NO318957B1 - Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse - Google Patents

Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse Download PDF

Info

Publication number
NO318957B1
NO318957B1 NO20010193A NO20010193A NO318957B1 NO 318957 B1 NO318957 B1 NO 318957B1 NO 20010193 A NO20010193 A NO 20010193A NO 20010193 A NO20010193 A NO 20010193A NO 318957 B1 NO318957 B1 NO 318957B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
unsubstituted
pharmaceutically acceptable
substituted
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20010193A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010193L (no
NO20010193D0 (no
Inventor
Yoshiyuki Matsumoto
Susumu Takeuchi
Naoki Hase
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of NO20010193L publication Critical patent/NO20010193L/no
Publication of NO20010193D0 publication Critical patent/NO20010193D0/no
Publication of NO318957B1 publication Critical patent/NO318957B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår tiobenzimidazolderivater representert ved formel (1) og mer spesifikt, tiobenzimidazolderivater som er anvendelige som inhibitorer av human chymase-aktivitet. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som inneholder disse.
Kjent teknikk
Chymase er én av de nøytrale proteaser til stede i mastcellegranuler og er sterkt involvert i en rekke biologiske prosesser hvor mastceller deltar. Forskjellige effekter er rapportert, omfattende for eksempel fremming av degranulering fra mastceller, aktivering av interleukin-1(3 (IL-1 p), aktivering av matriks-protease, dekomponering av fibronektin og type IV kollagen, fremming av frigjøring av omdannende vekstfaktor-p (TGF-p), aktivering av substans P og vasoaktivt intestinalt polypeptid (VIP), omdannelse av angiotensin I (Ang I) til Ang II, omdannelse av endotelin og lignende.
Det som er angitt ovenfor indikerer at inhibitorer av nevnte chymase-aktivitet kan være lovende som forebyggende og/eller terapeutiske midler for sykdommer i respiratoriske organer så som bronkial astma, inflammatoriske/allergiske sykdommer, for eksempel allergisk rhinitt, atopisk dermatitt og urtikaria; sykdommer i sirkulasjonssystemet, for eksempel vaskulære lesjoner med sklerose, intravaskulær stenose, forstyrrelse av perifer sirkulasjon, nyresvikt og hjertesvikt; sykdommer med ben/brusk-metabolisme så som revmatoid artritt og osteoartritt og lignende.
Som inhibitorer av chymase-aktivitet er kjent triazin-derivater (japansk ikke gransket patentpublikasjon (Kokai) nr. 8-208654); hydantoin-derivater (japansk ikke gransket patentpublikasjon (Kokai) nr. 9-31061); imidazolidin-derivater (PCT-søknad WO 96/04248); kinazolinderivater (PCT-søknad WO 97/11941); heterocykliske amid-derivater (PCT-søknad WO 96/33974); og lignende. Imidlertid er strukturene til disse forbindelsene helt forskjellige fra de til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
På den annen side er forbindelser beslektet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet i U.S. pat. nr. 5,124,336. Nevnte beskrivelse angir at tiobenzimidazolderivater har en aktivitet som antagoniserer tromboxan-reseptor. Beskrivelsen nevner imidlertid intet om at aktiviteten til nevnte forbindelser hemmer human chymase.
Således er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser som er potensielle og klinisk anvendelige inhibitorer av human chymase.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Således har søkeren, etter intensiv forskning for å oppnå målet ovenfor, funnet frem til de følgende aspekter og utførelsesformer 1 til 20 og har derved fullført foreliggende oppfinnelse.
1. Et tiobenzimidazolderivat representert ved den følgende formel (1):
hvor,
R<1> og R<2>, samtidig eller uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R<1> og R2 sammen danner -O-CH2-O-, -0-CH2-CH2-0- eller -CH2-CH2-CH2-;
A representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en fenylengruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe;
E representerer COOR3, SO3R3, CONHR<3>, S02NHR<3>, en tetrazolgruppe, en 5-okso-1,2,4-oksadiazolgruppe eller en 5-okso-1,2,4-tiadiazolgruppe i hvilken R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer;
G representerer en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan være avbrutt med én eller flere C=0, O, S, S02 og NR<3>, i hvilken R<3> er som definert ovenfor;
m representerer et helt tall på 0 til 2;
når m er 0 og A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, da representerer J en usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert naftylgruppe,_substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe;
når m er 0 og A er en substituert eller usubstituert fenylengruppe eller en usubstituert (pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe), da representerer J en substituert eller usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert (fenylgruppe eller neftylgruppe), substituert eller usubstiturt (benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe); eller
når m er 0 og A er en enkeltbinding, eller når m er 1 eller 2, da representerer J en substituert eller usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert (fenylgruppe eller naftylgruppe), substituert eller usubstituert (benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe),
(substituenten her angir et halogenatom, OH, CN, lineær eller forgrenet Ci til C6 alkylgruppe, lineær eller forgrenet Ci til C6 alkoksylgruppe, lineær eller forgrenet Ci til C$ alkylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe eller trifluormetoksygruppe, hvorav én eller flere kan være substituert uavhengig i hvilken som helst stilling i ringen eller alkylgruppen); og
X representerer CH eller et nitrogenatom;
eller et medisinsk akseptabelt salt derav (nedenfor referert til som tiobenzimidazolderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse").
2. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) er A en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en fenylengruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, en usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 3. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) er A en usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 4. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) er A en substituert eller usubstituert Ci til Ce lineær eller forgrenet alkylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 5. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor
(1) er m 0, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor
(1) er m 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor
(1) er m 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) er m 0, A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer og J er en substituert naftylgruppe, en substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en kinolylgruppe, isokinolylgruppe, en kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, en indolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en benzotiofenylgruppe eller en
benzisoksazolylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) representerer m 0, A er en substituert eller usubstituert fenylengruppe eller en usubstituert (pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe), og J er en unsubtituted (fenylgruppe eller naftylgruppe) eller en substituert eller usubstituert (benzofuranylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en kinolylgruppe, en isoqinolylgruppe, en kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, en indolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en benzotiofenylgruppe eller en benzisoksazolylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 10. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) representerer G -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CO-, -CH2CH20-, -CH2CONH-, -CH2SO2-, -CH2S- eller -CH2CH2S- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 11. Tiobenzimidazolderivatet karakterisert ved at i formelen ovenfor (1) representerer R<1> og R<2> samtidig et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R<1> og R<2> uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en cyanogruppe eller en hydroksygruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 12. Tiobenzimidazolderivat med formel (1) hvori R<1> og R<2> samtidig eller uavhengig er et hydrogenatom, halogenatom, O til C4 alkylgruppe, O til C4 alkoksylgruppe, trifluormetylgruppe, cyanogruppe eller hydroksylgruppe eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. 13. Tiobenzimidazolderivat med formel (1) hvor E representerer
-COOH eller en tetrazolgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Tiobenzimidazolderivat med formel (1) hvor E er -COOH eller en tetrazol-5-ylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 15. Tiobenzimidazolderivat med formel (1) hvor X representerer CH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 16. Tiobenzimidazolderivat med formel (1) hvor J er en substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 17. Tiobenzimidazolderivat karakterisert ved at det har en aktivitet som hemmer human chymase, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 18. Et farmasøytisk preparat som omfatter minst ett tiobenzimidazolderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. 19. Farmasøytisk preparat som er et forebyggende og/eller terapeutisk middel mot en sykdom. 20. Farmasøytisk preparat under 19, hvor nevnte sykdom er en inflammatortsk sykdom, en allergisk sykdom, en sykdom i de respiratoriske organer, en sykdom i sirkulasjonssystemet eller en sykdom med ben/brusk-metabolisme.
Beste utførelsesform av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil nå forklares mer detaljert nedenfor.
Som alkylgruppen som har 1 til 4 karbonatomer, kan nevnes en metylgruppe, en etylgruppe, en (n, i-) propylgruppe og en (n, i, s, t-) butylgruppe og fortrinnsvis en metylgruppe. Som halogenatomer, som anvendes her, kan nevnes et fluoratom, et kloratom, et bromatom og lignende, og fortrinnsvis et kloratom og et fluoratom. Som alkoksy-gruppen som har 1 til 4 karbonatomer, kan nevnes en metoksygruppe, en etoksygruppe, en (n, i-) propyloksygruppe og en (n, i, s, t-) butyloksygruppe, og fortrinnsvis en metoksygruppe.
m representerer fortrinnsvis 0 eller 2.
X representerer fortrinnsvis CH.
Som forbindelsen med formel (1) er spesifikt de angitt i Tabellene 1 til 40 foretrukket. Mest foretrukket blant dem er forbindelsene nr. 37, 50, 63, 64, 65, 84,115,117,119, 121, 123, 130, 143, 147, 168,174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402,
444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 og 869.
A1 til A21 og J1 til J85 angitt i Tabellene 1 til 40 er gruppene vist nedenfor, hvor E og G er som beskrevet ovenfor.
Tiobenzimidazolderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hvor E er COOH og m er 0 kan fremstilles ved syntesemetode (A) eller (B) vist nedenfor:
Syntesemetode (A)
hvor Z representerer halogen og R<1>, R<2>, R<3>, A, G, J og X er som definert ovenfor.
