JP2009500351A - Ampkアクチベータとしてのチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本願は、アデノシン−5’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼのアクチベータとして有用な新規チアゾール誘導体、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
(分野)
本発明は、アデノシン−5’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼアクチベータである新規チアゾール誘導体、および斯かる化合物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、アデノシン−5’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼアクチベータである新規チアゾール誘導体、および斯かる化合物を含有する医薬組成物を提供する。
(背景)
アデノシン−5’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼ(AMP−活性化タンパク質キナーゼ)または(AMPK)アクチベータは、ヒトを含む哺乳動物の炭水化物および脂肪の代謝調節において重要な役割を果すと考えられている。AMPK活性化の正味の効果には、肝糖新生、肝臓におけるコレステロールおよびトリグリセリド合成の阻害、筋グルコース輸送およびインスリン感受性、並びに筋肉および肝臓における脂肪酸酸化の向上が含まれる。
アデノシン−5’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼ(AMP−活性化タンパク質キナーゼ)または(AMPK)アクチベータは、ヒトを含む哺乳動物の炭水化物および脂肪の代謝調節において重要な役割を果すと考えられている。AMPK活性化の正味の効果には、肝糖新生、肝臓におけるコレステロールおよびトリグリセリド合成の阻害、筋グルコース輸送およびインスリン感受性、並びに筋肉および肝臓における脂肪酸酸化の向上が含まれる。
(発明の概要)
一つの側面に従えば、本願は、次式(I)を有する化合物のチアゾール誘導体を提供するものであり、
前記化合物は遊離の種、および/またはその溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、ヒドロキシ、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−O−(C1−C5)アルキルアリール、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5) パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化する。
一つの側面に従えば、本願は、次式(I)を有する化合物のチアゾール誘導体を提供するものであり、
Raは、ヒドロキシ、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−O−(C1−C5)アルキルアリール、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5) パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化する。
もう一つの側面において、本発明は、次式(II)を有する化合物を提供するものであり、
該化合物は遊離の種、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルである。
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルである。
もう一つの側面に従えば、本願はまた、次式(I)を有する化合物のチアゾール誘導体を提供するものであり、
前記化合物は遊離の種および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化し;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
Raは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化し;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
本願もう一つの側面は、次式(II)を有する化合物を提供するものであり、
該化合物は遊離の種および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
本願のもう一つの側面に従えば、AMPK能を有する式(I)および式(II)の新規チアゾール誘導体であって、該AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約75%〜95%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%〜95%である誘導体を提供する。種々の実施形態および変形例が提供される。
もう一つの側面に従えば、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、該AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約75%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%である化合物を提供する。
もう一つの側面において、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、該AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約85%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約85%である化合物を提供する。
もう一つの側面において、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、該AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約95%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約95%である化合物を提供する。
本願のもう一つの側面は、Raが下記の構造を有するチアゾリルである式(I)の化合物を提供する:
ここで、R2はハロゲン、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルキルアリール、アリール、ハロアリール、および(C1−C5)パーフルオロアルキルアリールから選択される。
他の側面に従えば、本願はまた、ヒトまたは動物の患者においてAMPで活性化されるタンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化させる方法、並びに本願の1以上のチアゾール誘導体、および1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
更にもう一つの側面において、本願は、本願の1以上のチアゾール誘導体および1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
(詳細な説明)
本願を説明するために、ここで一定の用語を以下の通りに定義する。
「化合物」の用語は、ユニークで同定可能な化学構造の分子を意味する。化合物は遊離種として存在してよい。また、該化合物の遊離種の形態は、種々の塩、通常は外部の酸または塩基との種々の塩の形態であってよい。
本願を説明するために、ここで一定の用語を以下の通りに定義する。
「化合物」の用語は、ユニークで同定可能な化学構造の分子を意味する。化合物は遊離種として存在してよい。また、該化合物の遊離種の形態は、種々の塩、通常は外部の酸または塩基との種々の塩の形態であってよい。
「誘導体」の用語は、遊離種形態の化合物およびその全ての塩について共通に使用される。こうして、特許請求の範囲の「式(I)の遊離種および/または該化合物の塩である誘導体」の語は、与えられた式の遊離種の化合物、および該与えられた式の化合物の全ての塩を包含する属を定義するために使用される。「および/または」の用語の使用は、与えられた化学構造の化合物について、「誘導体」に関する請求項が、遊離種の形態およびその全ての塩、並びに遊離種の形態および塩形態の混合物をカバーすることを意図したものである。「医薬的に許容可能な塩」の用語は、ヒトまたは動物の医薬製品における使用に適した塩を意味することを意図している。「医薬的に許容可能な」の用語の使用は、当該請求項を、身体外にのみ見出される物質(「誘導体」)に限定することを意図するものではない。
