un aumento en la oxidación de ácidos grasos, mientras que la inhibición de la HMG-CoA reductasa, por fosfonlación por AMPK, conduce a una disminución en la síntesis de colesterol (Carling, D. y col., FEBS Letters 223:217 (1987)).
En el hígado, la activación de AMPK produce una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, inhibiendo la producción de glucosa hepática y aumentando la oxidación de ácidos grasos. Se ha mostrado que la proteína cinasa activada por AMP regula la síntesis de triacilgliceroles y la oxidación de ácidos grasos en el hígado y músculo mediante glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio, D. M. y col., Biochem. J. 338:783 (1999)). Se ha mostrado que otro sustrato de AMPK, el factor nuclear de hepatocitos 4a, participa en la diabetes de tipo 1 de aparición en la madurez (Leclerc, I. y col., Diabetes 50:1515 (2001)). Procesos adicionales que se cree que son regulados por la activación de AMPK incluyen la estimulación del transporte de glucosa en músculo esquelético y la regulación de genes clave en el metabolismo de ácidos grasos y glucosa en el hígado (Hardie, D. G. y Hawley, S. A., Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. y col., Biochem. Soc. Transactions 31 :162 (2003), Musi, N. y Goodyear, L. J. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002); Lochhead, P. A. y col., Diabetes 49:896 (2000); y Zhou, G. y col., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001).
Estudios in vivo han demostrado los siguientes efectos beneficiosos de la administración tanto aguda como crónica de AlCAR, un activador de AMPK, en el modelo de roedor de obesidad y diabetes de tipo 2: 1) una mejora en la homeostasis de la glucosa en ratones diabéticos resistentes a insulina (ob/ob); 2) una disminución en las concentraciones de glucosa en sangre en ratones ob/ob y db/db y una reducción de la glucosa en sangre del 35% tras 8 semanas de administración; y 3) una reducción en los trastornos metabólicos y una reducción de la tensión arterial en ratas que muestran características del síndrome de resistencia a la insulina (Bergeron, R. y col., Diabetes 50:1076 (2001 ); Song, S. M. y col., Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002); y Buhl, E. S. y col., Diabetes 51 : 2199 (2002)). Otro estudio de administración de AlCAR durante 7 semanas en ratas Zucker (fa/fa) obesas conduce a una reducción en los triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma; un aumento en colesterol HDL; y una normalización del metabolismo de glucosa como se evalúa por una prueba de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi, Y. y col., Nature 415: 339 (2002)). La expresión de AMPK negativa dominante en músculo esquelético de ratones transgénicos ha demostrado que el efecto de AlCAR sobre la estimulación del transporte de glucosa depende de la activación de AMPK (Mu, J. y col., Molecular Cell 7: 1085 (2001 )).
Datos reciente también sugieren que la activación de AMPK participa en los efectos hipoglucemiantes e hipolipemiantes del fármaco antidiabético metformina. Se ha mostrado que el fármaco contra la diabetes metformina puede activar AMPK in vivo a altas concentraciones (Zhou, G. y col., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001); Musi, N. y col., Diabetes 51 : 2074 (2002)).
Basándose en estos estudios, se espera que la activación de AMPK in vivo en el hígado pueda producir la reducción de la salida de glucosa hepática, una mejora en la homeostasis de la glucosa global, una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol y un aumento en la oxidación de ácidos grasos. Se espera que la estimulación de AMPK en músculo esquelético produzca un aumento en la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos con mejora resultante de la homeostasis de la glucosa, y una mejora en la acción de la insulina. Finalmente, el aumento resultante en el gasto de energía debería conducir a una disminución en el peso corporal. También se ha informado que la reducción de la tensión arterial es una consecuencia de la activación de AMPK.
El aumento de la síntesis de ácidos grasos es una característica de muchas células tumorales, por lo que la disminución de la síntesis de ácidos grasos mediante la activación de AMPK también puede ser útil como terapia contra el cáncer. La activación de AMPK también puede ser útil para tratar eventos isquémicos en el cerebro (Blazquez, C. y col., J. Neurochem. 73: 674 (1999)); para prevenir lesión por especies de oxigeno reactivo (Zhou, M. y col., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)); y para mejorar los sistemas circulatorios locales (Chen, Z.P. y col., AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)).
Se espera que los compuestos que activan AMPK sean útiles para tratar diabetes mellitus de tipo 2, obesidad, hipertensión, dislipidemia, cáncer y síndrome metabólico, además de enfermedades cardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, mejorando el metabolismo de la glucosa y de los lipidos y reduciendo el peso corporal. Existe la necesidad de potentes activadores de AMPK que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para su uso como productos farmacéuticos humanos.
Los compuestos de bencimidazol se desvelan en los documentos WO 2010/051206; WO 2010/051176; WO 2010/047982; WO 2010/036613; WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/03997; WO 00/14095; WO 01/53272; WO 01/53291 ; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6,312,662; US 6,489,476; US 2005/0148643; DE 3 316 095; JP 6 298 731; EP 0 126 030; EP 0 128 862; EP 0 129 506; y EP 0 120 403. Los activadores de AMPK se desvelan en los documentos WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356; y US 2005/038068.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos derivados de bencimidazol de fórmula estructural I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula estructural I, y realizaciones de los mismos, son activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por la activación de la proteína cinasa activada por AMP tales como diabetes de tipo 2 mellitus, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, trastornos de lípidos, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico y aterosclerosis.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a procedimientos para el tratamiento, control o prevención de trastornos, enfermedades y afecciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP en un sujeto en necesidad del mismo administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para preparar un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas enfermedades, trastornos y afecciones administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la enfermedad, trastorno y afección. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN presente invención está relacionada con compuestos novedosos de Fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: 3 T se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N-óxido; U se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N- óxido; V se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N-óxido; W se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N-óxido, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea óxido; X está ausente o se selecciona entre: (1 ) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(0)NH-, (1 1) -NHS02-, (12) -S02NH-, y (13) -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C^g, C02H, CO2alquilo C^g, COalquilo C^, fenilo y -CH2fenilo, y en la que cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C,^, C02H, C02alquilo C^, COalquilo C,.6, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3.10, (2) cicloalquenilo C3.10, (3) cicloheteroalquilo C2-10, (4) cicloheteroalquenilo C2.10, (5) arilo, y (6) heteroarilo, donde cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -CF3, (4) -alquilo C^g, (5) -(CH2),-halógeno, (6) -(CH2)nCOalquilo C (7) -(CH2)nCO2H, (8) -(CH2)nOCOH, 0) -(CH2)nCO2R¡, (10) -(CH^OCOR1, (11) -(CH2)nOH, (12) -(CH2)nC(O)N(R9)2, (13) -(CH2)nC(O)(CH2)nN(R9)2, (14) -(CH2)nOC(0)(CH2)nN(R9)2, (15) -(CH2)nNHC(0)alquilo C^, (16) -(CH2)nNHS02R', (17) -(CH2)nS02alquilo C^, (18) -(CH2)nSO2NHR9, (19) -(CH2)nS02NHC(0)R', (20) -(CH2)nS02NHC02Ri, (21 ) -(CH2)nSO2NHCON(R9)2, (22) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, (23) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (24) -(CH2)ncicloalquil C3.10-CO2Re (25) heteroarilo, (26) -cicloheteroalquenilo C2.10, y (27) -cicloheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, ctcioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; 1 2 cada R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) CN, (4) CF3, (5) -alquilo C^, (6) -alquinilo C2.6, (7) -alquinilo C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo C3.10, (9) -(CH2)pcicloalquil C3 7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquil C3.7-heteroarilo, (11) -(CH2)pcicloalquenilo C4.10, (12) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.10, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2.10, (16) -(CH2)parilo, (17) -(CH2)par¡l-alquilo C^g, (18) -(CH2)par¡l-alquin¡lo C2.8, (19) -(CH2)par¡l-alquin¡l C2-8-alquilo C^g, (20) -(CH2)paril-alquin¡l C2-8-cicloalquilo C3.7, (21) -(CH2)par¡l-alquinil C2.8-cicloalquen¡lo C3_7, (22) -(CH2)paril-alquinil C2.8-c¡cloheteroalquilo C2.10 (23) -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloheteroalquenilo C2 (24) -(CH2)paril-alquinil C2.8-ar¡lo, (25) -(CH2)par¡l-alquinil C2.8-heteroarilo, (26) -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, (27) -(CH2)par¡l-cicloheteroalqu¡lo C2.10, (28) -(CH2)paril-cicloheteroalquenilo C2.10, (29) -(CH2)par¡l-ar¡lo, (30) -(CH2)paril-heteroarilo, (31) -(CH2)pheteroarilo, (32) -alquenil C^-alquilo, (33) -alquenil C2.6-arilo, (34) -alquenil C2.6-heteroar¡lo, (35) -alquenil C2-6-cicloalquilo C3.7, (36) -alquenil C2.6-cicloalquenilo C3.7, (37) -alquenil C2.6-cicloheteroalquilo C2.7, (38) -alquenil C2.6-cicloheteroalquenilo C2.7l (39) -alquinil C2.6-(CH2)1.3-0-arilol (40) -alquinil C2.6-alquilo, (41 ) -alquinil C2.6-arilo, (42) -alquinil C2-6-heteroarilo, (43) -alquinil C^-cicloalquilo C3.7, (44) -alquinil C^-cicloalquenilo C3.7, (45) -alquinil C^-cicloheteroalquilo C2.7, (46) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, y (47) -C(O)NH-(CH2)0.3fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^g, -NHalquilo C,^ y -N(alquilo C^, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , 1 2 con la condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C 6, -alquenilo C2.6 y -alquinilo C2.6; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo C,_6, (4) -alquinilo C2.6, (5) -alquinilo C2.6, (6) -cicloalquilo C3.10, (7) -cicloalquenilo C3.10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (1 1) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo C^. (14) -NH2, (15) -NHalquilo C^, (16) -N(alquilo C^, (17) -Salquilo C^, (18) -SOalquilo C^, (19) -S02alquilo C^, (20) -NHS02alquilo C^, (21) -NHC(0)alquilo C^, (22) -S02NHalquilo C,_6, y (23) -C(O)NHalquilo C,.6; R5 se selecciona entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C^, (3) -CH2C02H, y (4) -CH2C02alquilo C^; cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) -(CH2)m-halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH^NÍR^, (5) -(CH2)mN02l (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo C^, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3l (10) -0-(CH2)m-Oalquilo C^, (11) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(R¡)2, (13) -(CH2)mOalquilo C^, (14) -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, (15) -(CH2)mO-(CH2)m-cidoheteroalquilo C2.7, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, (18) -(CH2)mSalquilo C^, (19) -(CH2)mS(0)alquilo C^, (20) -(CH2)mS02alquilo C,.6, (21) -(CH2)mS02cicloalquilo C3.7, (22) -(CH2)mS02cicloheteroalquilo C2.7, (23) -(CH2)mS02-arilo, (24) -(CH2)mS02-heteroarilo, (25) -(CH2)mS02NHalquilo C^, (26) -(CH2)mS02NHcicloalquilo C3.7, (27) -(CH2)mS02NHcicloheteroalquilo C2 (28) -(CH2)mS02NH-arilo, (29) -(CH2)mS02NH-heteroarilo, (30) -(CH2)mNHS02-alquilo C^, (31) -(CH2)mNHS02-cicloalquilo C3.7, (32) -(CH2)mNHS02-cicloheteroalquilo C (33) -(CH2)mNHS02-arilo, (34) -(CH2)I71NHS02NH-heteroarilo, (35) -(CH^NiR alquilo C^, (36) -(CH2)mN(Ri)-cicloalquilo C3.7, (37) -(CH2)mN(RJ)-cicloheteroalquilo C2.7 (38) -(CH2)mN(R )-cicloheteroalquenilo C2_7, (39) -(CH2)mN(RVarilo, (40) -(CH2)mN(RJ)-heteroarilo, (41) -(CH2)mC(0)Rf, (42) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (43) -(0?2)„?(^)0(?)?(^)2, (44) -(CH2)mC02H, (45) -(CH2)mOCOH, (46) -(CH2)mC02Rf, (47) -(CH2)mOCORf, (48) -(CH2)mcicloalquilo C3.7, (49) -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, (50) -(CH2)mcicloheteroalquilo C2^, (51) -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, (52) -(CH2)marilo, y (53) -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,.6), -N(alquilo C.,.6)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C.,_6), -N(alquilo C^)^ -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -SO2alquilo C^, -cicloalquilo C3. 7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo¡ cada Rb se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C^, (3) -cicloalquilo C3^, (4) -cicloalquenilo C3^, (5) -cicloheteroalquilo C2.6, (6) -cicloheteroalquenilo C (7) arilo, (8) heteroarilo, (9) -(CH2)t-halógeno, · (10) -(CH2)s-OH, (11) -N02, (12) -NH2, (13) -NH(alquilo C^), (14) -N(alquilo C^, (15) -Oalquilo C^, (16) (CH2)qC02H, (17) -(CH2)qCO2alquil0 C^g, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -S02alquilo C^, y (21) -(CH2)sCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente entre: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo C^, (7) -CF3, (8) -alquil C^-OH, (9) -OCH2Oalquilo C _6, (10) -(CH2)rOalquilo C^, (11) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo C^, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rCO2H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo C3.7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, (19) -(CH2)rarilo, y (20) -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes. seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo C1 6, y (3) -O-alquilo C^, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C^)2; cada R1 se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo C^, (3) cicloalquilo C3^, (4) -C(0)R¡, y (5) -S02R¡, donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,^, -Oalquilo C,_6, -NH2, -NH(alquilo C _6) y -N(alquilo C^)2; cada Rf y R' se selecciona independientemente entre: (1 ) alquilo C^g, (2) cicloalquilo C4.7, (3) cicloalquenilo C4_7, (4) cicloheteroalquilo C3.7, (5) cicloheteroalquenilo C^, (6) arilo, y (7) heteroarilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C .6, - Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquil0 Cr cicloalquilo C3.7y heteroarilo; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; res 0, 1 ó 2; s es 0, 1, 2, 3 ó 4; y tesO, 1, 2, 3 ó 4, En una realización de la presente invención, la presente invención está relacionada con compuestos novedosos de Fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: se selecciona entre el grupo que consiste en óxido; U se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N-óxido; V se selecciona entre el grupo que consiste en: CR2, N y N-óxido; W se selecciona entre el grupo que consiste en: CR4, N y N-óxido, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea N o N-óxido; X está ausente o se selecciona entre: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -0-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHSCy, -S02NH- y -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C^, C02H, C02alquilo C^ 6, COalquilo C,^, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C,^, C02H, C02alquilo C^, COalquilo C,^, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C3.10, cicloheteroalquilo C2.10, cicloheteroalquenilo C2.10, arilo y heteroarilo, donde cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: oxo, -CN, -CF3, -alquilo C,^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)nCOalquilo C,^, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2R', - (CH2)nOCOR', -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R9)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(R9)2, - (CH2)nOC(O)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nNHC(O)alquilo C^, -(CH2)nNHS02R', - (CH2)nS02alquilo C^, -(CH2)nS02NHR9, -(CH2)nS02NHC(0)Ri, (CH2)nS02NHC02Ri, -(CH2)nS02NHCON(R9)2, -(CH2)nC(0)NHS02Ri, -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)nc¡cloalquil C3.10-CO2Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo C2.10 y -cicloheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C,^, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R°, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc¡ 1 2 cada R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, -alquilo C,^, -alquinilo C2-6, -alquinilo C2-6, -(CH2)pcicloalquilo C3.10, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquil C3_7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo C4.10, -(CH2)pcicloalquenil C4_7-arilo, -(CH2)pcicloalquenil C4 7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.10, (CH2)pcicloheteroalquenilo C2.10, -(CH2)parilo, -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)paril-arilo, -(CH2)paril-heteroar¡lo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2.6-alquilo, -alquenil C2.6-arilo, -alquenil C2^-heteroarilo, -alquenil C2.6-cicloalquilo C3.7, -alquenil C2^-cicloalquenilo C3.7, -alquenil C2_6-cicloheteroalquilo C2 7, -alquenil C2.6-cicloheteroalquenilo C2.7, -alquinil C2.6-(CH2)1.3-0-arilo, -alquinil C2.6-alquilo, -alquinil C2^-arilo, -alquinil C2.6-heteroarilo, -alquinil C2_6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2^-cicloalquenilo C3.7, -alquinil C^-cicloheteroalquilo C2.7, -alquinil C2.6-c¡cloheteroalquenilo C2.7 y -C(O)NH-(CH2)0.3fen¡lo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C,^, -NHalquilo y -N(alquilo C^)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C.,_6, -NHalquilo y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenílo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, 1 2 con la condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C,^, -alquenilo C2^ y -alquinilo C2.6; 3 4 cada uno de R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -alquinilo Cz.e, -alquinilo C2.6, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3.10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo C^, -Salquilo C^, -SOalquilo C,^, -SO2alquilo C^, -NHSO2alquilo C _G, -NHC(O)alquilo C^, -SO2NHalquilo C1 6 y -C(O)NHalquilo C^; R5 se selecciona entre: hidrógeno, -alquilo C^, -CH2CO2H y - CH2CO2alquilo C^; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mN02, -(CH2)mCN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C^, -(CH2)mC(0)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Ri)2, -(CH2)mOalquilo C145, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)mSalquilo C^, (CH2)mS(0)alqu¡lo C^, -(CH2)mS02alquilo C^, -(CH2)mS02cicloalquilo C3.7, -(CH2)mS02cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mS02-arilo, -(CH2)mS02-heteroarilo, -(CH2)mSO2NHalquilo C^, -(CH2)mS02NHc¡cloalquilo C3.7, (CH2)mS02NHcicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mS02NH-arilo, -(CH2)mSO2NH-heteroarilo, -(CH2)mNHS02-alquilo C^, -(CH2)mNHS02-cicloalqu¡lo C3.7, -(CH2)mNHS02-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mNHS02-arilo, -(CH2)mNHS02NH-heteroarilo, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH2)mC(0)N(Rj)2, -(CH2)mN(RV;(0)N(Rj)2, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mC02Rf, -(CH2)mOCORf, (CH2)mcicloalquilo C3_7, -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2^, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2^, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2l -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -S02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^, -cicloalquilo C3.6, -cicloalquenilo C3^, -cicioheteroalquilo C2^, -cicloheteroalquenilo C2.6, arilo, heteroarilo, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s-OH, -N02, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -Oalquilo C^, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2alquilo C^, -CF3, -CN, -SO2alquilo C^ y -(CH2)sCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada R° se selecciona independientemente entre: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo C^, -CF3, -alquil C^-OH, -OCH2Oalqu¡lo C^, -(CH2)rOalquilo C^, -OCH2arilo, -(CH2)rSalquilo C^, -(CH2)rC(0)Rf, -(CH2)rC(0)N(Re)2, -(CH2)rC02H, -(CH2)rC02Rf, (CH2)rcicloalquilo C3.7, -(CH2)rcicloheteroalquilo C2^, -(CH2)rarilo y -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C _6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^g, -Oalquilo C^g, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo y -O-alquilo C^6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,.6, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C 6)2; cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.6, -C(O)R' y -SO2R', donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C , -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C^)2 cada Rf y R' se selecciona independientemente entre: alquilo C,. 6, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, .cicioheteroalquilo C3.7, cicioheteroalquenilo C3_7, arilo y heteroarilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C 6, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C,^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo; n es 0, , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y t es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
En otra realización de la presente invención, T se selecciona 3 entre el grupo que consiste en: -CR -, N y N-óxido. En una clase de esta 3 realización, T es -CR -. En otra clase de esta realización, T se selecciona entre el grupo que consiste en: N y N-óxido. En otra clase de esta realización, T es N. En otra clase de esta realización, T es N-óxido.
En otra realización de la presente invención, U se selecciona entre el grupo que consiste en: -CR1-, N y N-óxido. En una clase de esta realización, U es -CR1-. En otra clase de esta realización, U se selecciona entre el grupo que consiste en: N y N-óxido. En otra clase de esta realización, U es N. En otra clase de esta realización, U se selecciona entre el grupo que consiste en: N-óxido.
En otra realización de la presente invención, V se selecciona 2 entre el grupo que consiste en: -CR -, N y N-óxido. En una clase de esta 2 realización, V es -CR -. En otra clase de esta realización, V se selecciona entre el grupo que consiste en: N y N-óxido. En otra clase de esta realización, V es N. En otra clase de esta realización, V es N-óxido.
En otra realización de la presente invención, W se selecciona 4 entre el grupo que consiste en:-CR -, N y N-óxido. En una clase de esta 4 realización, W se selecciona entre el grupo que consiste en: -CR -. En otra clase de esta realización, W se selecciona entre el grupo que consiste en: N y N-óxido. En otra clase de esta realización, W es N. En otra clase de esta realización, W es N-óxido.
En otra realización de la presente invención, uno de T y W es N 1 y 2 o N-óxido, U es CR V es CR , con la condición de que si W es N o N-óxido entonces R1 se seleccione entre hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C,^, -alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6, y si T es N o N-óxido entonces R2 se seleccione entre hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C^, -alquenilo C2^ y -alquinilo C2.6.
En otra realización de la presente invención, uno de T y W es N 1 y 2 o N-óxido, U es CR V es CR , con la condición de que si W es N o N-óxido 1 2 entonces R sea halógeno, y si T es N o N-óxido entonces R sea halógeno.
En otra realización de la presente invención, T es N o N-óxido; U 1 2 4 es -CR -; V es -CR -; y W es -CR -. En una clase de esta realización, T es N o N-óxido; U es -CR1-; V es -CR2-, donde R es halógeno; y W es -CR4-. En otra 1 2 2 clase de esta realización, T es N; U es -CR -; V es -CR -, donde R es 4 halógeno; y W es -CR -.
En otra realización de la presente invención, uno de T y W es N o N-óxido, U es CR1 y V es CR2, con la condición de que si W es N o N-óxido entonces R1 sea halógeno, y si T es N o N-óxido entonces R2 sea cloruro.
En otra realización de la presente invención, T es N o N-óxido, U es CR1, V es CR2, y W es CR4 En una subclase de esta clase, T es N, U es CR1, V es CR2, y W es CR4. En otra subclase de esta clase, T es N, U es CR1, V es CR2, W es CR4, y R2 es halógeno. En otra subclase de esta clase, T es 1 2 4 2 N, U es CR , V es CR , W es CR , y R es cloruro. En otra subclase de esta clase, T es N, U es CR1, V es CR2, W es CR4, R2 es cloruro, y R4 es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, X está ausente. En otra realización de la presente invención, X se selecciona entre: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -0-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHS02-, -SO2NH- y -C02-, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo C,^, C02H, C02alquilo C , COalquilo C,.6, fenilo y -CH2fenilo, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C .6< C02H, CO2alquilo C^, COalquilo C^, fenilo y -CH2fenilo. En una clase de esta realización, X está ausente o se selecciona entre: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, y -NH-. En otra clase de esta realización, X está ausente o se selecciona entre: -CH2-, -O- y -O-CH2-. En otra clase de esta realización, X está ausente o se selecciona entre: -O- y -O-CH2-. En otra clase de esta realización, X se selecciona entre: -O- y -O-GH2-. En otra clase de esta realización, X es -O-. En otra clase de esta realización, X es -O-CH2-. En otra clase de esta realización, X está ausente o se selecciona entre: -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- y -CO2-.
. En otra realización de la presente invención, X es -O-.
En otra realización de la presente invención, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C3.10, cicloheteroalquilo C2.10, cicioheteroalquenilo C2.10, arilo y heteroarilo, donde cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta realización, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.10, cicioheteroalquilo C2.10 y arilo, donde cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.10, cicioheteroalquilo C2.10 y fenilo, donde cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: ciclohexilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetra h id rop i rano y fenilo, donde cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.7 y arilo, donde cada cicloalquilo y arilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y se selecciona entre: ciclohexilo y fenilo, donde cada cicloalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra clase de esta realización, Y es arilo, donde cada arilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R . En una subclase de esta clase, Y es fenilo, donde cada fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.10, donde cada cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una subclase de esta clase, Y es ciclohexilo, donde cada ciclohexilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra realización de la presente invención, Y se selecciona entre: cicloalquilo C3.7, cicloheteroalquilo C2-10 y fenilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta realización, Y se selecciona entre, ciclobutilo, ciclohexilo, 1, 4:3, 6-dianhidro-D-manitol, tetrahidropirano y fenilo, donde cada ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropirano y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: ciclobutilo, ciclohexilo, 1 , 4:3, 6-dianhidro-D-manitol, 2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-bjfurano, tetrahidropirano y fenilo, donde cada ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropirano y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En otra clase de esta realización, Y se selecciona entre: ciclobutilo, ciclohexilo, 2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-bjfurano, tetrahidropirano y fenilo, donde cada ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropirano y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb.
En otra realización de la presente invención, Y se selecciona entre: cicioheteroalquilo C2.10, donde cada cicioheteroalquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb. En una clase de esta realización, Y es hexahidrofuro[3,2-b]furano. En otra clase de esta realización, Y es 2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furano.
En otra realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CN, -CF3, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)nCOalquilo C^, - (CH2)nC02H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nC02Ri, -(CH2)nOCOR¡, -(CH2)nOH, - (CH2)nC(0)N(R9)2, -(CH2)nC(0)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nOC(0)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nNHC(0)alquilo C^, -(CH2)nNHS02R't -(CH2)nS02alquilo C^, -(CH2)nS02NHR9, -(CH2)nS02NHC(0)R¡, -(CH2)nS02NHC02R', (CH2)nSO2NHCON(R9)2, -(0?2)?0(?)??5?2^, -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)ncicloalquil C3.10-CO2Re, heteroarilo, -cicioheteroalquenilo C2.10 y -cicioheteroalquilo C2.10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R , y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: oxo, - CN, -CF3, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)nCOalquilo C,^, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH^CO^, -(CH2)nOCOR¡, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)N(R9)2, -(CH2)nC(0)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nOC(0)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nNHC(O)alquilo C,. 6, -(CH^NHSO -(CH2)nS02alquilo C1 6, -(CH2)nSO2NHR9, -(CH2)nS02NHC(0)Ri, -(CH2)nS02NHC02Ri, -(CH2)nS02NHCON(R9)2, -(CH2)nC(0)NHS02R¡, -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)ncicloalquil C3.10-CO2Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo C2.10 y -cicloheteroalquilo C2-10, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C _6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R°.
En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3,-alquilo C,^, -(CH2),-halógeno, -(CH2)nCOalquilo C^, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(R9)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nS02alquilo C,.6 y heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)nCOalquilo C^, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nC02H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)N(R9)2, -(CH2)nC(0)(CH2)nN(R9)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(R9)2 y -(CH2)nSO2alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3, -CH3, -CH2F, -COCH3,-CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -C(0)N(OCH3)(CH3), -C(0)(CH2)NH2,), -OC(O)CH(CH3)NH2 y -S02CH3, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^_6, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH y -(CH2)nSO2alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc. En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3, -CH3,-CH2F, -C02H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH y -S02CH3, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc.
En otra clase de esta realización de la presente invención, Z se selecciona entre: oxo, -CF3, -CH3,-CH2F, -CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH y -SO2CH3 En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: oxo, CN, -(CH2)nC02H, -(CH2)nC02R' y -(CH2)nOH. En una subclase de esta clase, Z se selecciona entre: oxo, CN, -CO2H, -CO2R y -OH.
En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nCO2H y -(CH2)nCO2R'. En una subclase de esta clase, Z se selecciona entre: -CO2H y -CO2R'.
En otra realización de esta invención, Z se selecciona entre: - (CH2)nCO2H y -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g, -OH y -NH2, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R°. En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nCO2H y -(CH2)rOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C,_6 y -OH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nC02H y -(CH2)nOH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -CO2H, -OH, -CH2OH y -C(CH3)2OH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -CO2H, -CH2OH y -C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Z es -CO2H.
En otra realización de la presente invención, Z se selecciona entre: -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R°. En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g y -OH. En otra clase de esta realización Z se selecciona entre: -(CH2)nOH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -OH, -CH2OH y -C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Z se selecciona entre: -(CH2),-halógeno y -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2. En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)t-halógeno y -(CH2)nOH. En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: -halógeno y -OH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: flúor y -OH. En otra clase de esta realización, Z es halógeno. En otra clase de esta realización, Z es flúor. En otra clase de esta realización, Z es -OH.
En otra realización de esta invención, Z se selecciona entre: -(CH2)nCO2H, -(CH2)t-halógeno y -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, y donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc En una clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nC02H, -(CH2)t-halógeno y -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g y -OH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -(CH2)nCO2H, halógeno y -(CH2)nOH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -CO2H, F, -OH, -CH2OH y -C(CH3)2OH. En otra clase de esta realización, Z se selecciona entre: -CO2H, F, -OH, -CH2OH y -C(CH3)2OH. 1 2 En otra realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, -alquilo C^, -alquinilo C2^, -alquinilo C2.6, -(CH2)pcicloalquilo C3.10, -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquil C3.7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo C4.10, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-arilo, -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, (CH2)pcicloheteroalquilo C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2.10, -(CH2)parilo, -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)paril-arilo, -(CH2)paril-heteroarilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenil C2-6-alqu¡lo, -alquenil C2.6-arilo, -alquenil C^-heteroarilo, -alquenil C2.6-cicloalquilo C3.7, -alquenil C2.6-cicloalquenilo C3.7, -alquenil C2.6-cicloheteroalquilo C2.7, -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7, -alquinil C2.6-(CH2)1.3-O-arilo, -alquinil C2.6-alquilo, - alquinil C2.6-ar¡lo, -alquinil C2.6-heteroar¡lo, -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, -alquinil C2.6-cicloalquenilo C3.7, -alquinil C2.6-cicloheteroalquilo C2-7, -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2.7 y -C(O)NH-(CH2)0.3fenilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C,.6 y -N(alquilo C.,.6)2, donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo y -N(alquilo C .6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al 1 2 menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C,^, -alquenilo C2.6 y -alquinilo 1 2 C2-6. En una clase de esta realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -(CH2)pcicloalquenilo C4. 10, -(CH2)parilo, -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)paril-arilo, -(CH2)paril-heteroarilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquinil C2.6-arilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C _6, -NHalquilo C,.6 y -N(alquilo C^, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^g, -Oalquilo C^g, -NHalquilo C _6 y -N(alquilo C^)^ y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en halógeno.
En otra clase de esta realización de la presente invención, cada 1 2 R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -cicloalquenilo C4. 10, -arilo, -aril-cicloalquilo C3.7, -aril-cicloheteroalquilo C2.7, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C2.6-arilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2) -alquilo C^, -Oalquilo C 6, -NHalquilo C,^ y -N(alquilo C^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en halógeno. En otra 1 2 clase de esta realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -cicloalquenilo C4.10, -fenilo, -fenil-cicloalquilo C3.7, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C^-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C,^, -NHalquilo y -N(alquilo C 6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de esta realización de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: Cl, F, ciclohexenilo, -fenilo, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, azabenzoimidazol, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquiló y -N(alquilo C^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en Cl y F. En otra 1 2 clase de esta realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: Cl, ciclohexenilo, -fenilo, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C,.6, -Oalquilo C^6, -NHalquiló C,_6 y -N(alquilo C,.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de que al menos uno de y sólo uno de R y R es Cl.
En otra clase de esta realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre: -(CH2)pcicloalquenilo C4.10, -(CH2)parilo, -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)paril-arilo, -(CH2)paril-heteroarilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquinil C2.6-arilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C,_6 y -N(alquilo C _6)2, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C^ y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de esta realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente entre: -cicloalquenilo C4.10, -arilo, -aril-cicloalquilo C3.7, -aril-cicloheteroalquilo C2.7, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C2_ 6-arilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C^g y -N(alquilo y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 2 entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de esta realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente entre: -cicloalquenilo C4.10, -fenilo, -fenil-cicloalquilo C3.7, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C2-6-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C,.6 y -N(alquilo C.,.6)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 a 2 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de esta realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente entre: ciclohexenilo, -fenilo, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C,_G y -N(alquilo C^)^ y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en Cl y F. En otra clase de esta realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente entre: ciclohexenilo, -feniio, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, - OH, -NH2, -alquilo C,_6, -Oalquilo C,_6, -NHalquilo C^g y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, feniio y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a 2 independientemente entre R , y R es Cl. 1 2 En otra realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -cicloalquenilo C4.10, -feniio, -fenil-cicloalquilo C3.7, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, -fenil-arilo, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo y -alquinil C^-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1 6, -Oalquilo C^, -NHalquilo C 6 y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, feniio, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo 1 2 uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de la realización, cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: halógeno, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7 y -fenil-arilo, donde cada cicloheteroalquilo, arilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de 1 2 que al menos uno de y sólo uno de R y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 2 En otra clase de la realización, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -fenil-pirrolidina y -fenil-fenilo, donde cada pirrolidina y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , con la condición de 1 2 que al menos uno de y sólo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra clase de la realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-cicloheteroalquilo C2.7 y -fenil-arilo, donde cada cicloheteroalquilo, arilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra clase de la realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-cicloheteroalquilo C2-7 y -fenil-fenilo, donde cada cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra clase de la realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-pirrolidina y -fenil-fenilo, donde cada pirrolidina y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra clase de esta realización de la presente invención, R2 se selecciona independientemente entre: -(CH2)pc¡cloalquenilo C4_10, -(CH2)parilo, -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)paril-arilo, -(CH2)paril-heteroarilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquinil C2.6-arilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C,.6 y -N(alquilo C,.^, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^g, -Oalquilo C^g, -NHalquilo C,_6 y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 1 entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra 2 clase de esta realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre: -cicloalquenilo C4.10, -arilo, -aril-cicloalquilo C3.7, -aril-cicloheteroalquilo C2.7, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C2_ 6-arilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^g, - Oalquilo C^, -NHalquilo y -N(alquilo C^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 1 entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra clase de esta realización de la presente invención, R2 se selecciona independientemente entre: -cicloalquenilo C4.10, -fenilo, -fenil-cicloalquilo C3.7, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, -fenil-fenilo, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo, -alquinil C2-6-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^g, -Oalquilo C,.6, -NHalquilo C,_6 y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno. En otra 2 clase de esta realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre: ciclohexenilo, -fenilo, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre, halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, -NHalquilo C^.6 y -N(alquilo C^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 1 entre R , y R se selecciona entre el grupo que consiste en Cl y F. En otra 2 clase de esta realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre: ciclohexenilo, -fenilo, fenil-ciclopropilo, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenilo, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetrahidroisoquinolina, -alquinil C2-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C,.6, -NHalquilo y -N(alquilo C^)2, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a 1 entre R , y R es Cl.