Nitrogruppen i et 2-nitroanilinderivat (a1) blir således redusert, hvilket gir et ortofenylendiamin (a2). CS2 blir omsatt med dette diamin for å gi en forbindelse (a3), med hvilken et halogenid-esterderivat (a4) blir omsatt for å oppnå (a5). Et halogenidderivat (a6) blir omsatt med dette for å oppnå (a7), som blir hydrolysert, hvilket gir et benzimidazolderivat (a8) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Reduksjonen av nitrogruppen kan utføres under standardbetingelser for katalytisk reduksjon. For eksempel blir en reaksjon utført med hydrogengass i nærvær av en katalysator så som Pd-C ved en temperatur på romtemperatur til 100°C. Alternativt kan en metode for behandling ved anvendelse av sink eller tinn under sure betingelser eller en metode ved anvendelse av sinkpulver under nøytrale eller alkaliske betingelser anvendes.
Omsetningen av et ortofenylendiaminderivat (a2) med CS2 kan for eksempel utføres ved anvendelse av en metode som beskrevet i J. Org. Chem. 19: 631-637,1954 eller J. Med. Chem. 36: 1175-1187, 1993 (EtOH-løsning).
Omsetningen av et tiobenzimidazol (a3) og en halogenidester (a4) kan utføres i henhold til betingelsene for konvensjonell S-alkylering, for eksempel i nærvær av en base så som NaH, Et3N, NaOH eller K2C03 ved en temperatur på 0°C til 200°C under omrøring.
Omsetningen av et tiobenzimidazol (a5) og et halogenidderivat (a6) kan utføres i henhold til betingelsene for konvensjonell N-alkylering eller N-acylering, for eksempel i nærvær av en base så som NaH, Et3N, NaOH eller K2CO3 ved en temperatur på 0°C til 200°C under omrøring.
For fjerning av karboksy-beskyttelsesgruppen R<3>, blir fortrinnsvis en metode for hydrolyse anvendt ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd eller en syre så som trifluoreddiksyre.
Syntesemetode (B)
Således kan aminogruppen i 2-nitroanilinderivatet (a1) beskyttes med L, hvilket gir (b1). Et halogenidderivat (a6) blir omsatt med dette for å oppnå (b2), fra hvilket L blir avbeskyttet for å oppnå (b3). Nitrogruppen i (b3) blir redusert for å oppnå et ortofenylendiaminderivat (b4). CS2 blir omsatt med dette, hvilket gir en forbindelse (b5), med hvilken et halogenidesterderivat (a4) blir omsatt for å oppnå (a7) som kan hydrolyseres, hvilket gir et benzimidazolderivat ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt er det også mulig å oppnå en forbindelse (b3) direkte ved å la 2-nitroanilinderivatet (a1) mens det er ubeskyttet omsettes med et halogenid-derivat (a6) eller et aldehyd-derivat (b6). Som beskyttelsesgruppen L kan nevnes en trifluoreddiksyre-acetylgruppe, en acetylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe, en benzylgruppe og lignende. Omsetningen av 2-nitroanilinderivatet (a1) og aldehyd-derivatet (b6) kan utføres i henhold til betingelsene for konvensjonell reduktiv aminering ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som en kompleks hydrogen-forbindelse, for eksempel LiAIH4, NaBH4, NaB3CN, NaBH(OAc)3, etc. eller diboran, i et løsningsmiddel så som etanol, metanol og diklormetan ved en temperatur på 0°C til 200°C. De andre reaksjonene kan utføres som i Syntesemetode (A).
Tiobenzimidazolderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hvor E er COOH, m er 0 og G er en amidbinding, kan fremstilles ved syntesemetode (C) vist nedenfor:
Syntesemetode (C)
hvor Q representerer en metylengruppe, en fenylengruppe, etc. og Z representerer halogen. R<1>, R<2>, R<3>, A, J og X er som definert ovenfor, forutsatt at R3 er en beskyttelsesgruppe så som en etylgruppe, en metylgruppe, etc. som er inaktiv i en syre.
Således blir ettert-butylester-halogenidderivat (c1) omsatt med en tiobenzimidazol-forbindelse (a5) for å oppnå en forbindelse (c2), som blir underkastet hydrolyse under sure betingelser, hvilket gir (c3). Et aminderivat (c4) blir omsatt med denne, hvilket gir (c5), som blir underkastet hydrolyse for å oppnå benzimidazolderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Kondenseringsamideringen kan utføres ved en konvensjonell metode ved anvendelse av et kondenseringsmiddel. Som kondenseringensmiddel kan nevnes DCC, DIPC, EDC=WSCI, WSCI HCI, BOP, DPPA, etc, som kan anvendes alene eller i kombinasjon med HONSu, HOBt, HOOBt, etc. Omsetningen kan utføres i et passende løsningsmiddel så som THF, kloroform, t-butanol, etc. ved en temperatur på 0°C til 200°C. De andre reaksjonene kan utføres som i Syntesemetode (A).
Tiobenzimidazolderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hvor E er COOH, m er 0 og G er en eterbinding kan fremstilles ved syntesemetode (D) vist nedenfor:
Syntesemetode (D)
hvor Z representerer halogen, og R<1>, R<2>, R<3>, A, J og X er som definert ovenfor.
Således blir en tiobenzimidazolforbindelse (a5) omsatt med for eksempel et halogenid-alkohol-derivat (d1), hvilket gir en forbindelse (d2). Et fenolderivat (d3) blir omsatt med denne, hvilket gir en eter (d4), som blir underkastet hydrolyse, hvilket gir et benzimidazolderivat (a8) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretringen kan utføres ved anvendelse av en fosfinforbindelse så som trifenylfosfin og tributylfosfin og en azo-forbindelse så som DEAD og TMAD i et egnet løsningsmiddel så som N-metylmorfolin og THF ved en temperatur på 0°C til 200°C i en Mitsunobu-reaksjon eller en beslektet reaksjon. De andre reaksjoner kan utføres som i Syntesemetode (A).
Tiobenzimidazolderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hvor E er tetrazol og m er 0 kan fremstilles ved syntesemetode (E) vist nedenfor:
Syntesemetode (E)
hvor R<1>, R<2>, A, G, J og X er som definert ovenfor.
Et nitril (e1) blir omsatt med forskjellige azidforbindelser for å omdannes til tetrazol (e2).
Som azidforbindelse, kan nevnes en trialkyltinnazid-forbindelse så som trimetyltinnazid og hydrazoinsyre eller et ammonium-salt derav. Når en organisk tinnazid-forbindelse blir anvendt, blir 1-4 ganger molar mengde anvendt i forhold til forbindelsen (e1). Når hydrazoinsyre eller et ammonium-salt derav blir anvendt, kan 1-5 ganger molar mengde av natriumazid eller et tertiært amin så som ammoniumklorid og trietylamin anvendes i forhold til forbindelsen (e1). Hver reaksjon kan utføres ved en temperatur på 0°C til 200°C i et løsningsmiddel så som toluen, benzen og DMF.
Tiobenzimidazolderivatet (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hvor m er 1 eller 2 kan fremstilles ved syntesemetode (F) vist nedenfor:
Syntesemetode (F)
hvor R1, R<2>, R<3>, A, G, J og X er som definert ovenfor.
Således kan en tiobenzimidazol-forbindelse (a7) omsettes med en peroksyd-forbindelse i et egnet medium, hvilket gir et sulfoksydderivat (f1) og/eller et sulfonderivat (f2). Som den anvendte peroksyd-forbindelse, kan nevnes perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, hydrogenperoksyd og lignende og som løsningsmidlet anvendt, kan nevnes kloroform, diklormetan og lignende. Forholdet av forbindelsen (a7) til den anvendte peroksyd-forbindelsen er valgt fra, men ikke begrenset til, et bredt område etter det som passer og generelt kan fortrinnsvis for eksempel 1,2 til 5 ganger molar mengde, anvendes. Hver reaksjon blir utført generelt ved ca. 0 til 50°C og fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur og er generelt fullstendig på ca. 4-20 timer.
Benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes, etter behov, til medisinsk akseptable ikke-toksiske kationsalter. Som et slikt salt kan nevnes et alkalimetallion så som Na<+> og K<+>; et jordalkalimetallion så som Mg<2*> og Ca<2*>; et metallion så som Al<3*> og Zn<2*>; eller en organisk base så som ammoniakk, trietylamin, etylendiamin, propandiamin, pyrrolidin, piperidin, piperadin, pyridin, lysin, cholin, etanolamin, N,N-dietyletanolamin, 4-hydroksypiperidin, glukosamin og N-metylglukamin. Blant dem er Na<*>, Ca<2*>, lysin, cholin, N,N-dimetyletanolamin og N-metylglukamin foretrukket.
Benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer human chymase-aktivitet. Spesifikt er deres IC50 ikke større enn 1000, fortrinnsvis ikke mindre enn 0,01 og mindre enn 1000 og mer foretrukket ikke mindre enn 0,05 og mindre enn 500. Benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse som har slik utmerket hemmende virkning på human chymase kan anvendes som klinisk anvendelige forebyggende og/eller terapeutiske midler mot forskjellige sykdommer.
Benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som farmasøytiske preparater sammen med farmasøytisk akseptable bærere ved orale eller parenterale metoder etter å være formet til forskjellige doseformer. Som parenteral administrering kan nevnes intravenøs, subkutan, intramuskulær, perkutan, rektal, nasal og øyedråpe-administrering.
Doseformer for nevnte farmasøytiske preparater omfatter de følgende. For oral administrering kan for eksempel nevnes doseformer så som tabletter, piller, granuler, pulvere, løsninger, suspensjoner, siruper og kapsler.
Som anvendt her blir tabletter formet ved en konvensjonell metode ved anvendelse av en farmasøytisk akseptabel bærer så som et tilsetningsmiddel, et bindemiddel og et desintegreringsmiddel. Piller, granuler og pulvere kan også formes ved en konvensjonell metode ved anvendelse av et tilsetningsmiddel etc. Løsninger, suspensjoner og siruper kan formes ved en konvensjonell metode ved anvendelse av glycerinestere, alkoholer, vann, vegetabilske oljer og lignende. Kapsler kan dannes ved fylling av granuler, et pulver og en løsning i en kapsel laget av gelatin etc.
For parenterale preparater, kan de for intravenøs, subkutan og intramuskulær administrering administreres som en injeksjon. For injeksjoner blir et benzosyrederivat oppløst i en vannoppløselig væske så som fysiologisk saltvann eller i en ikke-vannoppløselig væske omfattende en organisk ester så som propylenglykol, polyetylenglykol og en vegetabilsk olje.
I tilfellet av perkutan administrering kan doseformer så som salver og kremer anvendes. Salver kan fremstilles ved blanding av et benzosyrederivat med et fett eller lipid, vaselin, etc. og kremer kan fremstilles ved blanding av et benzosyrederivat med et emulgeringsmiddel.
I tilfellet av rektal administrering kan myke gelatinkapsler anvendes for å fremstille suppositorier.
I tilfellet av nasal administrering kan de anvendes som et preparat som omfatter et væske- eller pulverpreparat. Som basen for flytende preparater kan vann, saltvann, en fosfatbuffer, en acetat buffer etc. anvendes og videre kan de omfatte et overflateaktivt middel, en antioksydant, en stabilisator, et konserveringsmiddel og et fortykningsmiddel. Som basen for pulverpreparater, kan nevnes polyakrylsyresalter som er lett oppløselige i vann, cellulose lavere alkyletere, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, amylose, pullulan, etc. som er vann-absorptive eller celluloser, stivelser, proteiner, gummier, kryssbundne vinylpolymerer, etc. som er lite vannoppløselige, og fortrinnsvis er de vann-absorptive. Alternativt kan de kombineres. Videre kan for pulverpreparater, en antioksydant, et fargemiddel, et konserveringsmiddel, et desinfiseringsmiddel, et smaksmiddel, etc. tilsettes. Slike flytende preparater og pulverpreparater kan administreres ved anvendelse av, for eksempel en sprayanordning etc.
For øyedråpe-administrering kan de anvendes som vandige eller ikke-vandige øyedråper. For vandige øyedråper kan sterilt renset vann, fysiologisk saltvann etc. anvendes som et løsningsmiddel. Når sterilt renset vann blir anvendt som løsningsmidlet, kan et suspenderingsmiddel så som et overflateaktivt middel og en polymer-tykner tilsettes for å fremstille en vandig øyedråpe-suspensjon. Alternativt kan et solubiliseringsmiddel så som et ikke-ionisk overflateaktivt middel tilsettes for å fremstille en oppløselig øyedråpe-løsning. Ikke-vandige øyedråper kan anvende et ikke-vandig løsningsmiddel for injeksjon som et løsningsmiddel og kan anvendes som en ikke-vandig øyedråpe-løsning.
I tilfellet hvor administrering til øyet blir utført ved en metode forskjellig fra øyedråper, kan doseformer så som en øyesalve, en påføringsløsning, en "epipastic" og et innlegg anvendes.
I tilfellet av nasal eller oral inhalering blir de inhalert som en løsning eller en suspensjon av benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse med et vanlig anvendt farmasøytisk tilsetningsmiddel ved anvendelse av for eksempel en aerosolspray for inhalering, etc. Alternativt kan benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse i lyofilisert pulverform administreres til lungen ved anvendelse av en inhalasjonsanordning som tillater direkte kontakt med lungen.
Til slike forskjellige preparater kan farmasøytisk akseptable bærere så som et isotonisk middel, et konserveringsmiddel, en desinfiseringsmiddel, et fuktemiddel, et buffermiddel, et emulgeringsmiddel, et dispergeringsmiddel, en stabilisator, etc. tilsettes etter behov.
Disse preparater kan blandes med et antimikrobielt middel, eller behandles så som ved filtrering gjennom et bakterie-oppfangende filter, oppvarmning, stråling, etc, for sterilisering. Alternativt kan sterile faste preparater fremstilles, som kan anvendes ved at de oppløses eller suspenderes i en passende steril løsning umiddelbart før anvendelse.
Dosene av benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av typen sykdom, administreringsvei, tilstand, alder, kjønn, kroppsvekt etc. til pasienten, men de er generelt i området ca. 1 til 500 mg/dag/pasient for oral administrering og fortrinnsvis 1 til 300 mg/dag/pasient. Ved parenteral administrering så som intravenøs, subkutan, intramuskulær, perkutan, rektal, nasal, øyedråpe- og inhalerings-administrering, er de ca. 0,1 til 100 mg/dag/pasient og fortrinnsvis 0,3 til 30 mg/dag/pasient.
Når benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt som et forebyggende middel kan de administreres i henhold til en kjent metode avhengig av hvert tilfelle.
Som målsykdommer for de forebyggende og/eller terapeutiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse, kan for eksempel nevnes sykdommer i de respiratoriske organer så som bronkial astma, inflammatoriske/allergiske sykdommer så som allergisk rhinitt, atopisk dermatitt og urtikaria; sykdommer i sirkulasjonssystemet så som vaskulære lesjoner med sklerose, intravaskulær stenose, forstyrrelser av perifer sirkulasjon, nyresvikt og hjertesvikt; sykdommer med ben/brusk-metabolisme så som revmatoid artritt og osteoartritt.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil nå forklares mer detaljert med referanse til Mellomprodukteksempler, Eksempler og Testeksempler. Det skal imidlertid bemerkes at disse eksempler ikke begrenser omfanget av foreliggende oppfinnelse på noen måte.
Mellomprodukt 1. Fremstilling av 5, 6- dimetylbenzimidazol- 2- tiol
Til 5,6-dimetylortofenylendiamin (4,5 g, 33 mmol) i pyridin (40 ml) ble satt karbondisulfid (40 ml, 0,66 mol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring i 18 timer, til hvilken ble satt vann, fulgt av ekstraksjon med etytacetat. Etter tørking av etylacetat-fasen med vannfritt magnesiumsulfat, ble den konsentrert og tørket under redusert trykk ved 80X i 6 timer for å oppnå tittelforbindelsen (4,1 g, utbytte 70%).
Mellomprodukt 2. Fremstilling av 2-(( 5. 6- dimetvlbenzimidazol- 2-vltiolmetvDbenzosvre- metvlester
Til den resulterende 5,6-dimetylbenzimidazol-2-tiol (89 mg, 0,50 mmol) i dimetylformamid (2 ml), ble satt trietylamin (84 ul, 0,6 mmol) og 2-brommetyl-benzosyre-metylester (137 mg, 0,6 mmol). Etter at den resulterende løsning var omrørt ved 80°C i 1,5 timer ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking av etylacetat-fasen med vannfritt magnesiumsulfat, ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3 :1) for å oppnå tittelforbindelsen (146 mg, utbytte 90%). Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 326,11, målt (M+H)<+> = 327,2
Mellomprodukt 3.
På lignende måte som i Mellomprodukt 2, ble de følgende forbindelser syntetisert. Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
3-(( 5. 6- dimetvlbenzimidazol- 2- vltio) metyl) pyridin- 2- karboksvlsyre etvlester
Beregnet M = 341,12, funnet (M+H)<+> = 342,2
2- (( 5, 6- dimetylbenzimidazol- 2- yltio) metvl) furan- 3- karboksvlsvre-metvlester
Beregnet M = 316,09, funnet (M+H)<+> = 317,2
3- ff5. 6- dimetvlbenzimidazol- 2- vltio) metvl) tiofen- 2- karboksvlsvre-metvlester
Beregnet M = 332,07, funnet (M+H)<+> = 333,2 2- ( benzimidazol- 2- vltiometvl) benzosvre- metvlester Beregnet M = 298,08, funnet (M+H)<+> = 299,2
3- fbenzimidazol- 2- vltiometyl) pyirdin- 2- kart) oksvlsvre- etylester Beregnet M = 313,09, funnet (M+H)<+> = 314,2
3- ( benzimidazol- 2- vltiometvl) tiofen- 2- karboksvlsvre- metvlester Beregnet M = 304,03, funnet (M+H)<+> = 305,2
2- fbenzimidazol- 2- vltiometvl) furan- 3- karboksylsvre- metylester Beregnet M = 288,06, funnet (M+H)<+> = 289,2
4- benzimidazol- 2- vltiobutansyre- metylester
Beregnet M = 264,09, funnet (M+H)<+> = 265,2
2- ff5. 6- diklorbenzimidazol- 2- vltio) metvl)- 5- klorbenzosvre- metvlester Beregnet M = 399,96, funnet (M+H)<+> = 401,2
2-( benzimidazol- 2- yltiometyl)- 5- klorbenzosyre- metylester Beregnet M = 332,04, funnet (M+H)<+> = 333,2
4-(( 5. 6- dimetvlbenzimidazol- 2- vltio) smørsvre- etvlester Beregnet M = 292,12, funnet (M+H)<+> = 293,40
2- ff5. 6- diklorbenzimidazol- 2- vltio) metvl)- benzosvre- metvlester Beregnet M = 366,00, funnet (M+H)<+> = 367,0
2- ff5, 6- dik[ orbenzimidazol- 2- vltio) metvl) Pvridin- 3- karboksvlsyre-metvlester
Beregnet M = 366,99, funnet (M+H)<+> = 368,0
Eksempel 1 Fremstilling av forbindelse nr. 143
Natriumhydrid (11 mg, 0,306 mmol) og 2 ml tetrahydrofuran ble satt til et på forhånd tørket reaksjonskar. Til blandingen ble satt 2-((5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (50 mg, 0,153 mmol) og 1-klormetylnaftalen (69 jai, 0,459 mmol), som deretter ble omrørt ved 60°C i 45 minutter. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking av etylacetat-fasen med vannfritt natriumsulfat, ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 4 :1), hvilket ga 2-((5,6-dimetyl-1-(1-naftylmetyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)-benzosyre-metylester (utbytte 32%).