化合物を記載することにおいて、種々の基および置換基を指称するために、一定の命名法および用語法が全体を通して使用される。「Cx−Cy」の記載は、x〜y(両端の値を含む)の原子を含む炭素原子の鎖、または環状骨格を意味する。指定された範囲の炭素原子は、独立に、当該鎖または環状骨格における炭素原子の数、または当該鎖または骨格が含まれるより大きな置換基部分を意味してよい。例えば、「(C1−C5)アルキル」の記載は、1および5を含む1〜5の炭素原子の炭素鎖を有するアルキル基を意味する。ここでの説明および特許請求の範囲に記載の基および置換基の炭素原子の鎖は、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは不飽和であってよい。
「アルキル」の用語は、単独でまたはもう一つの基の一部としての何れで使用されるときも、炭素原子の鎖を含む基または置換基を意味する。非限定的な例において、「(C1−C5)アルキル」は、両端を含む1〜5の炭素原子を備えた炭素鎖を有するアルキル基を意味し、この炭素は飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換であってよい。「パーフルオロアルキル」の用語は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルを意味するために使用される。
「アリール」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときも、芳香族炭化水素から誘導された炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、メトキシエチルフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシオキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリル、キシリル、およびジメチルカルバミルフェニルが含まれる。ここに記載される化合物の「アリール」基は、炭素環式骨格上における1〜3の水素原子を置換基で独立に置換えることにより置換されてよく、該置換基にはハロゲン、−OH、−CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、ハロゲン化 (C1−C6)アルキル、ホルミル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシアシル、および(C1−C6)アシルアミド、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)パーフルオロアルコキシが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときも、5〜10の環原子を有し、そのうちの少なくとも一つの環原子がヘテロ原子(即ち、炭素原子ではない)である環式芳香族基を意味するために使用される。一例は、環構造の中に、S、OおよびNから選択された1〜4のヘテロ原子が存在する場合である。この基は、環原子の何れかを介して当該分子の残部に結合されてよい。「ヘテロアリール」基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルが含まれる。説明し且つ特許請求の範囲に記載した化合物のヘテロアリール基は、芳香族骨格の1〜3の水素原子を置換基で独立に置きかえることによって置換されてよく、この置換基にはハロゲン、−OH、−CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、ハロゲン化 (C1−C6)アルキル、ホルミル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシアシル、(C1−C6)アシルアミド、アリール、(C1−C5)アルキルアリール、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル−アリール、およびハロアリールが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロアリール」の用語は、ハロゲン原子で置換されたアリール基を含んでなる基を指称するために用いられ、ここでのアリール基は上記で定義した通りであり、またハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指称するために使用される。このような基の一例はクロロフェニルである。アリール環上のハロゲン原子は、該環のオルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
「パーフルオロアルキルアリール」の用語は、パーフルオロアルキル基で置換されたアリール基を含んでなる基を指称するために使用され、アリール基およびパーフルオロアルキル基は上記で定義した通りである。斯かる基の一例は、トリフルオロメチルフェニルである。アリール環上のパーフルオロ基は、該環のオルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
1以上の末端アルキル炭素原子またはアリール環の環炭素原子が、1以上のカルボニル基で置換されるときに使用される「アシル」の用語は、特に、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等のようなモノアルキルカルボニル、ベンゾイル等のようなアリールカルボニルを包含する。
「アルキルアリール」の用語は、アリール基、および該アリール基を当該分子の残部に結合する炭素鎖を含んでなる基、例えばベンジル基を意味するために使用される。
「ヘテロシクロアルキル」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときにも、5〜10の環原子を有し、その少なくとも一つの環原子がヘテロ原子、即ち炭素以外の原子である環状の非芳香族基を指称するために使用される。一例は、S、O、およびNから選択される1〜4のヘテロ原子が環構造の中に存在する場合である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシル、1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノニル、1,4−ジオキサスピロ[4.3]オクチル、および1,4−ジオキサスピロ[4.2]ヘプチルである。
R2およびR3により形成される5員または6員のヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリン環、およびチオモルホリン環等である。
特に断らない限り、分子中の特定の場所における何れかの置換基または変数の定義は、当該分子の他の場所におけるその定義から独立であることが意図されている。本願の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で且つ当該技術において既知の技術によって容易に合成できる化合物を提供するように、当業者によって選択され得ることが理解される。
所望により、ある基は、一般的にまたはより具体的に言及される可能性がある。例えば、一つの炭素−炭素二重結合を備えた炭素鎖を含む基は、所望により、アルキルまたはアルケニルとして記述されてよい。もう一つの非限定的な例として、クロロ置換基を備えた炭素鎖を含む基は、所望により、アルキルまたはハロゲン化アルキルとして記述されてよい。
「組成物」は、一つの化合物または化合物の混合物を含有してよい。「医薬組成物」は、斯かる組成物が投与される患者において生理学的応答を生じさせる上で有用な、または潜在的に有用な何れかの組成物である。賦形剤に関して「医薬的に許容可能な」の用語は、ヒトまたは動物の医薬製品における使用のために一般的に適した非毒性の物質を定義するために使用される。
本明細書におけるAMPKアクチベータ能パーセンテージは、既に知られたAMPKアクチベータであるメトホルミンに対して計算される。このパーセンテージは、2mM濃度でのメトホルミンについて得られた値を100%と看做すことにより、2μM〜10μMの範囲の濃度で得られた値をメトホルミンのそれに関して正規化することにより得られる。しかし、AMPK活性化能パーセンテージはまた、他の既知のAMPKアクチベータに関しても計算することができる。
一つの実施形態において、本願は、次式(I)を有する化合物を提供するものであり:
該化合物は遊離の種、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、ヒドロキシ、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−O−(C1−C5)アルキルアリール、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から独立に選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化する。