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: -(CH2)paril-alquilo C^g, -(CH2)paril-alquinilo C2.8, -(CH2)paril-alquinil C2.8-alquilo C^g, -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloalquenilo C3.7, -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloheteroalquilo C2.10, -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloheteroalquenilo C2.10, -(CH2)paril-alquinil C2.8-arilo, -(CH2)paril-alquinil C2.8-heteroarilo, -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2.10, -(CH2)paril-cicloheteroalquenilo C2.10, -(CH2)paril-arilo y -(CH2)paril-heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C,^, - Oalquilo C^, -NHalquilo C,^ y -N(alquilo C^6)2, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes g seleccionados independientemente entre R .
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: -(CH2)paril-alquinil C2.8-alquilo C^g, -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloalquilo C3.7, -(CH2)paril-alquinil C2-8-cicloheteroalquilo C2.10, -(CH2)paril-cicloheteroalquenilo C2-10, -(CH2)paril-arilo y -(CH2)paril-heteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^g, -NHalquilo y -N(alquilo C,.6)2, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R .
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-alquinil C2.8-alquilo C,^, -fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, -fenil-alquinil C2.3-cicloheteroalquilo C2.10, -fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, bifenilo y -fenil-heteroarilo, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, bifenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes g seleccionados independientemente entre R .
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-alquinil C2-alquilo C^g, -fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo Cj_7, -fenil-alquinil C2.3-cicloheteroalquilo C2.10, -fenil-cicloheteroalquenilo C2- 0, bifenilo y -fenil-heteroarilo, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, bifenilo, cicioheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra. En otra realización de la presente invención, cada R se selecciona independientemente entre: fenil-alquinil C2-alquilo C _5, fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, fenil-alquinil C2.3-cicloheteroalquilo C2.10, fenil-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol, bifenilo, fenil-piridina, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, bifenilo dihidropirrolo[3,4-c]pirazol y piridina está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R . En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: fenil-alquinil C2-CH(OH)CH3, fenil-alquinil C2-CH2CH2OH, fenil-alquinil C2-C(CH3)2OH, fenil-alquinil C2-CH2OH, fenil-alquinil C2-CH2CH2CH2OH, fenil-alquinil C2-(CH2)4CH3, fenil-alquinil C2-CH2CH2-NH-pirimidina y fenil-alquinil C2-CH2OCH2CH2OCH3, fenil-alquinil C2-ciclopentilo, fenil-alquinil C2-ciclopentil-OH, fenil-alquinil C3-ciclopentilo, fenil-alquinil C2-ciclohexilo, fenil-alquinil C3-morfolina, fenil-alquinil C2-piperidina, fenil-alquinil C3-pirrolidina-OH, fenil-alquinil C3-piperazina-CH3, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2OH, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2F, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol- CH2cicloprop¡lo, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2CF3 y fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]p¡razol-S02NH_ciclopropilo, bifenilo, bifenil-pirazol, bifenil-pirazol-CH3, bifenil-pirazol-ciclopropilo, bifenil-pirazol-CH2C(CH3)2OH, bifenil-imidazol, bifenil-imidazol-CH3, bifenil-oxazol, bifenil-oxadiazol, bifenil-oxadiazol-CH3, bifenil-oxadiazol-ciclopropilo, bifenil-oxadiazol-CF3, bifenil-oxadiazol-OH, bifenil-tiazol, bifenil-triazol, bifenil-tetrazol, bifenil-dihidroimidazol, bifenil-tetrahidropirimidina, fenil-piridina, fenil-piridina-triazol, fenil-piridina-tetrazol, fenil-piridina-pirazol y fenil-piridina-pirazol-CH2C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, bifenilo, -fenil-heteroarilo, donde cada cicioheteroalquenilo, fenilo, bifenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a 1 independientemente entre R . En una clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: -fenil-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol, bifenilo, -fenil-piridina, donde' cada fenilo, dihidropirrolo[3,4-c]pirazol, bifenilo y piridina, está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra. En una subclase de esta clase, cada R1 se selecciona independientemente entre: fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2OH, fenil-4,6-dihídropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2F, fenil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2ciclopropilo, fenil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-CH2CF3 y fenil-4,6- dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-S02NH.ciclopropilo, bifenilo, bifenil-pirazol, bifenil-pirazol-CH3, bifenil-pirazol-ciclopropilo, bifenil-pirazol-CH2C(CH3)2OH, bifenil-imidazol, bifenil-imidazol-CH3, bifenil-oxazol, bifenil-oxadiazol, bifenil-oxadiazol-CH3, bifenil-oxadiazol-ciclopropilo, bifenil-oxadiazol-CF3, bifenil-oxadiazol-OH, bifenil-tiazol, bifenil-triazol, bifenil-tetrazol, bifenil-dihidroimidazol, bifenil-tetrahidropirimidina, fenil-piridina, fenil-piridina-triazol, fenil-piridina-tetrazol, fenil-piridina-pirazol y fenil-piridina-pirazol-CH2C(CH3)2OH. 1 2 En otra realización de la presente invención, cada R y R se selecciona independientemente entre: halógeno, -cicloalquenilo C4.10, -fenilo, fenil-alquinil C2.8-alquilo C^g, fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, fenil-alquinil C2. 3-cicloheteroalqu¡lo C2.10, -fenil-cicloalquilo C3.7> -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, -fenil-arilo, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo y -alquinil C2.6-fenilo, y donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione entre halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre: -cicloalquenilo C4.10, -fenilo, fenil-alquinil C2-alquilo C^, fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, fenil-alquinil C2.3-cicloheteroalquilo C2. 10, -fenil-cicloalquilo C3.7, -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, -fenil-fenilo, -fenil-heteroarilo, -heteroarilo y -alquinil C2.6-fenilo, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona independientemente entre: -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, -fenil-cicloheteroalquenilo C2-10, -fenil-fenilo y -fenil-heteroarilo, donde cada cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, heteroarilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra. 3 4 En otra realización de la presente invención, R y R cada uno de se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -alquinilo C2^, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3.10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo C,. 6)2, -Salquilo C^, -SOalquilo C^, -S02alqu¡lo C^6, -NHSO2alquilo C^, -NHC(0)alquilo C1<f -S02NHalquilo C^ y -C(0)NHalquilo C^. 3 En otra realización de la presente invención, cada R está ausente o se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -alquenilo C2.6, -alquinilo C2.6, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3. 10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo ^.6)2, -Salquilo C.,.6, -SOalquilo C,^, -SO2alquilo C^, -NHSO2alquilo C^, -NHC(0)alquilo 0,.6, -S02NHalquilo y -C(0)NHalquilo C,.6. En una 3 clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -alquenilo C2^, -alquinilo C2.6, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3.10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, - NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo C,.^, -Salquilo C^, -SOalquilo C^, - SO2alquilo C^, -NHSO2alquilo C^, -NHC(O)alquilo C^, -S02NHalquilo y 3 -C(O)NHalquilo C,.6. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C,.6, -alquenilo C2.6, - alquinilo C2 , -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo C,_6)2, -Salquilo C^, -SOalquilo C.,_6, -SO2alquilo C,.6, -NHSO2alquilo C^, - NHC(O)alquilo C^, -SO2NHalquilo y -C(O)NHalquilo C,^. En otra clase 3 de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo ^_6, -NH2, - 3 NHalquilo C^, y -N(alquilo C .6)2. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^6, - 3 CN, -CF3, -OH y -Oalquilo C^g. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno y -alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada R3 es hidrógeno. En otra clase de esta realización, 3 cada R es -alquilo C,_6. 3 En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno o 3 está ausente. En una clase de esta realización, R es hidrógeno. En otra clase 3 de esta realización de la presente invención, R está ausente. 4 En otra realización de la presente invención, cada R está ausente o se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^g, - alquenilo C2.6, -alquinilo C2^, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3.10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo 6)2, -Salquilo C^, -SOalquilo C^g, -SO2alquilo C.,.6, -NHSO2alquilo C^g, - NHC(0)alquilo C^g, -S02NHalquilo C^g y -C(0)NHalquilo C^. En una clase de esta realización, cada R4 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C,.6, -alquenilo C2_g, -alquinilo C2^, -cicloalquilo C3.10, -cicloalquenilo C3.10, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^g, - NH2, -NHalquilo C^, -N(alquilo C^)2, -Salquilo C^g, -SOalquilo C^g, - SO2alquilo C^, -NHSO2alquilo C^, -NHC(0)alquilo C^g, -SO2NHalquilo C^g y 4 -C(O)NHalquilo C^. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^g, -alquenilo C2.6, - alquinilo C2.6, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, -NHalquilo C^g, -N(alquilo Ci_6)2, -Salquilo C^g, -SOalquilo C^, -SO2alquilo C^g, -NHSO2alquilo C^g, - NHC(O)alquilo C^, -SO2NHalquilo C^g y -C(O)NHalquilo C^g. En otra clase de esta realización, cada R4 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C^, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo C^, -NH2, - 4 NHalquilo C^, y -N(alquilo C G)2. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -alquilo C,^, - CN, -CF3, -OH y -Oalquilo C,.6. En otra clase de esta realización, cada R4 se selecciona independientemente entre: hidrógeno y -alquilo C,.6. En otra clase 4 de esta realización, cada R es hidrógeno. En otra clase de esta realización, cada R4 es -alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, R4 es hidrógeno o 4 está ausente. En una clase de esta realización, R es hidrógeno. En otra clase 4 de esta realización de la presente invención, R está ausente. 5 En otra realización de la presente invención, R se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo C _6, -CH2C02H y -CH2C02alquilo C^. En una clase de esta realización, R5 se selecciona entre el grupo que 5 consiste en: hidrógeno y -alquilo C En otra clase de esta realización, R es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)m-halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH^NÍR^, -(CH2)mN02, -(CH2)mCN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -0-(CH2)m-Oalquilo C^, -(CH2)mC(0)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)mSalquilo C^, -(CH2)mS(0)alquilo C^, -(CH2)mS02alquilo C^g, -(CH2)mS02cicloalquilo C3.7, -(CH2)mS02cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mS02-arilo, -(CH2)mS02-heteroarilo, -(CH2)mS02NHalquilo C _6, - (CH2)mS02NHcicloalquilo C3.7, -(CH2)mS02NHc¡cloheteroalqu¡lo C2.7, -(CH2)mS02NH-ar¡lo, -(CH2)mS02NH-heteroanlo, -(CH2)mNHSO2-alquilo C^, -(CH2)mNHS02-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mNHS02-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mNHS02-ar¡lo, -(CH2)mNHS02NH-heteroar¡lo, -(CH2)mN(R')-alquilo C^, -(CH2)mN(RJ)-c¡cloalqu¡lo C3.7, -(CH2)mN(R')-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mN(RJ)-cicloheteroalquenilo C2.7, -(CH2)mN(Ri)-ar¡lo, -(CH2)mN(Rj)-heteroarilo, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mC02Rf, -(CH2)mOCORf.
(CH2)mcicloalquilo C3_7, -(CH2)mcicloalquen¡lo C3;7, -(CH2)mc¡cloheteroalqu¡lo C2.g, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2_6, -(CH2)marilo y -CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,^), -N(alquilo 0145)2? -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^g, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C,^, -S02alquilo C,.6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En otra realización de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH^NÍR^, -(CH2)mN02, -(CH2)mCN, -alquilo C«, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C^, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(R¡)2, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicioheteroalquilo C2 7, -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)mSalquilo C^, -(CH2)mS(0)alquilo C^, -(CH2)mS02alquilo C^, -(CH2)mS02cicloalquilo C3_7, -(CH2)mS02cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mS02-arilo, -(CH2)mS02-heteroarilo, -(CH2)mS02NHalquilo C,_e, (CH2)mS02NHcicloalquilo CHl -(CH2)mS02NHc¡cloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mS02NH-arilo, -(CH2)mS02NH-heteroarilo, -(CH2)mNHS02-alquilo C^, -(CH2)mNHSO2-cicloaíquilo C3.7, -(CH2)mNHS02-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mNHS02-arilo, -(CH2)mNHS02NH-heteroarilo, -(CH2)mC(0)Rf, (CH2)mC(0)N(R¡)2, -(CH2)mN(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mC02Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mcicloalquilo C3.7, -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquilo C2.6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2.6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH^^OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C _6), -N(alquilo C _6)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2l -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C s, -S02alquilo C,.6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En una clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, - (CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, - (CH2)mC(0)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo Cw, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2_7, -(CH2)mS02alquilo C^, (CH2)mS02cicloheteroalquilo C2-7, -(CH2)mS02NHalquilo C^, (CH2)mS02NHcicloalquilo C3.7, -(CH2)mNHS02-alquilo C^, -(CH2)mC(0)Rf, -(CH2)mC02H, -(CH2)mC02Rf,-(CH2)mcicloalquilo C3.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0_ 3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C,^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C _6), -N(alquilo C 6)2, -alquilo C^, -Oalquilo C,.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^g, -S02alquilo C.,.6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, - N(Rj)2, -CN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -OCF3, -(CH2)mC(0)N(R¡)2, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2.7, -S02alquilo C^, -S02cicloheteroalquilo C2.7, -S02NHalquilo C^, -S02NHcicloalquilo C3.7, -NHS02-alquilo C^, -C(0)Rf, -C02H, -C02Rf, -cicloalquilo C3.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,_6), -N(alquilo C,.^, -alquilo C^, -Oalquilo C.,_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^g, -SO2alquilo C _6, -cicloalquilo C3_7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -N(R')2, -CN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -OCF3, -(CH2)mC(O)N(R')2, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m- cicloheteroalquilo C2.7, -S02alquilo C,^, -S02cicloheteroalquilo C2.7, -S02NHalquilo C^, -S02NHcicloalquilo C3.7, -NHS02-alquilo C^, -C(O)Rf, -C02H, -C02Rf, -cicloalquilo C3.7, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -alquilo C^, -Oalquilo C,_6 y halógeno, y donde alquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^g, halógeno, -S02alquilo y -cicloalquilo C3.7.
En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(0)NH-ciclopropil -OCH2CH3, -OCH3, -0(CH2)3-S02CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -O-azetidina, -0-CH2-dioxolano, -S02CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -SO2-azetidina -SO2NHCH3, -S02NHC(CH3)3, -S02NH-ciclopropilo, -NHS02-CH3, -C(0)CH(CH3)2, C(0)-pirrolidina, -C(0)-morfolina, -C02H, -C02-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3 y ciclopropilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -alquilo C,.6, -Oalquilo _6 y halógeno, y donde alquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^, halógeno, -S02alquilo y -cicloalquilo C3.7. g En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH-ciclopropil -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -O-azetidina, -O-CH2-dioxolano, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -S02-azetidina -SO2NHCH3, -SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-ciclopropilo, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)-pirrolidina, -C(O)-morfolina, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -C02-C(CH3)3 y ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2Oalquilo C^, -OCH2-arilo, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mO-arilo, -(CH2)mSalquilo C^, -(CH2)mS(O)alquilo C^e, -(CH2)mSO2álquilo ¾, · -(CH2)mSO2cicloalquilo C3.7, (CH2)mSO2cicloheteroatquilo C2.7, -(CH2)mSO2-arilo, -(CH2)mSO2-heteroarilo, -(CH2)mSO2NHalquilo C^, -(CH2)mSO2NHcicloalquilo C3.7, (CH2)mSO2NHcicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mSO2NH-arilo, -(CH2)mSO2NH-heteroarilo, -(CH2)mNHSO2-alquilo C^g, -(CH2)mNHSO2-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mNHSO2-cicloheteroalquilo C2.7, -(CH2)mNHSO2-arilo, -(CH2)mNHSO2NH-heteroarilo, -(CH2)mC(O)Rf, -(0?2)„0(?)?(^)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mC02H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, (CH2)mc¡cloalquilo C3.7, -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, -(CH2)mc¡cloheteroalquilo C2.6, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2.6, -(CH2)marilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,.6), -N(alquilo C^)2, -alquilo C1 6, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. g En una clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -alquilo C^, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOalquilo C^, -(CH2)mS02alquilo C^, -(CH2)mSO2c¡cloheteroalquilo C2-7, (CH2)mS02NHalquilo C^, -(CH2)mS02NHcicloalquilo C3.7, -(CH2)mNHSO2-alquilo C^g, -(CH2)mC(0)Rf y -(CH2)mC02H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)o.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C,_6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,^), -N(alquilo C .6)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^.
En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, - N(RJ)2, -CN, -alquilo C^, -CF3, -Oalquilo C^, -SO2alquilo C^, -SO2cicloheteroalquilo C2.7, -SO2NHalquilo C|.6, -SO2NHcicloalquilo C3.7, -NHS02-alquilo C,^, -C(0)Rf y -C02H, donde cada alquilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^6), -Ñ(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C,.6. En otra subclase de esta clase, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -SO2-pirrolidina, -SO2NH-terc-butilo, -SO2NH-ciclopropilo, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2 y -CO2H, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo 0,^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, - C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo y cicioheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^. En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona, independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -S02-pirrolidina, -S02NH-terc-butilo, -SO2NH-ciclopropilo, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2 y -CO2H. En otra clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -SO2alquilo C^, y -NHSO2-alquilo 01-6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0_3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C _6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^. En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -S02CH3, -S02CH(CH3)2, y -NHS02CH3, donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^.
En otra subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -S02CH3> -S02CH(CH3)2, y -NHSO2CH3. En otra subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -S02CH3 y -NHS02CH3.
En otra realización de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)mCN, -(CH2)mNHS02-alquilo y -(CH2)mS02alquilo C^. En una clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN, -NHS02-alqu¡lo C,^ y -S02alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN, -NHS02CH3 y -S02alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)mCN, -(CH2)mNHS02-alquilo y -(CH2)mS02alquilo C^. En una clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN, -NHS02-alquilo C^ y -S02alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN, -NHS02CH3, -S02CH3 y -S02CH(CH3)2. En otra clase de g esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN, -NHS02CH3 y -S02CH3. g En otra realización de la presente invención, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)mCN y - g (CH2)mS02alquilo C,_6. En una clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN y -S02alquilo C 6. En otra clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CN y -SO2CH3.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:-(CH2)m-halógeno, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-Oalquilo C^, -(CH2)mSO2NHcicloalquilo C3. 7. -(CH2)mN(RJ)- eteroarilo, -(CH2)mcicloalquilo C3.7, (CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6 y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0- 3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C,^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C|_6, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^e), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^g, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -SO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C,^, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo Cw, - S02alqu¡lo C^g, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^g, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0_5OH, -alquilo C^, -CF3 y -cicloalquilo C3.7. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -CH3, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclohexilo y ciclopentilo. En otra clase de esta realización, cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -CH2C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -CH2CH2F, -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF3, -OCH2CH2OCH3, -S02NHciclopropilo, -NH-p¡rimidina, -CH2ciclopropilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol y oxadiazol, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C,.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -S02alquilo C,^, -cicloalquilo C3_7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C,^, y cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -SO2alquilo C^g, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C,^, y cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -alquilo C.,.6, -CF3 y -cicloalquilo C3.7. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -CH3, y cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclohexilo y ciclopentilo. En otra clase de esta realización, cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -CH2C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)mOH y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0_3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C,^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^e), -N(alquilo C^)2, -alquilo C _6, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C^, -S02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C,.6, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^e), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^g, -S02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C 6, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-5OH, -alquilo C^g, -CF3 y -cicloalquilo C3.7. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -CH3, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclohexilo y ciclopentilo. En otra clase de esta realización, cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -CH2C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol y oxadiazol, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C , halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -SO2alquilo C^, -cicloalquilo C3. 7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -SO2alquilo C^, -cicloalquilo C3_7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquiló C,_6, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -alquilo C^, -CF3 y -cicloalquilo C3.7. En otra clase de esta realización, cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -CH3, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclohexilo y ciclopentilo. En otra clase de esta realización, cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -CH2C(CH3)2OH.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)m-halógeno, - (CH2)mOH, -(CH2)m -N(R¡)2, -(CH2)m -CN, ~(CH2)m alquilo C^, -(CH2)m OCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2,- -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3.7, -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2.7, "(CH2)m S02alquilo C^, -(CH2)m S02cicloheteroalquilo C2.7, --(CH2)m SO2NHalquilo C^, --(CH2)m NHSO2-alquilo C^, -(CH2)m C(O)Rf, --(CH2)m CO2H, --(CH2)m C02Rf, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-Oalquilo C^, -(CH2)mSO2NHcicloalquilo C3.7, -(CH2)mN(R))-heteroarilo, -(CH2)mcicloalquilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2 6 y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo ? _6), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C,.6, -cicloalquilo C3_7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^e), -N(alquilo C ^)2, -alquilo C,_6, -Oalquilo C.,_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -S02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH-ciclopropil -OCH2CH3, -OCH3, -0(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -O-azetidina, -O-CH2-dioxolano, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -SO2-azetidina -S02NHCH3, -SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-ciclopropilo, -NHSO2-CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)-pirrolidina, -C(O)-morfol¡na, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3, ciclopropilo, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol y oxadiazol, donde cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C,^, -SO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo.
En otra realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)m-halógeno, N(R')2, -CN, -alquilo C^, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-Oalquilo C^, -C(0)Rf, -C02H, -(CH2)mS02NHcicloalquilo C3.7, -NHS02-alquilo C,^, -(CH2)mN(Rj)-heteroarilo, -(CH2)mcicloalquilo C3.7, -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6 y -(CH2)mheteroar¡lo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-ß). -N(alquilo C^^, -alquilo C^, -Oalquilo C,_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo cicloheteroalquenilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^, -alquilo C^, -Oalquilo C 5, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C,^, -S02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2 hete roa rilo. En una clase de esta realización, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: F, Cl, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -SO2-pirrolidina, -SO2NH-terc-butilo, -SO2NH-ciclopropilo, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C02H, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol y oxadiazol, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^g, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0-5OH, -alquilo C , -CF3 y -cicloalquilo C3.7.
En otra realización de la presente invención, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -(CH2)mOH, -(CH2)mCN, -(CH2)mNHS02-alquilo C^, -(CH2)mS02alquilo y -(CH2)mheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^g, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -alquilo C-,_6, -CF3 y -cicloalquilo C3.7.
En otra realización de la presente invención, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CN, -NHS02CH3 y -S02CH3, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol y oxadiazol, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: -alquilo C^g, y cada heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -alquilo C^6, -CF3 y -cicloalquilo C3.7.
En otra realización de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^, -cicloalquilo C3. 6, -cicloalquenilo C3_6, -ciclohéteroalquilo C2.6, -cicloheteroalquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C ^)2, -Oalquilo C _6, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC02alqu¡lo C^, -CF3, - CN, -SO2alquil0 y -(CH2)sCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos.
En una clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno.-alquilo C^g, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s-OH, -N02, -NH2) -NH(alquilo C^), -N(alquilo C^)2, -Oalquilo C^, -(CH2)qC02H, -(CH2)qC02alquilo C^, -CF3, -CN, -S02alquilo C^ y -(CH2)sCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En una clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s-OH, -N02, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquilo C1.6)2, -Oalquilo C^, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2alquilo C^, -CF3, -CN, -SO2alquilo y -(CH2)sCON(Re)2, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 6 3 halógenos. En otra clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s-OH, -CO2H y -CO2alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^, -(CH2)t-halógeno, -(CH2)s- OH, -C02H y -C02alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3,-CH2F, -CH2OH, -C(CH3)2-OH, -CO2H y -C02C(CH3)3, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos.
En otra realización de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C,^ y -(CH2)s-OH. En una clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3, -OH y -CH2OH. En una clase de esta realización, cada Rb se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 y -CH2OH.
Q En otra realización de la presente invención, cada R se selecciona - independientemente entre: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo C^, -CF3, -alquil C^-OH, -OCH2Oalquilo C,_ 6, -(CH2)rOalquilo C^, -OCH2arilo, -(CH2)rSalquilo C _6, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rcicloalquilo C3.7, -(CH2)rcicloheteroalquilo C2.6, -(CH2)rarilo y -(CH2)rheteroarilo, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C,.6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C,.6, halógenOi -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta realización, cada R se selecciona independientemente entre: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo C^, -CF3, -alquil C^-OH, -OCH2Oalquilo C^, -(CH2)rOalquilo C^, -(CH2)rSalquilo C^, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H y -(CH2)rC02Rf, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C.,_6. En una clase de esta realización, cada Rc se selecciona independientemente entre: halógeno, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, -alquilo C^, -CF3, -alquil C^-OH, -Oalquilo C^, -Salquilo C^, -C(O)Rf, - e f C(0)N(R )2, -CO2H y -CO2R , donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C145, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada Rc se selecciona independientemente entre: halógeno, oxo, -OH, -N(R )2, -CN, -alquilo C^, -CF3, -alquil C^-OH y - Oalquilo C 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo y -O-alquilo 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C.,_6, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C,.6)2. En una clase de esta realización de la presente invención, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 -OCH3, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,^, - Oalquilo C^e, -NH2, -NH(alquilo C,_6) y -N(alquilo C^)2.
En otra realización de la presente invención, cada Re se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C,_6 y -O-alquilo 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C,_6, -NH2, - NH(alquilo C^) y -N(alquilo C,.6)2. En una clase de esta realización de la presente invención, cada Re se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 y -OCH3, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada R9 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C,.6 y -O-alquilo C 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^g, -Oalquilo C 6, -NH2, -NH(alquilo C^g) y -N(alquilo C^. En una clase de esta realización de la presente invención, cada R9 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 y -OCH3, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C^)2.
En otra realización de la presente invención, cada Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -alquilo C^g y -O-alquilo 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^g, -NH2, -NH(alquilo C^g) y -N(alquilo C^6)2. En una clase de esta realización de la presente invención, cada Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 y -OCH3, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^g, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^g) y -N(alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y alquilo C^g, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^g, -NH2, -NH(alquilo C^g) y - N(alquilo C,.^. En una clase de esta realización, cada Re se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y alquilo C^, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,.6, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C,^)2.
En una subclase de esta clase, Re es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, Re es alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada R9 se selecciona independientemente entre: hidrógeno y alquilo C^g, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,^, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C 6) y -N(alquilo C,^. En una subclase de esta clase, R9 es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R9 es alquilo C,_6. En otra clase de esta realización, cada Rh se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y alquilo C 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C,.6, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C,^) y -N(alquilo C^)2. En una subclase de esta clase, Rh es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, Rh es alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada RJ se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.6, -C(O)R' y -SO2R', donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^g, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C .6) y -N(alquilo C^. En una clase de esta realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo y cicloalquilo C3_6, donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C _6)2.
En otra clase de esta realización, cada RJ se selecciona independientemente entre: hidrógeno, -CH3 y ciclopropilo, donde metilo y ciclopropilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C,^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo ^1-6)2- En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C^6, cicloalquilo C3.6, -C(0)R' y -SO2R', donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo -NH(alquilo C^g) y -N(alquilo ?,^)2. En una clase de esta realización, cada RJ se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C^6, -C(O)R' y -SO2R', donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^g, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C^.
En otra clase de esta realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y alquilo C,^, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C.,_6, -Oalquilo C^, -NH2, -NH(alquilo C^) y -N(alquilo C )2. En otra clase de esta realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, y alquilo C,_6. En otra clase de esta realización, R1 es hidrógeno. En otra clase de esta realización, RJ es alquilo C,_ 6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C^, -Oalquilo C^, -NH2, - NH(alquilo C _6) y -N(alquilo C^. En otra clase de esta realización, RJ es alquilo C^g.
En otra realización de la presente invención, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: alquilo C^, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicioheteroalquilo C3.7, cicioheteroalquenilo C3.7, arilo y heteroarilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C _6, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C _6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta realización, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: alquilo C^, y cicioheteroalquilo C3.7, donde alquilo y cicioheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C , -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada Rf y R' se selecciona independientemente entre: alquilo C^g, y cicioheteroalquilo C3.7, donde alquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^ , -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: -CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina y piperazina, donde cada alquilo, morfolina, pirrolidina y piperazina está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^g, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^.
En otra realización de la presente invención, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo C,^, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicloheteroalquilo C3.7, cicioheteroalquenilo C3.7, arilo y heteroarilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 0 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C,_6, -Oalquilo C,_6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta realización, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo C^g y cicloheteroalquilo C3.7, donde alquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada Rf se selecciona independientemente entre: alquilo ? 6, y cicloheteroalquilo C3.7, donde alquilo y cicloheteroaiquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C,^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -CO2alquilo C^. En otra clase de esta realización, cada Rf se selecciona independientemente entre: -CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina y piperazina, donde cada alquilo, morfolina, pirrolidina y piperazina está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^g, -Oalquilo C..6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C 6.
En otra realización de la presente invención, cada R1 se selecciona independientemente entre: alquilo C^, cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicloheteroaiquilo C3.7, cicioheteroalquenilo C3.7, arilo y heteroarilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroaiquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 ; 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C,^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta realización, cada R' se selecciona independientemente entre: alquilo C^, y cicloheteroaiquilo C3.7, donde alquilo y cicloheteroaiquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C1-6. halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada R1 se selecciona independientemente entre: alquilo C^g y cicloheteroaiquilo C3.7, donde alquilo y cicloheteroalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^g, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C,^. En otra clase de esta realización, cada R' se selecciona independientemente entre: - CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina y piperazina, donde cada alquilo, morfolina, pirrolidina y piperazina está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C,.6, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo C^.
En otra clase de esta realización, cada Rf y R1 se selecciona ( independientemente entre: alquilo C,_6, donde alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, - CO2alquilo C,.6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo. En otra clase de esta realización, cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C4.7, cicloalquenilo C4.7, cicloheteroalquilo C^, cicloheteroalquenilo C3.7, arilo y heteroarilo, donde cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C^, - Oalquilo C^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C^, - cicloalquilo C3.7 y heteroarilo.
En otra realización de la presente invención, n es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
En una clase de esta realización, n es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta realización, n es O, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, n es 0. En otra clase de esta realización, n es 1. En otra clase de esta realización, n es 2.
En otra realización de la presente invención, m es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta realización, m es 0, 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta realización, m es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta realización, m es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, m es 0 ó 1. En otra clase de esta realización, m es 0. En otra clase de esta realización, m es 1.
En otra realización de la presente invención, p es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta realización, p es 1, 2 ó 3. En otra clase de esta realización, p es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, p es 0 ó 2. En otra clase de esta realización, p es 0. En otra clase de esta realización, p es 1. En otra clase de esta realización, p es 2.
En otra realización de la presente invención, q es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta realización, q es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta realización, q es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, q es 1 ó 2. En otra clase de esta realización, q es 0. En otra clase de esta realización, q es 1. En otra clase de esta realización, q es 2.
En otra realización de la presente invención, r es 0, 1 ó 2. En una clase de esta realización, r es 0 ó 1. En otra clase de esta realización, r es 0. En otra clase de esta realización, r es 1. En otra clase de esta realización, r es 2.
En otra realización de la presente invención, s es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta realización, s es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta realización, s es O, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, s es 0 ó 1. En otra clase de esta realización, s es 1 ó 2. En otra clase de esta realización, s es 0 ó 2. En otra clase de esta realización, s es 0. En otra clase de esta realización, s es 1. En otra clase de esta realización, s es 2. En otra clase de esta realización, s es 3.