Til 2-((5,6-dimetyl-1-(1-naftylmetyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (23 mg, 0,08 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) og metanol (0,5 ml), bie satt 4N vandig natriumhydroksyd-løsning (0,25 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble 6N saltsyre tilsatt for å stanse reaksjonen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etylacetat-fasen ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket i vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (24 mg, utbytte kvantitativt).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 452,16, funnet (M+H)<+> = 453,2
Eksempel 2.
På lignende måte som i Eksempel 1 ble forbindelsene i Tabeller 41 til 45 syntetisert ved anvendelse av forbindelsene i Mellomprodukt 2 eller 3 og forskjellige halogenidderivater. Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 3. Fremstilling av forbindelse nr. 547
Trietylamin (276 uJ, 1,98 mmol) og 2-(brometyl)benzosyre-t-butylester (538 mg, 1,99 mmol) ble satt til 5,6-dimetylbenzimidazol-2-tiol (236 mg, 1,32 mmol) i 2 ml dimetylformamid, som deretter ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking av etylacetat-fasen med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3 : 1), hvilket ga 2-((5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-t-butylester (288 mg, utbytte 59%).
2-((5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-t-butylester (30 mg, 0,082 mmol) ble oppløst i 3 ml kloroform, til hvilken trietylamin (17 0,123 mmol) og benzoylklorid (14 jjlI, 0,123 mmol) ble sekvensielt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble vann tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking av etylacetat-fasen med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og 2-((5,6-dimetyl-1-(fenylkarbonyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-t-butylester ble oppnådd (38 mg, utbytte kvantitativt).
2-((5,6-dimetyl-1-(fenylkarbonyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-t-butylester ble oppløst i 1 ml diklormetan, til hvilken trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og tørket natten over for å oppnå tittelforbindelsen (33 mg, utbytte kvantitativt).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 416,12, funnet (M+H)<+> - 417,0
Eksempel 4. Fremstilling av forbindelse nr. 561
Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 3.
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 452,09, funnet (M+H)<+> = 453,2
Mellomprodukt 4. Fremstilling av 3-( naftvlmetvl) imidazolo( 5. 4- b) pvridin- 2- ttol
Til 2-amino-3-nitropyridin (1680 mg, 12 mmol) i dimetylformamid (20 ml), ble natriumhydrid (75 mg, 0,55 mmol) og 1-klormetylnaftalen (74 |aI. 0,55 mmol) tilsatt. Etter at den resulterende løsning var omrørt ved 80°C i 17 timer ble vann tilsatt dertil, fulgt av ekstraksjon med etyleter. Etter tørking av etyleter-fasen med vannfritt magnesiumsulfat, ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 4 : 1) for å oppnå naftylmetyl(3-nitro(2-pyridyl))amin (903 mg, utbytte 27%).
Til naftylmetyl(3-nitro(2-pyridyl))aminet (900 mg, 3,2 mmol) i etanol (40 ml) ble satt 90,0 mg 10% Pd-C. Etter at den resulterende løsning var omrørt i en hydrogenatmosfære ved 50°C i 8 timer ble den filtrert gjennom celite for å fjerne Pd-C. Den resulterende løsning ble konsentrert, hvilket ga (3-amino(2-pyridyl))naftylmetylamin (860 mg, utbytte 99%). Til det resulterende (3-amino(2-pyridyl))naftylmetylamin (860 mg, 3,2 mmol) i etanol (20 ml) ble satt karbondisulfid (6,1 ml, 102 mmol). Etter at den resulterende løsning var oppvarmet til tilbakeløp under omrøring i 12 timer fikk den stå ved romtemperatur i 5 timer. Fellingen som ble avsatt ble filtrert og vasket tre ganger med etanol (5 ml). Den ble tørket ved 80°C under redusert trykk i 5 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (555 mg, utbytte 56%)
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 291,08, funnet (M+H)<+> = 292,3
Mellomprodukt 5. Fremstilling av 3-(( 2. 5- dimetvlfenvl) metvl) imidazolo-( 5. 4- b) pvridin- 2- tiol
Tittelforbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Mellomprodukt 4.
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 269,01, funnet (M+H)<+> = 270,2
Eksempel 5. Fremstilling av forbindelse nr. 256
Ved anvendelse av 3-(naftylmetyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-tiol (30 mg, 0,1 mmol) oppnådd i Mellomprodukt 4 på lignende måte som i Mellomprodukt 2, ble 2-((3-(naftylmetyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester oppnådd (30 mg, utbytte 70%).
Den således oppnådde 2-((3-(naftylmetyi)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-tio)metyl)benzosyre-metylester (30 mg, 0,068 mmol) ble underkastet hydrolyse på lignende måte som i Eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen (18,3 mg, utbytte 66%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 425,12, funnet (M+H)<+> = 426,1
Eksempel 6.
Forbindelsene i Tabell 46 ble syntetisert ved anvendelse av forbindelsene oppnådd i Mellomprodukter 4 og 5 og forskjellige halogenid-esterderivater på lignende måte som i Eksempel 5.
Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 7. Fremstilling av forbindelse nr. 264
4-metyl-2-nitroanilin (913 mg, 6 mmol) ble oppløst i acetonitril (18 ml), til hvilken ble satt vannfri trifluoreddiksyre (1,00 ml, 7,2 mmol) og blandingen ble underkastet tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den konsentrert under redusert trykk og tørket for å oppnå 4-metyl-2-nitrotrifluoracetanilid (1,396 g, utbytte 94%).
4-metyl-2-nitro-trifluoracetanilid (1,396 g, 5,63 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (14 ml) og deretter ble kaliumkarbonat (940 mg, 6,80 mmol) og 1-klormetylnaftalen (1,15 g, 6,51 mmol) sekvensielt tilsatt ved romtemperatur og oppvarmet til 100°C. Etter 1 time og 40 minutter ble 5N vandig natriumhydroksyd-løsning (7,5 ml) tilsatt og tilbakeløpskokt som den var i 15 minutter. Etter 15 minutter ble den avkjølt til romtemperatur og vann (180 ml) ble tilsatt og lagret ved 4°C natten over. Krystallene som ble utfelt ble filtrert og tørket, hvilket ga ((1-naftyl)metyl)(4-metyl-2-nitro-fenyl)amin (1,587 g, utbytte 96%).
Til (1-naftyl)metyl)(4-metyl-2-nitro-fenyl)amin (1,0021 g, 3,43 mmol), ble satt etanol (5 ml) og 1,4-dioksan (5 ml) og 2,058 M vandig natriumhydroksyd-løsning (1 ml) ble videre tilsatt og tilbakeløpskokt i et oljebad. Etter 15 minutter ble den fjernet fra oljebadet og sinkpulver (897 mg, 13,72 mmol) ble tilsatt i porsjoner. Deretter ble den tilbakeløpskokt igjen i oljebadet i 2 timer. Etter 2 timer ble den konsentrert under redusert trykk og oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket to ganger med mettet saltvann (25 ml). Etter tørking med magnesiumsulfat ble den konsentrert under redusert trykk og tørket, hvilket ga en brun olje av ((1-naftyl)metyl)(2-amino-4-metyl-fenyl)amin (943,1 mg).
Deretter ble ((1-naftyl)metyl)(2-amino-4-metyl-fenyl)amin (943,1 mg, 3,59 mmol) oppløst i etanol (6,4 ml), til hvilken karbonbisulfid (7 ml, 116 mmol) ble tilsatt og deretter tilbakeløpskokt. Etter 10 timer ble den bragt tilbake til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Etanol (2 ml) ble satt til residuet, som ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble videre omrørt på is i 30 minutter. De resulterende krystaller ble filtrert og tørket for å oppnå 1-((1-naftyl)metyl)-6-metyl-benzimidazol-2-tiol (459,1 mg, utbytte 44%, 2 trinn).