Raは、ヒドロキシ、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−O−(C1−C5)アルキルアリール、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から独立に選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化する。
もう一つの実施形態において、本願は、次式(II)を有する化合物を提供するものであり、
該化合物は遊離の種、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール or −S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルである。
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5)パーフルオロアルキル、−S−アリール or −S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルである。
もう一つの実施形態において、本願は、次式(I)を有する化合物を提供するものであり、
該化合物は遊離の種、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化し;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
Raは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および−XRcから選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化し;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
もう一つの実施形態において、本願は、次式(I)を有する化合物を提供するものであり、
該化合物は遊離の種、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および構造−XRcの基であり、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
Raは、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、および構造−XRcの基であり、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)能を有する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、AMPK能がL6骨格筋細胞における少なくとも約75%〜95%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%〜95%である化合物を提供する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、AMPK能がL6骨格筋細胞における少なくとも約75%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%である化合物を提供する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、AMPK能がL6骨格筋細胞における少なくとも約85%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約85%である化合物を提供する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、AMPK能を有する式(I)および式(II)の化合物であって、AMPK能がL6骨格筋細胞における少なくとも約90%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約90%である化合物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、Raが(C1−C5)パーフルオロアルキルである式(II)の化合物を提供する。
もう一つの実施形態において、本願は、Raがトリフルオロメチルである式(II)のチアゾール誘導体を提供する。
もう一つの実施形態において、本願は、Raがトリフルオロメチルである式(II)のチアゾール誘導体を提供する。
もう一つの実施形態は、式(I)の化合物であって、Raが下記構造を有するチアゾリルであり、
ここでのR2は、ハロゲン、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルキルアリール、アリール、ハロアリール、および(C1−C5)パーフルオロアルキルアリールから選択される化合物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、式(I)の化合物であって、Raが、構造−NR3R4を有するヘテロシクロアルキルであり、ここでのR3およびR4は、−NR3R4基の窒素原子と一緒になって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は任意に、酸素、硫黄または窒素から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでよい化合物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、前記へテロシクロアルキル基がモルホリニルである、式(I)の化合物を照行今日する。
本願のもう一つの実施形態は、前記へテロシクロアルキル基がモルホリニルである、式(I)の化合物を照行今日する。
もう一つの実施形態によれば、本願は、AMPキナーゼ活性化能を有する式(I)の新規チアゾール誘導体を提供する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、式(I)の新規チアゾール誘導体であって、L6筋骨格筋細胞における少なくとも約75%〜90%で、且つHep−G2ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約65%〜90%のAMPキナーゼ活性化能を有する誘導体を提供する。
本発明のもう一つの実施形態は、ヒトマまたは動物の患者においてAMPKを活性化させる方法であって、前記患者に対して、式(I)の化合物のチアゾール誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明のもう一つの実施形態は、医薬的に適切なキャリアと組合せて、治療的に有効な量の式(I)の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、式(I)の1以上のチアゾール誘導体と、1以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、式(II)の化合物の1以上のチアゾール誘導体と、1以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
もう一つの実施形態に従えば、本願は、式(I)の化合物の遊離の種、および/または医薬的に許容可能な塩であるチアゾール誘導体を提供する。
式(I)の化合物は、以下の調製スキームに示した方法で、または他の既知の手段によって調製されてよい。
こうして、調製された式(I)の化合物は、高度に精製された興味ある生成物を得るために、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、および再結晶化を含むがこれらに限定されない既知の手段によって、反応混合物から単離および精製されてよい。
本願の化合物およびその塩は、その置換基の基本骨格または種類に起因した特徴を利用した、種々の合成方法を適用することにより製造することができる。代表的な製造方法を以下で説明する。全ての他の記号は先に定義した通りである。
プロセス1
プロセス1
式(Ia)の化合物は、チオホスゲン、ピリジン、および溶媒の存在において、式(Ib)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義された通りである。この反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、並びにこれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−10℃〜約45℃の温度で実施することができる。反応の持続は、約5分〜約3時間の範囲の期間、例えば約30分間維持することができる。
式(Ib)の化合物は、アンモニアまたはアンモニア水溶液および溶媒の存在において、式(Ic)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応において使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約10℃〜約65℃の温度で実施することができる。反応の持続は、約1時間〜約10時間の範囲の期間、例えば約6時間維持することができる。