En otra realización de la presente invención, t es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta realización, t es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta realización, t es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta realización, t es 0 ó 1. En otra clase de esta realización, t es 1 ó 2. En otra clase de esta realización, t es 0 ó 2. En otra clase de esta realización, t es 0. En otra clase de esta realización, t es 1. En otra clase de esta realización, t es 2. En otra clase de esta realización, t es 3.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X se selecciona entre: (1) -O-, y (2) -O-CHz-; Y se selecciona entre: (1 ) cicloalquilo C3-10, (2) cicloheteroalquilo C2.10, y (3) fenilo, donde cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1 ) oxo, (2) -CF3, (3) -alquilo C^, (4) -(CH2)t-halógeno, (5) -(CH2)nC02H, (6) -(CH2)nOH, y (7) -(CH2)nS02alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^, -OH y -NH2, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R ; R1 se selecciona independientemente entre: (1 ) -cicloalquenilo C4.10, (2) -fenilo, (3) fenil-alquinil C2-alquilo C^5, (4) fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, (5) fenil-alquinil C2.3-c¡cloheteroalqu¡lo C2.10, (6) -fenil-cicloalquilo C3.7, (7) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (8) fenil-cicloheteroalquenilo C2-10, (9) -fenil-fenilo, (10) -fenil-heteroarilo, (11) -heteroarilo, y (12) -alquinil C2^-fenilo, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente g entre R ; 2 R se selecciona entre halógeno; 4 R es hidrógeno; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X es -0-; Y se selecciona entre cicloheteroalquilo C2.10> donde cada cicloheteroalquilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: -(CH2),-halógeno y -(CH2)nOH; R1 se selecciona independientemente entre: (1) fenil-alquinil C2-8-alquilo C,_8, (2) fenil-alquinil C2.3-cicloalquilo C3.7, (3) fenil-alquinil C2.3-cicloheteroalquilo C2- 0, (4) fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, (5) bifenilo y (6) fenil-heteroarilo, donde cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, bifenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; 2 R se selecciona entre halógeno; 4 R es hidrogeno; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X se selecciona entre: (1) -O- y (2) -O-CHz-; Y se selecciona entre: (1 ) cicloalquilo C3.10, (2) cicioheteroalquilo C2. 0 y (3) fenilo, donde cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1 ) oxo, (2) -CF3, (3) -alquilo C,_6, (4) -(CH2)t-halógeno, (5) -(CH2)nC02H, (6) -(CH2)nOH y (7) -(CH2)nS02alquilo C^, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^g, -OH y -NH2, donde cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y donde cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; R se selecciona independientemente entre: (1) -cicloalquenilo C4.10, (2) -fenilo, (3) -fenil-cicloalquilo C3.7, (4) -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, (5) -fenil-fenilo, (6) -fenil-heteroarilo, (7) -heteroarilo y (8) -alquinil C2_6-fenilo, donde cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C^, -Oalquilo C^, -NHalquilo y -N(alquilo C^, y donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; R2 se selecciona entre: halógeno; R es hidrogeno; y 5 R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X es -O-; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3_7, (2) cicloheteroalquilo C2 10 y (3) fenilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) -(CH2)nC02H, (2) -(CH2)t-halógeno y (3) -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C^ y -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R1 se selecciona independientemente entre: (1) -fenil-cicloheteroalquilo C2.7, , (2) fenil-cicloheteroalquenilo C2-10, (3) -fenil-fenilo y (4) fenil-heteroarilo, donde cada cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, heteroarilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a; independientemente entre R 2 R se selecciona entre halógeno; R4 es hidrógeno; y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X es -O-; Y se selecciona entre cicioheteroalquilo C2.10, donde cada cicioheteroalquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: -(CH2)nOH; R se selecciona independientemente entre: (1) -fenil-cicloheteroalquenilo C2.10, (2) bifenilo y (3) fenil-heteroarilo, donde cada cicloheteroalquenilo, fenilo, bifenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; 2 R se selecciona entre halógeno; R4 es hidrógeno; y 5 R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I en la que: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X es -O-; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3.7, (2) cicioheteroalquilo C2. 0 y (3) fenilo, donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) -(CH2)nC02H y (2) -(CH2)nOH, donde cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C,^ y -OH; R1 se selecciona entre: (1) -fenil-cicloheteroalquilo C2.7 y (2) -fenil-fenilo, donde cada cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente g entre R ; R2 se selecciona entre: halógeno; R4 es hidrógeno; y 5 R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural la: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural le: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula estructural Id: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto de fórmula estructural I, incluye los compuestos de fórmulas estructurales la, Ib, le e Id, y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos.
Los ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos de la presente invención que son útiles como activadores de AMP-proteína cinasa son los siguientes compuestos: 104 105 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alqu", tales como alcoxi, alcanoíio, se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y similares.
"Alquenilo" se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-buten¡lo, y similares. En una realización de la presente invención, alquenilo es vinilo.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de los mismos. En una realización, alquinilo C2-8 se refiere a una cadena de carbono con 2 a 8 carbonos que contiene un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares. En una realización de la presente invención, alquinilo es etinilo. En otra realización, alquinilo es propargilo.
"Cicloalquilo" se refiere a anillos carbociclicos saturados mono- o bicíclicos o puenteados saturados, teniendo cada uno de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftilo, y similares. En una realización de la presente invención, cicloalquilo se selecciona entre ciclopentilo y ciclohexilo. En otra realización de la presente invención, cicloalquilo se selecciona entre ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a anillos carbociclicos no aromáticos, mono- o bicíclicos o puenteados, teniendo cada uno de 3 a 14 átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooxtenilo, decahidronaftilo, biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilo, y similares.
"Cicioheteroalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos no aromáticos, mono- o bicíclicos o puenteados saturados, teniendo cada uno de 2 a 14 átomos de carbono y que contienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S. En una realización, cicioheteroalquilo C2-10 se refiere a anillos carbocíclicos no aromáticos, mono- o bicíclicos o puenteados saturados, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y que contienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S. Los ejemplos de cicioheteroalquilo incluyen tetrahidrofuranoílo, azetidinilo, perhidroazepinilo, dihidrofuranilo, dioxanilo, oxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, dioxidoisotiazolidinilo, azacicloheptilo, diazobiciclo[3,2,1]-octano y hexahidroindazolilo. El anillo cicioheteroalquilo puede estar sustituido en los carbonos del anillo y/o los nitrógenos del anillo. En una realización de la presente invención, cicioheteroalquilo se selecciona entre piperidina, pirrolidina, oxazolidina, 1 ,3-oxazolidina-2,4-diona, tiazolidina, 1 ,3-tiazolidina-2,4-diona, imidazolidina e hidantoína, y similares. En otra realización de la presente invención cicioheteroalquilo se selecciona entre: morfolina, pirrolidina, piperazina y piperidina. En otra realización de la presente invención, cicioheteroalquilo es pirrolidina.
En otra realización, cicioheteroalquilo C2-io es un anillo carbocíclico no aromático, bicíclico saturado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O. En otra realización de la presente invención, cicloheteroalquilo es dianhidro-manitol. En otra realización de la presente invención, cicloheteroalquilo es 1 , 4:3, 6-dianhidro-manitol. En otra realización de la presente invención, cicloheteroalquilo es 1 , 4:3, 6-dianhidro-D-manitol. En otra realización de la presente invención, cicloheteroalquilo es hexahidrofuro[3,2-b]furano. En una clase de esta realización, cicloheteroalquilo es 2, 3, 3a, 5, 6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furano.
"Cicloheteroalquenilo" se refiere a anillos no aromáticos mono- o biciclicos o puenteados teniendo cada uno de 2 a 14 átomos de carbono que contienen al menos un doble enlace y que contienen 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S. Los ejemplos de cicloheteroalquenilo incluyen 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ona, 1 ,2,4-triazol-3-ona y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, dihidro-1 ,3,4-oxadiazol y [1 ,6]-dihidropiridina y similares. En una realización de la presente invención, cicloheteroalquenilo es dihidro-1 ,3,4-oxadiazol. En otra realización de la presente invención, cicloheteroalquenilo es [1 ,6]-dihidropiridina.
En otra realización, cicloheteroalquenilo C2-10 es un anillo carbociclico no aromático bicíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N y NH. En una clase de esta realización, cicloheteroalquenilo es dihidropirrolo[3,4-c]pirazol. En otra clase de esta realización, cicloheteroalquenilo es 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol.
En otra realización, cicioheteroalquenilo C2-6 es un anillo carbocíclico no aromático biciclico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y NH. En una clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es dihidroimidazol o tetrahidropirimidina. En otra clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es 2,5-dihidro-1H-imidazol o 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina. En otra clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es dihidroimidazol. En otra clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es 2,5-dihidro-1 H-imidazol. En otra clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es tetrahidropirimidina. En otra clase de esta realización, cicioheteroalquenilo es 1,4,5,6-tetrahidropirimidina.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, biciclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por lo tanto, arilo incluye sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado con un anillo no aromático, tal como un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, y similares. En una realización de la presente invención, arilo es fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En otra realización de la presente invención, arilo es fenilo, naftaleno, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En una clase de esta realización, arilo es fenilo y naftaleno. En otra clase de esta realización, arilo es fenilo. En otra clase de esta realización, arilo es naftaleno.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, biciclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono y que contiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O y S, en el que al menos uno de los anillos que contienen heteroátomos es aromático. Por lo tanto, heteroarilo incluye sistemas de anillos en los que un anillo que contiene un heteroátomo aromático está condensado con un anillo no aromático, tal como un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo o cicioheteroalquenilo, y también incluye sistemas de anillos en los que un anillo arilo está condensado con un anillo que contiene heteroátomos no aromáticos, tal como un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquenilo. Los ejemplos de heteroarilos incluyen: pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzoisooxazol, oxazol, furano, benzoxazol, isoxazol, indolina, isoindolina, tetrazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, benzotiazol, bernzopirazol, imidazopiridina, benzodioxol, dihidropiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrobenzooxazina, benzodioxol, benzodioxina, pirrolopiridina, triazolopiridina, dihidropiridooxazina, dihidrobenzoxazina, dihidroindol, dihidroisoindol, dihidrobenzoimidazol, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrociclopentaindol, tetrahidroquinoxalina y tetrahidropiridina. En una realización de la presente invención, heteroarilo se selecciona entre: imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina, 1 ,6-dihidro-piridina, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4-dihidropirido [3,2-b][1 ,4]oxaz¡na, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, 2,3-dih¡dro-1 H-¡ndol, 2,3-d¡h¡dro-1 H-¡so¡ndol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. En otra realización de la presente invención, heteroarilo es tetrazol. En otra realización, heteroarilo se selecciona entre: pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol y benzoxazol. En otra realización de esta invención, heteroarilo es tetrazol.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En una realización de la presente invención, halógeno se selecciona entre flúor, cloro y bromo. En otra realización de la presente invención, halógeno se selecciona entre flúor, y cloro. En otra realización de la presente invención, halógeno es flúor. En otra realización de la presente invención, halógeno es cloro.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R1, Ra, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada caso diferente. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Una linea ondulada a través de un enlace en un sustituyente variable representa el punto de unión.
En la nomenclatura convencional usada a lo largo de toda esta descripción, en primer lugar se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquilcarbonilamino alquilo Ci-s C-i-e es equivalente a: alquil En la elección de los compuestos de la presente invención, un experto en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir R1, R2, etc., se seleccionarán de acuerdo con principios bien conocidos de la conectividad y estabilidad de la estructura química.
El término "sustituido" se considerará que incluye múltiples grados de sustitución por un sustituyente nombrado. Cuando se describen o reivindican múltiples restos de sustituyentes, el compuesto sustituido puede sustituirse independientemente con uno o más de los restos de sustituyentes descritos o reivindicados, de forma individual o múltiple. Por independientemente sustituido, se refiere a que los sustituyentes (dos o más) pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden aparecer de este modo en forma de racematos o mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende comprender todas estas formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en este documento . contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique otra cosa, pretenden incluir los isómeros geométricos E y Z.
Los tautómeros se definen como compuestos que experimentan rápidos desplazamientos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir en forma de tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Un ejemplo de este tipo puede ser una cetona y su forma enol conocida en forma de tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como una mezcla de los mismos, se incluyen con compuestos de Fórmula I.
En los compuestos de fórmula general I, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra de forma predominante en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula estructural I. Por ejemplo, las formas isotópicas diferentes de hidrógeno (H) incluyen protio ( H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento de deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como un aumento de la semivida in vivo o la reducción de los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos con isótopos dentro de la fórmula estructural I, pueden prepararse sin demasiada experimentación mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en este documento usando los reactivos y/o intermediarios enriquecidos con isótopos apropiados.
Los compuestos de Fórmula I pueden estar separados en pares diastereoméricas de enantiomeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional en un disolvente adecuado, por ejemplo MeOH o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiomeros obtenido de este modo puede separarse en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de una amina ópticamente activa en forma de un agente de resolución o en una columna de HPLC quiral.
Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la Fórmula general I puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfos y como tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolvente orgánicos comunes. Dichos solvatos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Es preferible generalmente administrar compuestos de la presente invención como formulaciones enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas pueden separarse en sus enantiómeros individuales por cualquiera de varios procedimientos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral, derivatización con un auxiliar quiral seguido de separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccional de sales diastereoméricas.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas o ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales obtenidas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N -dibenciletilendiamina, dietilamína, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperídina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamína, trometamina, y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye adicionalmente todas las sales aceptables, tales como acetato, trifluoroacetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo, bromuro, nitrato de metilo, edetato de calcio, sulfato de metilo, camsiiato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclohidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, panoato, valerato, y similares, que pueden usarse como una forma farmacéutica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis o pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida o de profármacos.
Se entenderá, como se usa en la presente memoria, que las referencias a los compuestos de Fórmula I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son activadores de la proteina cinasa activada por AMP. Los procedimientos de tratamiento de la presente invención comprenden un procedimiento de activación de la proteina cinasa activada por AMPK y tratamiento de enfermedades mediadas por la proteína cinasa activada por AMPK administrando a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de la presente invención que activa la proteína cinasa activada por AMPK.
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) es una enzima heterotrimérica compuesta por una subunidad a catalítica y subunidades ß y ? l reguladoras. Hay dos genes que codifican isoformas de tanto las subunidades a como ß (a1 , a2, ß1 y ß2) "y tres genes que codifican isoformas de la subunidad ? (?1 , ?2 y ?3) que conducen a 12 combinaciones heterotriméricas posibles. La isoforma a2 se encuentra predominantemente en AMPK de músculo esquelético y cardíaco; tanto las isoformas a1 como a2 se encuentran en AMPK hepático; mientras que en células ß de islotes pancreáticos predomina la AMPK de isoforma a1. En particular, los compuestos de fórmula estructural I son activadores de al menos una isoforma heterotrimérica de la proteína cinasa activada por AMP.
Un "activador" es un compuesto que tanto aumenta la actividad (fosforilación de sustratos en la dirección 3') de AMPK completamente fosforilada como que aumenta la fosforilación de AMPK.
Los compuestos de la presente invención son eficaces en el · tratamiento y la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP que incluyen, pero no se limitan a: diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, aterosclerosis, síndrome metabólico, hipertensión, salida de glucosa hepática, altas concentraciones de glucosa en sangre, esteatohepatitis no alcohólica, protección contra isquemia y lesión por reperfusión y trastornos de lipidos tales como dislipidemia, niveles elevados de triglicéridos en plasma, niveles elevados de ácidos grasos libres, niveles elevados de colesterol, altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL). Los compuestos también son útiles para el tratamiento de cáncer, hipoxia y apoptosis inducida por glucocorticoides.
Una o más de las siguientes enfermedades pueden tratarse por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad de tratamiento: (1) diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2); (2) hiperglucemia; (3) síndrome metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia; (6) hipertrigliceridemia (niveles elevados de lipoproteínas ricas en triglicéridos); (7) dislipidemia mixta o diabética; (8) colesterol HDL bajo; (9) colesterol LDL alto; (10) aterosclerosis; y (11) hipertensión.
También, los compuestos de fórmula I pueden usarse para la preparación de un medicamento para tratar una o más de las enfermedades anteriores.
Una realización de los usos de los compuestos se refiere al tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades administrando una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente en necesidad de tratamiento: (1) diabetes de tipo 2; (2) hiperglucemia; (3) síndrome metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia; y (6) hipertensión.
Los compuestos también pueden usarse para preparar un medicamento para su uso en el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriores.
Se espera que los compuestos sean eficaces en la reducción de glucosa y lípidos en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tienen alterada la tolerancia a la glucosa y/o están en una afección pre-diabética. Los compuestos pueden mejorar hiperinsulinemia, que frecuentemente se produce en pacientes diabéticos o pre-diabéticos, modulando las oscilaciones en el nivel de glucosa en suero que frecuentemente se producen en estos pacientes. Los compuestos también pueden ser eficaces en el tratamiento de o la reducción de resistencia a la insulina. Los compuestos pueden ser eficaces en el tratamiento de o la prevención de diabetes gestacional.
Los compuestos, composiciones, procedimientos y medicamentos como se describen en este documento también pueden ser eficaces en reducir los riesgos de secuelas adversas asociadas a síndrome metabólico y en reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, retrasar la aparición de aterosclerosis y/o reducir el riesgo de secuelas de aterosclerosis. Las secuelas de aterosclerosis incluyen angina, claudicación, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y otros. Manteniendo la hiperglucemia bajo control, los compuestos también pueden ser eficaces en retrasar o prevenir reestenosis vascular y retinopatía diabética.
Los compuestos de la presente invención también pueden tener utilidad en mejorar o restaurar la función de células ß de manera que puedan ser útiles en el tratamiento de diabetes de tipo 1 o en retrasar o prevenir un paciente con diabetes de tipo 2 que necesita terapia con insulina.
Otras consecuencias posibles del tratamiento con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1 ) una disminución en la síntesis de ácidos grasos; 2) un aumento en la oxidación de ácidos grasos y cetogénesis; 3) una disminución en la síntesis de colesterol, lipogénesis y síntesis de triglicéridos; 4) una disminución en los niveles y la concentración de glucosa en sangre; 5) una mejora en la homeostasis de la glucosa; 6) una normalización del metabolismo de la glucosa; 7) una disminución en la tensión arterial; 8) un aumento en HDL; 9) una disminución en los triglicéridos en plasma; 10) una disminución en los ácidos grasos libres; 11 ) una disminución en la salida de glucosa hepática; 12) una mejora en la acción de la insulina; 13) una disminución en la tensión arterial; 14) una mejora en la sensibilidad a insulina; 15) una supresión de la salida de glucosa hepática; 15) una inhibición de la lipogénesis de novo; 16) estimulación de la captación de glucosa por músculo; 17) modulación de la secreción de insulina por células ß pancreáticas; y 16) una disminución en el peso corporal.
Los compuestos generalmente pueden ser eficaces en el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades: (1) diabetes de tipo 2 (también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina, o DMNDI), (2) hiperglucemia, (3) intolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos de lipidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) niveles de HDL bajos, (12) niveles de LDL altos, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) reestenosis vascular, (15) obesidad abdominal, (16) retinopatía, (17) síndrome metabólico, (18) hipertensión arterial (hipertensión) y (19) resistencia a la insulina.
Un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y el control de dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles de HDL bajos, niveles de LDL altos, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I. El compuesto puede usarse solo o ventajosamente puede administrarse con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina o ZD-4522. El compuesto también puede usarse ventajosamente en combinación con otros fármacos hipolipemiantes tales como inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ésteres de estanol, glucósidos de esteral tales como tiquesida y azetidinonas tales como ezetimiba), inhibidores de ACAT (tales como avasimiba), inhibidores de CETP (por ejemplo, anacetrapib, torcetrapib y aquellos descritos en las solicitudes publicadas WO2005/100298, WO2006/014413 y WO2006/014357), niacina y agonistas de receptores de niacina, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores del transporte de triglicéridos microsómicos e inhibidores de la recaptación de ácidos biliares.
Estos tratamientos de combinación pueden ser eficaces para el tratamiento o el control de una o más afecciones relacionadas seleccionadas del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, LDL altos y HDL bajos.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de diabetes de tipo 2 administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de diabetes de tipo 2 administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la diabetes administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento y la prevención de diabetes en sujeto pre-diabético administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de obesidad administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de obesidad administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la obesidad administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento y la prevención de obesidad en sujeto con sobrepeso administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad o trastornos de la alimentación asociados a la ingesta excesiva de alimentos, y complicaciones asociadas a la mima, que incluyen hipertrofia ventricular izquierda, además de tratar o prevenir obesidad en otras especies de mamífero, que incluyen caninos y felinos.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hiperglucemia administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hiperglucemia administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de resistencia a la insulina administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de resistencia a la insulina administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos de lípidos administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos de lípidos administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido^por ser útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la dislipidemia y trastornos relacionados con trastornos de lípidos administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de aterosclerosis administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de aterosclerosis administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la aterosclerosis administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hipertensión administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de hipertensión administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la hipertensión administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento y la prevención de hipertensión en sujeto pre-hipertenso administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de síndrome metabólico administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procedimientos y medicamentos para tratar síndrome metabólico administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido por ser útil para tratar la afección.
Los compuestos de la presente invención en los que al menos uno de T, U, V y W es N o N-óxido tienen el beneficio inesperado de aumento de la potencia en ensayos de activación de enzimas usando el complejo de AMPK humana recombinante (véase el Ejemplo biológico 1 ) en comparación con compuestos en los que T es CR3, U es CR1-, V es CR2 y W es CR4.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención en los que al menos uno de T, U, V y W es N o N-óxido tienen el beneficio esperado de unión reducida a proteínas plasmáticas humanas en comparación con compuestos en los que T es CR3, U es CR1-, V es CR2 y W es CR4. La actividad farmacológica in vivo está asociada a la concentración de fármaco sin unir a proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas, en virtud de su alta concentración, controlan la concentración de fármaco sin unir a proteínas plasmáticas en plasma y en compartimentos en equilibrio con plasma, atenuando así eficazmente la potencia de fármacos in vivo (véase Trainor, G.L. (2007), Expert Opin. Drug Discov. 2(1 ), 51-64). Una mayor concentración de fármaco sin unir a proteínas plasmáticas produce un aumento en la actividad farmacológica in vivo. Debido al aumento de su potencia y su mayor fracción sin unir en plasma, se espera que los compuestos de la presente invención presenten eficacia hipoglucemiante a exposiciones de plasma reducidas.
El término "diabetes" como se usa en este documento incluye tanto diabetes mellitus dependiente de insulina (es decir, DMDI, también conocida como diabetes de tipo 1 ) como diabetes mellitus no dependiente de insulina (es decir, DMNDI, también conocida como diabetes de tipo 2). La diabetes de tipo 1 , o diabetes dependiente de insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. La diabetes de tipo 2, o diabetes independiente de insulina (es decir, diabetes mellitus no dependiente de insulina), frecuentemente se produce en medio de niveles normales de insulina, o incluso elevados, y parece ser el resultado de la incapacidad de tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 también son obesos. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar tanto diabetes de tipo 1 como de tipo 2. El término "diabetes asociada a la obesidad" se refiere a diabetes producida por obesidad o resultante de obesidad. Las composiciones son especialmente eficaces para tratar diabetes de tipo 2. Las composiciones de la presente invención también son útiles para tratar y/o prevenir diabetes mellitus gestacional.
La diabetes se caracteriza por un nivel de glucosa en plasma en ayunas superior a o igual a 126 mg/dl. Un sujeto diabético tiene un nivel de glucosa en plasma en ayunas superior a o igual a 126 mg/dl. Un sujeto pre-diabético es alguien que padece prediabetes. La prediabetes se caracteriza por una alteración del nivel de glucosa en plasma en ayunas (GPA) superior a o igual a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl; o intolerancia a la glucosa; o resistencia a la insulina. Un sujeto prediabético es un sujeto con una alteración de la glucosa en ayunas (un nivel de glucosa en plasma en ayunas (GPA) superior a o igual a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl); o intolerancia a la glucosa (un nivel de glucosa en plasma a las 2 horas de >140 mg/dl y <200 mg/dl); o resistencia a la insulina, produciendo un riesgo elevado de desarrollar diabetes.
El tratamiento de diabetes mellitus se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar un sujeto diabético. Una consecuencia del tratamiento puede ser disminuir el nivel de glucosa en un sujeto con niveles elevados de glucosa. Otra consecuencia del tratamiento puede ser disminuir los niveles de insulina en un sujeto con niveles elevados de insulina. Otra consecuencia del tratamiento puede ser disminuir los triglicéridos en plasma en un sujeto con elevados triglicéridos en plasma. Otra consecuencia del tratamiento es disminuir colesterol LDL en un sujeto con altos niveles de colesterol LDL. Otra consecuencia del tratamiento puede ser aumentar colesterol HDL en un sujeto con bajos niveles de colesterol HDL. Otra consecuencia del tratamiento es aumentar la sensibilidad a insulina. Otra consecuencia del tratamiento puede ser potenciar la tolerancia a la glucosa en un sujeto con intolerancia a la glucosa. Todavía otra consecuencia del tratamiento puede ser disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto con elevada resistencia a la insulina o niveles elevados de insulina. La prevención de diabetes mellitus, en particular diabetes asociada a la obesidad, se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para prevenir la aparición de diabetes en un sujeto en necesidad de la misma. Un sujeto en necesidad de prevenir diabetes es un sujeto prediabético que tiene sobrepeso o es obeso.
El término "trastornos relacionados con la diabetes" debería entenderse que significa trastornos que están asociadas a, producidos por o resultantes de diabetes. Ejemplos de trastornos relacionados con la diabetes incluyen lesión retiniana, enfermedad renal y lesión nerviosa.
El término "aterosclerosis" como se usa en este documento engloba enfermedades y afecciones vasculares que son reconocidas y entendidas por médicos en ejercicio en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad cardíaca coronaria (también conocida como enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad cardíaca isquémica), enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica son todas las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y, por tanto, están englobadas por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". La combinación comprendida por una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente contra la obesidad en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensor puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de manifestación, o reaparición si existe el potencial, de un evento de enfermedad cardíaca coronaria, un evento cerebrovascular o claudicación intermitente. Está previsto que los eventos de enfermedad cardíaca coronaria incluyan muerte por CHD, infarto de miocardio (es decir, un ataque al corazón) y procedimientos de revascularización coronaria. Está previsto que los eventos cerebrovasculares incluyan accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico (también conocido como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad vascular periférica. El término "evento de enfermedad aterosclerótica" como se usa en este documento pretende englobar eventos de enfermedad cardíaca coronaria, eventos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Se pretende que personas que han experimentado previamente uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica no mortales sean aquellos para los que existen las posibilidades de reaparición de un evento tal. El término "trastornos relacionados con la aterosclerosis" debería entenderse que significa trastornos asociados a, producidos por o resultantes de aterosclerosis.
El término "hipertensión" como se usa en este documento incluye hipertensión esencial, o primaria, en la que la causa es desconocida o en la que la hipertensión es debida a más de una causa, tal como cambios tanto en el corazón como en los vasos sanguíneos; e hipertensión secundaria en la que la causa es conocida. Las causas de hipertensión secundaria incluyen, pero no se limitan a, obesidad; enfermedad renal; trastornos hormonales; uso de ciertos fármacos tales como anticonceptivos orales, corticosteroides, ciclosporina y similares. El término "hipertensión" engloba hipertensión arterial, en la que tanto los niveles de tensión sistólica como diastólica son elevados (>1 0 mm de Hg/>90 mm de Hg), e hipertensión sistólica aislada, en la que sólo la tensión sistólica es elevada a más de o igual a 140 mm de Hg, mientras que la tensión diastólica es inferior a 90 mm de Hg. La tensión arterial normal puede definirse como inferior a 120 mm de Hg sistólicos e inferior a 80 mm de Hg diastólicos. Un sujeto hipertenso es un sujeto con hipertensión. Un sujeto pre-hipertenso es un sujeto con una tensión arterial que está entre 120 mm de Hg frente a 80 mm de Hg y 139 mm de Hg frente a 89 mm de Hg. Una consecuencia del tratamiento es disminuir la tensión arterial en un sujeto con hipertensión arterial. Tratamiento de hipertensión se refiere a la administración de los compuestos y combinaciones de la presente invención para tratar hipertensión en un sujeto hipertenso. Tratamiento de trastorno relacionado con la hipertensión se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar el trastorno relacionado con la hipertensión. La prevención de hipertensión, o un trastorno relacionado con la hipertensión, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto pre- hipertenso para prevenir la aparición de hipertensión o un trastorno relacionado con la hipertensión. Los trastornos relacionados con la hipertensión en este documento están asociados a, son producidos por, o resultan de hipertensión. Ejemplos de trastornos relacionados con la hipertensión incluyen, pero no se limitan a: enfermedad cardiaca, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular.
Las dislipidemias y los trastornos de lípidos son trastornos del metabolismo de los lípidos que incluye diversas afecciones caracterizadas por concentraciones anormales de uno o más lípidos (es decir, colesterol y triglicéridos) y/o apolipoproteínas (es decir, apolipoproteínas A, B, C y E) y/o lipoproteínas (es decir, los complejos macromoleculares formados por el lipido y la apolipoproteína que permiten que los lípidos circulen en sangre, tales como LDL, VLDL y IDL). La hiperlipidemia está asociada a niveles anormalmente altos de lípidos, colesterol LDL y VLDL y/o triglicéridos. Tratamiento de dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto dislipidémico. Prevención de dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto pre-dislipidémico. Un sujeto pre-dislipidémico es un sujeto con niveles de lípidos superiores a los normales, que todavía no es dislipidémico.
Los términos "trastornos relacionados con la dislipidemia" y "trastornos relacionados con trastornos de lípidos" deberían entenderse que significan trastornos asociados a, producidos por o resultantes de dislipidemia o trastornos de lípidos. Ejemplos de trastorno relacionado con la dislipidemia y trastornos relacionados con trastornos de lípidos incluyen, pero no se limitan a: hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de lipoproteína alta densidad (HDL), altos niveles de lipoproteína de baja densidad en plasma (LDL), aterosclerosis y sus secuelas, enfermedad de las arterias coronarias o de la arteria carótida, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
El término "obesidad" como se usa en este documento es una afección en la que hay un exceso de grasa corporal. La definición funcional de obesidad se basa en el índice de masa corporal (IMC), que se calcula como el peso corporal por la altura en metros cuadrados (kg/m2). "Obesidad" se refiere a una afección por la que un sujeto de otro modo sano tiene un índice de masa corporal (IMC) superior a o igual a 30 kg/m2, o una afección por la que un sujeto con al menos una co-morbilidad tiene un IMC superior a o igual a 27 kg/m2. Un "sujeto obeso" es un de sujeto de otro modo sano con un índice de masa corporal (IMC) superior a o igual a 30 kg/m2 o un sujeto con aJ menos una co-morbilidad con un IMC superior a o igual a 27 kg/m2. Un sujeto con sobrepeso es un sujeto en riesgo de obesidad. Un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto de otro modo sano con un IMC de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 o un sujeto con al menos una co-morbilidad con un IMC de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.
Los elevados riesgos asociados a la obesidad se producen a un menor índice de masa corporal (I C) en asiáticos. En los países asiáticos, que incluyen Japón, la "obesidad" se refiere a una afección por la que un sujeto con al menos una co-morbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere reducción de peso o que mejoraría en la reducción de peso, tiene un IMC superior a o igual a 25 kg/m2. En los países asiáticos, que incluyen Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un sujeto con al menos una co-morbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere reducción de peso o que mejoraría en la reducción de peso, con un IMC superior a o igual a 25 kg/m2. En el Pacífico asiático, un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto con un IMC superior a 23 kg/m2 a menos de 25 kg/m2.
Como se usa en este documento, el término "obesidad" pretende englobar todas las definiciones anteriores de obesidad.
Las co-morbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina - tipo 2, diabetes asociada a la obesidad, intolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en ayunas, síndrome de resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, hipertensión asociada a la obesidad, hiperuricemia, gota, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, síndrome de la apnea del sueño, síndrome de Pickwickian, hígado graso; infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emmeniopatia e infertilidad. En particular, las co-morbididades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño y otras afecciones relacionadas con la obesidad.
Tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Una consecuencia del tratamiento puede ser reducir el peso corporal de un sujeto obeso con respecto al peso corporal de ese sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otra consecuencia del tratamiento puede ser prevenir la recuperación de peso corporal del peso corporal previamente perdido como resultado de dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otra consecuencia del tratamiento puede ser disminuir la aparición de y/o la gravedad de enfermedades relacionadas con la obesidad. El tratamiento puede producir adecuadamente una reducción en la ingesta de alimentos o calorías por el sujeto, que incluye una reducción en la ingesta de alimentos total, o una reducción de la ingesta de componentes específicos de la dieta tales como hidratos de carbono o grasas; y/o la inhibición de la absorción de nutrientes; y/o la inhibición de la reducción de la tasa metabólica; y en la reducción de peso en pacientes en necesidad de la misma. El tratamiento también puede producir una alteración de la tasa metabólica, tal como un aumento en la tasa metabólica, en vez de o además de una inhibición de la reducción de la tasa metabólica; y/o en la minimización de la resistencia metabólica que normalmente resulta de pérdida de peso.
Prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad. Una consecuencia de la prevención puede ser reducir el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad con respecto al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otra consecuencia de la prevención puede ser prevenir la recuperación de peso corporal del peso corporal previamente perdido como resultado de dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otra consecuencia de la prevención puede ser prevenir la obesidad que se produce si el tratamiento se administra antes de la apanción de la obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Otra consecuencia de la prevención puede ser disminuir la aparición y/o gravedad de trastornos relacionados con la obesidad si el tratamiento se administra antes de la aparición de obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Además, si el tratamiento es comenzado en sujetos ya obesos, tal tratamiento puede prevenir la aparición, progresión o gravedad de trastornos relacionados con la obesidad tales como, pero no se limitan a, arteriesclerosis, diabetes de tipo II, poliquistosis ovárica, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis.