1- ((1-naftyl)metyl)-6-metyl-benzimidazol-2-tiol (431,1 mg, 1,42 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (12 ml), til hvilken trietylamin (0,296 ml, 2,12 mmol) og 2-brommetyl-benzosyre-metylester (390,1 mg, 1,70 mmol) ble tilsatt og oppvarmet til 80°C. Etter 5 timer og 50 minutter ble trietylamin (0,296 ml, 2,12 mmol) og 2-brommetyl benzosyre-metylester (325 mg, 1,42 mmol) tilsatt og oppvarmet i 1 time og 10 minutter. Deretter ble den konsentrert under redusert trykk og oppløst i etylacetat (80 ml), vasket to ganger med vann (30 ml) og tørket i magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert i etylacetat-heksan, hvilket ga 410 mg og moderluten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 6:1) for å gjenvinne 87 mg av samme fraksjon som krystaller, med totalt 497 mg 2-((1-((1-naftyl)metyl)-6-metyl-benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (utbytte 78%).
2- ((1-((1-naftyl)metyl)-6-metyl-benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (497 mg, 1,098 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og tetrahydrofuran (10 ml), til hvilken ble satt4N vandig litiumhydroksyd-løsning (6,86 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer og 30 minutter, ble mettet vandig sitronsyreløsning (10 ml) tilsatt for å stanse reaksjonen og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å redusere mengden av løsningsmidlet til ca. 1/3, og ble oppløst i etylacetat (80 ml) og vasket fem ganger med vann (20 ml). Etter konsentrering av det organiske laget under redusert trykk, ble acetonitril (10 ml) satt til residuet, som igjen ble konsentrert under redusert trykk og de resulterende krystaller ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (439,1 mg, utbytte 91%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 438,14, funnet (M+H)<+> = 439,3
Eksempel 8. Fremstilling av forbindelse nr. 272
Ved en lignende metode som i Eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd.
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 454,14, funnet (M+H)<+> = 455,3
Eksempel 9. Fremstilling av forbindelse nr. 65
2-nitroanilin (829 mg, 6 mmol) og 1-metylindolkarboksaldehyd (1242 mg, 7,8 mmol) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, til hvilken eddiksyre (200 \ x\) og NaBH(OAc)3 (5087 mg, 24 mmol) ble sekvensielt tilsatt og omrørt ved romtemperatur natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat, tørking med vannfritt natriumsulfat og avdampning av løsningsmidlet. Etter rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 95:5) ble ((1-metylindol-3-yl)metyl)(2-nitrofenyl)amin oppnådd (264 mg, utbytte 18%).
((1-metylindol-3-yl)metyl)(2-aminofenyl)amin (264 mg, 0,939 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og Pd-C (50 mg, 10% Pd, 0,047 mmol) ble tilsatt og omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig ble Pd-C filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet for å oppnå ((1-metylindol-3-yl)metyl)(2-aminofenyl)amin (212 mg, utbytte 90%).
((1-metylindol-3-yl)metyl)(2-aminofenyl)amin (212 mg, 0,845 mmol) ble oppløst i pyridin (1 ml) og karbonbisulfid (1 ml, 16,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i nitrogen-atmosfære i 1 time. Etter at løsningsmidlet var avdampet, ble residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 2:1), hvilket ga ((1-metylindol-3-yl)metyl)benzimidazol-2-tiol (96 mg, utbytte 39%).
Natriumhydrid (12 mg, 0,342 mmol) og dimetylformamid (2 ml) ble satt til et på forhånd tørket reaksjonskar. Til blandingen ble satt ((1-metylindol-3-yl)metyl)benzimidazol-2-tiol (50 mg, 0,171 mmol) og 2-brommetyl-benzosyre-metylester (59 mg, 0,257 mmol) og deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 1 time. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at etylacetat-fasen var tørket med vannfritt natriumsulfat, ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 2:1), hvilket ga 2-((1-((-metylindol-3-yl)metyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (54 mg, utbytte 74%).
Til 2-((1-((1-metylindol-3-yl)metyl)ben2imidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (54 mg, 0,122 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og metanol (1 ml), ble satt 4N vandig litiumhydroksyd-løsning (0,5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur natten over ble 6N saltsyre tilsatt for å stanse reaksjonen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter vasking av etylacetat-fasen med mettet saltvann, ble den tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, utbytte 92%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 427,14, funnet (M+H)<+> = 428,2
Eksempel 10
Forbindelsene i Tabell 47 ovenfor ble syntetisert ved anvendelse av forskjellige halogenid-esterderivater på lignende måte som i Eksempel 9. Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 11. Fremstilling av forbindelse nr. 51
Natriumhydrid (104 mg, 2,86 mmol) og tetrahydrofuran (16 ml) ble satt til et på forhånd tørket reaksjonskar. Til blandingen ble satt 2-(benzimidazol-2-yltiometyl)benzosyre-metylester (428 mg, 1,43 mmol) og 2-(brommetyl)benzosyre-t-butylester (466 mg, 3,46 mmol) og deretter ble blandingen omrørt ved 60°C i 50 minutter. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at etylacetat-fasen var tørket med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3:1), hvilket ga 2-((1-((2-((t-butyl)oksykarbonyl)fenyl)-metyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (495 mg, utbytte 71%).
Til 2-((1 -((2-((t-butyl)oksykarbonyl)fenyl)metyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (248 mg, 0,51 mmol) ble satt 4N saltsyre i dioksan (1,28 ml, 5,1 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble den tørket under redusert trykk, hvilket ga 2-((2-((2-(metoksykarbonyl)fenyl)metyltio)benzimidazolyl)metyl)benzosyre (220 mg, utbytte kvantitativt).
2-((2-({2-(metoksykaroonyl)fenyO benzosyre (180 mg, 0,42 mmol) ble oppløst i kloroform (6 ml), til hvilket HOBT (68 mg, 0,504 mmol), anilin (46 0,504 mmol), t-butanol (1,2 ml) og EDCI (97 mg, 0,504 mmol) ble sekvensielt tilsatt og omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Etter tørking med vannfritt natriumsulfat ble den filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Den ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3:2), hvilket ga 2-((1-((2-(N-fenylkarbamoyl)fenyl)metyltio)-benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (86 mg, utbytte 40%).
Til den således oppnådde 2-((1-((2-(N-fenylkarbamoyl)fenyl)metyltio)-benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (86 mg, 0,169 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og metanol (1 ml), ble satt4N vandig litiumhydroksyd-løsning (0,5 ml) og omrørt ved 60°C i ca. 2 timer. 6N vandig saltsyreløsning ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter vasking av etylacetat-fasen med mettet saltvann ble den tørket med vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (83 mg, utbytte kvantitativt).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 493,15, funnet (M+H)<+> = 494,2
Eksempel 12.
Ved en lignende metode som i Eksempel 11, ble forbindelsene vist i Tabell 48 ovenfor oppnådd ved anvendelse av forskjellige benzosyreesterderivater.
Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 13. Fremstilling av forbindelse nr. 619
Natriumhydrid (400 mg, 10,0 mmol) og dimetylformamid (30 ml) ble satt til et på forhånd tørket reaksjonskar. Til blandingen ble satt 2-(benzimidazol-2-yltiometyl)benzosyre-metylester (1500 mg, 5,0 mmol) og bromacetat-t-butylester (1463 mg, 7,5 mmol) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med eter. Etter at eterfasen var tørket med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 5:1), hvilket ga 2-(2-{(2-(metoksykarbonyl)fenyl)metyltio)benzimidazolyl)eddiksyre-t-butylester (1298 mg, utbytte 63%).
Til 2-(2-((2-(metoksykarbonyl)fenyl)metyltio)benzimidazolyl)eddiksyre-t-butylester (1290 mg, 3,13 mmol) ble satt trifluoreddiksyre (15 ml) og omrørt ved romtemperatur natten over. Etter at løsningsmidlet var avdampet ble den tørket under redusert trykk, hvilket ga 2-(2-((2-(metoksykarbonyl)fenyl)-metyltio)benzimidazolyl)eddiksyre (715 mg, utbytte 64%).
2-(2-((2-(metoksykarbonyl)fenyl)metyltio)benzimidazolyl)eddiksyre (35 mg, 0,1 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml), til hvilket anilin (11,2 mg, 0,12 mmol) og EDCI (23 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt og deretter ble blandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter tørking med vannfritt natriumsulfat ble blandingen filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3:2), hvilket ga 2-((1-((N-fenylkarbamoyl)metyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (27,5 mg, utbytte 64%).
Den således oppnådde 2-((1-((N-fenylkarbamoyl)metyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (20 mg, 0,046 mmol) ble underkastet hydrolyse som i Eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen (6,9 mg, utbytte 36%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 417,11, funnet (M+H)<+> = 418,0
Eksempel 14
Ved en lignende metode som i Eksempel 13, ble forbindelsene vist i Tabell 49 oppnådd ved anvendelse av forskjellige anilinderivater.
Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Mellomprodukt 6. Fremstilling av 2-(( 1-( 2- hvdroksvetvh- 5. 6-dimetvlbenzimidazol- 2- vltio) lmetvhbenzosvre- metvlester Til 2-{(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)-benzosyre-metylester (326 mg, 1 mmol) oppnådd i Mellomprodukt 2 i dimetylformamid, ble satt kaliumkarbonat (207 mg, 1,5 mmol) og 2-brometanol (150 mg, 1,2 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved 80°C i 12 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen ekstrahert med eter og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 4:1), hvilket ga tittelforbindelsen (248 mg, utbytte 67%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 370,14, funnet (M+H)<+> = 371,2
Eksempel 15. Fremstilling av forbindelse nr. 736
Til 2-((1-(2-hydroksyetyl)-5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)-benzosyre-metylester (45 mg, 0,23 mmol) i N-metylmorfolin (3 ml), ble satt Pph3 (62 mg, 0,24 mmol) og DEAD (10,6 ml, 40% i toluen, 0,24 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 10 minutter ble fenol (11,3 mg, 0,12 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved tynnskiktskromatografi (heksan : etylacetat =1:1), hvilket ga 2-((5,6-dimetyl-1-(2-fenoksyetyl)-benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (44 mg, utbytte 81%).
Ved anvendelse av 2-((5,6-dimetyl-1-(2-fenoksyetyl)benzimidazol-2-yltio)metyl)benzosyre-metylester (35 mg, 0,078 mmol) ved en lignende metode som i Eksempel 1, ble en hydrolysereaksjon utført for å oppnå tittelforbindelsen (31 mg, utbytte 94%). Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 432,15, funnet (M+H)<+> = 433,2
Eksempel 16.
Ved en lignende metode som i Eksempel 15 ble forbindelsene vist i Tabell 50 ovenfor oppnådd ved anvendelse av forskjellige fenolderivater.
Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 17.
Fremstilling av forbindelse nr. 825
Til en ester (33 mg, 0,075 mmol) av forbindelse nr. 68 oppnådd i Eksempel 2 i diklormetan, ble satt 50 til 60% m-klorperbenzosyre (26 mg, 0,083 mmol) under avkjøling på is. Etter at den resulterende løsningen var omrørt på is i 2 timer ble en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning hellet i og den oppnådde løsningen ble ekstrahert med kloroform. Etter vasking av kloroformfasen med vann ble den konsentrert og residuet ble renset ved tynnskiktskromatografi (heksan : etylacetat = 1:1), hvilket ga 2-(((5,6-dimetyl-1-(1-naftylmetyl)benzimidazol-2-yl)sulfinyl)metyl)benzosyre-metylester (7,1 mg, utbytte 21%).
Ved en metode lignende den i Eksempel 1 ble denne underkastet hydrolyse for å oppnå tittelforbindelsen (5,2 mg, utbytte 76%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 440,12, funnet (M+H)<+> = 441,3
Eksempel 18. Fremstilling av forbindelse nr. 869
Til en ester (39 mg, 0,094 mmol) av forbindelse nr. 37 oppnådd i Eksempel 2 i diklormetan (5 ml) ble satt 50 til 60% m-klorperbenzosyre (64 mg, 0,374 mmol) under avkjøling på is. Etter at den resulterende løsningen var omrørt ved romtemperatur i 4 timer, ble en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning hellet i og den oppnådde løsningen ble ekstrahert med kloroform. Etter vasking av kloroformfasen med vann ble den konsentrert og residuet ble renset ved "flash" kromatografi (heksan : etylacetat = 5:1), hvilket ga 2-(((1-((2,5-dimetylfenyl)metyl)benzimidazol-2-yl)sulfonyl)metyl)benzosyre-metylester (37 mg, utbytte 87%).
Ved en metode lignende den i Eksempel 1, ble 2-(((1-((2,5-dimetylfenyl)metyl)benzimidazol-2-yl)sulfonyl)metyl)benzosyre-metylester(64 mg, 0,14 mmol) underkastet hydrolyse for å oppnå tittelforbindelsen (53 mg, utbytte 87%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 434,13, målt (M+H)<+> = 435,2
Eksempel 19.
Ved en metode lignende den i Eksempel 18 ble forbindelsene vist i Tabell 51 ovenfor, syntetisert ved anvendelse av estrene av forbindelsene oppnådd i Eksempel 2. Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 20. Fremstilling av forbindelse nr. 952
Til 5,6-dimetylbenzimidazol-2-tiol (713 mg, 4 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble satt trietylamin (836 jai, 6 mmol) og 2-brommetylbenzonitril (1176 mg, 6 mmol). Etter omrøring ved 80°C natten over ble vann satt til blandingen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at etylacetat-fasen var tørket med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3:2), hvilket ga 2-((5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzenkarbonitril (1159 mg, utbytte 99%).
Natriumhydrid (178 mg, 4,90 mmol) og tetrahydrofuran (30 ml) ble satt til et på forhånd tørket reaksjonskar. Til blandingen ble satt 2-((5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzenkarbonitril (719 mg, 2,45 mmol) og 2,5-diklorbenzylklorid (543 4,90 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60°C i 40 minutter. Vann ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at etylacetat-fasen var tørket med vannfritt natriumsulfat ble den konsentrert og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan : etylacetat = 3:1), hvilket ga 2-((1-((2,5-dimetylfenyl)metyl)-5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzenkarbonitril (370 mg, utbytte 37%).
2-((1-((2,5-dimetylfenyl)metyl)-5,6-dimetylbenzimidazol-2-yltio)metyl)benzenkarbonitril (165 mg, 0,401 mmol) ble oppløst i toluen (3 ml), til hvilket Me3SnN3 (124 mg, 0,602 mmol) ble tilsatt og tilbakeløpskokt under nitrogenatmosfære natten over. Etter at reaksjonen var fullstendig ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (diklormetan : metanol = 19:1), hvilket ga tittelforbindelsen (75 mg, utbytte 41%).
Forbindelsen ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Beregnet M = 454,19, funnet (M+H)<+> = 455,2
Eksempel 21.
Ved en metode lignende den i Eksempel 20 ble forbindelsene vist i Tabell 52 ovenfor oppnådd.
Forbindelsene ble bekreftet ved identifikasjon av molekylvekt ved anvendelse av LC-MS.
Eksempel 22. Fremstilling av rekombinant human mastcelle chymase
Rekombinant pro-type human mastcelle chymase ble fremstilt i henhold til metoden angitt av Uråda et al. (Journal of Biologic Chemistry 266: 17173, 1991). Således ble en kultur-supernatant av insektcellen (Tn5) infisert med et rekombinant baculovirus inneholdende cDNA som koder for human mastcelle chymase, renset med heparin Sepharose (Pharmacia). Etter at den var ytterligere aktivert ved metoden angitt av Murakami et al. (Journal of Biologic Chemistry 270: 2218,1995) ble den renset med heparin Sepharose for å oppnå en aktivert human mastcelle chymase.
Eksempel 23. Bestemmelse av aktiviteten til å hemme rekombinant human mastcelle ch<y>mase
Etter at en DMSO-løsning (2 inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse var satt til 50 \ i\ av buffer A (0,5-3,0 M NaCI, 50 mM Tris-HCI, pH 8,0) inneholdende 1-5 ng av den aktiverte humane mastcelle chymase oppnådd i Eksempel 22, ble 50 \ x\ av buffer A inneholdende, som et substrat, 0,5 mM succinyl-alanyl-histidyl-prolyl-fenylalanylparanitroanilid (Bacchem) tilsatt, og blandingen fikk reagere ved romtemperatur i 5 minutter. Endringer i absorbans ved 405 nm etter tid ble målt for å bedømme den hemmende aktiviteten.
Som et resultat ble IC50 = ikke mindre enn 1 nM og mindre enn 10 nM observert for forbindelser nr. 63, 64, 65, 143, 174, 256, 264, 272, 311, 354, 319, 349, 358, 395, 401 og 402 og IC50 = ikke mindre enn 10 nM og ikke større enn 100 nM ble observert for forbindelser nr. 37, 50, 84,115,117,119, 121, 123, 130, 147, 168, 256, 320, 321, 324, 352, 355, 364, 380, 392, 398, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 og 869.
Som ovenfor beskrevet viser benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse en kraftig chymase-hemmende aktivitet. Det ble således vist at benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er klinisk anvendelige, hemmende substanser for human chymase-aktivitet og kan anvendes for forebygging og/eller terapi av forskjellige sykdommer hvor human chymase er involvert.
Eksempel 24. Fremstilling av tabletter
Tabletter inneholdende pr. tablett det følgende, ble fremstilt:
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (forbindelsen i Eksempel 2), laktose og potetstivelse ble blandet og blandingen ble jevnt bløtet i 20% polyvinylpyrrolidon i etanol. Blandingen ble filtrert gjennom 20 nm mesh, tørket ved 45°C og filtrert igjen gjennom 15 nm mesh. De således oppnådde granuler ble blandet med magnesiumstearat og ble presset til tabletter.
De følgende målinger demonstrerer anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 25 Måling av hemning av enz<y>maktivitet for rekombinant human mastcelle- chvmase
Etter tilsetning av 2 ul DMSO-løsning inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til 50 ul Buffer A (0,5-3,0 M NaCI, 50 mM Tris-HCI, pH 8,0) inneholdende 1-5 ng av den aktive humane mastcelle-chymase oppnådd i Eksempel 16, ble 50 ul Buffer A inneholdende 0,5 mM succinyl-alanyl-histidyl-prolyl-fenylalanylparanitroanilid (Bacchem) tilsatt som substrat og fikk reagere i 5 minutter ved romtemperatur. Endringene over tid i absorbans ved 405 nm ble målt for å undersøke hemmende aktivitet.