式(Ie)の化合物は、式(Ic)の化合物を、溶媒の存在において式(Id)の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Xは脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、R1は、1〜5の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルまたはn−ブチルが含まれる。他の記号は先に定義した通りである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約40℃〜約150℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約6時間〜約18時間の範囲の期間、例えば約12時間維持することができる。
式(Ie)の化合物の加水分解は、式(If)の化合物を与え、ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この加水分解は、酸または塩基の存在において、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の塩基の存在において実行することができる。該反応は、約25℃〜約75℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約25分〜約3時間の範囲の期間、例えば約45分間維持することができる。
式(If)の化合物は、NH2−Rcの存在において、式(Ig)の化合物に変換された。ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはこれらの混合物から選択することができる。該反応は、約25℃〜約75℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約1時間〜約5時間の範囲の期間、例えば約2時間維持することができる。
プロセス2
式(Ia)の化合物は、チオホスゲンおよびピリジンの存在において、式(Ib)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約5分〜約2時間の範囲の期間、例えば約30分間維持することができる。
式(Ib)の化合物は、アンモニアおよびアンモニア水溶液の存在において、式(Ic)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約1時間〜約10時間の範囲の期間、例えば約6時間だけ維持することができる。
式(Ie)の化合物は、式(Ic)の化合物を、式(Id)の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Xは脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、R1は、1〜5の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルまたはn−ブチルが含まれ、他の記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約1時間〜約10時間の範囲の期間、例えば約6時間維持することができる。
式(Ie)の化合物の加水分解は、式(If)の化合物を与え、ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この加水分解は、酸または塩基の存在において、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在において実行することができる。該反応は、約25℃〜約65℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約25分〜約2時間の範囲の期間、例えば約45分間維持することができる。
プロセス3
式(Ia)の化合物は、チオホスゲンおよびピリジンの存在において、式(Ib)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約5分〜約2時間の範囲の期間、例えば約30分間維持することができる。
式(Ib)の化合物は、アンモニアおよびアンモニア水溶液の存在において、式(Ic)の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約1時間〜約10時間の範囲の期間、例えば約6時間維持することができる。
式(Ie)の化合物は、式(Ic)の化合物を、式(Id)の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Xは脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、R1は、1〜5の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルまたはn−ブチルが含まれる。他の記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約10℃〜約45℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約1時間〜約10時間の範囲の期間、例えば約6時間維持することができる。
以下の実施例および実験手順は単なる説明であり、本願の化合物は、如何なる場合にも以下の実施形態によって限定されない。当業者は、種々の変更により、以下の実施例においてだけでなく、本明細書の特許請求の範囲において最大限に本願を実施することができ、このような変更は本明細書の特許請求の範囲に含まれるものである。
工程(i): 1−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチルベンゼンの調製
チオホスゲン(5mL)を、0℃において、ジクロロメタン(2リットル)中の4−トリフルオロメチルフェニルアミン(10グラム)およびピリジン(12.5mL)の撹拌された溶液の中に少しずつ添加した。同じ温度で30分間、反応を維持した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸銅の飽和溶液、続いて水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムに通すことにより更に精製して純粋な生成物(11グラム)を得た。
融点:45〜47℃
MS:204(M++1);1H NMR (CDCl3): 7.62(d、J=7.6Hz、2H)、7.32(d、J=7.6Hz、2H);IR(cm−1):3442、2925、2099、1654、1327、1126、1067.
融点:45〜47℃
MS:204(M++1);1H NMR (CDCl3): 7.62(d、J=7.6Hz、2H)、7.32(d、J=7.6Hz、2H);IR(cm−1):3442、2925、2099、1654、1327、1126、1067.
工程(ii): (4−トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素の調製
工程(i)で得られた1−イソチオシアナト−4−トリフルオロメチルベンゼン(5グラム)のアセトン(10mL)中の溶液を、撹拌されたアンモニア水に加えた。この溶液を約25〜35℃で約6時間撹拌した。得られた固体を濾過および乾燥して、更なる反応のために使用した。
融点:136〜139℃
MS:221(M++1);1H NMR(DMSO−d6) 10.03(s、1H)、7.78(br m、6H);IR(cm−1): 3458、3282、3184、1628、1524、1325、1122.
融点:136〜139℃
MS:221(M++1);1H NMR(DMSO−d6) 10.03(s、1H)、7.78(br m、6H);IR(cm−1): 3458、3282、3184、1628、1524、1325、1122.
4−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルを、工程(ii)で得られた(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオ尿素(3グラム)のエタノール(20mL)中の懸濁液に添加し、約12時間還流させた。この反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過および乾燥して、純粋な生成物(4.1グラム)を得た。
融点:172〜175℃
MS:331(M++1);1H NMR(DMSO−d6) 10.85(br、1H)、7.81(d、J=8.8Hz)、6.64(d、J=8.8Hz、1H)、6.80(s、1H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、3.68(s、2H)、1.21(t、J=7.2Hz、3H);IR(cm−1):3442、2924、1730、1608、1569、1327、1196、1131.