Los trastornos relacionados con la obesidad en este documento están asociados a, producidos por o resultan de obesidad. Ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad incluyen comer en exceso y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer de endometrio, mama, próstata y colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, enfermedad cardíaca, ritmos anormales del corazón y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca coronaria, muerte súbita, accidente cerebrovascular, poliquistosis ovárica, craneofaríngioma, el síndrome de Prader-Wílli, síndrome de Frohlich, sujetos deficientes en GH, variante normal de talla baja, síndrome de Turner y otras afecciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto de energía en reposo como porcentaje de la masa libre de grasa total, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda. Otros ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad son síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, disfuncíón sexual y reproductora tal como infertilidad, hipogonadísmo en hombres e hirsutismo en mujeres, trastornos de la motilidad gastrointestinal tales como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios tales como síndrome de obesidad-hipoventilación (síndrome de Pickwickian), trastornos cardiovasculares, inflamación tal como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemía, lumbalgia, enfermedad de la vesícula biliar, gota y cáncer de riñon. Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de consecuencias secundarias de obesidad, tal como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda.
Los compuestos de fórmula I también son útiles para tratar o prevenir obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en gatos y perros. Como tal, el término "mamífero" incluye animales de compañía tales como gatos y perros.
El término "síndrome metabólico", también conocido como síndrome X, se define en el tercer informe del Panel de expertos sobre detección, evaluación y tratamiento del colesterol alto en sangre en adultos del Programa de educación nacional sobre colesterol (Panel III de tratamiento de adultos, o ATP III), Instituto nacional de la salud, 2001 , publicación de NIH n° 01-3670. E.S. Ford y col., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pág. 356-359. Brevemente, se define que una persona tienen síndrome metabólico si la persona tiene tres o más de los siguientes trastornos: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, hipertensión arterial y glucosa alta en plasma en ayunas. Los criterios para esto se definen en ATP-lll. Tratamiento del síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con síndrome metabólico. Prevención de síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con dos de los trastornos que definen síndrome metabólico. Un sujeto con dos de los trastornos que definen síndrome metabólico es un sujeto que ha desarrollado dos de los trastornos que definen síndrome metabólico, pero que todavía no ha desarrollado tres o más de los trastornos que definen síndrome metabólico.
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se identifica basándose en el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y el espesor de pared relativo (EPR). El índice de masa ventricular izquierda se define como la masa ventricular izquierda en gramos dividida entre el área superficial corporal en metros2. El espesor de pared relativo se define como 2 x espesor de pared posterior /diámetro diastólico final ventricular izquierdo. Valores de IMVI normales son normalmente 85 y EPR normales aproximadamente 0.36. Un sujeto masculino con HVI tiene un IMVI superior a 131 g/m2; un sujeto femenino con HVI tiene un IMVI superior a 100 g/m2. Un sujeto con un valor de IMVI elevado es un sujeto masculino con un IMVI entre 85 g/m2 y 131 g/m2, o un sujeto femenino con un IMVI entre 85 g/m2 y 100 g/m2.
Tratamiento de hipertrofia cardíaca, o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con hipertrofia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda. Prevención de hipertrofia cardíaca, o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención para reducir o mantener el IMVI en un sujeto con un valor de IMVI elevado o para prevenir el aumento de IMVI en un sujeto con un valor de IMVI normal.
Una consecuencia del tratamiento de hipertrofia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en la masa ventricular. Otra consecuencia del tratamiento de hipertrofia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en la tasa de aumento de la masa ventricular. Otra consecuencia del tratamiento de hipertrofia cardíaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución en el espesor de la pared ventricular. Otra consecuencia del tratamiento de hipertrofia cardiaca de hipertrofia ventricular izquierda puede ser la disminución en la tasa de aumento en el espesor de la pared ventricular.
Los términos "administración de" y o "administrar un" compuesto deberían entenderse que significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo o mamífero en necesidad de tratamiento.
La administración del compuesto de fórmula estructural I con el fin de poner en práctica los presente procedimientos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz del compuesto de fórmula estructural I al mamífero en necesidad de tal tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica según los procedimientos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo muy conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual se determina, en el análisis final, por el médico o veterinario responsable del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta que va a tratarse, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que sufra el paciente, la via de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir concomitantemente y otros factores en el juicio del médico.
La utilidad de los presentes compuestos en estas enfermedades o trastornos puede demostrarse en modelos de enfermedad de animal de los que se ha informado en la bibliografía.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección que va a tratarse y con el compuesto particular de fórmula I y su vía de administración. También variará según la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferentemente de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y lo más preferentemente de 0.1 a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
Para su uso cuando se emplea una composición para administración intravenosa, un intervalo de dosificación adecuado es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, en una realización de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg, y en otra realización de 0.1 mg a 10 mg de un compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día.
En el caso en el que se emplee una composición oral, un intervalo de dosificación adecuado es, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de fórmula I por día. En una realización, el intervalo es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por día. Para administración por vía oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 0.01 a 1,000 mg, preferentemente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1 ,000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse.
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en composición farmacéutica, pretende englobar un producto que comprende el (los) principio(s) activo(s) y el (los) componente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que representan el vehículo, además de cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinación, complejación o agregación de dos cualquiera o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de fórmula I, principio(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proveer a un mamífero, particularmente un humano o un animal de compañía tal como un perro o gato, de una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse vías de administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar y nasal, y similares. Formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros componentes terapéuticos. Por "farmacéuticamente aceptable" se indica que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que están tratándose y de la naturaleza del principio activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la farmacia.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de espray de aerosol de envases presurizados o nebulizadores, o como polvos que pueden formularse y la composición en polvo puede ser inhalada con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. Los sistemas de administración preferidos para inhalación son aerosol de inhalación de dosis medidas (MDI), que puede formularse como una suspensión o disolución de un compuesto de fórmula I en propulsores adecuados tales como fluorocarburos o hidrocarburos, y aerosol de inhalación de polvo seco (DPI), que puede formularse como un polvo seco de un compuesto de fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, disoluciones, pomadas, geles, lociones, polvos para extender sobre la piel y similares. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente invención generalmente incluyen aproximadamente 0.005% al 5% en peso del compuesto activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches para la piel transdérmicos útiles para administrar los compuestos de la presente invención incluyen aquellos conocidos por aquellos expertos en la materia.
En el uso práctico, los compuestos de fórmula I pueden combinarse como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas con respecto a las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Además de las formas de dosificación comunes explicadas anteriormente, los compuestos de fórmula I también pueden administrarse por medios y/o dispositivos de administración de liberación controlada tal como aquellos descritos en las patentes de EE.UU. n° 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración por vía oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida), pildoras, sellos, polvos, gránulos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo, como un polvo o gránulos o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, que incluye elixires, tinturas, disoluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tales composiciones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos de la farmacia, pero todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si fuera necesario, moldeando el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada comprimido, sello o cápsula contiene de aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 y 1 ,000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse.
Medios adecuados adicionales de administración de los compuestos de la presente invención incluyen inyección, bolo o infusión intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intranasal y tópica, con o sin oclusión.
Ejemplificando, la invención es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También ejemplificando, la invención es una composición farmacéutica preparada combinando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis puede administrarse en una dosis diaria única o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, basándose en las propiedades del compuesto individual seleccionado para administración, la dosis puede administrarse menos frecuentemente, por ejemplo, semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente, etc. La dosificación unitaria será, por supuesto, correspondientemente mayor para la administración menos frecuente.
Si se administra por vías intranasales, vías transdérmicas, por supositorios rectales o vaginales, o por una disolución intravenosa continua, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en vez de intermitente a lo largo de toda la pauta de dosificación. siguiente son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas representativas para los compuestos de fórmula I: Suspensión inyectable (I. .) mq/ml Comprimido mq/comprimido Compuesto de fórmula I 10 Compuesto de fórmula I 25 Metilcelulosa 5.0 Celulosa microcristalina 415 Tween 80 0.5 Povidona 14.0 Alcohol bencílico 9.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Cloruro de benzalconio 1.0 Estearato de magnesio 2.5 Agua para inyección a un volumen total de 1 mi 500 Cápsula mq/cápsula Aerosol Por bote Compuesto de fórmula I 25 Compuesto de fórmula I 24 mg Polvo de lactosa 573.5 Lecitina. NF líq. conc. 1.2 mg Estearato de magnesio 1.5 Triclorofluorometano. NF 4.025 g 600 Diclorodifluorometano. NF 12.15 g Los compuestos de fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades, trastornos o afecciones para lo que los compuestos de fórmula I son útiles. Tales otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para ello, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Si un compuesto de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o varios fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos, además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o varios principios activos, además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros principios activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no se limitan a: otros agentes antidiabéticos, agentes antidislipidémicos y agentes antihipertensores, agentes contra la obesidad y agentes anorexígenos, que pueden administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por proteina cinasa activada por AMPK (AMPK), procedimiento que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento o en riesgo de desarrollar una enfermedad mediada por AMPK de una cantidad de un activador de AMPK y una cantidad de uno o más principios activos, de forma que juntos proporcionen alivio eficaz.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un activador de AMPK y uno o más principios activos, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un activador de AMPK y uno o más principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. Por tanto, en otro aspecto o aspecto alternativo de la presente invención se proporciona un producto que comprende un activador de AMPK y uno o más principios activos como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. Una preparación combinada tal puede ser, por ejemplo, en forma de un paquete doble.
Se apreciará que para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de la misma, un compuesto de la presente invención puede usarse conjuntamente con otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de la misma, procedimiento que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno, de forma que juntos proporcionen alivio eficaz.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de la misma, procedimiento que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico útiles en el tratamiento de esa afección particular, de forma que juntos proporcionen alivio eficaz.
Agentes farmacéuticos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: (a) agentes antidiabéticos tales como (1) agonistas de PPARy tales como glitazonas (por ejemplo, ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona (ACTOS); rosiglitazona (AVANDIA); troglitazona; rivoglitazona, BRL49653; CLX-0921; 5-BT2D, GW-0207, LG-100641 , R483 y LY-300512, y similares y compuestos desvelados en los documentos WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685 y 03/027112 y SPPAREM (moduladores de PPAR gamma selectivos) tales como T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), netoglitazona, y metaglidasen; (2) biguanidas tales como buformina; metformina; y fenformina, y similares; (3) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) tales como ISIS 113715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1 y aquellos agentes desvelados en los documentos WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570 y US 2004/167183; (4) sulfonilureas tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; y tolbutamida, y similares; (5) meglitinidas tales como repaglinida, metiglinida (GLUFAST) y nateglinida, y similares; (6) inhibidores de la alfa-glucósido-hidrolasa tales como acarbosa; adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicina-Q; salbostatina; CKD-711 ; MDL-25,637; MDL-73,945; y MOR 14 y similares; (7) inhibidores de la alfa-amilasa tales como tendamistat, trestatina y AI-3688, y similares; (8) secretagogos de insulina tales como linoglirida, nateglinida, mitiglinida (GLUFAST), ID1101 A-4166 y similares; (9) inhibidores de la oxidación de ácidos grasos tales como clomoxir y etomoxir, y similares; (10) antagonistas de A2 tales como midaglizol; isaglidol; deriglidol; idazoxan; earoxan; y fluparoxan, y similares; (11) insulina o miméticos de insulina tales como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensión de insulina cinc (lente y ultralente); Lys-Pro insulina, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (insulintropina); GLP-1 (7-36)-NH2) exenatida/exendina-4, exenatida LAR, linaglutida, AVE0010, CJC 1131 , BIM51077, CS 872, TH0318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 fusionada con albúmina), HGX-007 (agonista de Epac), S-23521 y compuestos desvelados en los documentos WO 04/022004, WO 04/37859 y similares; (12) no tiazolidindionas tales como JT-501 y farglitazar (GW-2570/GI-262579), y similares; (13) agonistas duales de PPARa/? tales como AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), farglitazar, naveglitazar, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar (GALIDA), reglitazar (JT-501), chiglitazar y los desvelados en los documentos WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481 , WO 03/033450, WO 03/033453; y (14) insulina, miméticos de insulina y otro fármacos sensibilizantes a insulina; (15) agonistas de receptores de VPAC2; (16) moduladores de GLK tales como PSN105, RO 281675, RO 274375 y los desvelados en los documentos WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645 y similares; (17) moduladores de retinoides tales como los desvelados en el documento WO 03/000249; (18) inhibidores de GSK 3beta/GSK 3 tales como 4-[2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1 H-imidazol-5-il]piridina, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-2 6763, SB410111 , SB-675236, CP-70949, XD4241 y aquellos compuestos desvelados en los documentos WO 03/037869, 03/03877, 03/037891 , 03/024447, 05/000192, 05/019218 y similares; (19) inhibidores de glucógeno- fosforilasa (HGLPa) tales como AVE 5688, PSN 357, GPi-879, los desvelados en los documentos WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981, US 2004/0220229 y JP 2004-196702, y similares; (20) promotores del consumo de ATP- tales como los desvelados en el documento WO 03/007990; (21) combinaciones fijas de agonistas de PPARy y metformina tales como AVANDAMET; (22) agonistas de PPAR pan tales como GSK 677954; (23) GPR40 (receptor 40 acoplado a la proteína G) también llamado SNORF 55 tal como BG 700 y los desvelados en los documentos WO 04/041266, 04/022551 , 03/099793; (24) GPR119 (receptor 119 acoplado a la proteína G, también llamado RUP3; SNORF 25) tal como RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) antagonistas de receptores 2B de adenosina tales como ATL-618, ATI-802, E3080 y similares; (26) inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa tales como ST 1327 y ST 1326, y similares; (27) inhibidores de la fructosa 1 ,6-bisfosfatasa tales como CS-917, MB7803 y similares; (28) antagonistas de glucagón tales como AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501 y los desvelados en los documentos WO 03/064404, WO 05/00781 , US 2004/0209928, US r 2004/029943 y similares; (30) inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa; (31) inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK); (32) activadores de la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK); (33) agonistas de RXR tales como MC1036, CS00018, JNJ 10166806 y los desvelados en los documentos WO 04/089916, US 6759546 y similares; (34) inhibidores de SGLT tales como AVE 2268, KGT 1251 , T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) inhibidores de la alfa-glucosidasa; (37) agonistas de receptores de glucagón; (38) activadores de glucocinasa; 39) GIP-1 ; 40) secretagogos de insulina; 41) agonistas de GPR-40 tales como TAK-875, 1-óxido de 5-[4-[[(1 R)-4-[6-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metilpiridina-3-il]-2,3-dihidro-1 H-indeno-1-il]oxi]fenil]isotiazol-3-ol, 1-óxido de 5-(4-((3-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)fenil)metoxi)fenil)isotiazol-3-ol, 1-óxido de 5-(4-((3-(2-metil-6-(3-hidroxipropoxi)piridina-3-il)-2-metilfenil)metoxi)fenil)isotiazol-3-ol y 1-óxido de 5-[4-[[3-[4-(3-aminopropoxi)-2,6-dimetilfenil]fenil]metoxi]fenil]isotiazol-3-ol), y los desvelados en el documento WO 11/078371. (b) agentes antidislipidémicos tales como (1 ) secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina, coleseveiem, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; Colestid®; LoCholest®; y Questran®, y similares; (2) inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina, itavastatina, pitavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, rosuvastatina (ZD-4522) y otras estatinas, particularmente simvastatina; (3) inhibidores de la HMG-CoA sintasa; (4) inhibidores de la absorción de colesterol tales como FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), ésteres de estanol, beta-sitosterol, glucósidos de esterol tales como tiquesida; y azetidinonas tales como ezetimiba, y los desvelados en el documento WO 04/005247 y similares; (5) inhibidores de acil coenzima A-colesterol acil transferasa (ACAT) tales como avasimiba, eflucimiba, pactimiba (KY505), SMP 797 (Sumitomo), SM32504 (Sumitomo) y los desvelados en el documento WO 03/091216 y similares; (6) inhibidores de CETP tales como anacetrapib, JTT 705 (Japan Tobacco), torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591 , SC 795 y similares; (7) inhibidores de la escualeno sintetasa; (8) antioxidantes tales como probucol y similares; (9) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno y gemfibrozilo, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP-101 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS-220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Tau) MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals, gemcabeno calcio, otros derivados de ácido fíbrico tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®, y los desvelados en el documento US 6,548,538 y similares; (10) moduladores de los receptores de FXR tales como GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401 , LN-6691 (Lion Bioscience) y los desvelados en los documentos WO 02/064125, WO 04/045511 y similares; (11) moduladores de receptores de LXR tales como GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137 y XTC0179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo), y los desvelados en los documentos WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041 y similares; (12) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas tales como niacina; (13) inhibidores del sistema renina-angiotensina; (14) agonistas parciales de PPAR6 tales como los desvelados en el documento WO 03/024395; (15) inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares tales como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921 , AZD7706 y similares; y secuestrantes de ácidos biliares tales como colesevelam (WELCHOU CHOLESTAGEL), colestipol, colestiramina y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado, (16) agonistas de PPAR5 tales como GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk) y los desvelados en los documentos WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291 , WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291 , WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439 y JP10237049, y similares; (17) inhibidores de la síntesis de triglicéridos; (18) inhibidores del transporte de triglicéridos microsomicos (MTTP) tales como implitapida, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086 y los desvelados en el documento WO 03/072532 y similares; (19) moduladores de la transcripción; (20) inhibidores de la escualeno epoxidasa; (21) inductores de receptores de lipoproteina de baja densidad (LDL); (22) inhibidores de la agregación de plaquetas; (23) inhibidores de 5-LO o FLAP; y (24) agonistas de receptores de niacina que incluyen agonistas de receptores de HM74A; (25) moduladores de PPAR tales como los desvelados en los documentos WO 01/25181, WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453; (26) cromo unido a niacina como se desvela en el documento WO 03/039535; (27) derivados de ácidos sustituidos desvelados en el documento WO 03/040114; (28) HDL infundido tal como LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), ApoA1 trimérico sintético, Bioral Apo A1 dirigido a células de espuma y similares; (29) inhibidores de IBAT tales como BARI143/HMR145A/ HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei) y similares; (30) inhibidores de Lp-PLA2 tales como SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 6771 6 (GlaxoSmithkline) y similares; (31) otros agentes que afectan la composición lípica que incluye ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amylin), AZD4619 (AstrZeneca); y (c) agentes antihipertensores tales como (1) diuréticos tales como tiazidas, que incluyen clortalidona, clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida e hidroclorotiazida; diuréticos de asa tales como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida y torsemida; agentes ahorradores de potasio tales como amilorida y triamtereno; y antagonistas de aldosterona tales como epironolactona, epirenona y similares; (2) bloqueantes beta- adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol y timolol, y similares; (3) bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridilo, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamilo, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina y verapamilo, y similares; (4) inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como benazeprilo; captoprilo; cilazaprilo; delaprilo; enalaprilo; fosinoprilo; imidaprilo; losinoprilo; moexiprilo; quinaprilo; quinaprilato; ramiprilo; perindoprilo; perindroprilo; quaniprilo; espiraprilo; tenocaprilo; trandolaprilo y zofenoprilo, y similares; (5) inhibidores de la endopeptidasa neutra tales como omapatrilato, cadoxatrilo y ecadotrilo, fosidotrilo, sampatrilato, AVE7688, ER4030 y similares; (6) antagonistas de endotelina tales como tezosentan, A308165, y YM62899, y similares; (7) vasodiladores tales como hidralazina, clonidina, minoxidilo y alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o sal del mismo, y similares; (8) antagonistas de receptores de la angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsarían y EXP- 3137, FI6828K, y RNH6270, y similares; (9) bloqueantes a/ß adrenérgicos como nipradilol, arotinolol y amosulalol, y similares; (10) bloqueantes alfa 1 tales como terazosina, urapidílo, prazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidilo, indoramina, WHIP 164 y XEN010, y similares; (1 1) agonistas alfa 2 tales como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina y guanobenz, y similares; (12) inhibidores de aldosterona y similares; (13) aglutinantes de angiopoyetina-2 tales como los desvelados en el documento WO 03/030833; y (d) agentes contra la obesidad tales como (1) inhibidores de los transportadores de 5HT (serotonina) tales como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina e imipramina, y los desvelados en el documento WO 03/00663, además de inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina tales como sibutramina (MERIDIA/REDUCTIL) e inhibidor de la captación de dopamina/inhibidores de la captación de norepinefrina tales como clorhidrato de radafaxina, 353162 (GlaxoSmithkline) y similares; (2) inhibidores de los transportadores de NE (norepinefrina) tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (3) antagonista /agonistas inversos de CB1 (receptor dé cannabinoide-1) tales como taranabant, rimonabant (ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), O1691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Univ de Sassari/Univ de Cagliari), y los desvelados en las patentes de EE.UU. n° 4,973,587, 5,013,837, 5,081 ,122, 5,1 12,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941 , 6,028,084 y 6,509,367; y los documentos WO 96/33159, WO97/29079, W098/31227, WO 98/33765, WO98/37061 , WO98/41519, W098/43635, W098/43636, WO99/02499, WOOO/10967, WOOO/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/1 1 1039, WO 04/11 1033, WO 04/11 1034, WO 04/11 1038, WO 04/013120, WO 05/000301 , WO 05/016286, WO 05/066126 y EP-658546 y similares; (4) agonistas/antagonistas de grelina tales como BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), grelina sin acilar (TheraTechnologies) y los desvelados en los documentos WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331 y similares; (5) antagonista/agonistas inversos de H3 (histamina H3) tales como tioperamida, 3-(1 H-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)carbamato), clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y A331440, y los desvelados en el documento WO 02/15905; y O-[3-(1 H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. y col., Farmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas de receptores de histamina H3 que contienen piperidina (Lazewska, D. y col., Farmazie, 56:927-32 (2001 )), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. y col., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001 )), N-fenilcarbamatos sustituidos (Reidemeister, S. y col., Farmazie, 55:83-6 (2000)) y derivados de proxifan (Sasse, A. y col., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)) y moduladores de receptores de histamina H3 tales como los desvelados en los documentos WO 03/024928 y WO 03/024929; (6) antagonistas del receptor de la hormona 1 concentrante de melanina (MCH1 R) tales como T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkine), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361-17 (Saitama Medical School/Universidad de California Irvine) y los desvelados en los documentos WO 01/21 169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641 , WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/00461 1 , WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; y las solicitudes de patente japonesa n° JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511 y similares; (7) agonista/antagonistas de MCH2R (hormona 2R concentrante de melanina); (8) antagonistas de NPY1 (neuropéptido Y Y1) tales como BMS205749, BIBP3226, J-1 15814, BIBO 3304, LY-357897, CP-67 906 y GI-264879A; y los desvelados en la patente de EE.UU. n° 6,001 ,836; y los documentos WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 y WO 01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropéptido Y Y5) tales como 152804, S2367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-5481 18X; FR 235208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, S2367 (Shionogi), JCF-104 y H409/22; y aquellos compuestos desvelados en las patentes de EE.UU. n° 6,140,354, 6,191 ,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395 y 6,340,683; y los documento EP-01010691 , EP-01044970 y FR252384; y las publicaciones PCT n° WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201 , WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; y Norman y col., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000); (10) leptina tal como leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y leptina humana metionil recombinante (Amgen); (11 ) derivados de leptina tales como los desvelados en las patentes n° 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521 ,283; y los documentos WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; y WO 96/23520; ( 2) antagonistas de opioides tales como nalmefeno (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona; y los desvelados en el documento WO 00/21509; (13) antagonistas de orexina tales como SB-334867-A (GlaxoSmithkline); y los desvelados en los documentos WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561 , 03/032991 , 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791 , 04/085403 y similares; (14) agonistas de BRS3 (subtipo 3 de receptor de bombesina); (15) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A) tales como AR-R 15849, Gl 181771 , JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131 , SR125180, butabindida y los desvelados en el documento US 5,739,106; (16) CNTF (factores neurotróficos ciliares) tales como GI- 81771 (Glaxo-SmithKIine); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindida; y PD170292, PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de CNTF tales como axokina (Regeneron); y los desvelados en los documentos WO 94/09134, WO 98/22128 y WO 99/43813; (18) agonistas de GHS (receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento) tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391 , L-692,429 y L-163,255, y los desvelados en la patente de EE.UU. n° 6358951 , las solicitudes de patente de EE.UU. n° 2002/049196 y 2002/022637; y los documentos WO 01/56592 y WO 02/32888; (19) agonistas de 5HT2c (receptor 2c de serotonina) tales como APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY161503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348; y los desvelados en la patente de EE.UU. n° 3,914,250; y publicaciones PCT 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849 y similares; (20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortina 3); (21 ) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4) tales como CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech) y los desvelados en la publicaciones PCT WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951 , 05/000339 y el documento EP 1460069, y el documento US 2005049269, y el documento JP2005042839, y similares; (22) inhibidores de la recaptación de monoamina tales como sibutramina (Meridia ©/Reductil®) y sales de los mismos, y aquellos compuestos desvelados en las patentes de EE.UU. n° 4,746,680, 4,806,570 y 5,436,272, y la publicación de patente de EE.UU. n° 2002/0006964, y los documentos WO 01/27068 y WO 01/62341 ; (23) inhibidores de la recaptación de serotonina tales como dexíenfluramina, fluoxetina y aquellos en la patente de EE.UU. n° 6,365,633, y los documentos WO 01/27060 y WO 01/162341 ; (24) agonistas de GLP-1 (péptido 1 similar a glucagón); (25) topiramato (Topimax®); (26) compuesto 57 de Phytopharm (CP 644673); (27) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (28) agonistas ß3 (receptor 3 beta adrenérgico) tales como rafebergron/AD9677/TAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals), GW 427353 (clorhidrato de solabegron), trecadrina, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A y los desvelados en las patentes de EE.UU. n° 5,705,515, US 5,451 ,677; y los documentos WO94/18161 , WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526 W098/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881 , WO 04/108674 y similares; (29) inhibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1); (30) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); (31) inhibidores de FAS (ácido graso sintasa) tales como cerulenina y C75; (32) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa) tales como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast, además de aquellos descritos en los documentos WO 03/037432, WO 03/037899; (33) agonistas de la hormona ß tiroidea tales como KB-261 1 (KaroBioBMS) y los desvelados en el documento WO 02/15845; y la solicitud de patente japonesa n° JP 2000256190; (34) activadores de UCP-1 (proteina 1 sin acoplamiento), 2 ó 3 tales como ácido titánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naptalenil)-1-propeniljbenzoico (TTNPB) y ácido retinoico; y los desvelados en el documento WO 99/00123; (35) acil-estrógenos tales como oleoil-estrona, desvelada en del Mar-Grasa, M. y col., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (36) antagonistas de receptores de glucocorticoides tales como CP472555 (Pfizer), KB 3305 y los desvelados en los documentos WO 04/000869, WO 04/075864 y similares; (37) inhibidores de 1 1ß HSD-1 (1 1-beta hidroxiesteroide deshidrogenase tipo 1) tales como BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(et¡ltio)-4H-1 ,2,4-tr¡azol, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-adamantanil-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1 , 12,3a-decah¡dro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a][11]anuleno y aquellos compuestos desvelados en los documentos WO 01/90091 , 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/01 1410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351 , 04/089415, 04/037251 y similares; (38) inhibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa-1); (39) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) tales como ¡soleucina tiazolidida, valina pirrolidida, sitagliptina (Januvia), saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptina), P93/01 , TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011 , P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021 , SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201 , CR 14023, PHX 1004, PHX 1 149, PT-630, SK-0403; y los compuestos desvelados en los documentos WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271 , WO 03/000180, WO 03/000181 , WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531 , WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881 , WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292 y EP 1 258 476; (40) inhibidores de lipasa tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Tr¡ton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, y los desvelados en los documentos WO 01/77094, WO 04/111004 y las patentes de EE.UU. n° 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391 ,571 , 5,602,151 , 4,405,644, 4,189,438 y 4,242,453, y similares; (41) inhibidores de transportadores de ácidos grasos; (42) inhibidores de transportadores de dicarboxilato; (43) inhibidores de transportadores de glucosa; y (44) inhibidores de transportadores de fosfato; (45) compuestos bicíclicos anorexígenos tales como 1426 (Aventis) y 1954 (Aventis), y los compuestos desvelados en los documentos WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 y WO 03/015769; (46) agonistas de los péptidos ?? y PYY tales como PYY336 (Nastech/Merck), AC 162352 (IC Innovations/Curis/Amylin), ??30335?"?30338 (7TM Farma), PYY336 (Emisphere Tehcnologies), péptido YY3-36 pegilado, los desvelados en los documentos WO 03/026591 , 04/089279 y similares; (47) moduladores del metabolismo de los lipidos tales como ácido maslínico, eritrodiol, ácido ursólico, uvaol, ácido betulínico, betulina y similares, y los compuestos desvelados en el documento WO 03/01 1267; (48) moduladores de factores de transcripción tales como los desvelados en el documento WO 03/026576; (49) moduladores de Mc5r (receptor de melanocortina 5) tales como los desvelados en los documento WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 2003009204 y similares; (50) factor neutotrófico derivado del cerebro (BDNF), (51) moduladores de Mc1 r (receptor de melanocortina 1 ) tales como LK-184 (Procter & Gamble) y similares; (52) antagonistas de 5HT6 tales como BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche) y similares; (53) proteína 4 transportadora de ácidos grasos (FATP4); (54) inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) tales como CP640186, CP610431 , CP640188 (Pfizer); (55) fragmentos de la hormona de crecimiento del extremo C tales como AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals) y similares; (56) oxintomodulina; (57) antagonistas de receptores de neuropéptidos FF tales como los desvelados en el documento WO 04/083218 y similares; (58) agonistas de amilina tales como Symlin/pramlintida/AC137 (Amylin); (59) extractos de Hoodia y Trichocaulon; (60) BVT74713 y otros supresores del apetito de lípidos del intestino; (61) agonistas de dopamina tales como bupropion (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) zonisamida (ZONEGRAN/Dainippon/Elan), y similares; y (e) agentes anorexígenos adecuados para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aminorex, amfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, cicloxedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase * particularmente adecuada de agente anorexígeno son los derivados de anfetamina halogenados que incluyen clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Derivados de anfetamina halogenados particulares de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: simvastatina, mevastatina, ezetimiba, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina y losartan, losarían con hidroclorotiazida. Antagonistas/agonistas inversos de CB1 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: aquellos descritos en el documento WO03/077847, que incluyen: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-1(S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimid¡loxi)-2- metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanam¡da, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; además de aquellos en el documento WO05/000809, que incluyen los siguientes: 3-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetid¡n-3-il¡deno}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo, 1-{1-[1-(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metilprop¡l]azetidin- 1 - ¡l}metil)benzon¡tr¡lo, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro- 2- metilprop¡l]azetidin-1-il}met¡l)benzonitrilo, 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimet¡lpropil]azetid¡n-1 -il}metil)benzonitrilo, 3-((1 S)-1 -{1 -[(S)- (3-c¡anofen¡l)(4-cianofen¡l)metil]azetid¡n-3-¡l}-2-fluoro-2-met¡lprop¡l)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetid¡n-1-¡l)metil]benzon¡trilo y 5-((4-clorofen¡l){3-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-met¡lprop¡l]azet¡din-1-¡l}metil)tiofeno-3-carbonitrilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; además de: 3- [(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-(3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetid¡n-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1 S)-1-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-1 -il)(4-clorofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-1-il)(4-cianofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]- metil}azet¡d¡n-3-il)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzon¡trilo, 5-(3-{1 -[1 - (difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilprop¡l}-5-fluorofenil)-1 H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-1-metil-1 H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difen¡lmet¡l)azet¡din-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]-2-metilprop¡l}azet¡d¡n-1-il)metil]benzon¡tr¡lo, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]-2-met¡lprop¡l}azet¡din-1 -¡l)met¡l]benzonitrilo, 3-[(4-c¡anofenil)(3-{2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzon¡trilo, 3-[(4-c¡anofenil)(3-{2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilprop¡l}azet¡d¡n-1-il)metil]benzon¡tr¡lo, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-fluoro-2-met¡lpropil]azet¡din-1-il}(4-clorofenil)metil]fen¡l}-1 ,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)fen¡l]metil} azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitr¡lo, 3-[(1 S)-1 -(1 -{(S)-(4-cianofen¡l)[3-(5-oxo-4, 5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzon¡tr¡lo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-c¡anofenil)[3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azet¡din-3-il)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofen¡l)[3-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)fen¡l]met¡l}azet¡din-3-¡l)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzon¡trilo, 3-((1 S)-1 -{1-[(S)-[3-(5-am¡no-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fen¡l](4-clorofenil)metil]azet¡d¡n-3-¡l}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzon¡tr¡lo, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fenil](4-cianofenil)metil]azet¡din-3-¡l}-2-fluoro-2-metilprop¡l)-5- fluorobenzonitrilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)fen¡l]met¡l}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzon¡trilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1 -il}metil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-N}metil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fen¡l)metil}-benzon¡tr¡lo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antagonistas de NPY5 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluoromet¡lpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pihmidinil]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina]-1 '-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexano-1 , 1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-[1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano-1 , 1 '(3?)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaiso-benzofuran- 1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pir¡mid¡nil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N- [1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-a2aisobenzofuran-1(3H), -ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[1 -(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1 -fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2-fenil-1 ,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Inhibidores de ACC-1/2 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1'-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona¡ pivalato de (5-{1'-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metilo; ácido 5-{1'-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}nicotínico; 1'-(8-metoxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; y 1'-[(4-etoxi-8-etilquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos antagonistas de MCH1R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1-{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}-4-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(4-fluorobencil)ox¡]-1-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2( H)-ona, 1-[4-(azetidin-3-iloxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi)fenil}pirid¡n-2(1 H)-ona, 4-[(5- cforopirid¡n-2-il)metoxi]-1 -{4-[(1-propilazetidin-3-il)oxi]fen¡l}piridin-2(1 H)-ona y 4-[(5-cloropir¡din-2-il)metoxi]-1-(4-{[(2S)-1-etilazet¡din-2-il]metoxi}fen¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Inhibidores de DP-IV específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención se seleccionan de Januvia, 7-[(3R)-3-am¡no^-(2,4,5-trifluorofenil)bütanoil]-3-(trifluorometil)-5l6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. En particular, el compuesto de fórmula I se combina favorablemente con 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3) específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: aquellos descritos en el documento WO05/077905, que ¡ncluye:3-{4-[(1-ciclobut¡l-4-piper¡dinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpíperidin-1-il]propoxi}fen¡l)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2,5-dimetil-4(3H)-qu¡nazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-p¡per¡dinil)oxi]fenil}-5-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-7-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1- c¡clobut¡lp¡per¡d¡n^-¡l)ox¡]fen¡l}-6-metox¡-2-metil-4(3H)-qu¡nazol¡nona, 3-{4-[(1-ciclobutilp¡peridin-4-il)ox¡]fen¡l}-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazol¡nona, 3-{4-[(1-c¡clobutilp¡per¡din-4-il)oxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazol¡nona, 3-{4-[(1-ciclopent¡l-4-p¡per¡d¡n¡l)ox¡]fen¡l}-2-met¡lp¡rido[4,3-d]p¡rimid¡n-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-c¡clobut¡lp¡per¡din-4-¡l)ox¡]fen¡l}-6-fluoro-2-met¡lp¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡din-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-met¡l-3-{4-[3-(1-piperidinil)propox¡]fenil}pirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-p¡rrol¡dinil)propoxi]fen¡l}p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4(3H)-ona, 2,5-d¡met¡l-3-{4-[3-(1-p¡rrolidinil)propox¡]fen¡l}-4(3H)-quinazolinona, 2-met¡l-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propox¡]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperid¡n-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fen¡l)-4(3H)-qu¡nazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metox¡-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolid¡n-1-il]propox¡}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-rnetil-3-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrol¡d¡n-1-il]propox¡}fenil)-4(3H)-quinazolinona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Agonistas de CCK1 R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4- met¡lfenil)-1 H -imidazol-4-il]carbonil}-1-p¡perazinil)-1-nafto¡co; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H -imidazol-4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1 -naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H -imidazol-4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1 -naftoico; ácido 3-(4-{[1 -(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1 -naftoico; y ácido 3-(4-{[1-(2,3-d¡hidro-1,4-benzod¡oxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1 -naftoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Agonistas de MC4R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1) (5S)-1'-{((3R,4R)-1-terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-met¡l-5-[1-metil-1-(1-metil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)et¡l]-^^ 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-doro-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitrilo; 4) r-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1H-1 )2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-rH,5H-espiro[furo-[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1,-¡l}carbon¡l)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1'- ({(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-ciclopentil}-carbonil)-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-p¡peridin]-5-il]-2- metil-propano-nitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antagonistas de receptores de neuroquinina-1 (NK-1 ) adecuados pueden emplearse favorablemente con los activadores de AMP-cinasa de la presente invención. Los antagonistas de receptores de NK-1 de uso en la presente invención se describen completamente en la materia. Antagonistas de receptores de neuroquinina-1 específicos de uso en la presente invención incluyen: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometox¡)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina¡ aperpitant; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; y T2763; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto de fórmula estructural I que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico, que incluye alivio de los síntomas del trastorno que está tratándose. Los novedosos procedimientos de tratamiento de la presente invención son para trastornos conocidos para aquellos expertos en la materia. El término "mamífero" incluye seres humanos y animales de compañía tales como perros y gatos.