Som et resultat ble forbindelse nr. A39, A56, A58, A59, A63, 475, A154, A519, A534, A536, A538, A615, A1112 og A1114 observert å vise hemmende aktivitet på IC50 = 1 nM til mindre enn 10 nM, mens forbindelse nr. A38, A41, A42, A54, A135, A137, A152, 491, 471, A436, 456, A521 og 463 ble observert å vise hemmende aktivitet på IC50 = 10 nM til 100 nM.
Som det er vist ovenfor, viser benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse sterk chymase-hemmende aktivitet. Således ble
benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse ble klart påvist å være human chymase-aktivitetsinhibitorer som kan anvendes klinisk for anvendelse ved forebygging og/eller behandling av forskjellige sykdommer som involverer human chymase.
Eksempel 26 Fremstilling av tabletter
Tabletter ble fremstilt med den individuelle tablettsammensetning som er vist nedenfor.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (forbindelse fra eksemplene), laktose og potetstivelse ble blandet fulgt av jevn fukting med en 20% etanolløsning av polyvinylpyrrolidon som passerer gjennom en 20 mesh sikt, tørking ved 45°C og igjen passering gjennom en 15 mesh sikt. Granulene oppnådd på denne måten ble deretter blandet med magnesiumstearat og presset til tabletter.
Eksempel 27 Måling av blodkonsentrasjon under administrering ved intragastrisk tvungen foring av rotter
Forbindelsene angitt som forbindelsene A39, A52 og A244 ovenfor ble administrert ved intragastrisk tvungen foring til SO-hannrotter under fasting i en dose på 30 mg/kg, hvoretter blodprøver ble oppsamlet umiddelbart etter administrering og ved 30 minutter og 1, 2 og 4 timer etter administrering. Etter oppsamling av blodprøver, hvor prøver ble separert straks i serumkomponenter, ble forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ekstrahert ved vanlige fastfase-ekstraksjonsmetoder, og de resulterende prøver ble analysert ved HPLC under anvendelse av en ODS-kolonne (32% acetonitril-vann-0,05% TFA ble anvendt for den mobile fasen for forbindelsene nr. 52 og 244, mens 47% acetonitril-vann-10 mM ammoniumacetat buffer (pH 4,0) ble anvendt for den mobile fasen for forbindelse nr. 39) fulgt av måling av mengden av den uendrete form. Resultatene er vist i tabellen nedenfor.
På basis av resultatene ovenfor ble forbindelsene ifølge foreliggende
oppfinnelse raskt absorbert etter administrering og blodkonsentrasjoner av den uendrete form som er vist i tabellen, ble målt etter 30 minutter. Videre, selv om blodkonsentrasjoner synker gradvis inntil 4 timer etter administrering, kunne en betraktelig mengde av de uendrete former fortsatt bekreftes selv ved 4 timer
etter administrering. Således ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bestemt å være en gruppe forbindelser som har fremragende farmakokinetiske egenskaper. De farmakokinetiske egenskapene til gruppen av forbindelser hvor A er -CH2CH2CH2- er spesielt fremragende.
Eksempel 28 In vitro metabolismetest ved anvendelse av levermikrosomer
( Ms)
Målemetode:
<*> Reaksjonsløsningens sammensetning og reaksjonsbetingelser
Den metabolske hastighet ble bestemt fra reduksjonen i mengden av den uendrete formen ved hver reaksjonstid og reaksjonstiden basert på tilegning av en verdi på 100% til mengden av den uendrete form ved begynnelseskonsentrasjonen (reaksjonstid: 0 minutter) og den metabolske hastighet på den tid den metabolske hastighet nådde et maksimum ble evaluert som MR-verdien.
MR = (substratkonsentrasjon ved reaksjonstid: 0 min. -
substratkonsentrasjon etter reaksjon) * reaksjonstid
■*■ proteinkonsentrasjon (nmol/min./mg protein)
Disse metoder ble anvendt for å oppnå måleresultatene angitt nedenfor.
I henhold til resultatene ovenfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelseen en gruppe av metabolisk stabile forbindelser. Gruppen av forbindelser hvor A er -CH2CH2CH2- ble bestemt til å være en gruppe spesielt metabolisk stabile forbindelser.
Industriell anvendelighet
Tiobenzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse og de medisinsk akseptable salter derav viser en kraftig aktivitet til å hemme human chymase. Således kan nevnte tiobenzimidazolderivater og de medisinsk akseptable salter derav anvendes som human chymase-inhibitor, som klinisk anvendelige forebyggende og/eller terapeutiske midler for inflammatoriske sykdommer, allergiske sykdommer, sykdommer i de respiratoriske organer, sykdommer i sirkulasjonssystemet eller sykdommer med ben/brusk-metabolisme.

Claims (20)

1. Tiobenzimidazolderivat representert ved den følgende formel (1): hvor, R<1> og R<2>, samtidig eller uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R<1> og R2 sammen danner -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- eller -CH2-CH2-CH2-; A representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en fenylengruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe; E representerer COOR3, SO3R3, CONHR3, S02NHR3, en tetrazolgruppe, en 5-okso-1,2,4-oksadiazolgruppe eller en 5-okso-1,2,4-tiadiazolgruppe i hvilken R3 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer; G representerer en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan være avbrutt med én eller flere C=0, O, S, S02 og NR<3>, i hvilken R<3> er som definert ovenfor; m representerer et helt tall på 0 til 2; når m er 0 og A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, da representerer J en usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert naftylgruppe,_substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe; når m er 0 og A er en substituert eller usubstituert fenylengruppe eller en usubstituert (pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe), da representerer J en substituert eller usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert (fenylgruppe eller neftylgruppe), substituert eller usubstiturt (benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe); eller når m er 0 og A er en enkeltbinding, eller når m er 1 eller 2, da representerer J en substituert eller usubstituert, lineær, cyklisk eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, substituert eller usubstituert (fenylgruppe eller naftylgruppe), substituert eller usubstituert (benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe), (substituenten her angir et halogenatom, OH, CN, lineær eller forgrenet Ci til Cs alkylgruppe, lineær eller forgrenet Ci til C6 alkoksylgruppe, lineær eller forgrenet Ci til C6 alkylsulfonylgruppe, trifluormetylgruppe eller trifluormetoksygruppe, hvorav én eller flere kan være substituert uavhengig i hvilken som helst stilling i ringen eller alkylgruppen); og X representerer CH eller et nitrogenatom; eller et medisinsk akseptabelt salt derav (nedenfor referert til som" tiobenzimidazolderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse").
2. Tiobenzimidazolderivat ifølge krav 1, hvor i formelen (1) ovenfor A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, en fenylengruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, en usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Tiobenzimidazolderivat ifølge krav 1, hvor i formelen (1) ovenfor, A er en usubstituert pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Benzimidazolderivat ifølge krav 1, hvor i formelen (1) ovenfor, A er en substituert eller usubstituert Ci til Ce lineær eller forgrenet alkylengruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Benzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvor i formelen (1) ovenfor, m er 0, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvor i formelen (1) ovenfor, merl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvor i formelen (1) ovenfor, m er 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvor i formelen (1) ovenfor, m er 0, A er en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer og J er en substituert naphtylgruppe, en substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en kinolylgruppe, isokinolylgruppe, en kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, en indolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en benzotiofenylgruppe eller en benzisoksazolylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvor i formelen (1) ovenfor, m er 0, A er en substituert eller usubstituert fenylengruppe eller en usubstituert (pyridylengruppe, furanylengruppe eller tienylengruppe), og J er en unsubtituted (fenylgruppe eller naftylgruppe) eller en substituert eller usubstituert (benzofuranylgruppe, en benzimidazolylgruppe, en kinolylgruppe, en isoqinolylgruppe, en kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, en indolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en benzotiofenylgruppe eller en benzisoksazolylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Tiobenzimidazolderivat derivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 hvor i formelen (1) ovenfor, G er -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CO-, -CH2CH20-, -CH2CONH-, -CH2SO2-, -CH2S- eller -CH2CH2S- eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 hvor i formelen (1) ovenfor, R<1> og R<2> samtidig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller R<1> og R2 uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en cyanogruppe eller en hydroksygruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Benzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 hvor i formelen (1) ovenfor, R<1> og R2 er samtidig eller uavhengig et hydrogenatom, halogenatom, O til C4 alkylgruppe, Ci til C4 alkoksylgruppe, trifluormetylgruppe, cyanogruppe eller hydroksylgruppe eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 hvor i formelen (1) ovenfor, E representerer COOH eller en tetrazolgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Benzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 hvor i formelen (1) ovenfor, E er -COOH eller en tetrazol-5-ylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14 hvor i formelen (1) ovenfor, X representerer CH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Benzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15 hvor i formelen (1) ovenfor, J er en substituert eller usubstituert benzofuranylgruppe, benzimidazolylgruppe, kinolylgruppe, isokinolylgruppe, kinoksalylgruppe, benzoksazolylgruppe, indolylgruppe, benzotiazolylgruppe, benzotiofenylgruppe eller benzisoksazolylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 16 med en aktivitet som hemmer human chymase eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Farmasøytisk preparat omfattende minst ett tiobenzimidazolderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, som er et preventivt og/eller terapeutisk middel for en sykdom.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 19, hvor nevnte sykdom er en inflammatorisk sykdom, en allergisk sykdom, en sykdom i respiratoriske organer, en sykdom i kretsløpsorganer eller en sykdom ved ben/bruskmetabolisme.