融点:172〜175℃
MS:331(M++1);1H NMR(DMSO−d6) 10.85(br、1H)、7.81(d、J=8.8Hz)、6.64(d、J=8.8Hz、1H)、6.80(s、1H)、4.11(q、J=7.2Hz、2H)、3.68(s、2H)、1.21(t、J=7.2Hz、3H);IR(cm−1):3442、2924、1730、1608、1569、1327、1196、1131.
工程(iii)で得られた[2−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチルエステル(4グラム)を、最小のメタノール中に溶解させ、10%水酸化ナトリウム(30mL)を添加し、約25〜35℃で約45分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、飽和クエン酸水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して生成物(3.2グラム)を得た。
融点:169〜171℃
MS:303(M++1)、259(M+−CO2);1H NMR(DMSO−d6): 12.33(br、1H)、10.56(br、1H)、7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.64(d、J=8.4Hz、2H)、6.76(s、1H)、3.59(s、1H); IR(cm−1):3001、1687、1435.
MS:303(M++1)、259(M+−CO2);1H NMR(DMSO−d6): 12.33(br、1H)、10.56(br、1H)、7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.64(d、J=8.4Hz、2H)、6.76(s、1H)、3.59(s、1H); IR(cm−1):3001、1687、1435.
下記の表1に記載した実施例1−a〜実施例1−rの化合物を、実施例1において説明したようにして調製した。
表1
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、Bおよびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
表1
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、Bおよびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
実施例1−fで得られた[2−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−チアゾール−4−イル]−酢酸(1.0グラム)を、トリフルオロ酢酸(5mL)中に溶解し、約1時間還流させた。トリフルオロ酢酸を減圧において除去し、生成物をエタノールから結晶化させた。
融点:150〜152℃
MS:251(M++1)
1H NMR(DMSO−d6):12.40(br、1H)、9.79(br、1H)、9.09(br、1H)、7.33(9d、J=8.8Hz、2H)、6.71(d、J=8.4Hz、2H)、6.51(s、1H)、3.49(s、2H).
IR(cm−1):3114、2750、1629、1370.
融点:150〜152℃
MS:251(M++1)
1H NMR(DMSO−d6):12.40(br、1H)、9.79(br、1H)、9.09(br、1H)、7.33(9d、J=8.8Hz、2H)、6.71(d、J=8.4Hz、2H)、6.51(s、1H)、3.49(s、2H).
IR(cm−1):3114、2750、1629、1370.
3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(0.59mL)を、実施例1の工程(ii)で得られた(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオ尿素(1グラム)のエタノール(20mL)中懸濁液に添加し、約12時間還流させた。この反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過し、最小量のエタノール中に溶解させた。10%の水酸化ナトリウム溶液(10mL)を添加し、約25〜35℃で約12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して生成物を得た(0.65グラム)。
融点:255〜259℃
MS:288(M+);1H NMR(DMSO−d6) 12.3(br、1H)、10.8(s、1H)、7.9−7.8(m、3H)、7.7−7.6(m、2H);
IR(cm−1):3442、1722、1331.
融点:255〜259℃
MS:288(M+);1H NMR(DMSO−d6) 12.3(br、1H)、10.8(s、1H)、7.9−7.8(m、3H)、7.7−7.6(m、2H);
IR(cm−1):3442、1722、1331.
下記の表2に与えられた例2−a〜2−dの化合物を、実施例2に記載した方法に従って調製した。
表2
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、およびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
表2
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、およびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
下記の表3に与えられた実施例3−a〜実施例3−eの化合物は、適切な出発材料を利用することによって、実施例1に記載した方法に従って調製された。
表3
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、Bおよびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
表中の記号は下記の意味を有する:
Ex− 実施例番号を意味する;
データ− 物理化学的性質を意味する;
NMR− 核磁気共鳴スペクトルである;
MS− 質量スペクトルである;
IR− 赤外線スペクトロスコピー;
iPr− イソプロピルである。
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるRa、Rb、Bおよびmについての種々の基/値を定義することによって得られた:
Ex− 実施例番号を意味する;
データ− 物理化学的性質を意味する;
NMR− 核磁気共鳴スペクトルである;
MS− 質量スペクトルである;
IR− 赤外線スペクトロスコピー;
iPr− イソプロピルである。
本願の医薬的に許容可能な塩には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。
無機塩基との塩の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基との塩の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびN,N−ジベンジルエチレンジアミンを用いて形成された塩が含まれる。無機酸との塩の例には、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を用いて形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。有機酸との塩の例には、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸を用いて形成されるものが含まれる。塩基性アミノ酸との塩の例には、アルギニン、リジンおよびオルニチンを用いて形成されるものが含まれる。酸性アミノ酸との塩の理想的な例には、アスパラギン酸およびグルタミン酸を用いて形成されるものが含まれる。
式(I)の化合物のプロドラッグは、インビボの生理学的条件下において、酵素および胃酸等の作用により、式(I)の化合物に変換することができる化合物を意味する。詳細に言えば、例えば(a)酵素的酸化、還元および/または加水分解、または(b)胃酸による加水分解を介して式(I)の化合物に変換できる化合物である。
式(I)の化合物のプロドラッグの例には、次のものが含まれる:
(A) 式(I)の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、またはtert−ブチル化されるときに得られるもの;
(B) 式(I)の化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、またはテトラヒドロピラニル化されるときに得られるもの;および
(C) 式(I)の化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化されるときに得られるもの。これらの化合物は、既知の方法で、式(I)の化合物から調製されてよい。
(A) 式(I)の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、またはtert−ブチル化されるときに得られるもの;
(B) 式(I)の化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、またはテトラヒドロピラニル化されるときに得られるもの;および
(C) 式(I)の化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化されるときに得られる化合物、例えば、式(I)の化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化されるときに得られるもの。これらの化合物は、既知の方法で、式(I)の化合物から調製されてよい。
本願の化合物は、AMPキナーゼのアクチベータとして有用である。AMPK系は、メトホルミンのような既知の抗糖尿病化合物の可能な標的である。過剰な、または医薬アクチベータによるAMPK信号伝達系の増大した動員は、有益な効果を有する可能性がある。AMPKのインビボでの活性化は、重大で有益な効果を有すると期待される。肝臓においては、糖新生酵素の減少した発現が肝臓グルコース出力を低下させて、全体のグルコースホメオスタシスを改善するであろうと思われる。更に、脂質代謝におけるキー酵素の直接の阻害および/または低下した発現は、減少した脂肪酸およびコレステロール合成、並びに増大した脂肪酸酸化の両方を導くと予想される。骨格筋におけるAMPKの刺激は、グルコース摂取および脂肪酸酸化を増大させて、グルコースホメオスタシスの改善をもたらすと予想される。また、筋細胞内トリグリセリド蓄積の減少によって、刺激は改善されたインスリン作用を導くであろうと期待される。
式(I)の化合物のAMPK活性化能が、細胞に基づくELISAアプローチを使用して評価された。L6骨格筋およびHepG2ヘパトーマ肝細胞を、種々の濃度での薬物添加に先立って48時間培養した。24時間後に細胞を固定し、p−AMPK特異的抗体を使用した標準のプロトコールに従って、ELISAプレートを発生させた。
<ELISA試験>
HepG2およびL6のような種々の細胞株を、グリセロールストック(ATCC)から再検討した。これらの細胞を、培地(DMEM+10%牛胎児血清)を含むT75培養フラスコ中で維持した。70%〜80%の集密度に達したときに、該細胞を、DMEM+10%FCS培地中の10×103細胞/ウエルの密度で96ウエルのプレートに播種した。次いで、このプレートを5%CO2と共に、37℃で48時間インキュベートした。種々の濃度の薬物をDMSO中で調製し、培地を用いて必要な濃度に希釈し、5%CO2と共に37℃で24時間インキュベートした。細胞を、25〜35℃においてPBS中の4%ホルムアルデヒドで30分間固定し、0.1%トリトンX−100を含有するPBSで3回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼを、PBS−T中の0.6%H2O2で30分間クエンチし、次いでPBS−Tで3回洗浄した。次いで、PBS−T中の10%FSCで細胞を1時間ブロックした。この細胞を、5%BSAを含む種々の濃度の一次抗体と共に4℃で8〜12時間インキュベートし、続いて5分間に亘りPBS−Tで3回洗浄し、二次抗体(PBS−T中の5%BSAとの1:500HRP複合体)と共に、25〜35℃で1時間インキュベートした。この細胞を5分間に亘ってPBS−Tで3回およびPBSで2回洗浄し、100μLのTMB/H2O2発色剤溶液と共に15分間インキュベートした。50μLの1M H2SO4で反応を停止させた。次いで、ELISAプレートリーダを使用して、460nMでプレートを読取った。
種々の化合物についてのAMPK活性化能パーセンテージが、下記の表に与えられている(AMPK活性化能パーセンテージは、2mM濃度のメトホルミンについて得られた活性化能を100%と看做すことによって、10μM濃度で得られた値をメトホルミンの値に関して正規化することにより得られた)。
HepG2およびL6のような種々の細胞株を、グリセロールストック(ATCC)から再検討した。これらの細胞を、培地(DMEM+10%牛胎児血清)を含むT75培養フラスコ中で維持した。70%〜80%の集密度に達したときに、該細胞を、DMEM+10%FCS培地中の10×103細胞/ウエルの密度で96ウエルのプレートに播種した。次いで、このプレートを5%CO2と共に、37℃で48時間インキュベートした。種々の濃度の薬物をDMSO中で調製し、培地を用いて必要な濃度に希釈し、5%CO2と共に37℃で24時間インキュベートした。細胞を、25〜35℃においてPBS中の4%ホルムアルデヒドで30分間固定し、0.1%トリトンX−100を含有するPBSで3回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼを、PBS−T中の0.6%H2O2で30分間クエンチし、次いでPBS−Tで3回洗浄した。次いで、PBS−T中の10%FSCで細胞を1時間ブロックした。この細胞を、5%BSAを含む種々の濃度の一次抗体と共に4℃で8〜12時間インキュベートし、続いて5分間に亘りPBS−Tで3回洗浄し、二次抗体(PBS−T中の5%BSAとの1:500HRP複合体)と共に、25〜35℃で1時間インキュベートした。この細胞を5分間に亘ってPBS−Tで3回およびPBSで2回洗浄し、100μLのTMB/H2O2発色剤溶液と共に15分間インキュベートした。50μLの1M H2SO4で反応を停止させた。次いで、ELISAプレートリーダを使用して、460nMでプレートを読取った。
種々の化合物についてのAMPK活性化能パーセンテージが、下記の表に与えられている(AMPK活性化能パーセンテージは、2mM濃度のメトホルミンについて得られた活性化能を100%と看做すことによって、10μM濃度で得られた値をメトホルミンの値に関して正規化することにより得られた)。
本発明の医薬組成物は混合により調製され、経口投与、非経腸的投与、または局所的投与のために適切に適合され、またそのようなものとしての錠剤、カプセル、経口液製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、トローチ、再構成可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液もしくは懸濁液、座薬および経皮装置の形態であってよい。
本願のチアゾール誘導体の溶媒和物は、従来の方法によって、例えば、該チアゾール誘導体を水、メタノール、およびエタノール等のような溶媒の中に溶解させることによって調製されてよい。
本願のチアゾール誘導体の水和物は、ある段階において水の存在を必要とする;水は、当該プロセスにおいて共溶媒として添加されてよい。しかし、大気中の水分に曝しながら反応を行うことによって、または非無水溶媒を使用することによって、水和物形成のために充分な水を与えることも可能である。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常は単位投与量形態で与えられ、また結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、および湿潤剤のような従来の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術で既知の方法に従ってコーティングされてよい。
使用に適した充填材には、セルロース、マンニトール、乳糖および同様の物質が含まれる。適切な崩壊剤には、澱粉、ポリビニルピロリドン、および澱粉グリコール酸ナトリウムのような澱粉誘導体が含まれる。適切な潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な医薬的に許容可能な湿潤剤には、ラウリルトルエンスルホン酸ナトリウムが含まれる。
固形の経口組成物は、混合、充填、および錠剤化等のような従来の方法によって調製されてよい。多量の充分剤を用いて活性物質をこれら組成物の全体に分布させるために、反復混合操作を使用してよい。勿論、このような操作は当該技術において慣用的なものである。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシールであってよく、或いは、水もしくは他の適切な担体を用いて使用前に再構成するための乾燥製品として調製されてもよい。このような液剤は、従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水素化された食用脂肪のような懸濁剤;例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシアのような乳化剤;例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、グリセリン、プロピレングリコールのエステル等の油性エステル、またはエチルアルコールのような非水性担体(食用油を含み得る);保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸メチルもしくはプロピル;所望であれば従来の風味剤もしくは着色剤を含有してよい。
非経腸的投与のために、本願の化合物および滅菌担体を含有する液体単位投与量形態が調製される。該化合物は、担体および濃度に応じて、懸濁または溶解されることができる。非経腸的溶液は、通常、活性化合物を担体中に溶解し、フィルター滅菌した後に適切な瓶またはアンプルに充填し、および密封することによって調製される。有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤のようなアジュバントもまた、当該担体中に溶解されてよい。安定性を向上させるために、当該組成物を瓶の中に充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。
非経腸的懸濁液は、活性化合物が担体中に溶解される代りに懸濁され、また滅菌担体中に懸濁される前にエチレンオキシドへの露出によって滅菌されることを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の均一な分布を促進するために、表面活性剤または湿潤剤が当該組成物中に含められる。
Claims (29)
- 式(I)の化合物であるチアゾール誘導体、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物。
Raは、ヒドロキシ、(C1−C5)パーフルオロアルキル、(C1−C5)アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−O−(C1−C5)アルキルアリール、−S−(C1−C5)アルキル、−S−(C1−C5) パーフルオロアルキル、−S−アリール、または−S−(C1−C5)アルキルアリールから選択され;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は、水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、および−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化する)。 - 請求項2に記載のチアゾール誘導体であって、Raが(C1−C5)パーフルオロアルキルである誘導体。
- 請求項3に記載のチアゾール誘導体であって、Raがトリフルオロメチルである誘導体。
- 請求項1に記載のチアゾール誘導体であって、Raが、構造−NR3R4を有するヘテロシクロアルキルであり、ここでのR3およびR4は、−NR3R4基の窒素原子と一緒になって、5員または6員のヘテロシクロアルキル基を形成する誘導体。
- 請求項7に記載のチアゾール誘導体であって、前記ヘテロシクロアルキル基がモルホリニルである誘導体。
- 式(I)に従う請求項1に記載のチアゾール誘導体のエステルプロドラッグであって、R1が水素であるプロドラッグ。
- 式(III)に従う請求項5に記載のチアゾール誘導体のエステルプロドラッグであって、R1が水素であるプロドラッグ。
- 次式(I)を有する化合物であるチアゾール誘導体、および/または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物:
Raは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C5)パーフルオロアルコキシ、(C1−C5)アルキル、構造−XRcの基から選択され、ここでのXは酸素または硫黄であり、またRcは水素、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)パーフルオロアルキル、アリールまたは(C1−C5)アルキルアリールであり;
Rbは、−OR1であり、ここでのR1は水素または(C1−C8)アルキルであり;
Bは、独立に、−CH2、−CH(CH3)−、および−C(CH3)2−、−C(CH3)(C2H5)−から選択され;
mは、両端を含む0〜2の間で変化し;
該チアゾール誘導体は、AMP活性化タンパク質キナーゼ能を有する。 - 請求項17に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6筋骨格筋細胞における少なくとも約75%〜95%で、且つHep−G2ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約65%〜95%である誘導体。
- 請求項17に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約75%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%である誘導体。
- 請求項17に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約85%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約85%である誘導体。
- 請求項17に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約90%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約90%である誘導体。
- 請求項19に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6筋骨格筋細胞における少なくとも約75%〜95%で、且つHep−G2ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約65%〜95%である誘導体。
- 請求項19に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約75%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約65%である誘導体。
- 請求項19に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約85%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約85%である誘導体。
- 請求項19に記載のチアゾール誘導体であって、前記AMP活性化タンパク質キナーゼ能が、L6骨格筋細胞における少なくとも約90%で、且つHep−G2ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約90%である誘導体。
- ヒトマまたは動物の患者においてAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化させる方法であって、前記患者に対して、請求項17のチアゾール誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 請求項1の1以上のチアゾール誘導体、および1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
- 請求項5の1以上のチアゾール誘導体、および1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534124A (ja) * | 2013-08-29 | 2016-11-04 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | 代謝並びに体重関連疾患の処置のための組成物および方法 |
JP2022554350A (ja) * | 2019-11-06 | 2022-12-28 | アルベルト・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン | 小分子プロスタグラジン輸送阻害剤 |
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Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080221088A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-09-11 | Vijay Kumar Potluri | 3,4-Substituted Thiazoles as Ampk Activators |
CA2614327A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Betagenon Ab | Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids |
US9187485B2 (en) | 2007-02-02 | 2015-11-17 | Baylor College Of Medicine | Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders |
AU2009296820B2 (en) * | 2008-09-26 | 2014-03-20 | Merck Sharp & Dohme Llc | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
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AU2009309037A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
JP2013047189A (ja) * | 2009-12-25 | 2013-03-07 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US20130085169A1 (en) * | 2010-04-02 | 2013-04-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and compositions comprising ampk activator (metformin/troglitazone) for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) |
JP2013230986A (ja) * | 2010-08-25 | 2013-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
US9005909B2 (en) | 2011-01-06 | 2015-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Whole blood assay for measuring AMPK activation |
PE20140859A1 (es) | 2011-02-25 | 2014-07-25 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos |
CA2830706A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Quinolinone derivatives |
KR102138223B1 (ko) | 2011-07-05 | 2020-07-28 | 일렉트로 싸이언티픽 인더스트리이즈 인코포레이티드 | 사용 중 음향-광학 빔 편향기와 음향-광학 변조기에 온도 안정성을 제공하기 위한 시스템 및 방법 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
MX2015001793A (es) * | 2012-08-09 | 2015-05-07 | Neuropore Therapies Inc | Derivados de benceno sustituidos con arilo y heteroarilo como moduladores de las trayectorias de señalizacion de cinasa pi3. |
EP2887807B1 (en) | 2012-08-22 | 2019-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators |
EP2888008B1 (en) | 2012-08-22 | 2018-12-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
BR112015003109A2 (pt) | 2012-08-22 | 2017-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
WO2014031441A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
WO2014031445A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives |
WO2014031465A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
CN108463218A (zh) | 2015-09-30 | 2018-08-28 | 药物分子研究所 | 减弱寄生虫毒性的方法 |
EP3478297A1 (en) | 2016-06-30 | 2019-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies |
KR102639231B1 (ko) | 2017-10-30 | 2024-02-22 | 뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드 | 치환된 페닐 설폰일 페닐 트리아졸 싸이온 및 이의 용도 |
WO2020201263A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling |
CN116322663A (zh) | 2020-09-30 | 2023-06-23 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | Ampk激活剂及其使用方法 |
WO2022106892A1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Instituto De Medicina Molecular | Anti-malarial compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4025528A (en) * | 1973-10-24 | 1977-05-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids |
FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO1998032742A1 (fr) | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives amide et compositions medicinales a base de ces derives |
US7119205B2 (en) | 2003-05-16 | 2006-10-10 | Abbott Laboratories | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity |
KR100773650B1 (ko) * | 2003-12-08 | 2007-11-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 싸이아졸 유도체 |
AU2005311251A1 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Devgen Nv | 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the Kv family |
MX2007008434A (es) * | 2005-01-19 | 2007-07-25 | Squibb Bristol Myers Co | Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. |
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Cited By (3)
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