La relación de peso del compuesto de fórmula I con respecto al segundo principio activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada componente. Generalmente se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, si un compuesto de fórmula I se combina con un inhibidor de DPIV, la relación de peso del compuesto de fórmula I con respecto al inhibidor de DPIV oscilará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de fórmula I y otros principios activos también estarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso deberá usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
Los compuestos de fórmula estructural I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas, Intermediarios y Ejemplos, usando materiales adecuados y se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos descritos en la divulgación contenida en el presente documento, un experto en la materia puede preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicada en el presente documento. Los compuestos ilustrados en los ejemplos, sin embargo, no deben interpretarse como que constituyen el único género que se considera como la invención. Los Ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos pueden usarse para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aislan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las que se han descrito anteriormente en el presente documento. El uso de grupos protectores para las funcionalidades amina y ácido carboxilico para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones indeseadas está bien documentado. Las condiciones necesarias para retirar grupos protectores se encuentran en libros de texto convencionales, tales como Greene, T, y Wuts, P. G. ., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ y BOC son grupos protectores usados comúnmente en síntesis orgánica, y sus condiciones de retirada son conocidas para los expertos en la materia. Todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se indique otra cosa. Se midieron espectros de masas (EM) por ionización por electro nebulización-espectroscopia de masas.
Abreviaturas usadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención: ACN es acetonitrilo; AcOH es ácido acético; C es carbono; CV es volumen o volúmenes de columna; DAST es trifluoruro de (dietilamino)azufre; DBU es 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL-H es hidruro de di-isobutilaluminio; DCM es diclorometano; DIPEA es diisopropiletil amina; DMA es dimetil acetal; DME es 1 ,2-dimetoxietano; DMF es dimetil formamida; DMSO es dimetilsulfóxido; complejo dppf DCM es complejo 1 ,1 '-bis(difenil-fosfino)ferroceno diclorometano; Et20 es éter dietílico; EtOAc es acetato de etilo; dppf es 1 ,1 '-Bis(difenil-fosfino)ferroceno; EtOH es etanol; Et3N es trietil amina; h es hora u horas; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; ISCO Rf es el Rf deteriminado mediante cromatografía líquida de media presión usando una columna Teledyne ISCO RediSep®; isomanida es 1 ,4:3,6-di-anh¡dro-manitol; KOAc es acetato potásico; L es litro; CL/EM y CL-E es cromatografía líquida/espectroscopia de masas; KOTMS es trimetilsilanolato potásico; LAH es hidruro de litio y aluminio; M es molar; mi es mililitro; Me es metilo, MeCN es acetonitrilo; Mel es yoduro de metilo; MeMgBr es bromuro de metil magnesio; MeOH es metanol; MgBr es bromuro de magnesio; min es minutos; mmol es milimol o milimoles; m-CPBA es meta cloro per ácido benzoico; MTBE es terc-butil metil éter; N es normal; NaOAc es acetato sódico; NBS es N-bromo succinamida; NIS es N-yodo succinamida; PPh3 es trifenil fosfina; PhSiH es fenilo silano; % en peso es porcentaje en peso; psi es libras por pulgada cuadrada; TA y ta es temperatura ambiente; Tr es tiempo de retención; Sal de Rochelle es tartrato sódico potásico; SEM es 2-(trimetilsilil)etoximetilo; SEMCI es cloruro de 2-(tr¡metilsilil)-etoximetilo; TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio; TMS es trimetilsililo; TFA es ácido trifluoroacético; y THF es tetrahidrofurano.
Se realizaron reacciones en microondas (MW) con un Biotage Emrys Optimizer funcionando en modo sencillo en viales de reacción cerrados herméticamente a la temperatura fijada indicada, mantenida constante para el tiempo de reacción designado. Las purificaciones por cromatografía líquida de media presión (MPLC) se realizaron con columnas de fase normal Teledyne ISCO RediSep® preempaquetadas con gel de sílice de 35-60 micrómetros. El sistema de CL-EM contenía un Applied Biosystems API150EX MS, funcionando en un modo de ion positivo, recibiendo un caudal de 0.1 ml/min con un detector de UV Shimadzu, recibiendo un caudal de 0.1 ml/min. A menos que se especifiquen, las condiciones de CL fueron, disolvente A = TFA al 0.03% en acetonitrilo; disolvente B = TFA al 0.05% en agua; caudal = 10 ml/min; columna: Chromolith Performance RP-18e, 100 x 4.6 mm; programa de gradiente: min (% de B) 0 (95), 1.6 (5), 2.6 (5), 2.7 (95), 3.0 (95). A menos que se especifique, los datos de 1H RMN se obtuvieron en DMSO-d6 a 300 o 500 MHz y se registraron espectros en unidades d con CD2HS(0)CD3 (d 2.504) como patrón interno de linea de referencia. Se realizaron microanálisis de C, H, N por los Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos que pueden emplearse para la síntesis de los compuestos de fórmula estructural I descritos en esta invención. Todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa. Pueden emplearse varias estrategias basadas en transformaciones sintéticas conocidas en la bibliografía de síntesis orgánica para la preparación de los compuestos del título de fórmula general I.
ESQUEMA GENERAL 6-cloro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1 H-imidazo [4,5-bl piridina Etapa A: 5. 6-dicloro-3-nitropir¡din-2-amina A una solución de 5-cloro-3-nitropiridin-2-amina (16 g, 92 mmol) en AcOH (70 mi) se le añadió N-clorosuccinimida (14.8 g, 1 1 1 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a 80°C, durante 3 h, se enfrió a ta, se diluyó con MeOH (30 mi) y se filtró. El residuo sólido se lavó con AcOH, agua y después se secó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C5H3CI2N3O2 208.0, m/e observado: 208.07 (M+H) + (Tr 1.48/5 min).
Etapa B: 5-cloro-6-vodo-3-nitropiridin-2-amina A una solución de 5,6-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (15 g, 72.1 mmol) en AcOH (70 ml) se le añadió yoduro sódico (43.2 g 149.9 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 2 h, se enfrió a ta, se diluyó con agua (70 ml) y se filtró. El residuo sólido se lavó con agua y después se secó al vacio para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C5H3CIIN3O2 299.45, m/e observado: 299.94 (M+H) + (Tr 2.18/5 min).
Etapa C: 5-cloro-6-vodopiridin-2,3-diamina A una suspensión de 5-cloro-6-yodo-3-nitropiridin-2-amina (18.9 g, 63.1 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (57 g, 252 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 0.5 h. La reacción se calentó a ta y se trató con una suspensión de 150 ml de agua y 60 g de KF, y se agitó durante 0.5 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de un lecho de 100 g de gel de sílice. El filtrado se concentró y se secó al vacio para dar un sólido de color blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C5H5CIIN3 269.47, m/e observado: 269.99 (M+H) + (Tr 1.35/5 min).
Etapa D: 6-cloro-5-vodo-1 ,3-dihidro-2H-imidazo f4,5-bl piridin-2-tiona Se añadió DMAP (15.4 g, 126 mmol) a una solución en THF (200 mi) de 5-cloro-6-yodopiridin-2,3-diamina (17 g, 63.1 mmol). Después, se añadió gota a gota tiofosgeno (4.9 mi, 63.1 mmol) mediante un embudo de adición, en una atmósfera de nitrógeno y se dejó en agitación a ta durante 1 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y HCI 2 N (100 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto deseado en forma de un polvo de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C6H3CIIN3S 311.5, m/e observado: 311.91 (M+H) + (Tr 1.69/5 min).
Etapa E: 6-cloro-5-vodo-2-(metilsulfanil)-1 H-imidazo[4,5-blpiridina Una suspensión de 6-cloro-5-yodo-1 ,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b] piridin-2-tiona ( 1.0 g, 35.3 mmol) y KOH (2.38 g, 42.4 mmol) en etanol (200 mi) se agitó a ta durante 0.5 h. Después, se añadió yodometano (2.2 mi, 35.3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 1 h a ta. El etanol se retiró al vacío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (250 mi) y HCI 2 N (50 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de un lecho de 100 g de gel de sílice y se concentró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C7H5CIIN3S 325.56, m/e observado: 325.88 (M+H) + (Tr 2.05/5 min).
Etapa F: 6-cloro-5-vodo-2-(metilsulfonih-1H-imidazof4.5-b1 piridina Se añadió oxona (20.8 g, 33.8 mmol) a una suspensión en acetonitrilo (100 ml)/agua (100 mi) de 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfanil)-1 H-imidazo[4,5-b] piridina (5.0 g, 15.4 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 18 h a ta. La suspensión se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se repartió entre acetato de etilo y bisulfato sódico saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco que se usó etapas posteriores sin purificación adicional. La solubilidad imposibilitó la purificación y éste se usó según estaba. CL-EM: calculado para C7H5CIN3O2S 357.56, m/e observado: 357.07 (M+H) + (Tr 1.36/4 min) ? RMN d (ppm) (DMSO-d6): 8.44 (1 H, s), 3.53 (3 H, s).
INTERMEDIARIO 2 Se añadió 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)- 1-{[2- (trimet¡lsilil)etoxi]met¡l}-imidazo [4,5-b] piridina SEM-CI (2.48 mi, 14 mmol) a una solución en THF (100 mi) del Intermediario 1 (5.0 g, 14 mmol) y trietilamina (2.92 mi, 21 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a ta durante 30 min. La reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 100G SNAP y empleando un gradiente lineal: EtOAc al 0- 20%/hexano y después EtOAc al 20-100%/hexano; proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite transparente. CL-EM: calculado para Ci3H19CIN303SS¡ 487.8, m/e observado: 428.9 (M+H) + (Tr 2.54/4 min).
INTERMEDIARIO 3 5-f(6-Cloro-5-vodo-1-fr2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H imidazo [4.5- bl piridin-2-il)oxi1-2-metilbenzoato de metilo Se añadió carbonato de cesio (2.67 g, 8.2 mmol) a una solución en DMA (10 mi) del Intermediario 2 (1.6 g, 3.28 mmol) y 5-hidroxi-2- metilbenzoato de metilo (0.82 g, 4.92 mmol), a ta, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 15 min, después se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 100G SNAP y empleando un gradiente lineal: EtOAc al 0-100%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C21 H25CIN3O4SÍ 573.89, m/e observado: 573.93 (M+H) + (Tr 2.92/4 min).
INTERMEDIARIO 4 trans-4-[(6-Cloro-5-vodo-1-(prop-2-en-1-il)-1 H imidazo f4,5-bl piridin-2-iH oxi)ciclohexanocarboxilato de etilo Se añadió hidruro sódico (475 mg, 9.8 mmol) a una solución en DMF del Intermediario 1 (5.9 g, 16.5 mmol) y bromuro de alilo (1.7 mi, 19-8 mmol) a ta. La reacción se dejó en agitación a ta durante 16 h. Después, la reacción se trató secuencialmente con 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (10.64 mi, 66 mmol) y DBU (9.95 mi, 66 mmol). La reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 100 g SNAP y empleando un gradiente: EtOAc al 0-20%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que solidificó después secar al vacío durante una noche. CL-EM: calculado para C18H2iCIN303 489.7, observado: m/e: 489.9 (M+H) + (Tr 2.75/4 min).
INTERMEDIARIO 5 trans-4-(f(5-(4-Bromofenil)-6-cloro-1-{prop-2-en-1-il)-1 H imidazo G4.5-?1 piridin-2-in oxi)ciclohexanocarboxilato de etilo Se añadió complejo dicloruro de 1 ,1 '-bis(d¡fenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (183 mg, 0.22 mmol) a una solución en DMSO (5 mi) del Intermediario 4 (550 mg, 1.12 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (271 mg, 1.35 mmol) y carbonato de cesio (1.1 g, 3.37 mmol), a ta, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 90°C durante 3 h, después se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 50G SNAP y empleando un gradiente lineal: EtOAc al 0-100%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C24H25BrCIN303 518.8, m/e observado: 520.3 (M+H) + (Tr 1.4/2 min).
INTERMEDIARIO 6 5-(bifeni -il)-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1H-imidazof4.5-b]piridina El Intermediario 1 (50 g, 140 mmol), ácido 4-bifenilborónico (33.2 g, 168 mmol) y fosfato tripotásico (89 g, 212.3 mmol) se disolvieron en THF (500 mi) y agua (50 mi), después se rociaron con N2 durante 20 min. Una solución de acetato de paladio (3.14 g, 14.0 mmol) y n-butildiadamantilfosfina (Catacxium A, 10 g, 28 mmol) en THF (30 mi) se roció con N2 durante 20 minutos, y después se añadió a la mezcla del Intermediario 1 , ácido bifenilborónico y base. La reacción se calentó a 45°C durante 18 h. Una alícuota adicional de acetato de paladio (3.14 g, 14.0 mmol) y n-butildiadamantilfosfina (Catacxium A, 10 g, 28 mmol) en THF (30 mi) se roció con N2 durante 20 minutos y se añadió a la mezcla de reacción. Después de 24 h a 45°C, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se concentró y se trituró con THF/MTBE para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. CL-EM: calculado para CigH^CI^OzS 383.05; m/e observado: 383.9 (M+H)+ (Tr 2.01/4 min).
ESQUEMA 1 1 ) Sem-C1 1 ,05, Et3N 1 ,3 Ácido 5-(í5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1-H imidazo f4,5-bl piridin-2-illoxi)-2-metilbenzoico Etapa A Se añadió complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (142 mg, 0.17 mmol) a una solución en dioxano (1.8 ml)/agua (0.2 mi) del Intermediario 3 (200 mg, 0.35 mmol), ácido 4- bifenilborónico (104 mg, 0.52 mmol) e hidróxido de litio (20 mg, 0.87 mmol) a ta, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 20 min, después se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 10G SNAP y empleando un gradiente lineal: EtOAc al 0-100%/hexano, proporcionó 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etox¡]metil}-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il]oxi}-2-met¡lbenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C33H34CIN3O4SÍ 600.18, m/e observado: 600.93 (M+H) + (Tr 3.2/4 min).
Etapa B Una solución en ácido fórmico (2.7 mi, 70.4 mmol) de 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il]oxi}-2-metilbehzoato de metilo (140 mg, 0.23 mmol) y bisulfato potásico saturado (0.27 mi) se agitó a 80°C durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró para dar 5-{[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1-H imidazo [4,5-b] piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C27H20CIN3O3 469.89, m/e observado: 470.2 (M+H) + (Tr 2.3/4 min).
Etapa C Se añadió KOH 2 N (1.1 mi, 2.2 mmol) a una solución en metanol (10 mi) de 5-{[5-(bifenil-4-¡l)- 6-cloro-1-H imidazo [4,5-b] piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metilo (104 mg, 0.22 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 10G SNAP y empleando un gradiente: EtOAc al 0-100%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C26H18CIN3O3 455.89, m/e observado: 456.2 (M+H) + (Tr 2.0/4 min). 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.00 (1 H, s), 7.82 (1 H,m) 7.79-7.69 (7H, m), 7.48 (2 H, m), 7.38 (2 H, m), 2.56 (3 H, s).
TABLA 1 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos descritos en el EJEMPLO 1 10 15 5 10 15 ESQUEMA 2 EJEMPLO 29 Ácido Trans-4-{f(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H imidazo [4,5-bl piridin- Etapa A: trans-4-([(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H imidazo í4,5-b] piridin-2-in oxijciclohexanocarboxilato de etilo Se añadió complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (1.0 g, 1.22 mmol) a una solución en DMSO (50 mi) del Intermediario 4 (3.0 g, 6.13 mmol), ácido 4-bifenilborónico (1.46 g, 7.35 mmol) y carbonato de cesio (1.99 g, 18.4 mmol), a ta en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La reacción se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno, después se añadió fenilsilano (2.27 mi, 18.4 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 90°C durante 1 h. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se vertió en ácido cítrico acuoso al 10% (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 100G SNAP y empleando un gradiente lineal: acetato de etilo al 0- 100% /hexano, proporcionó trans-4-{[(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il] oxijciclohexanocarboxilato de etilo en forma de un sólido cristalino de color blanco. CL-EM: calculado para C27H26CIN3O3 475.9, m/e observado: 476.4 (M+H) + (Tr 1.5/2 min).
Etapa B Se añadió trimetilsilanolato potásico (1.48 g, 1.5 mmol) a una solución en THF (10 mi) de trans-4-{[(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il] oxijciclohexanocarboxilato de etilo (2.5 g, 5.25 mmol), y la reacción se agitó a ta durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, aclarando con THF (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y después se trituraron con acetonitrilo (50 mi) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: calculado para C25H22CIN3O3 447.9, m/e observado: 448.4 (M+H) + (Tr 1.15/2 min). ? RMN d (ppm)(DMSO-d6): 7.91 (1 H, s), 7.78-7.71 (6 H, m), 7.49 (2 H, t, J = 7.60 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 7.38 Hz), 5.02-4.95 (1 H, m), 2.35-2.27 (1 H, m), 2.24 (2 H, m), 1.99 (2 H, m), 1.57-1.46 (4 H, m).
TABLA 2 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 29 202 206 5 10 15 20 5 15 211 Ácido trans-4-f(6-cloro-5-(3-ciano-4-í(3-metilazetidin-3-il)oxilfenil)-1 H-imidazo[4.5-b1piridin-2-il)oxi1ciclohexanocarboxilico Etapa A El Intermediario 4 se disolvió en DMSO (3.7 mi) y carbonato de cesio (1996 mg, 6.13 mmol), después, se añadieron ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico (674 mg, 4.08 mmol) y complejo dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (149 mg, 0.204 mmol). La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 4 h. La reacción se interrumpió con ácido cítrico (3 mi, 10% p/v). La capa orgánica se recogió, se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, EtOAc al 0-50%/hexano) para proporcionar trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(prop-2-en-1 -il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de un sólido de color castaño.
Etapa B A una solución de trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1 H -imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclohexanocarboxilato de etilo (980 mg, 2.029 mmol) en DMSO (4 mi) se le añadió complejo dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (148 mg, 0.203 mmol) seguido de fenilsilano (220 mg, 2.029 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 1 h. Después, la reacción se enfrió, se detuvo con ácido cítrico (10% p/v, 5 mi) y después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, flujo 40 ml/min, EtOAc al 0-100%/ hexano para proporcionar trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de una espuma de color amarillo.
Etapa C A una solución de trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1 H-imidazo[4,5-b]pir¡din-2-il]ox¡}ciclohexanocarboxilato de etilo (30 mg, 0.075 mmol) en DMSO (400 pl) se le añadió carbonato de cesio (48.9 mg, 0.150 mmol) y 3-metilazetidin-3-ol (2.55 mg, 0.150 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 4 h. La reacción se enfrió, después se detuvo con ácido cítrico y se extrajo con EtOAc. Se añadió LiOH (100 µ?, 0.200 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Después, la reacción se detuvo con ácido cítrico (2 mi, 10% p/v) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto, que se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. CL-EM: calculado para C24H24CIN5O4 481.2, m/e observado: 482.1 (M+H) + (Tr 0.8/2 min).
TABLA 3 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 74 215 Ácido trans-4-((6-cloro-5-r4'-(metilsulfonil)bifenil-4-ill-1 H-imidazo[4,5-b1piridin-2-il)oxi)ciclohexanocarboxilico Etapa A Se añadió complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfinoferroceno-paladio (II) diclorometano (260 mg, 0.32 mmol) a una solución en dioxano (6 mi) del Intermediario 5 (550 mg, 1.06 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (233 mg, 1.17 mmol) y fosfato potásico tribásico 2 M (1.59 mi, 3.18 mmol) a ta, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 80°C durante 4 h. Después, se añadió fenilsilano (688 mg, 6.36 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se vertió en ácido cítrico acuoso al 10% (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando un cartucho Biotage™ 50G SNAP y eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano, proporcionó trans-4-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)-bifenil-4-il]-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il} oxi) ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. CL-EM: calculado para C28H28CIN3O5S 554.05, m/e observado: 555.04 (M+H) + (Tr 2.2/4 min).
Etapa B Se anadió trimetilsilanolato potásico (278 mg, 2.16 mmol) se añadió a una solución en tetrahidrofurano (3 mi) de trans-4-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1 H imidazo [4,5-b] piridin-2-il} oxi) ciclohexanocarboxilato de etilo (240 mg, 0.43 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La trituración del producto en bruto resultante con acetonitrilo (10 mi) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: calculado para C26H24CIN3O5S 526.0, m/e observado: 526.3 (M+H) + (Tr 0.8/2 min). 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.03-7.99 (5 H, m), 7.86 (2 H, d, J = 8.16 Hz), 7.79 (2 H, d, J = 8.12 Hz), 5.01-4.97 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.24 (3 H, d, J = 10.17 Hz), 2.00 (3 H, m), 1.58-1.49 (4 H, m).
TABLA 4 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 79 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 5 10 15 20 5 10 20 5 15 20 224 225 EJEMPLO 111 (3-(r5-(b¡fenil-4-¡n-6-cloro-1 H-imidazof4,5-blpiridin-2- inoxi)ciclobutano-1 ,1-diil)dimetanol A una solución agitada de 2,2'-(3-{[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclobutano-1 ,1-diil)diacetato de dietilo (precursor de éster para el ejemplo 73, 590 mg, 1.14 mmol) en THF anhidro (13.0 mi), en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadió en una porción hidruro de litio y aluminio (215 mg, 5.67 mmol). La mezcla mostró exotermia y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con THF anhidro (20 mi) y se enfrió a 5°C. Se añadió gota a gota cloruro de amonio acuoso saturado hasta que cesó el desprendimiento de gas. Después, la mezcla se diluyó con una solución saturada acuosa de sal de Rochelle (50 mi) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada acuosa de sal de Rochelle (3 x 70 mi) y salmuera (100 mi). La capa orgánica se filtró a través de un lecho corto de Celite™ y se concentró a presión reducida. El sólido de color blanco resultante se secó a alto vacío a 50°C durante 1 hora para proporcionar el compuesto del titulo. CL-EM: calculado para C24H22CIN3O3 435.13, m/e observado: 436.19 (M+H)+ (Tr 2.0/4.0 min). 1H RMN d (ppm) (DMSO-d6): 7.90 (1 H, s), 7.77-7.72 (6H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1 H, 6, J = 7.2 Hz), 5.27 (1 H, t, 7.1 Hz), 4.74 (1 H, t, 5.4 Hz), 4.67 (1 H, t, 5.5 Hz), 3.41 (2H, d, 5.3 Hz), 3.34 (2H, d, 5.3 Hz), 2.30 (2H, m), 2.07 (2H, m).
TABLA 5 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos del Ejemplo 111 5 10 15 20 5 15 20 ESQUEMA 6 2-rcis-3-((6-cloro-5-r4'-(metilsulfonil)bifenil- -ill-1 H-imidazoí4.5-b]piridin-2-il)oxi)ciclobutillpropan-2-ol A una solución de cis -3-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)-bifenil-4-il]-1 H -imidazo[4,5-b] piridin-2-il}oxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (precursor para el ejemplo 110, 19 mg, 0.036 mmol) en 0.5 mi de THF anhidro a 0°C se le añadieron 100 µ? de una solución de MeMgBr (3.0 M en THF, 0.3 mmol). La solución transparente resultante se agitó a 0°C durante 46 min, y después se inactivo mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La porción acuosa se extrajo de nuevo una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El material en bruto resultante se sometió a cromatografía en un cartucho Biotage™ 10 g SNAP, con un gradiente lineal de 0-20% de EtOAc en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color blanco. CL-EM: calculado para C26H26CIN304S = 51 1.13, m/e observado: 512.2 (M+H)+ (Tr 1.97/4 min). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 11.21 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.92 (s, 1 H)¡ 7.87-7.80 (m, 4 H); 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 5.20 (s, 1 H); 3.12 (s, 3 H); 2.46 (s, 2 H); 2.11 (s, 2 H); 1.94 (m, 1 H): 1.11 (s, 6 H).
TABLA 6 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 130 232 Etapa A: trans-4-(f5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H ¡midazo [4,5-bl piridin-2-in-oxi) ciclohexanocarbaldehído A una solución del éster precursor para el Ejemplo 29 (200 mg, 0.420 mmol) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 a -78°C se le añadió DIBAL-H en tolueno (0.364 mi, 0.546 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, después se añadió más cantidad de DIBAL-H (0.840 mi, 1.261 mmol). La reacción se agitó durante una noche (de -78°C a -20°C), y después se detuvo mediante la adición de unas gotas de NH4CI saturado a -78°C. Se formó un precipitado y se retiró por filtración a través de Celite™. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage 25S, eluyendo con EtOAc/isohexano (gradiente de 20% a 65%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C25H22CIN3O2 431.914, m/e observado: 432.14 (M+H)+ (Tr 3.54/5.5 min).
Etapa B: 1-(trans-4-([5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H imidazo [4,5-bl piridin-2-il1-oxi)ciclohexiletanol A una solución del producto de la etapa A (70 mg, 0.162 mmol) en THF (10 mi) es una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió bromuro de metilmagnesio en éter (0.108 mi, 0.324 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de unas gotas de NH4CI saturado a 0°C. Se formó un precipitado y se retiró por filtración a través de Celite™. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa, eluyendo con EtOAc/isohexano (6:4) para dar el compuesto del título en forma de una mezcla 1 :1 de dos isómeros. CL-EM: calculado para C26H26CIN3O2 447.957, m/e observado: 448.21 (M+H)+ (Tr 3.59/5.5 min). 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.78 (1 H, s), 7.68-7.75 (6H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.96 (1 H, m), 3.54 (1 H, qn, J = 6.0 Hz), 2.05 (1 H, m), 1.86 (1 H, m), 1.55 (2 H, m), 1.21-1.40 (3 H, m), 1.17(3 H, d, J = 6 Hz).
TABLA 7 Compuesto preparado de acuerdo con el método en el Ejemplo 137 ESQUEMA 8 EJEMPLO 139 Etapa Aj 5-(bifenil-4-il)-6-cloro-2-(rtrans-4- (fluorometil)ciclohexil|oxi)-1 H imidazo [4,5-bl piridina A una solución agitada del alcohol (55.6 mg, 0.128 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a -78°C se le añadió DAST (0.085 mi, 0.641 mmol), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto en bruto precipitó de la solución y se aisló por filtración. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAC/Hexanos (1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C25H23CIFN3O 435.921 , m/e observado: 436.15 (M+H)+ (Tr 3.86/5.5 min). 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.78 (1 H, s), 7.67-7.77 (6H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.99 (1 H, m), 4.33 (1 H, d, 6.0 Hz), 4.23 (1 H, d, 6.0 Hz), 2.35 (2 H, m), 1.93 (2 H, m), 1.58 (2 H, m), 1.21-1.42 (3 H, m).
ESQUEMA 9 (2R,3S.5R)-5-ff6-cloro-5-(4-fen¡lfenil)-1 H-imidazof4.5-blpiridin-2-illoxil-2-(hidroximetil)tetrahidropiran-3-ol Etapa A: 2-f[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4-fenilfenil)imidazof4,5-blpiridin-1-illmetoxiletil-trimetil-silano A una solución a 0°C del intermediario 6 (4 g, 10.42 mmol) en THF (21 mi) se le añadió trietilamina (1.89 mi, 13.5 mmol) y SEM-CI (2.03 mi, 1 1.4 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 15 min, después se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando una columna Biotage™ 100 g, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 5% al 50% /Hexano. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C25H28CI 3O3SSÍ 513.13, m/e observado: 514.16 (M+H)+; (Tr 1.4/2.0 min).
Etapa B: 2-íí2-fí(4aR,7R,8aS)-2-fenil-4,4a,6,7.8,8a-hexahidropirano[3,2-dl[1 ,3ldioxin-7-illoxi1-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-blpiridin-1-illmetoxiletil-trimetil-silano Se disolvieron 1 ,5-anhidro-4,6-O-bencil¡deno-3-deoxi-D-glucitol (266 mg, 1.125 mmol, Carbosynth, Número CAS: 152613-20-2), 2-[[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-1 -il]metoxi]etil-trimetil-silano de la etapa A (386 mg, 0.75 mmol) y carbonato de cesio (489 mg, 1.5 mmol) en DMF (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta, después se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc (x 1) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando una columna Biotage™ 25 g, eluyendo con un desnivel de EtOAc del 20% al 80%:Hexano. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color blanco. CL-EM: calculado para C37H40CIN3O5S1 669.24, m/e observado: 670.34 (M+H)+; (Tr 1.4/2.0 min).
Etapa C: (2R.3S.5R)-5-rí6-cloro-5-f4-fenilfenil)-1 H-imidazo[4.5-b1piridin-2-illoxil-2-(hidroximetil)tetrahidropiran-3-ol Se disolvió 2-[[2-[[(4aR,7R18aS)-2-fenil-4,4a,6,7,8,8a-hexahidropirano[3,2-d][1 ,3]diox¡n-7-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano de la etapa B (190 mg, 0.283 mmol) en HCI 4 M en dioxano (4 mi, 16 mmol). La reacción se agitó durante 3 h a ta y se añadió más cantidad de HCI 4 M en dioxano (2 mi, 8 mmol). La reacción se agitó durante una hora más, después se diluyó con EtOAc y se neutralizó con NaOH 3 M y NaHCÜ3 saturado. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando una columna Biotage™ 25 g, eluyendo con EtOAc del 10% al 100%/Hexano, después MeOH del 0% al 5%/CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron al vacío. La espuma resultante se liofilizó a partir de MeCN/agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C24H22CIN3O4 451.13, m/e observado: 452.13 (M+H); (Tr 2.9/5.5 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.82 (S, 1H), 7.74-7.68 (m, 6H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (septuplete, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.34 (ddd, J = 10.5, 5.0, 1.5 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.37 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.18-3.15 (m, 1 H), 2.76-2.74 (m, 1 H), 1.69 (c, J = 11.0 Hz, 1 H).
TABLA 8 Compuesto preparado de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 140 5 10 15 10 15 20 ESQUEMA 10 1 , 4:3, 6-dianhidro-2-0-r5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1 H-imidazof4,5- blpiridin-2-ill-D-manitol Etapa A: Mezcla de 1. 4:3. 6-dianhidro-2-0-f5-(bifenil-4-in-6-cloro-1-(f2-(trimetilsilil)etox¡lmetil)-1 H-imidazof4,5-bl piridin-2-ill-5-0-[terc-butil(dimetil)silil1-D-manitol v 1 , 4:3, 6-dianhidro-2-0-f5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1-(f2-(trimetilsil¡l)etoxilmetil)-1 H-imidazo[4.5-bl piridin-2-ill-D-manitol Una mezcla de 2-[[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4-fen¡lfenil)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡din-1-¡l]metoxi]et¡l-tr¡metil-silano (de la etapa A en el Ejemplo 147, 2023 mg, 3.93 mmol), 1 , 4:3, 6-dianhidro-2-O-[terc-butil(dimetil)s¡NI]-D-man¡tol (2049 mg, 7.87 mmol, de WuXi PharmaTech Co., Ltd.) y DBU (1.186 mi, 7.87 mmol) en DMA (30 mi) se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla en bruto se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage™ 40M, eluyendo con una elevación de EtOAc del 5% al 100%:Hexano. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseados en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C36H48CIN3O5SÍ2 693.28, m/e observado: 694.05 (M+H)+; (Tr 3.17/4.0 min) y calculado para C30H34CIN3O5SÍ 579.20, m/e observado: 579.97 (M+H)+; (Tr 2.59/4.0 min).
Etapa B: 1 ,4:3,6-dianhidro-2-Q-f5-(bifenil-4-¡l)-6-cloro- H-imidazof4,5-blpiridin-2-¡n-D-manitol El producto de la etapa A (2160 mg, 1.695 mmol) se disolvió en ácido fórmico (27 mi), y se añadió hidrógenosulfato potásico acuoso saturado (3 mi, 1.695 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después a 0°C, y se basificó a pH = 12 con NaOH (50/50% en peso). La mezcla se diluyó con THF (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla resultante se acidificó a pH = 7 con HCI 2 N, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage™ 40M, eluyendo con CH2CI2/EtOH/NH4 = 95/4/1 (gradiente de del 5% al 9%) para dar el producto en bruto, que se recristalizó en CH2Cl2/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C24H2oCIN304 449.1 1 , m/e observado: 449.96 (M+H); (Tr 3.2/5.5 min); 1H RMN d (ppm) (DMSO-d6): 7.91 (S, 1 H), 7.70-7.80 (m, 6H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.47 (ct, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.05-4.90 (m, a, 1 H), 4.82 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 1 H).
TABLA 9 Compuesto preparado de acuerdo con los métodos en el esquema 10 y el procedimiento del Ejemplo 159 INTERMEDIARIO 7 (3R,3aR,6R,6aR)-6-f5-(4-bromofen¡l)-6-cloro-1 -(2- trimetilsililetoximetil)irnidazo[4,5-b1piridin-2-illoxi-2,3,3a.5.6,6a- hexahidrofuror3,2-b1furan-3-ol Etapa Aj 5-(4-bromofen¡l)-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1 H- imidazof4,5-blpir¡dina Se añadió Tetrakis paladio (1 .63 g, 1 .41 1 mmol) a una solución turbia en agitación del intermediario 1 (10.08 g, 28.2 mmol), ácido 4- bromofenilborónico (6.23 g, 31.0 mmol) y fosfato potásico (18.44 g, 87 mmol) en dioxano (150 mi) y agua (30 mi). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a calentó 100°C. Después de 17 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a presión reducida. El residuo resultante se destiló con tolueno (2 x 60 mi) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo/blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para Ci3H9BrCIN302S 384.93, 386.93, m/e observado: 385.81 , 387.84 (M+H)+ (Tr 1.15 / 2 min).
Etapa B: 2-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-metilsulfonil-imidazo[4.5-blpiridin-1-inmetoxiletil-trimetil-silano Se añadió N.N-diisopropiletilamina (15 mi, 86 mmol) a una suspensión agitada de la 5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1 H-imidazo[4,5-b]pir¡dina purificada de la etapa anterior en THF (150 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo antes de la adición lenta de SEM-CI (10 mi, 56.4 mmol) durante 9 minutos. Diez minutos después haber completado la adición, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se repartió siguiendo la adición de agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo/pardo. La cromatografía ultrarrápida del sólido, utilizando dos columna de 165 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-30%/hexano con una retención de EtOAc al 30%/hexano proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: calculado para Ci9H23BrCIN3O3SSi 515.01 , 517.01 , m/e observado: 515.85, 517.86 (M+H)+ (Tr 1.33 / 2 min).
Etapa C: (3R,3aR,6R.6aR)-6-í5-(4-bromofenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-blpiridin-2-il1oxi-2,3,3a,5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-b1furan-3-ol Se añadió DBU (4.2 mi, 27.9 mmol) a una solución agitada de isomanida (4.11 g, 28.1 mmol) en DMF (60 mi). La mezcla de reacción fue una solución de color amarillo que se agitó a temperatura ambiente. Una suspensión de 2-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-metilsulfonil-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (4.78 g, 9.25 mmol) en DMF (34 mi) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 54 minutos. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (500 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (4 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secó sobre a2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar una espuma de color amarillo. La cromatografía ultrarrápida de la espuma utilizando una columna de 120 g de sílice RediSep R(® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-70%/hexano con una detención de EtOAc al 70%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. CL-EM: calculado para C^H BrCIlv^Si 581.07, 583.07, m/e observado: 582.20, 584.23 (M+H)+ (Tr 1.32 / 2 min).
INTERMEDIARIO 8 (3R.3aR.6R.6aR)-6-r6-cloro-5-f4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenin-1 -(2-trimetilsililetoximet¡l)imidazo[4,5-blpirid 2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Se añadió complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0.5137 g, 0.629 mmol) a una suspensión agitada del intermediario 7 (3.1823 g, 5.46 mmol), bis(pinacolato)diboro (4.09 g, 16.11 mmol) y acetato potásico (2.79 g, 28.4 mmol) en dioxano (50 mi). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 80°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (200 mi), agua (200 mi) y suficiente salmuera para romper una emulsión. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color pardo oscuro. La cromatografía ultrarrápida del residuo utilizando una columna de 120 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-70%/hexano con una detención de EtOAc al 70%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. CL-EM: calculado para C30H41BCIN3O7S1 629.25, m/e observado: 630.46 (M+H)+ (Tr 1.34 / 2 min).
INTERMEDIARIO 9 (3R.3aR.6R.6aR)-6-f5-[4-(5-bromo-2-piridil)fenill-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazof4.5-blpiridin-2-illoxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuroí3.2-b1furan-3-ol Se añadió Tetrakis paladio (189.5 mg, 0.164 mmol) a una solución turbia en agitación del intermediario 8 (0.98 g, 1.556 mmol), 2,5-dibromopiridina (375.5 mg, 1.585 mmol) y carbonato sódico (669.9 mg, 6.32 mmol) en 1 ,4-dioxano (80 mi) y agua (20 mi). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 80°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (150 mi) y agua (150 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una espuma de color ámbar. La cromatografía ultrarrápida de la espuma, utilizando una columna de 80 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-80%/hexano con una detención de EtOAc al 80%/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C29H32BrCIN4O5Si 658.1 , 660.1 , m/e observado: 659.36, 661.33 (M+H)+ (Tr 1.33 / 2 min).
INTERMEDIARIO 10 (3R,3aR,6R,6aR)-6-r5-f4-(6-bromo-3-piridil)fenin-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetiDimidazo .S-blpiridin^-illoxi^.S.Sa.S.e.ea-hexahidrofurof3,2-blfuran-3-ol añadió Tetrakis paladio (134.9 mg, 0.117 mmol) a una solución turbia en agitación del intermediario 8 (625.8 mg, 0.993 mmol), 2-bromo-5-yodopiridina (313.1 mg, 1 .103 mmol) y fosfato potásico (631.3 mg, 2.97 mmol) en 1 ,4-dioxano (8 mi) y agua (2 mi). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 80°C. Después de 7.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (150 mi) y agua (150 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una espuma de color ámbar. La cromatografía ultrarrápida de la espuma, utilizando una columna de 40 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-80%/hexano con una detención de EtOAc al 80%/hexano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino, siguiendo liofilización a partir de etanol y benceno. CL-EM: calculado para C29H32BrCIN4O5Si 658.1 , 660.1 , m/e observado: 659.30, 661.33 (M+H)+ (Tr 1.31 1 2 min).
INTERMEDIARIO 11 4-r4-r2-fí(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2.3,3a.5.6.6a-hexahidrofurof3.2-b1furan-6-illoxil-6-cloro-1H-¡rnidazof4,5-blp¡ridin-5-illfenillbenzonitrilo Etapa A: 4-r4-f2-r[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-6-il1oxi1-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imi^ blpiridin-5-illfenillbenzonitrilo Se añadieron LiOH (0.22 mi, 0.660 mmol) y complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) diclorometano (24.1 mg, 0.030 mmol) a una solución agitada del intermediario 7 (153.1 mg, 0.263 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (126.4 mg, 0.552 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.1 mi) y agua (0.31 mi). La mezcla de reacción se desgasificó (3 x) y se colocó en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 80°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (40 mi) y agua (40 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporó a presión reducida para dar un residuo de color pardo. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando una columna de 4 g de sílice RediSep Rf® y las siguientes condiciones: un gradiente de EtOAc al 0-60%/hexano, un detención de EtOAc al 60%/hexano, un gradiente de EtOAc al 60%-70%/hexano, y una detención de EtOAc al 70%/hexano. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se liofilizaron a partir de etanol y benceno para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM: calculado para: C31H33CIN4O5SÍ 604.19, m/e observado: 605.21 (M+H)+ (Tr 1.31 / 2 min).
Etapa B: 4-f4-f2-f[(3R,3aR.6R.6aR)-3-hidroxi-2,3,3a.5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-6-il1oxn-6-cloro- H-imidazo[4,5-b1piridin-5-illfenillbenzonitrilo Una mezcla de 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hex'ahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]benzonitrilo (49.4 mg, 0.082 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHSO4 acuoso saturado (0.06 mi) se calentó a 40°C con agitación. Después de 6.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se colocó en el refrigerador durante una noche y después se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH se ajustó a pH 14 mediante la adición de NaOH 5 N (5.2 mi, 26 mmol). Se añadió THF (2 mi) a la mezcla de reacción, que se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 7 mediante la adición de HCI 2 N. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido. La purificación por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, siguiendo liofilización a partir de etanol y benceno. CL-EM: calculado para: C25H19CIN404 474.1 1 , m/e observado: 475.12 (M+H)+ (Tr 1 .15 1 2 min).
INTERMEDIARIO S 1 -( 1 -(4-bromofen¡l)-1 H-pirazol-4-il)-2-metilpropan-2-ol Etapa A: 2-( H-pirazol-4-il)acetato de metilo Se puso ácido 2-(1 H-pirazol-4-il)acético (970 mg, 7.69 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en metanol anhidro (80 mi). La mezcla se sometió a ultrasonidos hasta que el sólido se disolvió por completo. A esta solución se le añadió gota a gota durante 30 minutos una solución 2.0 M de trimetilsilildiazometano en hexanos (3.85 mi, 7.69 mmol). Un pequeño exceso de trimetilsilildiazometano se añadió hasta que persistió el color amarillo. La mezcla se dejó en agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El aceite de color naranja resultante se sometió a cromatografía usando un cartucho Biotage de 25 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano en 10 volúmenes de columna con una detención de 10 volúmenes de columna a metanol al5%. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro y transparente. ? RMN d (ppm) (CDCI3): 7.54 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.55 (2H, s).
Etapa B: 2-metil-1-(1 H-pirazol-4-il)propan-2-ol Se puso 2-(1 H-pirazol-4-il)acetato de metilo (700 mg, 4.99 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en THF anhidro (100 mi). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución 3.0 M de MeMgBr (15.38 mi, 46.10 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado (100 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El aceite de color naranja resultante se sometió a cromatografía usando un cartucho Biotage de 25 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano en 15 volúmenes de columna con una detención de 5 volúmenes de columna a metanol al 10%. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. ? RMN d (ppm) (CDCI3): 7.40 (2H, s), 2.63 (2H, s), 1.21 (6H, s).
Etapa C: 1-(1-(4-bromofenil)- H-pirazol-4-il)-2-metilpropan-2-ol Se colocaron 2-metil-1 -(1 H-pirazol-4-il)propan-2-ol (21 mg, 0.15 mmol), acetato de cobre (II) (27 mg, 0.15 mmol) y ácido 4-bromofenilborónico (30 mg, 0.15 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en 1 ,2-dicloroetano (1 mi). Se añadieron tamices moleculares 4A (-20 mg) y piridina (36 ul, 36 mg, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 9 horas mientras se abría a la atmósfera. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite™, se aclaró con metanol y se concentró a presión reducida. El aceite de color naranja resultante se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice Biotage 50 g (2 x 25 g en series) eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano en 30 volúmenes de columna. Las fracciones de producto deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro (25 mg, 54%). CL-EM: calculado para Ci3H15BrN2o; 295.17, m/e observado: 296.87 (M+H)+ (Tr 1.75 / 4 min). ? RMN d (ppm) (CDCI3): 7.77 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.55 (4H, s), 2.67 (2H, s), 1.26 (6H, s).
EJEMPLO 163 (3R.3aR,6R,6aR)-6-rr6-cloro-5-r4-(4-pirazol-1-ilfenil)fenil]-1 H-imidazof4,5-blpirid¡n-2-illox¡1-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b1furan-3-ol Etapa A: (3R.3aR,6R,6aR)-6-f6-cloro-5-r4-(4-pirazol-1-ilfenil)fenil1-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazor4,5-blpiridin-2-illoxi hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Se añadieron ácido (4-pirazol-1-ilfenil)borónico (127 mg, 0.675 mmol), complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (45.9 mg, 0.056 mmol) y LiOH (0.469 mi, 1.407 mmol) a una mezcla agitada del intermediario 7 (328 mg, 0.563 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y agua (0.8 mi). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 90°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (50 mi) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 mi). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando una columna de gel de sílice Biotage™ 25S y empleando un gradiente de EtOAc al 0-80%/hexano, proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM: calculado para C33H36CIN5O5S1 645.22, m/e observado: 646.48 (M+H)+ (Tr 1.32 / 2 min).
Etapa B: (3R.3aR.6R,6aR)-6-ff6-cloro-5-f4-(4-pirazol-1-ilfen¡l)fen¡ll-1 H-imidazo[4.5-b1pirid¡n-2-il1oxil-2.3.3a,5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Se combinaron ácido fórmico (3 mi, 78 mmol), KHSO4 acuoso saturado (0.33 mi, 0.289 mmol) y (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(4-pirazol-1-ilfenil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo-[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (187 mg, 0.289 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a >1 1 mediante la adición de NaOH (3120 mg, 78 mmol) en agua (5 mi). Se añadió THF (5 mi) a la mezcla de reacción, después la reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 mediante la adición de HCI concentrado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 mi) y agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), usando una columna de 19 x 100 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%-90%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 90%/agua + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se liofilizaron a partir de acetonitrilo y agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C27H22CIN5O4 515.14, m/e observado: 515.92 (M+H)+ (Tr 1.16 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (m, 4H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (m, 4H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 2 Hz, 1 H), 5.56 (ct, J = 5 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.28-4.31 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 5.5 Hz, 10.5 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 4.5 Hz, 10 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 8.8 Hz, 1 H).
El material de partida de alcohol de isoamida se desprotegió (R=H) o protegió con TBS (R=OTBS) durante la reacción de acoplamiento de complejo dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano usada para preparar el Ejemplo 163, como se ha mostrado anteriormente. Se observó que el grupo TBS se desbloqueaba sustancialmente durante la reacción, dando el alcohol desprotegido. (3R,3aR,6R.6aR)-6-íf6-cloro-5-[4-[4-(1-metilimidazol-2- blfuran-3-ol Etapa A: (3R,3aR,6R.6aR)-6-r[5-(4-bromofenil)-6-cloro- H-imidazo[4,5-blpiridin-2-¡lloxi1-2,3,3a.5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b1furan-3-ol Una mezcla de ácido fórmico (4.5 mi, 117 mmol), KHS04 acuoso saturado (0.5 mi, 0.940 mmol) y el intermediario 7 (548 mg, 0.940 mmol) se calentó a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a >pH 11 mediante la adición de NaOH (4680 mg, 1 17 mmol) en agua (10 mi). Se añadió THF (10 mi) a la mezcla de reacción, que se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 80 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando una columna de gel de sílice Biotage™ 25M y empleando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM, proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para Ci8H15BrCIN3O4 450.99, 452.99, m/e observado: 452.00, 454.02 (M+H)+ (Tr 1.14 / 2 min).
Etapa B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-f[6-cloro-5-[4-í4-(1 -metilimidazol-2-il)fenillfenil1-1 H-imidazo[4,5-blpiridin-2-illoxi1-2.3.3a.5.6.6a-hexahidrofuror3.2-blfuran-3-ol Se añadieron 1-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]imidazol (26.4 mg, 0.093 mmol), complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (6.33 mg, 7.75 pmol) y LiOH (0.065 mi, 0.194 mmol) a una mezcla agitada de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2l3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (35.1 mg, 0.078 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y agua (0.8 mi). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (30 mi) y NH4CI saturado (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 40 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía preparativa de capa fina, usando una placa de gel de sílice de 500 micrómetros, 20 cm x 20 cm, que se desarrolló usando MeOH al 10% /DCM. El material aislado de la placa se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), usando una columna de 19 x 100 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%-90%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 90%/agua + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a presión reducida y se liofilizaron a partir de acetonitrilo y agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C28H24CIN504 529.15, m/e observado: 530.28 (M+H)+ (Tr 1.00 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 7H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.55 (ct, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.28-4.29 (m, 1 H), 4.17 (dd, J = 5.8 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.1 1 (dd, J = 4.5 Hz, 10.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 8.5 Hz, 1 H).
TABLA 10 Los compuestos en la Tabla 10 se prepararon de acuerdo con los métodos en los Ejemplos 163 y 164, partiendo de los materiales de *EI material de partida de alcohol de isomanida se desprotegió (en forma de -OH) o se protegió con TBS (en forma de -OTBS) durante la reacción de acoplamiento del complejo dicloruro de 1 ,1*-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano usada para preparar los Ejemplos 164-170 en la Tabla 10. Se observó que el grupo TBS se desbloqueaba sustancialmente durante la reacción, dando el alcohol desprotegido (-OH). El uso de protección con TBS se indica en la entrada de espectro de masas de los Ejemplos 164-170 en la Tabla 10.
Los materiales de partida de dihidropirrolo[3,4-c]pirazol sustituido usados en las reacciones de acoplamiento de los Ejemplos 171-178 se prepararon usando procedimientos descritos en el documento WO 201 1/028455, y modificaciones de los procedimientos conocidos por los expertos en la materia. El Ejemplo 173 usa una mezcla de regioisómeros 1-(ciclopropilmetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol y 2-(ciclopropilmetil)-5,6- d¡hidro-4H-p¡rrolo[3,4-c]pirazol como material de partida. El Ejemplo 177 se obtiene a partir del material de partida 2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol. El Ejemplo 176 usa N-etil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-2-sulfonamida como material de partida; la sulfonamida de N-etil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-2-sulfonam¡da se hidroliza en las condiciones de reacción para dar el Ejemplo 176.
EJEMPLO 171 (3R.3aR.6R.6aRV6-rí6-cloro-5-r4-f2-(2-h¡droxi-2-metil-propil)-4,6-dih¡dropirrolo[3.4-clpirazol-5-illfenin-1 H-imidazo[4.5-blpiridin-2-illoxil-2,3.3a,5.6,6a-hexahidrofurof3,2-blfuran-3-ol Etapa A: (3R,3aR,6R,6aR)-6-f6-cloro-5-r4-r2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-clpirazol-5-¡nfenil1-1-(2-tr¡metilsililetoximetil)imidazof4,5-b1piridin-2-illoxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofurof3.2-b1furan-3-ol Una mezcla de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (3.8 mg, 0.0041 mmol) y 1 -fenil-2-(di-terc-but¡lfosfino)-1 H-pirrol (3.0 mg, 0.010 mmol) en dioxano (0.2 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Una solución de 1-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol; ácido 2,2,2-trifluoroacético (68.7 mg, 0.233 mmol), K3PO4 acuoso 2 M (0.2 mi, 0.4 mmol) y el intermediario 7 (72.0 mg, 0.124 mmol) en dioxano (1.2 mi) se añadió al catalizador anterior y la mezcla se cubrió con nitrógeno y se colocó en un baño de aceite a 110°C durante 20 horas. La mezcla resultante se añadió a acetato de etilo (30 mi) y agua (20 mi), la capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 x 10 mi), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se colocó en una placa de sílice preparativa (1 x 1000 u) que se desarrolló en la banda UV activa, eluyendo con acetato de etilo para dar un aceite después de evaporación. CL-EM: calculado para C33H43CI 606Si 682.27, observado m/e: 683.57 (M+H)+ (Tr 1.25/ 2.0 min).
Etapa B: (3 ,3aR.6R,6aR)-6-f[6-cloro-5-f4-r2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4.6-dihidropirrolof3.4-clpirazol-5-il1fenill-1 H-imidazor4,5-blpiridin-2-illoxil-2,3.3a,5,6,6a-hexahidrofurof3.2-blfuran-3-ol Una mezcla de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-il]fenil]-1 -(2-trimetils¡liletoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (48.8 mg, 0.07 mmol), ácido fórmico (1.5 mi) y KHSO4 acuoso saturado (0.2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y después se colocó en un refrigerador. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 mi) y bicarbonato sódico acuoso saturado (25 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (1 mi) y se añadieron 7 gotas de NaOH acuoso 3 N durante 15 minutos. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (C- 8), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-80%/agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro, siguiendo liofilización. CL-EM: calculado para C27H29CIN605 552.19, m/e observado: 553.44 (M+H)+ (Tr 1 .09 / 2.0 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.96 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 4.98 (dd, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.16 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (dd, 1 H), 3.60 (dd, 1 H) y 1.20 (s, 6H).
TABLA 11 Los compuestos en la Tabla 11 se prepararon de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 171 , partiendo de los materiales de partida apropiados EJEMPLO 179 (3R,3aR.6R,6aR)-6-[r6-cloro-5-r4-(6-pirazol-1-il-3-piridil)fenill-1 H-imidazof4,5-b1pir¡din-2-il1oxil-2, 3,3a, 5,6, 6a-hexahidrofuror3.2-b1furan-3-ol Etapa A: (3R,3aR.6R.6aR)-6-r6-cloro-5-f4-(6-pirazol-1-il-3-piridil)fenill-1 -(2-trimetilsililetoximetil)imidazof4,5-b1piridin-2-il1oxi-2.3,3a.5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Se añadieron 5-bromo-2-pirazol-1-¡l-pir¡dina (0.879 g, 3.92 mmol), complejo dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0.267 g, 0.327 mmol) y LiOH (2.72 mi, 8.17 mmol) a una mezcla agitada del intermediario 8 (2.06 g, 3.27 mmol) en 1 ,4-dioxano (9 mi) y agua (2.4 mi). La mezcla de reacción se puso en atmósfera de nitrógeno y después se calentó a 90°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre cloruro de amonio acuoso saturado (200 mi) y EtOAc (150 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando una columna de gel de sílice Biotage™ 40 y empleando un gradiente de EtOAc al 0-80%/hexano proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM: calculado para C32H35CIN6O5S1 646.21 , m/e observado: 647.53 (M+H)+ (Tr 1.32 / 2 min).
Etapa B: (3R.3aR,6R,6aR)-6-fr6-cloro-5-r4-(6-pirazol-1 -il-3-p¡r¡dil)fen¡n-1 H-imidazof4.5-b1piridin-2-il1oxil-2.3.3a.5,6.6a-hexahidrofurof3.2-blfuran-3-ol Una mezcla de ácido fórmico (6 mi, 156 mmol), KHSO4 acuoso saturado (0.66 mi, 2.58 mmol) y (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(6-pirazol-1-il-3-piridil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]p¡ridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (1.67 g, 2.58 mmol) se agitó a 60°C durante una noche y después se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH >1 1 mediante la adición de NaOH (6.24 g, 156 mmol) en agua (5 mi). Se añadió THF (10 mi) a la mezcla de reacción y la reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI concentrado. La mezcla bifásica se separó. La capa orgánica y el precipitado de color blanco resultante se concentraron a presión reducida, se disolvieron de nuevo en DMSO, y se filtraron antes de purificarse por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), usando una columna de 19 x 100 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%-90%/agua + TFA al 0.05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 90%/agua + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se lavó con MeOH y se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-E : calculado para C26H2iCIN604 516.13, m/e observado: 517.22 (M+H)+ (Tr 1.16 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.81-7.83 (m, 6H), 6.84 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.56 (ct, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.28-4.32 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 6.0 Hz, 10 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 4.8 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 7.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 8.5 Hz, 1 H).
El alcohol de isomanida se desprotegió (R=H) o se protegió con TBS (R=TBS) durante la reacción de acoplamiento usada para preparar el Ejemplo 179, como se ha mostrado anteriormente. Se observó que el grupo TBS se desbloqueaba sustancialmente durante la reacción, dando el alcohol desprotegido (R=H).
EJEMPLO 180 (3R,3aR.6R.6aR)-6-fr6-cloro-5-f4-[4-(1.2.4-triazol-1-il)fenillfenin-1 H-¡midazof4.5-blpiridin-2-¡llox¡1-2.3.3a.5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Etapa A: (3R,3aR,6R,6aR)-6-r6-cloro-5-[4-r4-(1 ,2,4-triazol-1-il)feninfenill-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazof4,5-b1piridin-2-¡n 2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuror3,2-b1furan-3-ol Se añadieron 1-(4-bromofenil)-1 ,2,4-triazol (0.557 g, 2.486 mmol), Tetrakis paladio (0.383 g, 0.331 mmol) y fosfato potásico (1.407 g, 6.63 mmol) a una mezcla agitada del intermediario 8 (1.044 g, 1.657 mmol) en dioxano (9 mi) y agua (2.4 mi). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno antes de calentarse a 90°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre EtOAc (100 mi) y cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del residuo resultante utilizando una columna de gel de sílice Biotage™ 40M y empleando un gradiente de EtOAc al 0-100%/ hexano, proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-E : calculado para C32H35CIN6O5SÍ 646.21 , m/e observado: 647.01 (M+H)+ (Tr 1.26 / 2 min).
Etapa B: (3R.3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-r4-(1.2.4-triazol-1-il)fenil1fenil1-1 H-imidazo[4,5-b1piridin-2-illoxil-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofurof3,2-blfuran-3-ol Una mezcla de ácido fórmico (3 mi, 68.8 mmol), KHSO4 acuoso saturado (0.33 mi, 1.777 mmol) y (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[4-(1 ,2,4-triazol-1-il)fenil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (1.15 g, 1.777 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una noche y después se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH >11 mediante la adición de NaOH (2.75 g, 68.8 mmol) en agua (5 mi). Se añadió THF (5 mi) a la mezcla de reacción y la reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI concentrado. La mezcla bifásica se separó. La capa orgánica y el precipitado de color blanco resultante que se había formado se concentraron a presión reducida, se disolvieron de nuevo en DMSO y se filtraron antes de purificarse por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), usando una columna de 19 x 100 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%-90%/agua + TFA al 0.05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 90%/agua + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se lavó con MeOH y se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C26H2iCIN6O4 516.13, m/e observado: 516.85 (M+H)+ (Tr 1.1 1 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 9.17 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.82-7.97 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 5H), 5.56 (ct, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.98 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 1 H), 4.19 (dd, J = 6.0 Hz, 10.0 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 5.0 Hz, 10.0 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 7.0 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 8.8 Hz, 1 H).
El material de partida de alcohol de isomanida se desprotegió (R=H) o se protegió con TBS (R=TBS) durante la reacción de acoplamiento usada para preparar el Ejemplo 180, como se ha mostrado anteriormente. Se observó que el grupo TBS se desbloqueaba sustancialmente durante la reacción, dando el alcohol desprotegido (R = H).
TABLA 12 Los compuestos en la Tabla 12 se prepararon de acuerdo con los métodos en Ejemplos 179 y 180. partiendo de los materiales de partida apropiados 5 10 15 20 5 10 15 *EI material de partida de alcohol de isoaminida se desprotegió (como -OH) o se protegió con TBS (como -OTBS) durante la reacción de acoplamiento usada para preparar los Ejemplos 181-197 en la Tabla 12. Se observó que el grupo TBS se desbloqueaba sustancialmente durante la reacción, dando el alcohol desprotegido (-OH). El uso de protección con TBS se indica en la entrada de espectro de masas de los Ejemplos 181-197 en la Tabla 12.
EJEMPLO 198 3R.3a .6R.6aR)-6-ff6-cloro-5-[4-(5-pirazol-1-il-2-pirid¡nfenill-1 H- imidazof4,5-blpir¡din-2-illoxil-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofurof3.2-blfuran-3-ol Etapa A: (3R.3aR.6R.6aR)-6-f6-cloro-5-r4-(5-pirazol-1-il-2- piridil)fenill-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4.5-blpiridin hexahidrofurof3,2-b1furan-3-ol Una mezcla del intermediario 9 (81.0 mg, 0.123 mmol), pirazol (1 1.2 mg, 0.165 mmol), fosfato potásico (76.1 mg, 0:359 mmol) y yoduro de cobre (I) (5.0 mg, 0.026 mmol) se evacuó y se rellenó con nitrógeno (3 x). Se añadieron trans-(1 R,2R)-N,N'-bismetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (10 µ?, 0.063 mmol) y DMF (0.25 mi) y la suspensión se calentó a 110°C con agitación. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de Celite™, y se enjuagó con EtOAc (75 mi). El filtrado se lavó con agua (3 x 30 mi) y salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre a2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo de color ámbar. La cromatografía preparativa del residuo usando dos placas de gel de sílice de 500 micrómetros, 20 cm x 20 cm, que se desarrollaron usando EtOAc al 80%/Hexanos proporcionó el producto deseado en forma de un residuo incoloro. CL-EM: calculado para C32H35CIN6O5SÍ 646.21 , m/e observado: 647.45 (M+H)+ (Tr 1.27 / 2 min).
Etapa B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-ff6-cloro-5-f4-(5-pirazol-1-il-2-pirid¡l)fenill-1 H-imidazof4.5-blpiridin-2-il1oxi1-2.3,3a,5.6,6a-hexahidrofuror3,2-blfuran-3-ol Una mezcla de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(5-pirazol-1-il-2-piridil)fenil]-1-(2-trimet¡lsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridín hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (32.7 mg, 0.051 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHSO4 acuoso saturado (0.05 mi) se calentó a 40°C con agitación. Después de 16.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 14 mediante la adición de NaOH 5 N (5.8 mi, 29 mmol). Se añadió THF (2 mi) a la mezcla de reacción, que se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI 2 N. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color blanco. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-70%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague sólido de acetonitrilo al 70%/agua + TFA al 0.05% seguido de liofilización a partir de etanol y benceno proporcionó el compuesto del título en forma de un producto de color blanco. CL-EM: calculado para C26H2iCIN604 516.13, m/e observado: 517.35 (M+H)+ (Tr 1.11 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 9.21 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.66 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.61 (ct, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.28-4.32 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 6.8 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 8.6, 1 H).
TABLA 13 Los compuestos en la Tabla 13 se prepararon de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 198. partiendo de los materiales de partida apropiados EJEMPLO 202 (3R.3aR.6R.6aR)-6-fr6-cloro-5-f4-r5-í4-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-1-¡ll-2-p¡ridil1fenilH ^ hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Etapa A: Ácido 2-f1-f6-f4-r2-rí(3R,3aR,6R.6aR)-3-hidrox¡-2.3.3a, 5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b1furan-6-illoxil-6-cloro-1 -(2-trimetilsililetoximetil)imidazoí4.5-blpir¡d¡n-5-illfenin-3-piridillpiraz A una mezcla del intermediario 9 (196.6 mg, 0.298 mmol), 2-(1 H-p¡razol-4-il)acetato de metilo (87.2 mg, 0.622 mmol), fosfato potásico (191.9 mg, 0.904 mmol) y yoduro de cobre (I) (11.9 mg, 0.062 mmol) en un vial de 8 mi se le añadió trans-( R,2R)-N,N'-bismetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (20.0 µ?, 0.127 mmol) y DMF (0.6 mi). La suspensión resultante se calentó a 110°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (50 mi) y HCI 2 N (50 mi). La mezcla bifásica se filtró y los sólidos se recogieron. El filtrado bifásico se repartió, mientras que los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 30 mi). Cada uno de estos lavados de EtOAc se usó para extraer la capa acuosa. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y agua (20 mi). La mezcla bifásica se repartió y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. Los sólidos filtrados se lavaron con MeOH (30 mi), que se combinaron con el residuo del tratamiento y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%, proporcionó el compuesto deseado en forma de un residuo de color amarillo. CL-EM: calculado para Ca-iH^CINeOySi 704.22, m/e observado: 705.32 (M+H)+ (Tr 1.20 / 2 min).
Etapa B: 2-f1-r6-[4-r2-rf(3R.3aR.6R.6aR)-3-Hidroxi-2.3.3a,5.6.6a-hexahidrofuro[3,2-b1furan-6-¡lloxi1-6-cloro-1-(2-tr¡metilsililetoximetil)imidazo[4,5-blpirid¡n-5-illfenill-3-piridinpirazol-4-¡Hacetato de metilo Se añadió TMS-diazometano (2 M en hexanos, 0.15 mi, 0.300 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-imidazo[4,5-b]pin"din-5-il]fenil]-3-piridil]pirazol-4-il]acét¡co (27.3 mg, 0.039 mmol) en MeOH (0.5 mi) y DCM (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3.5 horas, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de un residuo de color amarillo. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C35H39CIN6O7SÍ 718.23, m/e observado: 719.31 (M+H)+ (Tr 1.26 / 2 min).
Etapa C: (3R.3aR.6R.6aR)-6-f6-cloro-5-f4-r5-f4-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-1-ill-2-piridinfenil1-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazof4,5-blpiridin-2-il1oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Se añadió bromuro de metilmagnesio (0.2 mi, 0.600 mmol) a una solución agitada de 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2, 3,3a, 5,6.6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1 -(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]pi din-5-il]fenil]-3-piridil]pirazol-4-il]acetato de metilo de la Etapa B en THF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (40 mi) y NH4CI acuoso saturado (40 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%, proporcionó el compuesto deseado en forma de un residuo de color amarillo. CL-E : calculado para CaeH-nCINeOeSi 718.27, m/e observado: 719.52 (M+H)+ (Tr 1.23 / 2 min).
Etapa D: (3R,3aR,6R,6aR)-6-rf6-cloro-5-f4-r5-f4-(2-hidroxi-2-metil-prop¡l)pirazol-1-ill-2-piridinfenill-1 H-imidazo[4,5-blpiridin-2-illoxil-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Una mezcla de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-1-il]-2-pir¡dil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoxi-metil)imidazo[4,5-b]p¡ridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (10.1 mg, 0.014 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHSO4 acuoso saturado (0.05 mi) se calentó a 40°C con agitación. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de enfriarse a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 14 mediante la adición de NaOH 5 N (5.8 mi, 29.0 mmol). Se añadió THF (2 mi) a la mezcla de reacción y la reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de HCI 2 N. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color blanco. Este material se disolvió en DMSO / MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se liofilizaron a partir de etanol y benceno para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM. calculado para C3oH29CIN605 588.19, m/e observado: 589.28 (M+H)+ (Tr 1.10 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 9.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.58 (ct, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 5.4 Hz, 10.2 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 4.7 Hz, 10.2 Hz, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.73 (s, 2H), 1.25 (s, 6H).
EJEMPLO 203 (3R.3aR,6R,6aR)-6-ff6-cloro-5-f4-f6-(1.2.4-triazol-1-il)-3-piridil1fenil1-1 H-imidazor4.5-blpiridin-2-illoxi1-2,3.3a.5,6,6a-hexahidrofurof3.^ blfuran-3-ol Etapa A: (3R.3aR.6R.6aR)-6-r6-cloro-5-f4-f6-n .2.4-triazol-1-in-3-piridillfenin-1-(2-trimetilsililetoximetiQimidazor4,5-b1piridi hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol A una mezcla del intermediario 10 (89.7 mg, 0.136 mmol), 1 ,2,4-triazol (1 1.5 mg, 0.167 mmol), yoduro de cobre (I) (5.4 mg, 0.028 mmol) y fosfato potásico (71.8 mg, 0.338 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió trans-(1 R,2R)-N,N'-bismetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (10 µ?, 0.063 mmol) y DMF (0.27 mi). La suspensión resultante se calentó a 10°C con agitación. Después de 25 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de Celite™ y se enjuagó con EtOAc (75 mi). El filtrado se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina, usando una placa de gel de sílice de 500 micrometros, 20 cm x 20 cm, que se desarrolló usando EtOAc al 85%/Hexanos para dar un residuo incoloro. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05% para dar el compuesto deseado en forma de un residuo incoloro. CL-EM: calculado para C31H34CIN705Si 647.21 , m/e observado: 648.45 (M+H)+ (Tr 1.27 / 2 min).
Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-fr6-cloro-5-r4-f6-(1.2.4-triazol-1-in-3-piridillfenill-1 H-¡midazo[4,5-b1piridin-2-il1oxil-2,3,3a,5.6,6a-hexan blfuran-3-ol.
Una mezcla de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[6-(1 ,2,4-triazol-1-il)-3-piridil]fenil]-1-(2-trimetilsto 2,3,3a,5,616a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (29.2 mg, 0.045 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHS04 acuoso saturado (0.05 mi) se calentó a 40°C. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de enfriarse a 0°C en un baño de hielo. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 14 mediante la adición de NaOH 5 N (5.8 mi, 29.0 mmol). Se añadió THF (2 mi) a la mezcla de reacción y la reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI 2 N. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (40 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color blanco. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-80%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitrilo al 80%/agua + TFA al 0.05% y seguido de liofilización a partir de etanol y benceno proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: calculado para C25H20CIN7O4 517.13, m/e observado: 518.30 (M+H)+ (Tr 1.10/2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 9.42 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 5.59 (ct, J = 5.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 6.8 Hz, 8.2 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 1 H).
TABLA 14 Los compuestos en la Tabla 14 se prepararon de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 203, partiendo de los materiales de partida apropiados EJEMPLO 206 (3R,3aR,6R,6aR)-6-íf6-cloro-5-f4-í6-r4-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-1-in-3-piridil1fenill-1 H-imidazof4,5-bÍpiridin-2-il1oxn-2.3.3a.5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Etapa A: Ácido 2-n-f5-[4-r2-f[(3R,3aR,6R.6aR)-3-hidroxi-2.3,3a,5.6,6a-hexahidrofuro[3.2-blfuran-6-inox¡1-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-blpiridin-5^ A una mezcla de 2-(1 H-pirazol-4-il)acetato de metilo (36.9 mg, 0.263 mmol), el intermediario 10 (147.3 mg, 0.223 mmol), fosfato potásico (152.9 mg, 0.720 mmol) y yoduro de cobre (I) (8.8 mg, 0.046 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió trans-(1 R,2R)-N,N'-bismetil-1 ,2-ciclohexanodiamina (15 µ?, 0.095 mmol) y DMF (0.45 mi). La suspensión resultante se calentó a 110°C con agitación. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (100 mi) y HCI 2 N (30 mi). La mezcla bifásica se filtró a través de una capa de Celite™. El sólido de la parte superior del lecho de Celite™ se disolvió en DMA y se combinó con el filtrado bifásico. El sólido resultante se recogió por filtración de la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi). La papa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un residuo amarillo pálido. El sólido recogido de la filtración de la capa acuosa y el residuo de la capa orgánica se disolvieron en DMSO y MeOH, y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un residuo de color amarillo. CL-E : calculado para C34H37CIN6O7SÍ 704.22, m/e observado: 705.13 (M+H)+ (Tr 1.24 / 2 min).
Etapa B: 2-Í1 -f5-r4-f2-[f(3R.3aR.6R.6aR)-3-h¡droxi-2, 3,3a, 5.6,6a-hexahidrofurof3,2-b1furan-6-il1oxil-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazof4,5-b1piridin-5-illfenil1-2-piridillpirazol-4-illacetato de metilo Se añadió TMS-diazometano (2 M en hexanos, 0.06 mi, 0.120 mmol) a una suspensión agitada del ácido 2-[1 -[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi^.S.Sa.S.e.ea-hexahidrofurotS^-blfuran-e-illoxil-e-cloro-l^-trimet¡lsil¡letoximet¡l)-im¡dazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acético (60.4 mg, 0.086 mmol) en MeOH (1 mi). DCM (0.6 mi) se añadió a la mezcla de reacción para una solución de color amarillo. Se añadió más cantidad de TMS-diazometano (2 M en hexanos, 0.04 mi, 0.080 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar un residuo de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina, usando dos placas de gel de sílice de 500 micrómetros, 20 cm x 20 cm, que se desarrollaron usando EtOAc al 75%/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo incoloro. CL-EM: calculado para C35H39CI 6O7SÍ 718.23, m/e observado: 719.03 (M+H)+ (Tr 1.29 / 2 min).
Etapa C: Ácido 2-M-f5-f4-í2-rf(3R.3aR.6R,6aR)-3-hidroxi-2,3l3a,5,6,6a-hexahidrofurof3,2-blfuran-6-illoxil-6-cloro-1H-imidazoí4,5-blpiridin-5-infenill-2-piridillpirazol-4-¡nacético Una mezcla de 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acetato de metilo (28.5 mg, 0.040 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHSO4 acuoso saturado (0.05 mi) se calentó a 40°C con agitación. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de repartirse entre EtOAc (40 mi) y NaHCO3 acuoso saturado (40 mi). Un precipitado de color blanco se formó durante la repartición. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 20 mi). Se añadió HCI 2 N (20 mi) a la capa de salmuera, disolviendo el precipitado de color blanco. La capa de salmuera/HCI 2 N se repartió con las capas orgánicas combinadas. Las capas acuosas se combinaron y el pH se ajustó a ~ pH 3 mediante la adición de HCI 2 N. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 mi) antes de combinarse con las capas orgánicas originales. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una mezcla de: ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3al5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acético y 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3l3aI5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acetato de metilo en forma de un residuo amarillo pálido. Este residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C28H23CIN6O6 574.14, m/e observado: 574.90 (M+H)+ (Tr 1.11 / 2 min).
Etapa D: 2-f1-r5-r4-r2-ff(3R.3aR.6R.6aR)-3-hidroxi-2.3.3a.5.6.6a-hexahidrofuroí3.2-blfuran-6-illoxil-6-cloro- H-imidazof4,5-blpiridin-5-illfenill-2-piridillpirazol-4-illacetato de metilo Se añadió TMS-diazometano (2 M en hexanos, 25 µ?, 0.050 mmol) a una solución turbia en agitación de la mezcla de ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1 H-¡midazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acético y 2-[1 -(5-[4-^-[[(SR.SaR.eR.eaRJ-S-hidroxi^.S.Sa.S.e.ea-hexahidrofurolS^-blfuran-e-il]oxi]-6-cloro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acetato de metilo (23.1 mg) de la Etapa C en MeOH (0.7 mi) y DCM (0.7 mi). Se añadió más cantidad de MeOH (0.5 mi), DCM (0.7 mi) y TMS-diazometano (20 µ?, 0.040 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 50 minutos, se añadió más cantidad de TMS-diazometano (20 µ?, 0.040 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 35 minutos, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C29H25CIN6O6 588.15, m/e observado: 588.95 (M+H)+ (Tr 1.15 / 2 min).
Etapa E: (3R.3aR.6R,6aR)-6-r[6-cloro-5-r4-f6-[4-(2-hidroxi-2-met¡l-propil)pirazol-1-il1-3-piridillfenill-1 H-imidazo[4,5-b1piridin-2-illoxil-2.3,3a.5,6.6a-hexahidrofurof3,2-b1furan-3-ol Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0.13 mi, 0.390 mmol) a una solución agitada de 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexah¡drofuro[3,2-b]furan-6-i|]oxi]-6-cloro-1 H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-5-il]fenil]-2-piridil]p¡razol-4-il]acetato de metilo de la Etapa D en THF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más cantidad de bromuro de metil-magnesio (0.05 mi, 0.15 mmol) a la mezcla de reacción. Una hora después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (40 mi) y NH4CI acuoso saturado (40 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color amarillo pálido. La purificación por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%- 100%/agua + TFA al 0.05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05% y seguido de liofilización a partir de etanol y benceno proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL- EM: calculado para C30H29CIN6O5 588.19, m/e observado: 588.95 (M+H)+ (Tr 1.13 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 8.78 (s ancho, 1 H), 8.50 (s ancho, 1 H), 8.28 (dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (d ancho, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81-7.85 (m, 4H), 7.69 (s ancho, 1 H), 5.58 (ct, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.28-4.32 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 5.6 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 4.7 Hz, 10.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.9 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.73 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). (3R.3aR,6R.6aR)-6-fí6-cloro-5-í4-f4-(1H-tetrazol-5-il)fenillfenil1- 1 H-imidazof4.5-blpiridin-2-inoxil-2.3,3a.5.6.6a-hexahidrofurof3.2-blfuran-3-ol Una mezcla del intermediario 11 (27.9 mg, 0.059 mmol), azidotrimetilestaño (153.5 mg, 0.746 mmol) y tolueno (1 mi) se calentó a 110°C con agitación. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía preparativa de capa fina, usando dos placas de gel de sílice de 1000 micrómetros, 20 cm x 20 cm, que se desarrollaron usando 90:9:1 de DCM/MeOH/ácido acético para dar un sólido de color blanco. El producto se purificó de nuevo por cromatografía preparativa de capa fina usando una placa de gel de sílice de 500 micrómetros, 20 cm x 20 cm, que se desarrolló dos veces usando 90:9:1 de DCM/MeOH/ácido acético para dar un sólido de color blanco. Este material se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0.05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05%. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se liofilizaron a partir de etanol y benceno para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para: C25H20CIN7O4 517.13, m/e observado: 518.20 (M+H)+ (Tr 1.08 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.79-7.84 (m, 4H), 5.56 (ct, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.26-4.30 (m, 1 H), 4.17 (dd, J = 5.7 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 4.8 Hz, 10.3 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 7.0 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 8.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 208 (3R,3aR.6R.6aR)-6-r[6-cloro-5-r4-r4-(2,5-dihidro-1 H-imidazol-2- blfuran-3-ol Una mezcla del intermediario 1 1 (28.4 mg, .0.060 mmol), etilendiamina (0.5 mi, 7.46 mmol) y disulfuro de carbono (6 µ?, 0.100 mmol) se calentó a 50°C con agitación. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. La purificación del sólido por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20%-100%/agua + TFA al 0:05% seguido de un enjuague con acetonitrilo al 100% + TFA al 0.05% y seguido de liofilización a partir de etanol y benceno, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para: C27H24CIN504 517.15, m/e observado: 518.14 (M+H)* (Tr 0.98 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.96-8.01 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 5H), 5.55 (ct, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4:47 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.26-4.30 (m, 1 H), 4.09-4.19 (m, 6H), 3.90 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 8.6 Hz, 1 H).
TABLA 15 Los compuestos en la Tabla 15 se prepararon de acuerdo con los métodos en el Ejemplo 208, partiendo de los materiales de partida 2-f[(3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-2,3.3a,5,6.6a-hexahidrofuror3,2-blfuran-3-illoxil-6-cloro-5-(4-fenilfenil)-1 H-imidazor4,5-blpiridina Etapa A: 2-ff2-ff(3R,3aR.6S,6aS)-6-fluoro-2,3,3a,5,6,6a-hexah¡drofuro[3,2-b1furan-3-¡l1oxi1-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-blpiridin-1 -illmetoxfletil-trimetil-silano Una solución agitada del intermediario del Ejemplo 159, Etapa A (85.8 mg, 0.148 mmol) en DCM (1.5 mi) (en un vial de plástico de 20 mi) se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota DAST (0.12 mi, 0.908 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 21.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo antes de la adición lenta de NaHC03 acuoso saturado (30 mi). La suspensión bifásica resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo de color ámbar. La cromatografía ultrarrápida del residuo utilizando una columna de 4 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano una detención de EtOAc al 50%/hexano proporcionó el compuesto deseado en forma de un residuo incoloro. CL-EM: calculado para: C30H33CIFN3O4S1 581.19, m/e observado: 582.21 (M+H)+ (Tr 1.41 / 2 min).
Etapa B: 2-ír(3R.3aR,6S.6aS)-6-fluoro-2.3.3a.5.6.6a-hexahidrofurof3,2-b1furan-3-illoxil-6-cloro-5-(4-fenilfenil)- H-imidazo[4.5-blpiridina Una mezcla de 2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-2,3,3a)5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)¡midazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (23.2 mg, 0.040 mmol), ácido fórmico (1.0 mi, 26.1 mmol) y KHSO4 acuoso saturado (0.05 mi) se calentó a 40°C con agitación. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida. La mezcla de reacción concentrada se repartió entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo incoloro. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (C-18), usando una columna de 30 x 150 mm Sunfire™ y eluyendo con un gradiente de acetonitriio al 20%-100%/agua + TFA al 0.05%, seguido de un enjuague con acetonitriio al 100% + TFA al 0.05% y seguido de liofilización a partir de etanol y benceno, proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para: C24H19CIFN3O3 451.1 1 , m/e observado: 452.14 (M+H)+ (Tr 1.23 / 2 min); 1H RMN d (ppm) (CD3OD): 7.86 (s, 1 H), 7.71-7.75 (m, 4H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.59 (ct, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 2.4 Hz, 50.4 Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 5.0 Hz, 11.4 Hz, 1 H), 4.1 1 (t, J = 1 1.5 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 3.97 (ddd, J = 2.5 Hz, 1 1.3 Hz, 41.1 , 1 H).
INTERMEDIARIO 13 5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1 ,2.4-oxadiazol Se añadió carbonildiimidazol (202 mg, 1.244 mmol) a una solución de ácido 4-bromobenzoico (208.4 mg, 1.037 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 mi). Después, se añadió 2,2,2-tr¡fluoro-N'-hidrox¡-acetamidina (173 mg, 1.348 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo resultante se disolvió en tolueno (2 mi) y calentó en un baño de aceite a 100 grados durante 18 horas. La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice Biotage 25S, eluyendo con EtOAc/isohexano (EtOAc al 0-5% en hexano) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro. H RMN d (ppm) (CDCI3): 8.08 (d, 2H) y 7.76 (d, 2H).
INTERMEDIARIO 14 Se añadieron 3-(4-bromofenil)-5-ciclopropil-1 ,2,4-oxadiazol Trietilamina (0.204 mi, 1.463 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.089 mi, 0.976 mmol) se añadieron a una mezcla agitada de 4-bromo-N'-hidroxi-benzamidina (104.9 mg, 0.488 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó, se disolvió en tolueno y se evaporó de nuevo. El residuo resultante se disolvió en tolueno (3 mi) y se calentó en un baño de aceite a 10°C durante 18 horas. La evaporación y purificación de la mezcla resultante por TLC de fase inversa dio el compuesto del título. CL-EM: calculado para: CiiH9BrN20 263.99, m/e observado: 265.18/ 267.18 (M+H)+ (Tr 1.25 / 2 min).
INTERMEDIARIO 15 5-(4-bromofenil)-2-(((3R.3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2-b1furan-3-il)oxi)-6-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazoí4,5-blpiridina Se colocaron 5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-(met¡lsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina (2.00 g, 3.87 mmol) y (3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butild¡met¡lsilil)ox¡)hexah¡drofuro[3,2-b)furan-3-ol (2.02 g, 7.74 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en DMF anhidra (15 mi). Después, se añadió carbonato de cesio (3.78 g, 1 1.61 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite oscuro. El aceite se sometió a cromatografia usando un cartucho de gel de sílice Biotage de 100 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-75% en una mezcla 1 :1 de diclorometano/hexano. Las fracciones de producto deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: calculado para C3oH43BrCIN305SÍ2 697.21 , m/e observado: 698.17 (M+H)+ (Tr 3.19 1 4 min).
INTERMEDIARIO 16 Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1.573 g, 6.20 mmol), complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (0.337 g, 0.413 mmol) y acetato potásico (1.014 g, 10.33 mmol) a una solución agitada de [(3R,3aR,6R,6aS)-3-[5-(4-bromofenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexahidrofuro[3,2-b]furan-6-il]oxi-terc-butil-dimetil-silano (intermediario 15, 1 .44 g, 2.065 mmol) en DMF (15 mi). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 18 horas, y después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mi), se filtró a través de Celite™ y el lecho de filtro se lavó con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mi), se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage 40 M, eluyendo con EtOAc/isohexano (EtOAc al 0-30% en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-E : calculado para: C36H55BCIN3O7S¡2 743.34, m/e observado: 744.52 (M+H)+ (Tr 1.53 / 2 min) INTERMEDIARIO 17 2-bromo-5-(tetrazol-1-il)piridina Se añadieron azida sódica (241.6 mg, 3.72 mmol) y ortoformiato de trietilo (1.0 mi, 6.01 mmol) a una solución agitada de 5-amino-2-bromopiridina (51 1.8 mg, 2.96 mmol) en ácido acético (3 mi, 52.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a presión reducida. El sólido de color rojo/pardo resultante se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCI 1 N (2 x 50 mi), NaHC03 acuoso saturado (1 x 50 mi) y salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color ámbar. La cromatografía ultrarrápida del sólido utilizando una columna de 40 g de sílice RediSep Rf® y empleando un gradiente MeOH al 0-2%/DCM con una detención de MeOH al 2%/DCM, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM: calculado para C6H4BrN5 224.97, 226.96, míe observado: 226.22, 228.21 (M+H)+ (Tr 0.42 / 2 min).
INTERMEDIARIO 18 1 -metil-2-r4-( ,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2- ¡Dfenillimidazol Una solución de 2-(4-bromofenil)-1-metil-1H-imidazol (71.1 g, 300 mmol, 1 equiv.) en DMSO (660 mi), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-I .S^-dioxaborolan^-i -I .S^-dioxaborolano (83.8 g, 329.92 mmol, 1.1 equiv.), dppfPdCI2 (6.6 g, 9.03 mmol, 0.03 equiv.) y KOAc (88.2 g, 900 mmol, 3 equiv.) se agitó durante una noche a 85°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió y después se desactivó mediante la adición de 1200 mi de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 500 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :5-1 :2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color gris. CL-EM: calculado para C16H2iBN202 284.17, m/e observado: 285 (M+H)+; 1H RMN d (ppm) (CDCI3): 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 3.76 (3H, s), 1.36 (12H, s).
INTERMEDIARIO 19 El intermediario 19 puede prepararse a partir de 2-(4-bromofen¡l)tiazol de acuerdo con el procedimiento descrito en Intermediario INTERMEDIARIO 20 El intermediario 20 puede prepararse haciendo reaccionar ácido [6-(1 H-imidazol-2-il)-3-piridil]borónico con SEMCI.
INTERMEDIARIO 21 El intermediario 21 puede prepararse haciendo reaccionar ?,?'-bis(d¡metilaminometileno)-hidrazina con 6-cloropiridin-3-amina.
INTERMEDIARIO 22 3-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-pirazol. Una solución de 3-(4-bromofenil)- H-pirazol (302 g, 1.35 mol), ácido ciclopropilborónico (233 g, 2.71 mol), acetato de cobre (II) (246 g, 1.35 mol), 4-(dimetilamino)piridina (662 g, 5.42 mol), carbonato de cesio (1103 g, 3.39 mol) y 1 ,4-dioxano (8 I) se agitó a 90°C durante 36 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de filtrarse a través de Celite™, que se lavó con EtOAc (4 I). El filtrado se acidificó a pH 5 con HCI 2 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (12 I). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó en una columna ISCO de 1500 g, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-20%/Heptano para proporcionar el compuesto del título. CL-EM: calculado para C12HnBrN2 262.01 , 264.01 , m/e observado: 263.04, 265.06 (M+H)+ (Tr 1.19 / 2 min).
EJEMPLO 214 (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4-iletininfenil)-1 H-imidazoí4.5-blpir¡din-2-il)oxi)hexahidrofurof3,2-b1furan-3-ol Etapa Aj 4-((4-(2-(((3R.3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexa-hidrofuro[3,2-b1furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazo[4,5-blpiridin-5-il)fenil)etm carboxilato de tere-butilo Se colocaron 5-(4-bromofenil)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo-[4,5-b]piridina (intermediario 15, 63 mg, 0.090 mmol), 4-etinil-piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (23 mg, 0.108 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg, 0.014 mmol) y yoduro de cobre (I) (1.4 mg, 0.007 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en trietilamina anhidra (0.5 mi). Mientras se enfriaba la mezcla en un baño de hielo seco/acetona, se aplicó alto vacío y posteriormente se introdujo nitrógeno (3 x). La mezcla se retiró del baño de hielo, se cerró herméticamente con una tapa de Teflón y se calentó a 50°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite™ y se enjuagó con acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. Después, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: calculado para C42H61CIN407SÍ2 824.38, m/e observado: 825.45 (M+H)+ (Tr 3.34 / 4 min).
Etapa B: (3R.3aR.6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4-iletinil)fenil)-1 H-¡midazor4,5-b1piridin-2-il)oxi)hexahidrofuro[3,2-blfuran-3-ol Un 4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-im¡dazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)etinil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo purificado (0.090 mol teórico) de la Etapa A se puso en una atmósfera de nitrógeno en ácido fórmico (1.0 mi). Una solución acuosa saturada de hidrógeno sulfato potásico (0.2 mi) se añadió y la mezcla se dejó en agitación a 50°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con metanol (5 mi), se enfrió a 5°C en un baño de hielo y se basificó a pH 14 usando una solución acuosa 6 N de NaOH. La mezcla se agitó a pH 14 durante 10 minutos, después se añadió gota a gota HCI acuoso saturado hasta que el pH fue pH 7. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado (40 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El sólido de color amarillo resultante se disolvió en DMSO y se sometió a cromatografía, usando una HPLC preparativa de fase inversa de Gilson, eluyendo con acetonitrilo al 0-60% en agua (TFA al 0.1%) durante 10 minutos. Las fracciones de producto deseadas se combinaron, se congelaron a -78°C, y se liofilizaron a sequedad para proporcionar un sólido de color amarillo. CL-EM: calculado para C25H25CIN4O4 480.16, m/e observado: 481.14 (M+H)+ (Tr 1.43 / 4 min). ? RMN d (ppm) (CD3OD): 7.80 (1 H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.53 (1 H, m), 4.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.46 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 4.27 (1 H, m), 4.15 (1 H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 4.09 (1 H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 8.0, 7.0 Hz), 3.58 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 3.42 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.09 (1 H, m), 2.17 (2H, m), 1.96 (2H, m) Como alternativa, puede prepararse (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4-iletinil)fenil)-1 H-im¡dazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol, de acuerdo con el siguiente procedimiento: Etapa A: (3R.3aR.6R.6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1 H-imidazo[4,5-blpiridin-2-il)oxi)hexahidrofurof3,2-blfuran-3-ol Se puso (3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (intermediario 7, 527 mg, 0.904 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en ácido fórmico (2.5 mi). Una solución acuosa saturada de hidrógeno sulfato potásico (0.4 mi) se añadió y la mezcla resultante se dejó en agitación a 50°C durante 9 horas. La mezcla se enfrió y se añadió lentamente a bicarbonato sódico acuoso saturado (200 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) y se concentró a presión reducida. El sólido de color blanco resultante se disolvió en metanol (5 mi) y se basificó con hidróxido sódico acuoso 3 N (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (6 mi). La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El sólido de color blanco resultante se sometió a cromatografía usando un cartucho Biotage de 25 g de gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano durante 20 minutos. Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacio para obtener un sólido de color blanco. CL-EM: calculado para C18H15BrCIN304 452.69, m/e observado: 454.02 (M+H)+ (Tr 1.84 / 4 min).
Etapa B: (3R.3aR.6R.6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4-iletinil)fenil)-1 H-im¡dazo[4,5-blpiridin-2-inoxi)hexahidrofuroí3,2-blfuran-3-ol Se colocaron (3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ox¡)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol (25 mg, 0.055 mmol), 4-etinilpiperidina (10.5 mg, 0.072 mmol), yoduro de cobre (I) (2.1 mg, 0.01 1 mmol), cloroítri-terc-butil^I^'amino-l .l'-bifeni Jpaladio (II) (5.7 mg, 0.01 1 mmol, preparados por procedimientos análogos a los procedimientos descritos en J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 14073-14075), y carbonato de cesio (54.0 mg, 0.166 mmol), en una atmósfera de nitrógeno en tolueno seco desgasificado (138 µ?) y dimetilacetamida (138 µ?). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. El residuo resultante se diluyó con dimetilformamida (0.7 mi), después se filtró a través de un disco de filtro (0.45 micrómetros). El material se purificó por HPLC de fase inversa usando acetonitrilo al 0-100% en agua durante 10 minutos. La fracción de producto deseado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM: calculado para C25H25CIN4O4 480.16, m/e observado: 481.14 (M+H)+ (Tr 1.43 / 4 min). ? RMN d (ppm) (CD3OD): 7.80 (1 H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.53 (1 H, m), 4.95 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 4.46 (1 H, t, J = 5.0 Hz), 4.27 (1 H, m), 4.15 (1 H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 4.09 (1 H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 3.88 (1 H, dd, J = 8:0, 7:0 Hz), 3.58 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 3.42 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.09 (1 H, m), 2.17 (2H, m), 1.96 (2H, m) TABLA 16 Los compuestos en la Tabla 16 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 214, partiendo de los materiales de partida apropiados EJEMPLO BIOLÓGICO 1 AMPKSAMSF (ensayo de activación de AMPK in vitro) El complejo 1 de AMPK humana recombinante (que contiene a1 ß1?1) se obtuvo del sistema de expresión de baculovirus. Los virus recombinantes se generaron por cotransfección de clones AMPK/pBacPak9 con el ADN de baculovirus Baculogold (Pharmingen) en 21 células de Spodoptera frugiperda según las instrucciones del fabricante. Cada ronda de amplificación del virus se realizó durante 5 días en medio Grace que contenía 10% de suero. El virus que se había sometido a tres rondas de amplificación se usó para todos los procedimientos de producción de proteína. Para expresar el complejo de AMPK, células sf21 se adaptaron a medio sin suero (SF900 II, Invitrogen) por dilución secuencial de disoluciones concentradas que contenían suero en medio SF900II y se mantuvieron en matraces agitadores a 90 rpm a 27°C. El complejo de AMPK-enzima recombinante se produjo por infección triple, un virus recombinante para cada una de las subunidades, en células sf21 bajo condiciones sin suero. Las células se infectaron en fase logarítmica, 1 x 106 células/ml, a una multiplicidad de infección de ~5. Las células se recogieron por centrifugación a 10,000 x g durante 15 minutos después de 72 horas de infección con virus. El sedimento de células de insecto de 2 litros de cultivo se resuspendió en 50 mi de tampón de lisis (Tris-HCI 20 mM, NaCI 50 mM, NaF 50 mM, Na PPi 30 mM, sacarosa 0.25 M, ZnC 10 mM, DTT 2 mM, 0.4 mg/ml de digitonina) y se sometió a dos ciclos de lisis por congelación-descongelación en un baño de etanol con hielo seco. El material insoluble se eliminó por centrifugación a 10,000 x g y el sobrenadante se fraccionó usando polietilenglicol (PEG). La fracción de proteína que precipitó entre el 2.5 y el 6% de PEG se usó para más purificación usando una etapa en Blue-Sepharose (Zhou y col., J. Clin. Invest. 108, 1 167-1174, 2001 ).
El ensayo de activación de AMPK in vitro se realiza en un volumen de 30 µ? en una placa de 384 pocilios. Las reacciones enzimáticas se ensamblaron en la placa de microtitulación añadiendo 15 µ? de 2X enzima en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7.3, MgCI2 5 mM, DTT 3 mM, 0.01 % de Brij 35 y CamK Cinasa, para activar AMPK) a los pocilios que contenían tanto DMSO como compuesto. La reacción se inició con la adición de 15 µ? de 2X sustrato mezcla que contenia ATP 200 µ? y SAMS fluorescentemente marcado 3.0 µ? (5-FAM-HMRSAMSGLHLVKRR-COOH) en tampón de ensayo. Después de la incubación de 45 minutos a 25°C, la reacción se detuvo mediante la adición de 70 µ? de tampón de parada (HEPES 100 mM, pH 7.3, EDTA 40 mM, 0.015% de Brij 35). El producto de 5-FAM SAMS fosforilado se evalúa usando un lector de microfluídica Caliper EZ Reader LabChip. La conversión de producto se determina calculando las alturas de pico del sustrato y producto e informando la relación del pico de producto/(producto + sustrato). Los datos de la valoración de 10 puntos se expresaron como % de activación de AMP máxima. Los resultados se representaron usando un ajuste de 4 parámetros y el punto de inflexión que refleja el 50% de la activación máxima se informó como la CE50. El % de activación de AMP máxima para compuestos seleccionados se proporciona en la tabla más adelante.
Los compuestos de la presente invención, que incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-229, se probaron en el ensayo de activación de AMPK in vitro usando el complejo 1 de AMPK humana recombinante (que contiene a1 ß1?1 ) y se encontró que tenia más del 50% de activación de AMP máxima del complejo 1 de AMPK humana (que contiene a1 ß1?1), y valores de CE50 inferiores a 10 micromolar. Se encontró que los compuestos preferidos de la presente invención tenían valores de CE50 inferiores a 0.1 micromolar en el ensayo de activación de AMPK in vitro usando el complejo 1 de AMPK humana recombinante.
Activación de AMP máxima para compuestos seleccionados EJEMPLO BIOLOGICO 2 Fosforilación de acetil CoA carboxilasa por activadores de AMPK en ratones db/+ Para evaluar las posibilidades de activadores de AMPK para aumentar la fosforilación de acetil CoA carboxilasa (ACC) en hígado y músculo esquelético, ratones db/+ se dosificaron con activadores de AMPK tanto 2 como 7 h antes de la evaluación en la que se compararon los niveles de ACC fosforilada (ACC-f) / ACC total en los tejidos de ratones tratados con vehículo y compuesto. Brevemente, los ratones se anestesiaron usando anestesia con gas con 1-4% de isoflurano administrado para efectuar por cono nasal. Una vez anestesiados, las muestras de hígado y músculo esquelético (gastrocnemio) se extirpan, se congelan criogénicamente en nitrógeno líquido y se homogeneízan. Los homogeneizados se analizan para la concentración de proteína y cantidades iguales de proteína se ensayan para los niveles de ACC total y fosforilada (ACC-f) usando el kit de ensayo de múltiples matrices de Meso Scale Discovery. Las placas de ensayo de MSD contienen una superficie de electrodo que está recubierta con estreptavidina. La muestra de proteína se une a estreptavidina. El anticuerpo para ACC o ACC-f primario especifico se une a proteína y un anticuerpo secundario marcado con MSD SULFO-TAG se une luego al anticuerpo primario. La superficie del electrodo de la placa de MSD responde a un estímulo eléctrico y hace que las marcas SULFO-TAG se unan a ACC y ACC-f para emitir una señal de luz en proporción a la cantidad de ACC-f o ACC total presente. La relación de los niveles de ACC-f / ACC total se determina para cada muestra y la relación de los niveles de ACC-f / ACC total para ratones tratados con activadores de AMPK es significativamente elevada en comparación con la relación de aquellos tratados con el control de vehículo (elevaciones significativas se describen como diferencias en las que p< 0.05).
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Inhibición de la síntesis de ácidos grasos (FAS) por activadores de AMPK en ratones db/+ Para determinar el efecto de activadores de AMPK sobre la síntesis de ácidos grasos (FAS) en el hígado, el efecto de la dosificación previa oral de compuestos sobre la cantidad de 3H incorporada en triglicérido hepático se determina como se describe por Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y y T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19; 360 (3):275-88). Brevemente, ratones (db/+, Jackson Laboratory, Maine) se dosifican por vía oral con activadores de AMPK en el momento = -8 h. Entonces, en el momento = -1 h, los ratones se inyectan con 0.5 mi de NaCI 0.15 M que contiene 0.2 mCi de jlH-agua por 100 g de peso corporal. En el momento 0, los ratones se sacrifican por dislocación cervical y los hígados se recogen para análisis de FAS. Para analizar hígados para FAS, las muestras de hígado se calientan a 90°C durante 5 horas en una disolución de KOH 4 M / 50% de etanol. Entonces, el hidrolizado alcalino de hígado se extrae con hexano y se acidifica a un pH <2 con H2S04 10 M. Entonces, los ácidos grasos del hígado se extraen del hidrolizado acidificado con hexano adicional, se secan con una corriente de aire caliente, luego se resuspenden en líquido de centelleo y se cuentan en un contador beta. La cantidad de ácidos grasos sintetizados por gramo de hígado se calcula basándose en la cantidad de 3H incorporado en el triglicérido hepático. La cantidad de ácidos grasos radiomarcados con 3H sintetizados en ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente inferior a la cantidad de ácidos grasos radiomarcados con 3H sintetizados en los ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Estudio ¡n vivo para terapia con un activador de AMPK en ratones (prueba de tolerancia a la glucosa): Ratones DIO se tratan simultáneamente con una dosis eficaz de un activador de la proteína cinasa activada por AMPK.
Materiales y procedimientos: se usan ratones C57BU6NT macho (Taconic, 16-18 semanas de edad al principio de la administración del fármaco). A los ratones se les administra agua y dieta rica en grasas D12492 (Research Diet Inc.) a voluntad. Se mantienen en una habitación para animales que se mantiene a 23 ± 2°C de temperatura, 55 ± 15% de humedad relativa y en un ciclo de 12 h de luz-oscuridad (7:00-19:00) durante un periodo de cuarentena y de aclimatación de 1 semana. Entonces, a los animales se les administra vehículo (5 ml/kg de 0.5% de metilcelulosa en agua destilada) por sonda nasogástríca oral dos veces al día a 9 AM y 5 PM. Después de 9 días se observa peso corporal estable. Al día siguiente (día -1), los ratones ayunan durante 4 horas y se sangra la cola para determinar los niveles de glucosa y de insulina. Los animales se clasifican en grupos basándose en los niveles de glucosa, de insulina en plasma y el peso corporal (n=8). El peso corporal y el alimento en la tolva se registran en el día 0 antes de iniciarse la dosificación del compuesto. A uno de los grupos se le administra vehículo por vía oral, mientras que al segundo grupo se le administra un activador de la una proteína cinasa activada por AMPK de la presente invención a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) dos veces al día durante 12 días por sonda nasogásthca. El peso corporal y la ingesta de alimentos se miden cada dos días. En el día 5, los animales ayunan 4 horas para medir los niveles de glucosa y de insulina en plasma después de la dosificación de la mañana. En el día 12 se miden el peso corporal y la ingesta de alimentos y los animales reciben su última dosis de la mañana. Los ratones ayunan de nuevo 4 horas, se recoge sangre en un momento fijo de tiempo (t = 0 min) y luego se exponen a dextrosa por vía oral (2 g/kg). Los niveles de glucosa y de insulina en plasma se determinan a partir de sangrados de la cola tomados 20 y 90 minutos después de la exposición a dextrosa. El perfil de desplazamiento de glucosa e insulina en plasma de t = 0 a t = 90 min se usa para integrar un área bajo la curva (ABC) para cada tratamiento. Los valores de inhibición en porcentaje para cada tratamiento se generan a partir de los datos del ABC normalizados a los ratones C57BL/6NT alimentados con D7012. Los compuestos preferidos de la presente invención reducen significativamente el día 12 el ABC de la glucosa y/o insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral después de una dosis oral en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Estudios agudos de la ingesta de alimentos en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO): Procedimiento general En estos estudios se usan ratones DIO adultos. Después de al menos 2 días de aclimatación a las condiciones del animalario (humedad y temperatura controladas, luces encendidas durante 12 horas de las 24 horas), el alimento (D12492 (Research Diet Inc.) se retira de las jaulas de los roedores. Un activador de AMPK de la presente invención o el vehículo se administra por vía oral, intraperitonealmente, subcutáneamente o intravenosamente antes de la devolución de una cantidad conocida de alimento a la jaula. El intervalo óptimo entre la dosificación y la presentación de alimento se basa en la semivida del compuesto basándose en cuándo las concentraciones del compuesto en el cerebro son las mayores. El alimento restante se mide a varios intervalos. La ingesta de alimentos se calcula como gramos de alimento comido por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo y el efecto supresor del apetito del activador de AMPK se compara con el efecto del vehículo. La ingesta de alimentos de ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente inferior a la ingesta de alimentos de ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Estudios crónicos de la reducción de peso en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO): Procedimiento general En estos estudios se usan ratones DIO adultos. Tras o poco después del destete, ratas o ratones se hacen obesos debido al acceso exclusivo a dietas que contienen grasa y sacarosa en mayores proporciones que en la dieta de control. La dieta usada para inducir obesidad es pienso D12451 de Research Diets (45% de grasa). Los roedores ingieren pienso hasta que son significativamente más pesados y tienen una mayor proporción de grasa corporal que las ratas de la dieta de control, frecuentemente 9 semanas. Los roedores reciben inyecciones (1 a 4 por día) o infusiones continuas de un activador de AMPK de la presente invención o del vehículo tanto por vía oral, intraperitonealmente, subcutáneamente como intravenosamente. La ingesta de alimentos y los pesos corporales se miden diariamente o más frecuentemente. La ingesta de alimentos se calcula como gramos de alimento comido por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo y el efecto supresor del apetito y de la pérdida de peso del activador de AMPK de la presente invención se comparan con el efecto del vehículo. La pérdida de peso de ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente mayor que la pérdida de peso de ratones de control.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, aquellos expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse diversos cambios, modificaciones y sustituciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares como se exponen anteriormente en este documento pueden aplicarse como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que está tratándose para cualquiera de las indicaciones para los compuestos de la invención indicados anteriormente. Asimismo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes vehículos farmacéuticos, además del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan según los objetos y prácticas de la presente invención. Por tanto, está previsto que la invención se defina por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1..- Un compuesto de fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: T se selecciona 3 entre el grupo que consiste en: CR , N y N-óxido; U se selecciona entre el grupo que consiste en: CR1, N y N-óxido; V se selecciona entre el grupo que 2 consiste en: CR , N y N-óxido; W se selecciona entre el grupo que consiste 4 en: CR , N y N-óxido, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea N o N-óxido; X está ausente se selecciona entre: (1) -CH2-, (2) CHF-, (3) - CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) - C(0)NH-, (11) -NHS02-, (12) S02NH- y (13) -C02-, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentés seleccionados entre: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo ?1-6, CO2H, C02alquilo d-6, COalquilo Ci-6, fenilo y - CH2fenilo, y en la que cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo C1.6, C02H, C02alquilo d-e, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3-io, (2) cicloalquenilo C3-io, (3) cicioheteroalquiio C2-io, (4) cicioheteroalquenilo C2-10, (5) arilo, y (6) heteroarilo, en los que cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquiio, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -CF3, (4) -alquilo C1-6, (5) -(CH2),-halógeno, (6) -(CH2)nCOalqUilo C1-6, (7) -(CH2)nC02H, (8) -(CH2)nOCOH, (9) -(CH^CO^, (10) -(CH^OCOR1, (11) -(CH2)nOH, (12) -(CH2)nC(0)N(R9)2, (13) -(CH2)nC(0)(CH2)nN(R9)2, (14) -(CH2)nOC(0)(CH2)nN(R9)2, (15) -(CH2)nNHC(0)alquilo C1-6l (16) -(CH^NHSOjR1, (17) -(CH2)nSO2alquilo C1-6, (18) -(CH2)nS02NHR9, (19) -(0?2)?8?2??0(?^, (20) -(??2)?802??002^, (21) -(CH2)nS02NHCON(R9)2, (22) -(CH^C JNHSO^, (23) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (24) -(CH2)ncicloalquil C3-io-C02Re, (25) heteroarilo, (26) -cicioheteroalquenilo C2-10, y (27) -cicioheteroalquiio C2-10, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2, en la que cada NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y en la que cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquiio, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o c 1 2 sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R ; cada R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) CN, (4) CF3, (5) -alquilo C1-6, (6) -alquenilo C2-6, (7) -alquinilo C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo C3-io, (9) -(CH2)pcicloalquil C3.7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquil C3-7-heteroarilo, (1 1 ) -(CH2)pcicloalquenilo C4-10, (12) -(CH2)pcicloalquenil C4-7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenil C4-7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo C2-io, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-io, (16) -(CH2)parilo, (17) -(CH2)paril-alquilo Ci-8, (18) -(CH2)paril-alquenilo C2-B, (19) -(CH2)paril-alquinil C2.8-alquilo C1-8, (20) -(CH2)paril-alquinil C2-8-cicloalquilo C3-7, (21 ) -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloalquenilo C3-7, (22) -(CH2)paril-alquinil C2.8-cicloheteroalquilo C2-i0, (23) -(CH2)paril-alquinil C2_8-cicloheteroalquenilo C2.i0, (24) -(CH2)paril-alquinil C2-8-arilo, (25) -(CH2)paril-alquinil C2.8-heteroarilo, (26) -(CH2)paril-cicloalquilo C3.7, (27) -(CH2)paril-cicloheteroalquilo C2-io, (28)-(CH2)paril-cicloheteroalquenilo C2- 10, (29)-(CH2)paril-arilo, (30)-(CH2)paril-heteroarilo, (31 ) -(CH2)pheteroarilo, (32) -alquenil C2-6-alquilo, (33) -alquenil C2-6-arilo, (34) -alquenil C2-6-heteroarilo, (35) -alquenil C2-6-cicloalquilo C3.7l (36) -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3-7, (37) -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2.7, (38) -alquenil C2- 6-cicloheteroalquenilo C2-7, (39)-alquinil C2-6-(CH2)1.3-0-arilo, (40) -alquinil C2-6-alquilo, (41 ) -alquinil C2-6-arilo, (42) -alquinil C2.6-heteroarilo, (43) -alquinil C2-6-cicloalquilo C3.7, (44) -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7, (45) -alquinil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, (46) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7 y (47) -C(O)NH-(CH2)0_3fenilo, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C e, -NHalquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2, en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con
1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de, y sólo uno de R1 y R2 se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo C^, - 3 4 alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6; cada uno de R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo Ci-6, (4) -alquenilo C2-6, (5) -alquinilo C2-6, (6) -cicloalquilo C3.10, (7) -cicloalquenilo C3. 10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo d-e, (14) -NH2, (15) -NHalquilo d-e, (16) -N(alquilo C1-6)2, (17) -Salquilo C1-6| (18) -SOalquilo C1-6, (19) -S02alqu¡lo C1-6, (20) -NHS02alquilo C1-6, (21) -NHC(O)alquilo C^, (22) -SO2NHalquilo C1-6 y (23) -C(O)NHalquilo C -6; R5 se selecciona entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, (3) -CH2C02H y (4) -CH2CO2alquilo Ci-6; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) -(CH2)m-halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2l (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -C^alquilo, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -O-(CH2)m-Oalquilo C^, (11) -(CH2)mC(0)N(Rl)2l (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Ri)2, (13) -(CH2)mOalquilo C1-6, (14) -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo 03-7, (15) -(CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2-7, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, (18) -(CH2)mSalquilo C1-6, (19) -(CH2)mS(O)alquilo C1-6, (20) -(CH2)mSO2alquilo C1-6, (21) -(CH2)mSO2cicloalquilo C3-7, (22) -(CH2)mSO2cicloheteroalquilo C2-7, (23) -(CH2)mSO2-arilo, (24) -(CH2)mSO2-heteroarilo, (25) -(CH2)mS02NHalquilo Ci.6, (26) -(CH2)mS02NHcicloalquilo C3-7, (27) -(CH2)mS02NHcicloheteroalquilo C2-7, (28) -(CH2)mS02NH-ar¡lo, (29) -(CH2)mS02NH-heteroar¡lo, (30) -(CH2)mNHS02-alquilo Ci-6, (31) -(CH2)mNHS02-c¡cloalqu¡lo C3-7, (32) -(CH2)mNHSO2-cicloheteroalquilo C2-7, (33) -(CH2)mNHS02-ar¡lo, (34) -(CH2)mNHS02NH-heteroarilo, (35) -(CH2)mN(R')-alquilo d-6, (36) -(CH2)mN(RJ)-c¡cloalquilo C3-7, (37) -(CH2)mN(Rí)-cicloheteroalquilo C2.7, (38) -(CH2)mN(Rj)-cicloheteroalquenilo C2-7, (39) -(CH2)mN(RVarílo, (40) -(CH2)mN(RJ)-heteroarilo, (41) -(CH2)mC(0)Rf, (42) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (43) -(CH2)mN(Rj)C(0)N(Rj)2, (44) -(CH2)mC02H, (45) -(CH2)mOCOH, (46) -(CH2)mC02Rf, (47) -(CH2)mOCORf, (48) -(CH2)mcicloalqu¡lo C3-7, (49) -(CH2)mcicloalquen¡lo C3-7, (50) -(CH2)mcicloheteroalquilo C2-6, (51) -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, (52) -(CH2)marilo y (53) -(CH2)mheteroarilo, en los que CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquil Ci_6)2, -alquilo Ci-6-(CH3,), -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo y en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.5OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-G), -N(alquil Ci_6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -SO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-6, (3) -cicloalquilo C3-6, (4) -cicloalquenilo C3-6, (5) -cicioheteroalquilo C2-6, (6) -cicioheteroalquenilo C2-6, (7) arilo, (8) heteroarilo, (9) -(CH2)t-halógeno, (10) -(CH2)s-OH, (11) -N02, (12) -NH2, (13) -NH(alquilo C1-6), (14) -N(alquil C1-6)2, (15) -Oalquilo C1-6l (16) -(CH2)qC02H, (17) -(CH2)qC02alquilo d-e, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -S02alquilo C1-6 y (21 ) -(CH2)sCON(Re)2, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con i ó 2 halógenos, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada R° se selecciona independientemente entre: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo C1-6, (7) -CF3, (8) -alquil C^-OH, (9) -OCH2Oalquilo Ci-6, (10) -(CH2)rOalquilo Ci-6, (1 1 ) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo Ci-6, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rCO2H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo C3-7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, (19) -(CH2)rarilo, y (20) -(CH2)rheteroarilo, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3.7 y heteroarilo, y en los que alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, - N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo d-6 y (3) -O-alquilo Ci.6l en los que el alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6l -NH2, - NH(alquilo Ci-ß), y -N(alquilo C1-6)2; cada RJ se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) cicloalquilo C3-6, (4) -C(O)R' y (5) -SOj 1, en los que alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6, - Oalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo d-e) y -N(alquilo Ci-6)2, cada Rf y R' se selecciona independientemente entre: (1) alquilo 0^6, (2) cicloalquilo C4-7, (3) cicloalquenilo C -7, (4) cicioheteroalquilo C3-7, (5) cicioheteroalquenilo C3-7, (6) arilo y (7) heteroarilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -,NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y t es 0, 1 , 2, 3 0 4.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: T se selecciona entre el grupo que consiste en: 3 1 CR , N y N-óxido; U se selecciona entre el grupo que consiste en: CR , N y N- óxido; V se selecciona entre el grupo que consiste en: CR2, N y N-óxido; W se selecciona entre el grupo que consiste en: CR4, N y N-óxido, con la condición de que al menos uno de T, U, V y W sea N o N-óxido; X está ausente o se selecciona entre: (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) [NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(0)NH-, (11) -NHS02-, (12) -S02NH- i sin ^sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre: alquilo Ci-6, C02H, C02alquilo C1-6, COalquilo Ci-6, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3- o, (2) cicloalquenilo C3-1o, (3) cicloheteroalquilo C2-10, (4) heteroalquenilo C2-10, (5) arilo y (6) heteroarilo, en los que cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; i Z sé selecciona entre: (1) oxo, (2) -CN, (3) -CF3, (4) -alquilo C1-6, (5) -(CH2)t- halógeno, (6) -(CH2)nCOalquilo C1-6, (7) -(CH2)nC02H, (8) -(CH2)nOCOH, (9) -(CH2)nCO2R¡, (10) -(CH2)nOCOR¡, (11) -(CH2)nOH, (12) -(CH2)nC(0)N(R9)2, (13) -(CH2)nC(O)(CH2)nN(R9)2, (14) -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(R9)2, (15) - (CH2)nNHC(0)alquilo C1-6, (16) -(CH^NHSO^, (17) -(CH2)nS02alquilo C1-6, (18j -(CH2)nSO2NHR9, (19) -(??2)?802 ??(0^, (20) -(CH^SOs HCO^', (21) -(CH2)nSO2NHCON(R9)2, (22) (??2)??(?)??8?2^, (23) - (CH2)nNHC(0)N(R9)2, (24) -(CH2)ncicloalquil C3-10-CO2Re, (25) heteroarilo, (26) -cicloheteroalquenilo C2-10 y (27) -cicloheteroalquilo C2-10, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, -OH y -NH2, en los que NH está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o c 1 2 sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre R ; cada R y R se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) CN, (4) CF3, (5) -alquilo Ci.6, (6) -alquenilo C2-6, (7) -alquinilo C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo C3-10. (9) -(CH2)pcicloalquil C3-7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquil C3-7-heteroarilo, (11 ) -(CH2)pcicloalquenilo C4-10, (12) -(CH2)pcicloalquenil C4-7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenil C4.7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo C2.10, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo C2-10, (16) -(CH2)parilo, (17) -(CH2)paril-cicloalquilo C3-7, (18) -(CH2)par¡l-cicloheteroalquilo C2-7, (19) -(CH2)paril-arilo, (20) -(CH2)paril-heteroarilo, (21 ) -(CH2)pheteroarilo, (22) -alquenil C2-6-alqu¡lo, (23) -alquenil C2.6-arilo, (24) -alquenil C2-6-heteroarilo, (25) -alquenil C2-6-cicloalquilo C3-7l (26) -alquenil C2-6-cicloalquenilo C3-7, (27) -alquenil C2-6-cicloheteroalquilo C2-7, (28) -alquenil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7, (29) -alquinil C2-6 -(Chy^-O-arilo, (30) -alquinil C2-6-alquilo, (31 ) -alquinil C2-6-arilo, (32) -alquinil C2-6-heteroarilo, (33) -alquinil C2.6-cicloalquilo C3-7, (34) -alquinil C2-6-cicloalquenilo C3.7, (35) -alquinil C2.6-cicloheteroalquilo C2-7, (36) -alquinil C2-6-cicloheteroalquenilo C2-7 y (37) -C(O)NH-(CH2)0_3fenilo, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo d-e y -N(alquilo Ci^)2, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo d-6, -Oalquilo d-e, -NHalquilo d-6 y -N(alquilo d-6)2, y en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la 1 2 condición de que al menos uno de, y solo uno de R y R se seleccione entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo d-6, - alquenilo C2-6 y -alquinilo C2-6; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo d-e, (4) alquinilo C2-6, (5) -alquenilo C2-6, (6) cicloalquilo C3-io, (7) -cicloalquenilo C3-10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo d-6, (14) -NH2, (15) -NHalquilo d-e, (16) -N(alquilo d.6)2, (17) -Salquilo d-6, (18) -SOalquilo C1-6, (19) -SO2alqu¡lo C -6, (20) -NHC(0)alquilo d-e, (21) -NHS02alqu¡lo C1-6l (22) -SO2NHalquilo d-e y (23) -C(O)NHalquilo C1-6; R5 se selecciona entre: hidrógeno, (1) -alquilo C^, (2) -CH2CO2H y (3) -CH2CO2alquilo Ci-6¡ cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(??2),-,?(^)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo C1-6, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -OCH2Oalquilo C1-6) (11) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)mOalquilo (14) -(CH2)mO-(CH2)m-cicloalquilo C3-7. (15) - (CH2)mO-(CH2)m-cicloheteroalquilo C2-7, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arilo, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarilo, (18) -(CH2)mSalquilo d-e, (19) -(CH2)mS(0)alquilo Ci-6, (20) -(CH2)mS02alquilo C1-6, (21) -(CH2)mS02c¡cloalquilo C3.7, (22) -(CH2)mS02c¡cloheteroalquilo C2-7, (23) -(CH2)mS02-arilo, (24) -(CH2)mS02-heteroarilo, (25) -(CH2)mS02NHalquilo C -6, (26) -(CH2)mS02NHcicloalquilo C3. 7l (27) -(CH2)mS02NHcicloheteroalquilo C2-7, (28) -(CH2)mS02NH-arilo, (29) -(CH2)mS02NH-heteroarilo, (30) -(CH2)mNHS02-alquilo C1-6, (31) -(CH2)mNHS02-cicloalquilo C3-7, (32) -(CH2)mNHS02-cicloheteroalqu¡lo C2-7, (33) -(CH2)mNHS02-arilo, (34) -(CH2)mNHS02NH-heteroarilo, (35) -(CH2)mC(0)Rf, (36) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (37) -(CH2)mN(Rj)C(0)N(R¡)2, (38) -(CH2)mC02H, (39) -(CH2)mOCOH, (40) -(CH2)mC02Rf, (41) -(CH2)mOCORf, (42) -(CH2)mcicloalquilo C3-7, (43) -(CH2)mcicloalquenilo C3.7, (44) (CH2)mcicloheteroalqu¡lo C2-6, (45) -(CH2)mcicloheteroalquenilo C2-6, (46) -(CH2)marilo (47) -(CH2)mheteroarilo, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo d-e), -N(alquilo Ci.6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci^, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo y en el que el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -(CH2)0.3OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo C^), -N(alquil C1-6)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo d.6, -SO2alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, (3) -cicloalquilo C3-6, (4) -cicloalquenilo C3_6, (5) -cicioheteroalquilo C2-6, (6) -cicioheteroalquenilo C2-6, (7) arilo, (8) heteroarilo, (9) -(CH2)t-halógeno, (10) -(CH2)s-OH, (1 1 ) -NO2, (12) -NH2, (13) -NH(alquilo Ci-e), (14) -N(alquilo C1-6)2, (15) -Oalquilo C1-6, (16) -(CH2)qC02H, (17) -(CH2)qC02alquilo Ci-6, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -S02alquilo C1-6 y (21) -(CH2)sCON(Re)2, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente entre: (1 ) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo Ci-6, (7) -CF3, (8) -alquil Ci-6-OH, (9) -OCH2Oalquilo Ci-6l (10) -(CH2)rOalquilo Ci-6, (1 1) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo C1-6l (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo C3-7, (18) (CH2)rcicloheteroalquilo C2-6, (19) -(CH2)rarilo y (20) -(CH2)rheteroarilo, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo d-ß, -Oalquilo C1-6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 V heteroarilo, y en los que alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo C1-6, -Oalquilo Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo C1-6 y (3) -O-alquilo C-|.6, en los que el alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6. -Oalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo Ci-e) y -N(alquilo C^)2; cada RJ se selecciona independientemente entre: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo Ci-6, (3) cicloalquilo C3-6, (4) -C(O)R', y (5) -SO2R', en los que el alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: -OH, oxo, halógeno, alquilo Ci-6, -Oalquilo d-e, -NH2, -NH(alquilo Ci-6) y -N(alquilo C -6)2; cada Rf y R1 se selecciona independientemente entre: (1 ) alquilo Ci-6, (2) cicloalquilo C4-7, (3) cicloalquenilo C4-7, (4) cicloheteroalquilo C3-7, (5) cicloheteroalquenilo C3-7, (6) arilo y (7) heteroarilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; s es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y t es O, 1 , 2, 3 ó 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque T es N o N-óxido; U es -CR1-; V es -CR2-; y W es -CR -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X se selecciona entre: (1 ) -O- y (2) -O-CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -O-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y se selecciona entre: (1 ) cicloalquilo 03.10, (2) cicloheteroalquilo C2-io y (3) arilo, en los que cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y se selecciona entre: (1 ) cicloalquilo C3.7, (2) cicloheteroalquilo C2-io y (3) fenilo, en los que cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Z se selecciona entre: (1 ) oxo, (2) -CF3, (3) -alquilo C1-6, (4) -(CH2)t-halógeno, (5) -(CH2)nC02H, (6) -(CH2)nOH y (7) -(CH2)nS02alquilo d-6, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C-i-6, -OH y -NH2, y en los que cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z se selecciona entre: (1 ) -(CH2)nCO2H y (2) -(CH2)nOH, en los que CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-6, -OH y -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R y R2 se selecciona independientemente entre: (1 ) halógeno, (2) -cicloalquenilo C4-io, (3) -fenilo, (4) -fenil-alquinil C2-8- alquilo Ci-8, (5) -fenil-alquinil C2-3-cicloalquilo C3-7, (6) -fenil-alquinil C2-3-cicloheteroalquilo C2-io, (7) -fenil-cicloalquilo C3-7, (8) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (9) -fenil-cicloheteroalquenilo C2-io, (10) -fenil-arilo, (1 1) -fenil-heteroarilo, (12) -heteroarilo y (13) -alquinil C2-6-fenilo, y en los que cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al 1 2 menos uno de, y sólo uno de R y R se seleccione entre halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente entre: (1) -cicloalquenilo C4-io, (2) -fenilo, (3) -fenil-alquinil C2-alquilo d-s, (4) -fenil-alquinil C2-3-cicloalquilo C3-7, (5) -fenil-alquinil C2-3-cicloheteroalquilo C2-io, (6) -fenil-cicloalquilo C3-7, (7) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (8) -fenil-cicloheteroalquenilo C2-10, (9) -fenil-fenilo, (10) -fenil-heteroarilo, (11) -heteroarilo y (12) -alquinil C2-6-fenilo, en los que cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque cada R1 se selecciona independientemente entre: (1) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7,(2) -fenil-cicloheteroalquenilo C2-i0, (3) -fenil-fenilo y (4) -fenil-heteroarilo, en los que cada cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, heteroarilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, a 2 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R ; y R es halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre: (1) halógeno, (2) -cicloalquenilo C4-io, (3) -fenilo, (4) -fenil-cicloalquilo C3-7, (5) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (6) -fenil-arilo, (7) -fenil-heteroarilo, (8) -heteroarilo y (9) -alquinil C2-6-fenilo, en los que cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo Ci-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo Ci-6 y -N(alquilo C -6)2, y en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, con la condición de que al menos uno de, y sólo uno de R1 y R2 se seleccione entre halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1 se selecciona independientemente entre: (1 ) -cicloalquenilo C4-10, (2) -fenilo, (3) -fenil-cicloalquilo C3-7, (4) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (5) -fenil-fenilo, (6) -fenil-heteroarilo, (7) -heteroarilo y (8) -alquinil C2-6-fenilo, en los que cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C -6 y -N(alquilo C -6)2, y en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; y R2 se selecciona entre: halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada R se selecciona independientemente entre: (1) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7 y (2) -fenil-fenilo, en los que cada cicloheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra, y R2 se selecciona entre halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3 4 caracterizado además porque R es hidrógeno o está ausente; R es hidrógeno o está ausente; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-, W es -CR4-; X se selecciona entre: (1)-0- y (2) -0-CH2-; Y se selecciona entre: (1) -cicloalquilo C3-io, (2) -cicloheteroalquilo C2-io y (3) -fenilo, en los que cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -alquilo C1-6, (4) -(CH2)t-halógeno, (5) -(CH2)nC02H, (6) -(CH2)nOH y (7) -(CH2)nS02alquilo C1-6, en los que CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C -6, -OH y -NH2, y en los que cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rc; R1 se selecciona independientemente entre: (1) -cicloalquenilo C4-10, (2) -fenilo, (3) -fenil-alquinil C2-alquilo Ci-5, (4) -fenil-alquinil C2-3-cicloalquilo C3-7, (5) -fenil-alquinil C2-3-cicloheteroalquilo C2-io, (6) -fenil-cicloalquilo C3-7, (7) -fenil-cicloheteroalquilo C2-7, (8) -fenil- cicloheteroalquenilo C2-io, (9) -fenil-fenilo, (10) -fenil-heteroarilo, (11) -heteroarilo, y (12) -alquinil C2-6-fenilo, en los que cada alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre Ra; R2 se selecciona entre halógeno; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 1 2 4 caracterizado ademas porque: T es N; U es -CR -; V es -CR -; W es -CR -; X se selecciona entre: (1) -O-, y (2) -O-CH2-; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3-10, (2) cicioheteroalquilo C2-io y (3) fenilo, en los que cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -alquilo C1-6, (4) -(CH2)t-halógeno, (5) -(CH2)nC02H, (6) -(CH2)nOH y (7) - (CH2)nSO2alquilo Ci-6, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, -OH y -NH2, y en los que cada alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes c 1 seleccionados entre R ; R se selecciona independientemente entre: (1) -cicloalquenilo C4-i0, (2) -fenilo, (3) -fenil-cicloalquilo C3-7, (4) -fenil-cicioheteroalquilo C2-7, (5) -fenil-heteroarilo, (6) -fenil-fenilo, (7) -heteroarilo y (8) -alquinil C2-6-fenilo, en los que cada alquinilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre: halógeno, CF3, -OH, -NH2, - alquilo C -6, -Oalquilo C1-6, -NHalquilo C1-6 y -N(alquil Ci^)2, y en los que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados Q 2 4 independientemente entre R ; R se selecciona entre halógeno; R es hidrógeno; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 1 2 4 caracterizado además porque: T es N; U es -CR -; V es -CR -; W es -CR -; X es -O-; Y se selecciona entre: (1) cicloalquilo C3-7, (2) cicioheteroalquilo C2-io y (3) fenilo, en los que cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: (1) -(CH2)nC02H y (2) -(CH2)nOH, en los que cada CH2 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci. 6 y -OH; R1 se selecciona entre: (l)-fenil-cicloheteroalquilo C2-7 y (2) -fenil-fenilo, en los que cada cicioheteroalquilo y fenilo está sin sustituir o sustituido a 2 con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre R ; R se selecciona entre halógeno; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se selecciona entre: 350 351 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: T es N; U es -CR1-; V es -CR2-; W es -CR4-; X es -O-; Y se selecciona entre cicloheteroalquilo C2-10, en los que el cicloheteroalquilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre Rb; Z se selecciona entre: -(CH2)nOH; R1 se selecciona independientemente entre: (1) -fenil-cicloheteroalquenilo C2-10, (2) -bifenilo y (3) -fenil-heteroarilo, en los que cada cicloheteroalquenilo, fenilo, bifenilo y heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes a 2 seleccionados independientemente entre R ; R se selecciona entre halógeno; 4 5 R es hidrógeno; y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque se selecciona entre: 353 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un compuesto seleccionado de simvastatina, ezetimiba, taranabant y sitagliptina; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad sensible a la activación de la proteina cinasa activada por AMP en un mamífero en necesidad del mismo.
26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno, afección o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: diabetes de tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y cáncer.
27. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno, afección o enfermedad es diabetes de tipo 2.
28. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno, afección o enfermedad es obesidad.
29. - Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad sensible a la activación de la proteína cinasa activada por AMP en un mamífero que lo necesite.
30. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el trastorno, afección o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: diabetes de tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y cáncer.
31- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el trastorno, afección o enfermedad es diabetes de tipo 2.
32.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el trastorno, afección o enfermedad es obesidad.
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