NO20010193A 1998-07-15 2001-01-12 Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse NO318957B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20025098 1998-07-15
PCT/JP1999/003799 WO2000003997A1 (fr) 1998-07-15 1999-07-14 Derives de thiobenzimidazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010193L NO20010193L (no) 2001-01-12
NO20010193D0 NO20010193D0 (no) 2001-01-12
NO318957B1 true NO318957B1 (no) 2005-05-30

Family

ID=16421274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010193A NO318957B1 (no) 1998-07-15 2001-01-12 Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7268145B2 (no)
EP (1) EP1097926A4 (no)
JP (1) JP3923255B2 (no)
KR (1) KR100903531B1 (no)
CN (1) CN1187337C (no)
AU (1) AU758789B2 (no)
BG (1) BG65514B1 (no)
BR (1) BR9912098A (no)
CA (1) CA2336909C (no)
EE (1) EE04904B1 (no)
HR (1) HRP20010030A2 (no)
HU (1) HUP0103256A3 (no)
ID (1) ID26899A (no)
IL (1) IL140862A (no)
IS (1) IS5807A (no)
NO (1) NO318957B1 (no)
NZ (1) NZ509207A (no)
PL (1) PL203730B1 (no)
RU (1) RU2237663C2 (no)
SK (1) SK212001A3 (no)
TR (1) TR200100047T2 (no)
WO (1) WO2000003997A1 (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3923255B2 (ja) 1998-07-15 2007-05-30 帝人株式会社 チオベンズイミダゾール誘導体
US20040010004A1 (en) 2000-01-17 2004-01-15 Naoki Tsuchiya Benzimidazole derivatives
JP2007119478A (ja) * 1998-07-15 2007-05-17 Teijin Ltd チオベンズイミダゾール誘導体
US20030083315A1 (en) * 2000-01-17 2003-05-01 Naoki Tsuchiya Human chymase inhibitors
EP1249450B1 (en) * 2000-01-17 2007-10-10 Teijin Pharma Limited Benzimidazole derivatives as human chymase inhibitors
WO2001062294A1 (fr) 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter des dermatites
JP4759500B2 (ja) * 2001-02-22 2011-08-31 帝人株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法
NZ522150A (en) 2001-02-22 2006-03-31 Teijin Ltd Benzo[b]thiophene derivatives and processes for preparing the same
WO2004007464A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. イミダゾール誘導体
CL2004001034A1 (es) * 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
WO2005018672A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Teijin Pharma Limited キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤
BRPI0514611A (pt) * 2004-08-26 2008-06-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de um composto, compostos, e, medicamento
EP1826207A4 (en) * 2004-11-12 2009-05-20 Teijin Pharma Ltd ACID SALT OF A BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF
UA95788C2 (en) * 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
JP4339371B2 (ja) * 2007-03-22 2009-10-07 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント 情報処理装置および情報処理方法
TW200916098A (en) * 2007-06-14 2009-04-16 Teijin Pharma Ltd Agent for lowering uric acid level
WO2009133964A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 国立大学法人九州大学 酸化ストレス抑制剤
WO2010036613A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2888008B1 (en) 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
WO2014031441A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
BR112015003109A2 (pt) 2012-08-22 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2.
KR101435496B1 (ko) * 2012-10-22 2014-08-28 한국과학기술연구원 미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5617073B2 (no) * 1971-10-28 1981-04-20
DE2648411C2 (de) * 1976-10-26 1984-05-17 Mtu Motoren- Und Turbinen-Union Friedrichshafen Gmbh, 7990 Friedrichshafen Mehrzylindrige Dieselbrennkraftmaschine
FR2430950A1 (fr) 1978-07-10 1980-02-08 Delalande Sa Nouveaux derives heterocycliques de la benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4312308A (en) * 1980-02-21 1982-01-26 Slattery Gordon C Compression relief system for internal combustion engine
JPS62212386A (ja) 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0251536A1 (en) 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
US4839365A (en) 1987-05-19 1989-06-13 Shinogi & Co., Ltd. Thienopyridine derivatives useful in treating gastric ulcers
AT389107B (de) 1987-12-03 1989-10-25 Fisons Plc Neue benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPH01265089A (ja) 1988-04-15 1989-10-23 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１−（イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US5128339A (en) 1990-11-01 1992-07-07 Sterling Winthrop Inc. Proteolytic enzyme inhibition method
GB8911453D0 (en) 1989-05-18 1989-07-05 Minnesota Mining & Mfg Speed and contrast promoted silver halide rhodium doped emulsions
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5449682A (en) 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
FR2658511B1 (fr) * 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5128359A (en) 1990-02-16 1992-07-07 Laboratoires Upsa Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5374615A (en) 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
CA2061159A1 (en) 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5128327A (en) 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
TW300219B (no) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
JPH05112559A (ja) 1991-10-18 1993-05-07 Morishita Roussel Kk ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
EP0577023A3 (en) 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
JPH0820584A (ja) 1994-07-04 1996-01-23 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体及びその用途
EP0721944B1 (en) 1994-07-29 2001-01-17 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
JPH08208654A (ja) 1994-11-24 1996-08-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd キマーゼ活性を阻害し、かつ一酸化窒素生成を抑制する新規トリアジン誘導体
DE69634122D1 (de) 1995-04-27 2005-02-03 Mitsubishi Pharma Corp Heterocyclische amidverbindungen und deren medizinische verwendung
EP0849259A4 (en) 1995-07-17 1998-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
JP3537231B2 (ja) 1995-07-24 2004-06-14 第一サントリーファーマ株式会社 ヒダントイン誘導体およびその用途
DE69622148T2 (de) 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Limited, Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
CN1088706C (zh) 1996-10-25 2002-08-07 卫福有限公司 新型杂环酰胺化合物及其医药用途
WO1999026932A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
AU3538899A (en) 1998-04-30 1999-11-23 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Condensed imidazole derivative and therapeutic agent for liver disease
JP3923255B2 (ja) 1998-07-15 2007-05-30 帝人株式会社 チオベンズイミダゾール誘導体
EA004746B1 (ru) 1999-06-28 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Also Published As

Publication number Publication date
US20070275995A1 (en) 2007-11-29
HRP20010030A2 (en) 2001-12-31
SK212001A3 (en) 2001-11-06
US7268145B2 (en) 2007-09-11
IL140862A0 (en) 2002-02-10
EP1097926A1 (en) 2001-05-09
WO2000003997A1 (fr) 2000-01-27
NO20010193L (no) 2001-01-12
NZ509207A (en) 2003-01-31
CN1187337C (zh) 2005-02-02
EE200100022A (et) 2002-06-17
JP3923255B2 (ja) 2007-05-30
BG65514B1 (bg) 2008-10-31
CN1316998A (zh) 2001-10-10
BG105149A (en) 2001-08-31
PL203730B1 (pl) 2009-11-30
IL140862A (en) 2005-05-17
KR100903531B1 (ko) 2009-06-23
AU758789B2 (en) 2003-03-27
KR20010079527A (ko) 2001-08-22
ID26899A (id) 2001-02-15
EE04904B1 (et) 2007-10-15
BR9912098A (pt) 2001-09-25
TR200100047T2 (tr) 2001-10-22
EP1097926A4 (en) 2004-06-30
US20060040976A1 (en) 2006-02-23
HUP0103256A3 (en) 2002-05-28
HUP0103256A2 (hu) 2002-04-29
PL345540A1 (en) 2001-12-17
AU4651999A (en) 2000-02-07
CA2336909A1 (en) 2000-01-27
RU2237663C2 (ru) 2004-10-10
IS5807A (is) 2001-01-12
CA2336909C (en) 2009-10-20
NO20010193D0 (no) 2001-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318957B1 (no) Tiobenzimidazol-derivater og farmasoytiske preparater inneholdene disse
NO324049B1 (no) Benzimidazol-derivater, anvendelse av disse for fremstilling av terapeutisk middel for behandling av sykdommer samt farmasoytiske preparater omfattende slike
TWI505829B (zh) 三衍生物、其用途及含有其之具有鎮痛作用的醫藥組成物
AU783839B2 (en) Human chymase inhibitors
AU2003257300B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
US20050267148A1 (en) Benzimidazole derivative
US7176320B2 (en) Benzimidazole derivative
WO2014064219A1 (fr) Derives de 1 h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
JP2001199968A (ja) アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2007119478A (ja) チオベンズイミダゾール誘導体
JP2001199983A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CZ2001153A3 (cs) Thiobenzimidazolové deriváty
AU2007234538B2 (en) Benzimidazole derivatives
NO20023752L (no) 2-karboksamid-benzimidazoler som er nyttige ved behandling og forebygging av iskemisk reperfusjonsskade
MXPA01000011A (en) Thiobenzimidazole derivatives
JPH06228100A (ja) 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees