HU199870B - Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199870B HU199870B HU882706A HU270688A HU199870B HU 199870 B HU199870 B HU 199870B HU 882706 A HU882706 A HU 882706A HU 270688 A HU270688 A HU 270688A HU 199870 B HU199870 B HU 199870B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- purine
- methoxy
- arabinofuranosyl
- mmol
- added
- Prior art date
Links
- -1 purine arabinoside Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 69
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 10
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000006405 Uridine phosphorylase Human genes 0.000 description 9
- 108010019092 Uridine phosphorylase Proteins 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Chemical group 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical group CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQQHOWKTDKKTHO-RVHPBSMSSA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC=NC=2N1C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UQQHOWKTDKKTHO-RVHPBSMSSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-n-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(NC)=NC2=C1NC=N2 VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003317 D-arabinofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 2
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GZBRVFFTXXCAHH-UHTZMRCNSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O GZBRVFFTXXCAHH-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGOXVNAIIIINE-CWCNFMNOSA-N 1-[(3R,4R,5S,6R)-4,5-diacetyl-6-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]ethanone Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1OC(C(C)=O)[C@@H](O)[C@](O)(C(C)=O)[C@@]1(O)C(C)=O CHGOXVNAIIIINE-CWCNFMNOSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purine Chemical compound CCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purin-2-amine Chemical compound NC1=NC(I)=C2NC=NC2=N1 CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFSSALYRLHPY-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purine Chemical compound IC1=NC=NC2=C1NC=N2 NIBFSSALYRLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7h-purine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purine Chemical compound CCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Chemical group 0.000 description 1
- BOUSQFROHUGUEZ-CCXZUQQUSA-N COC1=NC(=NC2=C1NC=N2)[C@H]3[C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O Chemical compound COC1=NC(=NC2=C1NC=N2)[C@H]3[C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O BOUSQFROHUGUEZ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000943420 Homo sapiens Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 206010021882 Infections and infestations congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KJQJCIDYOUQEET-ZSKVKKPNSA-N [(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)COC(COC1=CC=CC=C1)=O KJQJCIDYOUQEET-ZSKVKKPNSA-N 0.000 description 1
- DCMOCFQMOUXEMQ-QRKAXHLRSA-N [(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)COS(=O)(=O)C DCMOCFQMOUXEMQ-QRKAXHLRSA-N 0.000 description 1
- ZRBNKLOBQRUKEE-MBMVNNNZSA-N [(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)OC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZRBNKLOBQRUKEE-MBMVNNNZSA-N 0.000 description 1
- SFWXUZXOBGQPCT-BKWHQTBESA-N [(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl propanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(OC)=C2N=C1 SFWXUZXOBGQPCT-BKWHQTBESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002215 arabinonucleoside Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical group 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=N1 MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1 RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás helyettesített purin-arabinozidok és fiziológiailag elfogadható származékaik, elsősorban észtereik, valamint a vegyületeket tartalmazó DNS vírus által okozott megbetegedések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására.
A Varicella-herpes Zoster vírus (VZV), amely a bárányhimlőt és az övsömört okozza, a herpesz-családhoz tartozó DNS vírus. A Varicella (bárányhimlő) az elsődleges betegség, amelyet a VZV immunitás nélküli személynél okoz. Ez általában a gyermekek enyhe lefolyású betegsége, amely lázzal és viszkető kiütésekkel jelentkezik. A Herpes Zoster (övsömör) a betegség visszatérő formája, amely olyan felnőtteknél jelentkezik, akik előzetesen a Varicella zoster vírussal már fertőzöttek voltak. Ennek a fertőzésnek a klinikai tünetei: neuralgia és hólyagos bőrkiütés, amelynek eloszlása unilaterális és dermatomális. A gyulladás elterjedése paralízishez vagy görcsös rohamhoz vezethet, valamint kómához is, ha az agyhártya is fertőzötté válik.
Immunhiányos betegeknél a vírus elszóródhat és súlyos, gyakran végzetes betegséget okozhat. Immunhiány jöhet létre olyan betegeknél, akiket szervátültetésnél alkalmazott gyógyszerek miatt vagy betegség, például az AIDS miatt, amely az immunrendszert lerombolja és az áldozatát könnyen támadhatóvá teszi olyan fertőzésekkel szemben, amelyek egyébként nem lennének veszélyesek.
A Cytomegalovirus (CMV) a herpeszcsalád egy másik vírusa. A fertőzést meg lehet kapni gyermekkorban vagy serdülőkorban és a fertőzés valószínűleg leggyakoribb formája a méhen belüli magzati fertőzés. A veleszületett fertőzéseknek azonban mintegy 90%-a tünetmentes születéskor. Az anya terhesség alatti fertőzését általában úgy tekintik, mint az egyik legnagyobb veszélyt a születendő gyermekre nézve, míg a magzati fertőzések reaktivációja általában klinikailag tünetmentes. A klinikai tüneteknek igen széles skálája ismeretes a haláltól és a súlyos betegségektől (mikrokefália, splenohepatomegália, sárgaság, szellemi fogyatékosság) a súlygyarapodás nehézségén a mellkasi és füli fertőzések iránti érzékenységen keresztül egészen a gyakorlatilag teljes tünetmentességig. Fiatal felnőtteknél a fertőzés gyakran észrevehetetlen vagy szoros fizikai kontaktusból eredő mirigylázhoz hasonló betegségként jelentkezik. A VZV fertőzéseknél ismertetettekhez hasonlóan súlyos fertőzések következhetnek be, ha az alvó vírus immunveszélyeztctett betegségekben reaktíválódik. Ilyen fertőzések megnövekedett halandósághoz vezetnek retinitis, pneumonitis és gyomor- és bélmegbetegedések esetén.
A találmány szerint előállított helyettesített
Eurin-arabino-nukleozidok, amelyekre jellemző, ogy a puringyűrű 2- és 6-helyzetében szubsztituálva van, hatásosan alkalmazhatók emberi vírusfertőzések, különösen a Varicella zoster vírus (VZV vagy a Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzések ellen.
A találmányunk tárgya egyrészt, hogy az (I) általános képletű purin-arabinozid-származékok
- a képletben
Ri jelentése jódatom, metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport, két 1 — 5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport,
Q2, Q3 és Q$ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-4 szénatomszámú alkoxi-, fenil- vagy fenil-oxi-csoporttal helyettesített 1 — 6 szénatomszámú alkanoil-csoport, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, toluol-szulfonil-csoport, adott esetben halogén-, 1 — 4 szénatomszámú alkil-, 1 — 4 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, aminocsoporttal, illetve halogénatommal helyettesített benzoil-csoport,
Q2 és Q3 együtt lehet 1,1,3,3-tetraizopropil- 1,3-disziloxán- 1,3-diil-csoport, vagy a cukormolekula 2- és 3-as helyzete között egy lixo-konfigurációjú 2,3-anhidrokötés lehet, azzal a feltétellel, hogy amikor R2, Q2, Q3 és Q5 jelentése hidrogénatom, Rj metoxicsoporttól, dimetil-amino-csoporttól eltérő jelentésű — hatékonyan alkalmazhatók a VZV vagy CMV által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére.
Az (I) általános képletben az alkilcsoportok (ide értve az alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportokat is) előnyös jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek az előnyös vegyületek, amelyek képletében
a) R2 jelentése hidrogénatom és
b) Rj jelentése etoxi- vagy propoxiesoport, vagy
c) Rj jelentése jódatom.
A következő vegyületek a találmány szempontjából előnyös vegyületek, mivel a VZV vagy a CMV vírus ellen erős vírusellenes hatásuk van:
1) 9-/y-D~arabino-furanozil-6-etoxi-9H-purin,
2) 9-/?-D-arabino-furanozil-6-jód-9H-purin,
3) 9-/3-D-arabino-furanozil-2-amino-jód-purin,
4) 9-/3-D-arabino-furanozil-2-klór-6-metil-amino-9H-purin
5) 9-/J-D-arabino-furanozil-6-ciklopropil-amino-9H-purin,
6) 9-/3-D-arabino-furanozil-2-amino-6-etil-metil-amino-9H-purin,
7) 9-/?-D-arabino-furanozil-2-amino-6-metoxi-9H-purin
8) 9-/3-D-arabino-furanozil-6-n-propoxi-9H-purin.
A felsoroltak közül különösen előnyös vegyület a 2, vegyület.
A találmány további jellemző vonása, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban, nevezetesen a VZV vagy CMV vírus által okozott emberi vírusfertőzések kezelésében fel lehet használni.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatilag elfogadható észterek, mivel ezek alkalmasak arra, hogy orális adagolás
-2HU 199870 Β esetén a páciens plazmájában az anyavegyület legmagasabb koncentrációját biztosítsák. A találmány szempontjából előnyös új vegyületek a 9-/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purin gybgyászatilag alkalmas észterei, amelyek az arabinóz molekula 2’-, 3’- és/vagy 5’-helyzetben helyettesített arabinózcsoport mono-, di- vagy triészterei.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közül előnyös észterek és éterek a következők:
9) 9-(5-O-benzoil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
10) 6-metoxi-9-(5-O-(4-metil-fenil-szulfonil)-/?-D-arabino-furanozil]-9H-purin,
11) 6-metoxi-9-(5-O-metil-szulfonil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
12) 9-(5-O-(4-metil-benzoil)-/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
13) 9-(5-0-(4-klór-benzoil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
14) 9-(5-O-(4-metoxi-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
15) 6-metoxi-9-(5-O-fenil-acetil-jJ-D-arabino-furanozil)-9H-purin,
16) 6-metoxi-9-(5-O-fenil-oxi-acetil-/?-D-arabino- f uranozil )-9H- purin,
17) 6-metoxi-9-(5-O-metoxi-acetil-/?-D-arabino-furanozil )-9H- purin,
18) 9-/5-O-(4-nitro-benzoil(9-D-arabino-furanozil/-6-metoxi-9H-purin,
19) 6-metoxi-9-(5-O-metoxi-acetil-0-D-arabino-furanozil)-9H-purin,
20) 9-/5-ü-(4-amino-benzoil)-/3-D-arabino-furanozil/-6-metoxi-9H-purin,
21) 6-metoxi-9-(5-O-propionil-/?-D-arabino-furanozil )-9H- purin,
22) 975 O-butanoil-/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
23) 9-/5-0-(2,2-dimetil-propionil)-/?-D-arabino-furanozil/-6-metoxi-9H-purin,
24) 9-(5-acetil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
25) 6-metoxi-9-/5-0-(2-metil-propionil)-J8-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
26) 6-metoxi-9-/2-O-(2,2-dimetil-propionil)-3-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
27) 6-metoxi-97(2,3,5-tri-O-acetil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
28) 6-metoxi-9-(2-O-pentanoil-/J-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
29) 9-(2 O-bL.anoil /3-D-arabino-furanozil)-6-meloxi-9H-purin,
30) 6-metoxi-9-/2-O-(2-metil-propionil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
31) 9-(3-O-benzoil-/)-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin,
32) 9-(2,3-anhidro-0-D-arabino-lixofuranozil)-6-metoxi-purin,
33) 6-metoxi-9-/(2-O-(4-metoxi-benzoil)-j9-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
34) 6-metoxi-9-/(2-O-(4-metil-benzoil)-/J-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
35) 9-/3-O-(4-klór-benzoil)-j9-D-arabino-furanozil/-6-metoxi-9H-purin,
36) 6-metoxi-9-/3,5-0-(1,1,3,3-tetraiznpropil- 1,3-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozU/-9H-purin,
37) 6-metoxi-/2-O-(2-amino-benzoil)-/J-D5 -arabino-furanozil/9H-purin,
38) 6-metoxi-9-/2-0-(4-metil-benzoil)-3,5-0-(l,l,3,3-tetraÍzopropÍl-disziloxán-l,3-diil)-/3-D-arabino-furanozil/-9H-purin,
39) 6-metoxi-9-/2-0-(4-metoxi-benzoil)-3,510 -0-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanoz.il/-9H-purin,
40) 9-/2-(4-klór-benzoil)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozil/-6-metoxi-9H-purin,
41) <j-/?-D-arabino-furanozÍl-6-dimetil-amin-9H-purin 5’-monofoszfátésztere,
42) 6-metoxi-purin-arabinozid-5’-monofoszfát,
43) 6-metoxi-purin-arabinozid-5’-trifoszfát.
Különösen előnyös a 12., 20., és 28. számú vegyület.
Az (I) általános képletű purin-nukleozidokat és származékaikat a továbbiakban a találmány szerint előállított vegyületeknek vagy hatóanya25 goknak nevezzük. A találmány szerint előállított vegyületeket a VZV vagy CMV vírus által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására lehet felhasználni, az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárás szintén találmányunk körébe tartozik.
A VZV vagy CMV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszer abból áll, hogy a megbetegedett embernek a találmány szerint előállított vegyületből hatékony dózist adagolunk.
Az ismertetett módszer azt jelenti, hogy megakadályozzuk a VZV vagy CMV vírusok replikációját valamely emlős vírust hordozó sejtjeiben olymódon, hogy a fertőzött sejtekre az (I) általános képletű vegyületből vagy annak gyógyászatilag alkalmas származékából hatékony vírusreplikációt gátló dózist alkalmazunk.
A találmány szerint előállított vegyületeket a korábban említett \7AJ és CMV fertőzések kezelésére lehet alkalmazni.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas származékaikat (a továbbiakban ezeket együttesen hatóanyagoknak nevez50 zük) bármely, a kezelendő állapotnak megfelelő módon adagolhatjuk. Például orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan, (bukkálisan és szublinguálisan), vaginálisan és parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intra55 dermálisan, intratecálisan és epidurálisan). A legalkalmasabb mód a kezelendő állapot függvényében választandó meg.
A fentebb említett valamennyi esetben az (1) általánós képletű hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függ, például a kezelendő állapot súlyosságától, a kezelendő személytől és végülis az orvos döntése határozza meg. Általában azonban a fenti esetekben a hatékony dózis 0,1 és 250 mg/testsúlykg naponta, előnyösen 0,1-100 mg/testsúlykg naponta, legelőnyösebben 1-20
HU 199870 Β mg/testsúlykg naponta. Optimális dózisként a napi 15 mg/testsúlykg adható meg (ha másképp nem jelezzük, a hatóanyag az (I) általános képletű vegyületre számítandó, ezek sóira és észtereire a számokat arányosan növelni kell). A kívánt dózist előnyösen kettő, három, négy vagy több részre elosztva adagoljuk megfelelő intervallumonként a nap folyamán ezeket az adagokat egységnyi adagolási formákban adhatjuk be, amelyek például 5 —1000 mg, előnyösen 20 — 500 mg, legelőnyösebben 100 — 400 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként.
Habár a hatóanyagok önmagukban is alkalmazhatók, előnyös azokat a gyógyszerkészítmény formájában előállítani. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy, fentiekben meghatározott hatóanyagot, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, és adott esetben egy másik hatóanyagot, például láz- vagy fájdalomcsillapítót is tartalmaznak. A vírusos fertőzéseket ugyanis gyakran kíséri láz és fájdalom. A hordozóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük abban az értelemben, hogy összeférhetők legyenek a készítmény többi komponensével és ne legyenek károsak a beteg számára.
A készítményekhez tartoznak a megfelelő, orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan (bukkálisan és szublinguálisan), vaginálisan vagy parenterálisan (például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intradermálisan, intratecálisan vagy epidurálisan) adagolható gyógyszerformák. A készítményeket előnyösen egységnyi adagolási formákban állítjuk elő a gyógyszerészeiben jól ismert szerekkel. így a hatóanyagot a hordozóanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat, összekeverik . Általában a készítményeket úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot folyékony hordozóanyagokkal vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel alaposan összekeverik, majd szükség esetén a terméket formázzák.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül megemlítjük a jól elkülöníthető egységeket, például a kapszulákat, az ostyatokokat, tablettákat, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak; ezenkívül a porokat vagy granulátumokat; oldatokat, a vizes vagy vízmentes folyadékokkal készített szuszpenziókat; vagy az olaja-vízben folyékony emulziókat vagy a víz-az-olajban folyékony emulziókat. A hatóanyag kiszerelhető pirula, elektuárium vagy pép formájában is.
A tabletta előállítása préseléssel vagy olvasztással, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával történhet. A préselt tabletták készíthetők megfelelő tablettázógépen, a hatóanyagot ilyenkor gördülékeny formájú anyag, por vagy granulátum formájában alkalmazzuk és adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal), kenőanyaggal, inért hígítószerrel, konzerválószerrel, bomlást elősegítő anyaggal (például nátrium-keményítő glikoláttal, térhálósított povidonnal, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel együtt. Olvasztott tablettákat úgy készítünk, hogy megfelelő gépben megolvasztjuk az inért hígítófolyadékkal nedvesített poralakú vegyületet. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy hornyolhatjuk, vagy elkészíthetjük úgy, hogy lassan vagy ellenőrzött módon adják le a hatóanyagot. Ehhez például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazhatunk.
Szem vagy egyéb külső szövet, például a szám vagy a bőr fertőzése kezelésére a készítményeket előnyösen topikálisan alkalmazható kenőcsök vagy krémek formájában szereljük ki, ezek például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg%, legelőnyösebben 0,5 —10 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A kenőcs formájában történő kiszerelés esetén a hatóanyagot akár paraffinos, akár vízzel keverhető kenőcs alaphoz tehetjük hozzá. Ezenkívül készíthetünk a hatóanyagból olaj-a-vízben krémalappal krémet is.
Kívánt esetben a krém vizes fázisa alkalmazhat például legalább 30 tömeg% polialkoholt, vagyis olyan alkoholt, amely két vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, például propilénglikolt, bután-1,3-diolt, mannitot, szorbitot, glicerint, polietilénglikolt vagy ezek keverékét. A helyi kezelésre alkalmas készítmények előnyösen tartalmaznak egy olyan vegyületet is, amely elősegíti a hatóanyagnak a bőrön keresztül vagy egyéb fertőzött területen keresztül történő abszorpcióját vagy penetrációját. Ilyen bőrön át való penetrációt elősegítő szer például a dimetil-szulfoxid és analógjai.
A találmány szerint előállított emulzió olajos fázisát ismert alkotórészekből ismert módon készíthetjük. Ez a fázis tartalmazhat egy emulgeálószert is, azonban előnyösen egy vagy több emulgeálószer zsírral vagy olajjal vagy zsírral és olajjal alkotott keverékét tartalmazza. Előnyösen tartalmaz egy hidrofil emulgeálószert és egy lipofil emulgeálószert, amely stabilizátorként hat. Szintén előnyös, ha olajat és zsírt is tartalmaz. Az egy vagy több emulgeálószer az egy vagy több stabilizálószerrel együtt alkotja az úgynevezett emulgeáló viaszt és a viasz az olajjal és/vagy zsírral együttesen alkotja az úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot, amely a krémek olajos diszpergálását alkotja.
A találmány szerint előállított készítmények előnyös emulgeáló- és emulziós stabilizálószerei közül példaként megemlítjük a Tween 60-at, Span 80-at, ketosztearil-alkoholt, mirisztíl-alkoholt, gliceril-monosztearátot és a nátrium-laurilszulfátot.
A készítményhez a megfelelő olajokat vagy zsírokat a kozmetikai tulajdonságaik alapján választjuk meg, mivel a hatóanyag oldhatósága a legtöbb gyógyászati emulzióban alkalmazandó olajban' igen alacsony. A krémnek lehetőleg nem-zsírozó, nem-szennyező és mosható terméknek kell lennie, amely megfelelő konzisztenciával rendelkezik ahhoz, hogy a tubusból vagy egyéb tartályból ne folyjon ki. Alkalmazhatunk egyenes vagy elágazó láncú egy- vagy kétbázisú kókuszzsír-alkilésztereket, például diizoadipá-4HU 199870 Β tol, izocetil-sztearátot, propilénglikol-diésztert, valamint izopropil-palmitátot, butil-sztearátot, 2-etil-hexil-palmitátot, vagy egy elágazó szénián* cú észterkeveréket, amelyet Crodamol CAP néven hoznak kereskedelmi forgalomba. Előnyösen az utolsó három észtert alkalmazzuk. Ezeket használhatjuk önmagukban vagy a kívánt tulajdonságoktól függő kombinációban. Alkalmazhatunk ezenkívül magas olvadáspontú lipideket, például fehér lágy paraffint és/vagy folyékony paraffint vagy egyéb ásványi olajokat.
A szem helyi kezelésére alkalmas készítmények ezenkívül a szemcseppek is, amelyekben a hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen a hatóanyag valamely vizes oldószerében. A hatóanyag-koncentráció ezekben a készítményekben általában 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, különösen 1,5 tömeg%.
A száj helyi kezelésére alkalmas készítmények közé tartoznak a gyógycukorkák, itt a hatóanyag ízesített alapban, általában szacharózban és akác- vagy tragant-mézgában van; a pasztillák, ahol a hatóanyag inért alakban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácban van, ide tartoznak még a szájöblítő szerek, ahol a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyaghoz adjuk.
Rektális adagolásra alkalmas készítmény a kúp, ahol a hatóanyag megfelelő alapban, például kakaóvajban vagy szalicilátban található.
Nazális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a durva port, ahol a hordozóanyag szilárd és amelynek a részecskemérete 20- 500 mikron. Ezt a készítményt a beteg felszippantja, vagyis az orrához közeltartott poralakú készítményt az orrán keresztül gyorsan belélegzi. A folyékony hordozót tartalmazó készítmények például az orrspray-k vagy az orrcseppek. Ezeknél a hatóanyag vizes vagy olajos oldatban található.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a pesszáriumokat, tamponokat, krémeket, géleket, kenőcsöket, habokat vagy spray-ket, amelyek a hatóanyagot az ilyen célra használatos hordozóanyagokban tartalmazzák.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmények például a vizes és nem-vizes steril injekcióoldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és egyéb olyan segédanyagokat, amelyek révén a készítmény a páciens vérével izotóniás lesz. Ide tartoznak továbbá a vizes és nem-vizes steril szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak még szuszpendálószereket és sűrítőszereket. A készítményeket kiszerelhetjük egységnyi adagokban vagy több adagot tartalmazó tartályokban, például lezárt ampullákban és fiolákban és tárolhatjuk liofilizált állapotban is. Ilyenkor csak a folyékony hordozóanyagot, például injekció esetén a vizet kell hozzáadni közvetlenül a felhasználás előtt. Szükség esetén a fentebb ismertetett steril porokból, granulátumokból és tablettákból is készíthetünk injekciós oldatokat és szuszpenziókat. Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyagból a fent említett napi adagot vagy annak megfelelő törtrészét tartalmazzák.
Magától értetődik, hogy a találmány szerint előállított készítmények az említett komponenseken kívül a készítmény fajtájánál szokásosan alkalmazott egyéb alkotórészt is tartalmazhatnak, például orális adagolásra alkalmas készítmény tartalmazhat ízesítőszert is.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására olymódon, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben Rj és Rj jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Qj, Q3 és Q3 jelentése az (I) képletnél megadott és X jelentése a (II) általános képletű vegyülettől eltérő pirimidin- vagy purin-bázis, reagáltatunk, és kívánt esetben egy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületből foszfát-észtert képezünk vagy egy (I) általános képletű vegyületből észtert vagy étert képzünk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (111) képletben X jelentése előnyösen uracilbázis.
A reakciót elvégezhetjük például úgy, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületet enzimmel kezeljük foszfátsó jelenlétében 5,0 és 9,0 közötti pH értéken, 15 °C és 90 °C, előnyösen 40— 60 °C közötti hőmérsékleten. Enzimként alkalmazhatunk például iridin-foszforilázt, vagy purin-nukleozid-foszforilázt vagy ezek keverékét.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk E. J. Reist és munkatársai: J. Org. Chem.
2]_, 3274-3279 (1962) irodalmi helyen ismertetett módszerével is.
Az (I) általános képletű gyógyászatilag elfogadható észtereket ismert módon készíthetjük, például észtereket úgy állíthatunk elő, hogy az alapvegyületet megfelelő acil-halogeniddel vagy anhidriddel észteresítjük. Úgy is előállíthatunk észtereket, hogy egy megfelelő kilépőcsoportot, például halogénatomot megfelelő karbonsavval helyettesítünk, vagy a kiindulási vegyületet megfelelő anhidro-nukieozidját egy alkalmas karbonsavval vagy annak sójával felnyitjuk.
A továbbiakban néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt.
1. példa
Q-/?-D-Arabino-furanozil-6-etoxi-9H-purin előállítása
0,5 g (3,05 mmól) 6-etoxi-purint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA terméke) és 1,48 g (6,09 mmól) uracil-arabinozidot szuszpendálunk 100 ml 7,4 pH-jú, 0,04% kálium-azidot tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfátban, majd tisztított uridin-foszforilázt (6000 nemzetközi egységet) és purin-nukleozid-foszforilázt (8400 nemzetközi egységet) /T.A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry, 20, 3615 (1981) és a 4.381.444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás/ adunk a szuszpenzióhoz és 35 ’C-on kevertetjűk. 168 óra elteltével újabb 18000
HU 199870 Β egység purin-foszforilázt és 75600 egység purinnukleozid-foszforilázt adunk az elegyhez. Hét nappal később a reakcióelegyet szűrjük és a szürletet Dowex- 1-hidroxid gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (2,5x8 cm-es oszlop). Az oszlopot 90 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes normál propanolban oldjuk és BioRad P-2 oszlopon (5x90 cm-es) kromatografáljuk. A terméket 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. ílymódon 0,363 g 6-étoxi-purin-9-/3-D-arabino-furanozidot kapunk, amely az elemzés szerint 0,3 hidrátot tartalmaz.
Elemanalízis a C^H^N^OjO x 3H2O összegképletre:
számított: C: 47,78, H: 5,55, N: 18,57%, talált: C: 47,99, H: 5,54, N: 18,40%.
2, példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-6-jód-9H-purin előállítása g (4 mmól) 6-jód-purint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA terméke) 15 ml 1,2-dimetoxi-etánban melegítés közben oldunk. 50 ml
10,1 mmólos uracil-arabinozid oldatot adunk az elegyhez 0,04% kálium-azidot tartalmazó 1() mmólos kálium-foszfátban 7,4 pH-nál. Tisztított uridin-foszforilázt (6800 nemzetközi egységet) és purin-nukleozid-foszforilázt (12000 nemzetközi egységet) adunk az elegyhez és 30 °C-on kevertetjük. 21 nap elteltével újabb 4800 egység uridin-foszforilázt és 20000 egység purin-nukleozid-foszforilázt adunk hozzá. 90 nappal később a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, gőzzel melegítjük, majd szűrjük. A szűrletet XAD — 2 gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (5x35 cm-es oszlop). Ezt az oszlopot 2 liter vízzel, majd 2 liter etanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfoga)%-os vizes n-propanolban oldjuk és BioRad Ρ-2-t tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (5x90 cm-es) kromatografáljuk. A terméket 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes n-propanolban oldjuk és Spehadex G — 10-es oszlopon kromatografáljuk (5x90 cm-es). Ezt az oszlopot azután 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószer vákuumban történő lepárlása után 0,253 g 6-jód-purin-9-/?-D-arabino-furanozidot kapunk, amely az elemzés szerint 5 vízmolekulát köt meg.
Elemanalízis a C10HHIN4O4 x 5H2O összegképletre:
számított: C: 29,65, H: 3,48, N: 13,83,
I: 31 32% talált:. C: 39,43, H: 3,53, N: 13,66,
I: 31,20%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 174 ’C.
3. példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-2-amino-6-iód-9H-purin előállítása
6,75 g (25,5 mmól) 2-amino-6-jód-purint (Sigma Chemicals St. Louis, MO, USA terméke) és 15,1 g (61,9 mmól) uracil-arabinozidot összekeverünk 0,31 liter 0,02% kálium-azidot tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfáttal pH = 6,9 értéknél. Tisztított purin-nukleozid-foszforillázt (17000 egységet) és uridin-foszforillázt (2000 egységet) adunk az oldathoz és 37 °C-on kevertetjük. 18 nap elteltével további 5700 egység uridin-foszforillázt adunk a reakcióelegyhez. 57 nappal később a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet XAD —2 gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (8x11 cm-es). A terméket különböző összetételű vizes etanollal eluáljuk a következők szerint: 0,35 liter 10 térfogat%-ossal, 1 liter 20 térfogat%-ossal, 1 liter 50 térfogat%-ossal, végül 0,2 liter 95 térfogat%-ossal. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes n-propanolban oldjuk és BioRad P —2 gyantát tartalmazó 7,5x90 cm-es oszlopon kromatografáljuk. A folyamat végén 1,1 g 2-amino-6-jód-purin-9-/J-D-arabino-furanozidot kapunk 0,5 hidrát formájában.
Elemanalízis a Ci0Hi2N5O4l x 5H2O összegképletre:
számítolt: C: 29,87, H: 3,26, N: 17,41%, talált: C: 29,86, H: 3,29, N: 17,39%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 175 °C.
4. példa
9-ff-D-Arabino-furanozil-2-klór-6-metil-amino-9H-purin előállítása
5,29 g (10 mmól) 2,6-diklór-2’,3’,5’-tri-O-benzil-9-(/?-D-arabino-furanozil)-purin (F. Keller és munkatársai: J. Org. Chem. 32, 1644 /1967/; J. A. Montgomery és K. J. Hewson: J. Med. Chem. 12, 498 /1967/) 35 ml benzollal készített oldalát (a benzol 10 ml-enként 0,6 g metil-amint is tartalmaz) szobahőmérsékleten lezárt reaktorban 4 napig állni hagyjuk. A reaktort gondosan jéggel lehűtjük, nyitjuk és a tartalmát szűrjük, hogy a metil-amin-hidrokloridot eltávolítsuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, olajos maradékot kapunk, amelyet azonos léptékű, de 125 °C-on végzett hasonló reakcióból kapott olajjal egyesítünk. Az összes tömeg 11,4 g. A vékonyrétegkromatográfia szerint az anyag a kiindulási anyag, mono- és dimetil-amino-vegyületek keveréke. Az olajat 285 g szilikagélen kromatografáljuk, 30 térfogat% acetont és 70 térfogat% ciklohexánt alkalmazunk. A kiindulási anyag alatt futó komponenst összegyűjtjük (vékonyrétegkromatográfia, szilikagél, aceton/ciklohexán 3:7 arányú keveréke) és az oldószert vákuumban lepároljuk. 4,8 g 2-klór-6-metÍl-amino-2’,3’,5’-tri-O-benziI-9-(/?-D-arabino-furanozil)-purint kapunk, amely olaj. Ebből az olajból 1,1 g-ot 40 ml
-6HU 199870 Β
2-metoxi-etanolban oldunk és 0,87 g palládium-kloridhoz adagolunk. Az elegyet Parr készülékben előredukáljuk. Ezután 50 psí-nél 30 percig hidrogénezzük, az első 15 perc után a hidrogénatmoszférát cseréljük. A katalizátort cellit ágyon történő szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szűrletet Dowex -1 (HCO3) hozzáadásával semlegesítjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformmal eldörzsöljük. A nyersterméket forróvízzel mossuk, forró metanolban oldjuk, szűrjük, hűtjük és a kivált szilárd anyagot gyűjtjük. Forróvízből történő átkristályosítás után a terméket hidrát formában nyerjük ki. 44,5 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 224 - 225 °C.
Elemanalízis a Cj 1H14N5O4CI x H2O összegképletre:
számított: C: 39,58, H: 4,48, N: 20,98%, talált: C: 39,27, H: 5,16, N: 20,83%.
5. példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-6-ciklopropil-amino-9H-purin előállítása
0,5 g (2,85 mmól) 6-ciklopropil-amino-purint (amelyet úgy készítünk, hogy a 6-klór-purin (Sigma Chemicals St. Louis, MO USA terméke) klórcsoportját acetonitrilben nukleofil helyettesítési reakcióval ciklopropil-aminra cseréljük) és 1,39 g (5,71 mmól) uracil-arabinazidot (P. F. Torrence és munkatársai: J. Med. Chem. 22(3), 316-319 /1979/) 100 ml 0,04% kálium-azidot tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfát oldatban pH = 7,4-nél szuszpendálunk. Tisztított uridinfoszforilázt (6000 nemzetközi egységet) és purin-nukieozid-foszforilázt (8400 nemzetközi egységet) (T. A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry 20, 3615 /1981/ és 4.381.444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) adagolunk a szuszpenzióhoz és 35 ’C-on kevertetjük. 120 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet Dowex - 1-hidroxid gyantát tartalmazó oszlopon (2,5x10 cm-es) kromatografáljuk. Az oszlopot 90 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes n-propanolban oldjuk és BioRad P —2 oszlopon (5x90 cm-es) kromatografáljuk. Az oszlopot 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A reakcióban képződő csapadékot forró metanolból átkristályosítjuk és 0,0357 g anyagot kapunk, amely az elemzés szerint 6-ciklopropil-amino-purin-9-/?-Darabino-furanozid monohidrátja. Az átkristályosításból eredő szűrletet BioRad P — 2 gyantaoszlopon (5x90 cm-es) a fentiekben leírt módon kromatografáljuk. Mindkét kolonnáról egyesítjük a terméket tartalmazó frakciókat és az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,342 g 6-ciklopropil-amino-purin-9-/)-D-arabino-furanozid monohidrátja. Az álkristályosflásból eredő szűrletet BioRad P-2 gyantaoszlopon (5x90 cm-es) a fentiekben leírt módon kromatografáljuk. Mindkét kolonnáról egyesítjük a terméket tartalmazó frakciókat és az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,342 g 6-ciklopropil-amino-purin-9-/3-D-arabino-furanozidot kapunk, amely az elemzés szerint 0,8 hidrától és 0,3 C3H8O-t tartalmaz.
Elemanalízis a CuHpNsC^ x 1H2O összegképletre:
számított: C: 48,00, H: 5,89, N: 21,53%, talált: C: 48,05, H: 5,89, N: 21,55%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiás adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 215 °C.
6. példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-6-etil-(metil)-amino-9H-purin előállítása
6-Etil-(metil)-amino-purint állítunk elő úgy, hogy a 6-klór-purin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA terméke) klórcsoportját nukleofil helyettesítési reakcióval 6-etil-(metil)-amino-csoportra cseréljük acetonitrilben. 0,5 g (2,8 mmól)
6-etil-(metil)-amino-purint és 1,38 g (5,6 mmól) uracil-arabinozidot 575 ml 10 térfogat% n-propanolt tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfát 0,04%-os kálium-azid oldatban szuszpendálunk pH = 7,4 értéknél. Tisztított uridin-foszforilázt (6000 nemzetközi egység) és purin-nukleozidfoszforilázt (8400 nemzetközi egység) (T.A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry 20, 3615 /1981/ és a 4.381.444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) adunk az elegyhez és az oldatot 37 °C-on kevertetjük. 19 nappal később a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet egy 2,5x13 cm-es Dowex - 1-hidroxid gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A gyantát 90 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes normál propanolban oldjuk és BioRad P-2 oszlopon (7,5x90 cm-es) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizálás után 0,680 g 6-etil-(metil)-amino-purin-9-/?-D-arabino-furanozidot kapunk.
Elemanalízis a C13H49N5O4 összegképletre: számított: C: 50,48, H: 6,19, N: 22,64%, talált: C: 50,36, H: 6,25, N: 22,52%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 159 ’C.
7, példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-2-amtno-6-metoxi-9H-purin előállítása
2-amino-6-metoxi-purint készítünk úgy, hogy -2-amino-6-klór-purin (Sigma Chemicals St. Louis, MO, USA terméke) klórcsoportját nukleofil helyettesítéssel metanollal és nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban metoxicsoportra cseréljük. 1,05 g (6,4 mmól) 2-amino-6-metoxi-purint összekeverünk 1,75 g (7.04 mmól) uracilarabinozid 7 térfogat % n-propanolt tartalmazó 35 ml 10 mmólos kálium-foszfáttal készített oldatával. A pH-t 6,75 értékre állítjuk be. Tisztított purin-nukleozid-foszforilázt (18000 egység) és uridin-foszforilázt (1020 egység) adagolunk az elegyhez és az oldatot 37 ’C-on inkubáljuk. 26 nap elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet Dowex—1-formát gyantát tartalmazó 2x7
-7HU 199870 Β cm-es oszlopon kromatografáljuk, miután a pH-t
10,5-re állítottuk be tömény ammónium-hidroxiddal. Az oszlopot 7%-os vizes n-propanollal eluáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel extraháljuk és a szűrletet centrifugálással választjuk el a szilárd anyagoktól. A felső rétegből szobahőmérsékleten történő pihentetés után 2-amino-6-metoxi-purin-9-/l-D-arabino-furanozid kristályok válnak ki, ezt vákuumban szárítjuk és így 0,327 g kívánt terméket kapunk.
Elemanalízis a C11H15N5O5 összegképletre: számított: C: 44,44, H: 5,09, N: 23,56%, talált: C: 44,49, H: 5,13, N: 23,52%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 210 °C.
8. példa
9-/?-D-Arabino-furanozil-6-n-propoxi-9H-purin előállítása g (5,6 mmól) 6-n-propoxi-purint (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo, US terméke) összekeverünk 10,1 mmól uracil-arabinozid 545 ml 7 térfogat% n-propanolt tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfáttal készített oldatával. Tisztított uridin-foszforilázt (680 nemzetközi egység) és purin-nukleozid-foszforilázt (12000 nemzetközi egység) adunk az elegyhez és a reakcióelegyet 35 °C-on kevertetjük. Az elegyet 58 nap elteltével szűrjük és a szűrletet 3 “C-on tároljuk 20 órán keresztül. A kapott csapadékot centrifugálással elválasztjuk, 30 térfogat%-os vizes n-propanolban oldjuk és Dowex-1-formát gyantát tartalmazó oszlopon (2,5x5 cm) kromatografáljuk, miután a pH-t tömény ammónium-hidroxiddal 10,5re állítottuk be. Az oszlopot 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot n-propanolban oldjuk és BiuRad Ρ-2-t tartalmazó oszlopon (5x90 em-es) kromatografáljuk. Az oszlopot 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot ezután vízben oldjuk és BioRad Ρ-2-t tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (5x90 cm-es). Az oszlopot vízzel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizálás után 0,758 g
6-n-propoxi-purin-9-/?-D-arabino-furanozidot kapunk, amelyet monohidrátként analizálunk.
Elemanalízis a Cj3Hi8N4Oj x 1H2O összegképletre:
számított: C: 47,56, H: 6,14, N: 17,06%, talált: C: 47,63, H: 6,13, N: 17,11%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 147-149’C.
9. példa
9-(5-Q-Benzoil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-/1-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 5 ml vízmentes dimetil-acetamidban oldunk és 4’C-ra hűlünk. 0,155 g (1,1 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük és lassan szobahőmérsékletig hagyjuk melegedni. Szobahőmérsékleten újabb 1,1 ekvivalens benzoil-kloridot adunk hozzá és a keverést további 24 órán keresztül folytatjuk. A reakciót 50 ml jeges vízre történő öntéssel befagyasztjuk, a reakcióelegyet CHC^-mal (3x30 ml) extraháljuk és a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). A kloroformot lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Azokat a frakciókat, amelyek Rf-értéke 0,21 (szilikagélen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) egyesítjük és így 92 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 202 — 204 ’C.
Elemanalízis a Ci8H)8N4O6 összegképletre: számított: C: 55,96, H: 4,70, N: 14,50%, talált: C: 56,04, H: 4,74, N: 14,40%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
10. példa
6-Metoxi-9-[S-Q-(4-tnetil-feníl-szulfonil)-ff-D-arabino-furanozil]-9H-purin előállítása 0,312 g (1,63 mmól) frissen átkristályosított 4-toluol-szulfonil-kloridot és 0,308 g (1,09 mmól)
3. példában előállított 9-/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és jégfürdőn 3 °C-ra hűtjük. Ekkor 5 ml piridint adunk az elegyhez a nukleozid oldására. Az oldatot argon atmoszférában 3 °C-on egy órán keresztül kevertetjük, majd 42 órán keresztül -15 ’C-on tartjuk. A reakciót 3 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal fagyasztjuk be. Mintegy 10 ml-re bepároljuk, majd 95%-os etanollal együttesen desztilláljuk. A maradékot a lehető legkevesebb szilikagélen abszorbeáljuk és szilikagél gyorskromatografáló oszlophoz adjuk (25,0 g, 2,5x15 cm) CH2Cl2/MeOH 15:1 arányú keverékében. 450 ml ilyen oldószerrel eluálunk, majd 550 ml CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékével. Három UV-ben abszorbeáló anyagot kapunk így. Azokat a frakciókat, amelyek egy Rf = 0,42-es anyagot tartalmaznak (szilikagélen CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékében) egyesítjük és tovább tisztítjuk három egymás utáni szilikagéles preparatív kromatografáló lemezen, először CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékét használjuk, majd a másik két lemezen aceton/CH2Cl2 1:1 arányú keverékét). így 88 mg átlátszó üvegszerű terméket kapunk, amely a kívánt anyag. Olvadáspont 177 —181 °C.
Elemanalízis a Ci8H2oN407SxO,15H20 őszszámított: C: 49,23, H: 4,66, N: 12,76%, talált: C: 49,28, Η: 4,71, N:12,71%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
-8HU 199870 Β
11. példa
6-Metoxi-9-(5-O-metil-szulfonil-ff-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása
0,600 g (2,13 mmól) 3. példában előállított 9-/J-D-arabino-furanozil-6-meloxi-9H-purint 40 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 8 ml vízmentes piridint adunk hozzá. A lombikot -3 “C-ra hűtjük só/jégfürdő segítségével és 0,16 ml (2,13 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. 25 perc múlva a reakciót 3 m, vízzel befagyasztjuk és a reakcióelegyet 10 ml-re sűrítjük. Ezután néhány adag etanollal együttesen bepároljuk, miközben a hőmérsékletet végig 38 ’C alatt tartjuk. A maradék piridint vákuumszivatytyúval távolítjuk el. A maradékot szilikagélgyorskromatografáló oszlopra visszük (25 g, 2,5x15 cm), amely CH2Cl2/MeOH 15:1 arányú keverékével van egyensúlyban. Az oszlopot először 150 ml ilyen oldószerrel, majd 450 ml CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékével eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek egy Rf = 0,34es anyagot tartalmaznak (szilikagélen CH2Cl2/MeOH 10:1-ben) egyesítjük és így 0,448 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. Kitermelés: az elméleti 57%-a. Olvadáspont: 177 —181 ’C (bomlik).
Elemanalízis a Ci2H16N4O7S x 0,5H2O öszszegképletre:
számított: C: 39,02, H: 4,64, N: 15,17%, talált: C: 39,02, H: 4,66, N: 15,08%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
12. példa
9-(5-O-(4-Metil-benzoil)-/l-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-β-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és 2,3 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. Ezután 0,170 g (1,1 mmól) 4-metil-benzoil-kloridot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten argon atmoszférában 24 órán keresztül kevertetjük. Végű, 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és az elegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanollal együttesen lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Azokat a termékeket, amelyek szilikagélen kromatografálva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével Rf = 0,41-es értékkel rendelkeznek, egyesítjük és így 132 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 127 —128 ’C.
Elemanalízis a Ci9H2oN406 x 0,5H2O öszszegképletre:
számított: C: 55,74, H: 5,17, N: 13,69%, talált: C: 55,48, H: 5,36, N: 13,64%.
Az-NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
13. példa
9-(5-0-(4-K16r-benzoil)-ű-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,00 mmól) 3. példában előállított 9-/v-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és az oldódás teljessé tételére 2,3 ml piridint adunk hozzá. Ezután 0,193 g (1,1 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán Keresztül argonatmoszférában. Végül 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanol hozzáadásával együttesen lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Azokat a frakciókat, amelyek szilikagélen kromatografálva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével 0,37 Rf-értékűek, egyesítjük, és így 105 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 122-124 ’C.
Elemanalízis a Ci8HjtC1N4O6 x 0,5H2O öszszegképletre:
számított: C: 50,30, H: 4,22, N: 23,04%, talált: C: 50,20, N: 4,28, N: 12,94%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
14. példa
9-(5-O-(4-Metoxi-benzoil)-/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-β-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10,0 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és az oldódás teljessé tétele érdekében 2,3 ml piridint adunk hozzá. Ezután 1,1 mmól 4-metoxibenzoil-kloridot adunk az elegyhez és azt szobahőmérsékleten 24 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Végül a reakciót 5 ml izopropanol hozzáadásával befagyasztjuk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanol hozzáadásával együttesen lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Az olyan terméket tartalmazó frakciókat, amelynek Rpértéke 0,30 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével), egyesítjük és így 110 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 195-197 ’C.
Elemanlízis a ^9Η2Ν4Ογ x 0,25H2O összegképletre:
számított: C: 54,22, H: 4,91, N: 13,31%, talált: C: 54,22, H: 4,94, N: 13,30%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
15. példa
6-Metoxi-9-(5-O-fenil-acetil-.fl-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,300 g (1,06 mmól) 3. példában előállított 9-(3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 5 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az elegyet 3 ’C-ra
-9HU 199870 Β hűtjük jégfürdővel és 0,20 ml (1,5 mmól) fenilacetil-kloridot adunk hozzá. Egy órán keresztül 3 “C-on kevertetjük, majd -15 ’C-ra hűtjük az oldatot és így tartjuk 40 órán keresztül. A reakciót végül 3 ml 5%-os NaHCO3-tal befagyasztjuk, a reakcióelegyet 10 ml-re koncentráljuk, majd néhányszor etanol hozzáadásával lepároljuk az oldószert. A maradékot CH2CI2/MeOH 15:1 arányú keverékével felvesszük és szilikagél-gyorskromatografáló oszlopra visszük (25 g, 2,5x15 cm). Először 500 ml azonos oldószerrel, majd 500 ml CH2Cl2/metanol 10:1 arányú keverékével eluálunk. Az Rf = 0,38-cal rendelkező frakciókat (szilikagélen 10:1 arányú CH2Cl2/metanol keverékkel) egyesítve 0,128 g nyersterméket kapunk. Ez azonban egy magasabb Rf-értékű anyaggal szennyezve van. A terméket preparatív rétegkromatográfiával továbbtisztítjuk, CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékét, majd egy második lemezen aceton/CHjCU 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. így 0,102 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. Olvadáspont: 74 - 75 C.
Elemanalízis a Cj9H2oN4t)6 x Ü,1H2O összegképletre:
számítolt: C: 56,74, H: 5,06, N: 13,93%, talált: C: 56,74, H: 5,11, N: 13,90%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
16. példa
6-Mctoxi-9-(5-Q-fenil-oxi-acetil-/7-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása
0,322 g (1,14 mmól) 3. példában előállított 9-0-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot jégfürdő segítségével 3 ’C-ra hűljük és 0,24 ml (1,7 mmól) fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. Két órán keresztül 3 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd a reakciót 2 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. A reakcióelegyet ekkor 10 ml-re töményítjük és néhányszor etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5x15 cm). Oldószerként C^Ctymetanol 15:1 arányú keverékét használjuk. Először 400 ml ilyen oldószerrel eluálunk, majd 500 ml CH2Cl2/metanol 10:1 arányú keverékével, végül 300 ml CH2Cl2/metanol 9:1 arányú keverékével, ílymódon 0,213 g nyersterméket kapunk. Metanolból történő átkristályosítás után 0,101 g (20%) fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 193-195 ’C.
Elemanalízis a C19H20N4O7 x 0,05H20 öszszegképletre:
számított: C: 54,69, H: 4,85, N: 13,43%, talált: C: 54,69, H: 4,89, N: 13,40%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
17, példa
6-Meloxi-9-(5-Q-metoxi-acetil-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása
0,300 g (1,06 mmól) 3. példában előállított 9-/<-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot -3 ’C-ra hűtjük jég/sófürdő segítségével, majd hozzáadunk 0,10 ml (1,1 mmól) metoxi-acetil-klori5 dót. A reakcióelegyet 2 órán keresztül jég/sófürdőn kevertetjük, majd 2 ml 5%-os NaHCO3-mal leállítjuk. Ekkor 10 ml-re sűrítjük, majd néhány adag alkohol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot szilikagéles gyorskromato10 gráfiás oszlopon (25 g, 2,5x15 xm) tisztítjuk CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékében. Az eluálást először 500 ml ilyen oldószerrel, majd 300 ml CH2Cl2/MeOH 9:0 arányú keverékével végezzük. 0,086 g nyersterméket kapunk, ame15 lyet metanol és víz keverékéből átkristályosítunk, így 0,035 g (9,3%) fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 137-139 ’C.
Elemanalízis a Cj4H18N4O7 x 0,5H2O összegképletre:
számított: C: 46,28, H: 5,27, N: 15,42%, talált: C: 46,33, H: 5,27, N: 15,37%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
18, példa
9-[5-O-(4-Nitfo-benzoil)-/?-D-arabino-furanozill-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-/J-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 2,3 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tételére, majd 0,205 g (1,1 mmól) 4-nitro-benzoil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül ar35 gonatmoszférában, majd 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és kétszer 10 ml etanollal együttes lepárlást végzünk. A maradékot ekkor gyorskromatográfiásan tisztítjuk szili40 kagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról fokozatosan kloroform/aceton 1:1 arányú keverékére cseréljük. Azokat a frakciókat, amelyek olyan terméket tartalmaznak, amely Rfértéke 0,37 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) egyesítjük és így 105 mg kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 202 — 203 °C.
Elemanalízis a CjgHpNjOg összegképletre: számított: C: 50,12, H: 3,97, N: 16,24%, talált: C: 50,21, H: 4,02, N: 16,16%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
19. példa
6-Metoxi-9- (5-O-pent anoil-0- D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása
0,852 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9-/J-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és
15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot jeges vízzel lehűtjük és 0,4 ml (3,31 mmól) pentanoil-kloridot adunk hozzá. A reakciót 2 óra múlva 3 ml metanollal befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk, átlátszó viszkózus olajat ka65 púnk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisz10
-10HU 199870 Β tftjuk szilikagélen, az oldószert lépcsőzetesen kloroformról kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékére változtatjuk. ílymódon 330 mg terméket kapunk, amely a megfelelő 2’-észterrel (lásd a 28. példát) és egy ismeretlen kisebb Rr értékű termékkel szennyezve van. A maradékot tovább tisztítjuk reverz fázisú preparatív nagynyomású oszlopkromatográfiával (Alltech C18> 10 mmx25 cm, 10 mikronos részecskeméret, 70% víz, 30% CH3CN keveréke 4,0 ml/perc) úgy, hogy ugyanebben az oldószerben egy 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk 1,0 ml injektálási térfogattal. A maradékot acetonnal lepároljuk és így 260 mg fehér habszerű anyagot kapunk. Kitermelés: 24%. Olvadáspont: 85 — 95 ’C.
Elemanalízis a Ci6H22N4O6 x 0,05(CH3)2CO x 0,55H2O összegképletre: számított: C: 51,16, H: 6,22, N: 14,78%, talált: C: 50,98, H: 6,03, N: 14,63%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
20. példa
9-f5-O-(4-Amino-benzoil-ff-D-rabino-furanozil)l-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,350 g (0,81 mmól) 22. példában előállított 9-(5-0-(4-nitro-benzoil-/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint 100 ml etanolban szuszpendálunk és 0,100 g 10%-os szénre vitt palládiumot adunk hozzá. A rendszert felváltva evakuáljuk és hidrogénnel töltjük meg a reakcióelegyet egy Parr készüléken 50 psi mellett 3 órán keresztül rázzuk. Ekkor a reakcióelegyet cellit-szűrőn szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A lepárlás utáni maradékot metanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük, a kívánt vegyűletet fehér szilá.d anyagként kapjuk (0,285 g, kitermelés: 88%). Olvadáspont: 198 - 200 ’C.
Elemanalízis a C'igH^NsC^ x 0,3H2O összegképletre:
számított: C: 53,15, H: 4,86, N: 17,22%, talált: C: 52,96, H: 4,64, N: 17,07%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
21. példa
6-Metoxi-9-(5-Q-propionil-ű-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása
0,847 g (3,0 mmól) 3. példában előállított 9-/J-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 9 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. Ekkor a reakcióelegyet 5 ’C-ra hűtjük és 0,305 g (3,3 mmól) propionil-kloridot adunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertetjük argonatmoszférában, miközben 13 ’C-ra melegszik. 5 ml izopropanollal befagyasztjuk a reakciót és az oldószert lepároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanollal végezzük a lepárlást, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az oldószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével cseréljük. Azokat a frakciókat, amelyek olyan termékeket tartalmaznak, amelyek Rf-értéke 0,38 (szilikagélen, CHClyaceton 1:1 arányú keverékében), egyesítjük és az anyagot tovább tisztítjuk közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen (tandem oszlopok, 1,5x25 cm és 1,5x100 cm). Oldószer: CHClj/aceton 3:1 arányú keveréke. Ilymódon 0,114 g kívánt terméket kapunk, mely fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 62-64 ’C.
Elemanalízis a Ci4H18N4O6 x 0,5CH3OH öszszegképletre:
számított: C: 50,68, H: 5,76, N: 15,25%, talált: C: 50,72, H: 5,80, Ν: 15,28%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
22. példa
9-(5-O-Butanoil-/?-D-arabino-furanozil)-9H·
-purin előállítása
0,874 g (3,0 mmól) 3. példában előállított 9-/J-D-arabÍno-furanozil-6-metoxi-9H-purint 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 9 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. A reakcióelegyet 5 ’C-ra hűtjük és 0,352 (3,3 mmól) butirii-kloridot adunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertetjük argonatmoszférában, miközben 13 ’C-ra melegszik. 5 ml izopropanollal a reakciót befagyasztjuk, majd a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5 x 15 cm). Az oldószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékére változtatjuk. Azokat a frakciókat, amelyek az Rf= 0,38 értékkel rendelkező termékeket tartalmazzák (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékében) egyesítjük. Az anyagot ezután tovább tisztítjuk közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen (tandem oszlopok, 1,5x25 cm és 1,5x100 cm, kloroform/aceton 2:1 arányú keveréke). így 267 mg kívánt anyagot kapunk, amely fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 108-110 ’C.
Elemanalízis a Ci5H2oN406 összegképletre: számított: C: 51,13, H: 5,72, N: 15,90%, talált: C: 51,21, H: 5,73, N: 15,81%
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
23. példa
9-[5-Q-(2,2-Dimetil-propionil)-/?-D-arabino-.
-furanozill-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,850 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9· -0-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük jégfürdő segítségével és 0,41 ml (3,3 mmól) 2,2-dimetil-propionil-kloridot adunk hozzá. 3 ’C-on 6 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet, majd a reakciót 2 ml inetilalkohollal befagyasztjuk és 10 ml-re besűrítjük az elegyet. Ezután néhányszor etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20 g, 2,5x12 cm). Az oldószer CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keveréke. 300 ml ilyen oldószerrel való eluálás révén 0,464 g kiindulási anyagot és 0,553 g nyersterméket kapunk. Ezt tovább tisztítjuk gyorskro11
-11HU 199870 Β matográfiával (szilikagél, 2,5x10 cm). Eluálószerként először CHjClj-t, majd lépcsőzetesen váltva MeOH/CH2Cl2 1:9 arányú keverékét alkalmazzuk. ílymódon 0,419 g világos üvegszerű terméket kapunk. Kitermelés: 38%. Olvadáspont: 73-76’C.
Elemanalízis a Ci6H22N4O6 x 0,5H2O összegképletre:
számított: C: 51,19, H: 6,18, N: 14,93%, talált: C: 51,43, H: 6,06, N: 14,91%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
. 74. példa
9-(5-O-Acetil-ff-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-punn előállítása
0,850 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9-/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük jégfürdőn és 0,24 ml (3,4 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. A jég/sófürdőn kevertetjük a reakcióelegyet fél órán keresztül, majd 2 ml metanollal befagyasztjuk és 10 mire sűrítjük. Ezután néhány adag etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Eluálószerként 300 ml CHiC^/MeOH 10:1 arányú keverékét alkalmazzuk. ílymódon 0,710 g nyersterméket kapunk. Másodszori kromatografálás után (25,0 g, 2,5x15 cm oszlop) eluálószerként C^Clj/MeOH 15:1 arányú keverékét alkalmazva 0,610 g átlátszó üvegszerű terméket kapunk, amely még mindig tartalmaz egy kevés nagyobb Rpértékkel rendelkező szennyezőanyagot. A terméket tovább tisztítjuk preparatív rétegkromatográfiával C^CtyMeOH 9:1 arányú keverékével. Ezután a lemezről lekaparjuk az anyagot és gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20,0 g, 2,5x12 cm) CfyC^-vel, majd az eluálószert lépcsőzetesen MeOH/CH2Cl2 keverékre cseréljük. 0,308 g kívánt terméket kapunk fehér habszerű anyag formájában. Kitermelés 31%. Olvadáspont: 64 - 67’C.
Elemanalízis a C^H^N,^ x 0,5H2O összegképletre:
«zámított: C: 46,85, H: 5,14, N: 16,81%, talált: C: 47,04, H: 5,12, N: 16,72%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
25. példa
6-Metoxi-9-/5-Q-(2-metil-propionil)-Í3-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
0,500 g (1,77 mmól) 3. példában előállított 9-/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük jégfürdővel és 0,21 ml (2,00 mmól) izobutiril-kloridot adunk hozzá. 3 ’C-on kevertetjük a reakcióelegyet 3 órán keresztül, majd 2 ml metil-alkohollal befagyasztjuk, a reakciót 10 ml-re besűrítjük és néhády adag etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra visszük (25,0 g,
2,5x15 cm), ahol az oldószer C^Clj/MeOH 10:1 arányú keveréke. 300 ml ilyen oldószerrel eluálunk, így 0,167 g kiindulási anyagot és 0,221 g nyersterméket kapunk. A terméket preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk. Oldószerként CH2Cl2/MeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Ezután a lemezről lekapaijuk az anyagot és szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra visszük (16,0 g, 2,5x10 cm), amelyben az oldószer CH2CI2. Az eluálószert lépcsőzetesen metil-alkohol/CHjClj keverékére cseréljük. ílymódon 0,127 g terméket kapunk, amely átlátszó üvegszerű anyag. Kitermelés: 20%. Olvadáspont: 68-71 ’C.
Elemanalízis a Ci5H20N4O6 χ 0,25H2O x 0,05 MeOH összegképletre:
számított: C: 50,43, H: 5,82, N: 15,63%, talált: C: 50,49, H: 5,83, N: 15,62%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
26. példa
6-Metoxi-9-/2-Q-(2,2-dimetil-propionil)-ű-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
Háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyeí ellátott gömblombikba 298,5 mg (1,06 mmól) 3. példában előállított 9-(/?-D-arabino-furanozíi)-6-metoxi-9H-purint, 1 mg (10 mikrontól) 4-dimetil-amino-pirimidint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk. A reakcióelegyhez 0,22 ml (1,06 mmól) trimetil-ecetsav-anhidridet adunk és 40 ’C-on 26 órán keresztül melegítjük. A reakciót ekkor 2 ml víz hozzáadásával leállítjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen. Eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A kapott anyagot preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk. Oldószerként CHClyMeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, majd széntetrakloriddal és acetonnal lepároljuk. 90 mg fehér törékeny, habszerű anyagot kapunk.
Elemanalízis a Ci6H22N4O6 x 0,05(CH3)2CO x O,45CCl5 összegképletre: számított: C: 45,47, H: 5,13, N: 12,78%, talált: C: 45,67, H: 5,27, N: 12,67%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
27. példa
6-Metoxi-9-/(2.3,5-tri-O-acetil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
Háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei és szárazjég/aceton fürdővel ellátott gömblombikba 1,009 g (3,57 mmól) 3. példábán előállított 9-(/?-D-arabino-furanozil)> -6-metoxi-9H-purint, 0,0098 g (80 mikrontól) 4-dimetil-amino-piridint, 0,59 ml (4,2 mmól) trietil-amint és 52 ml vízmentes acetonitrilt helyezünk. A tejszerű reakcióelegyet -20 *C-ra hfltjük és 2,4 ml (25,4 mmól) ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Az oldat azonnal átlátszóvá válik. 5
-121
HU 199870 Β perc után a reakciót 5 ml metil-alkohol hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó viszkózus olajat kapunk. A terméket gyors-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként először CHCl3-at, később CHCI3 és MeOH keverékét alkalmazzuk. Átlátszó viszkózus olajat kapunk. Ezt azután a lehető legkevesebb acetonban feloldjuk, vízzel hígítjuk és liofilizáljuk. 1,03 g terméket izolálunk fehér por formájában. Kitermelés: 71%.
Elemanalízis a C17H20N4O8 összegképletre: számított: C: 50,00, H: 4,94, N: 13,72%, talált: C: 49,80, H: 5,09, N: 13,50%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
28. példa
6-Meioxi-9-(2-0-pentanoil-/1-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 1. módszer
Háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel és mágneses keverővei ellátott gömblombikba 283 mg (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-(/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk. A reakcióelegyhez 0,2 ml (1,0 mmól) valeriánsav-anhidridet adunk és 20 °C-on 3 órán keresztül kevertetjük. A reakciót 2 ml vízzel befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk szilikagélen. Oldószerként először CHCl3-at, majd lépcsőzetesen hozzáadva CHCl^MeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, ilymódon 110 mg 2’-észtert kapunk, amely az 5’-észterrel (lásd 23. példa) egy alacsonyabb Rf-értékű anyaggal szenynyezve van. Ezt a terméket preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen. Oldószerként CHClj/MeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, majd acetonnal lepároljuk és így 70 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó üvegszerű termék.
Elemanalízis a C16H22N4O6 x 0,5(CH3)2CO összegképletre:
számított: C: 53,16, H: 6,37, N: 14,17%, talált: C: 52,89, H: 6,37, N: 13,96%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
2. módszer
250 ml-es gömblombikba 2,5 g (4,8 mmól) 40. példában előállított 6-metoxi-9-/3,5,0-(1,1,3,3tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/3-D-arabino-furanozil/-9H-purint és 0,06 g (0,47 mmól) 4-dimetil-amino-piridint helyezünk. 30 ml vízmentes acetonitrilt és 2,65 ml trietil-amint adunk hozzá és egy adagolótölcsérbe 20 ml acetonitrilt és 1,13 ml (5,7 mmól) pentánsav-anhidridet helyezünk. A reakcióelegyet 3 °C-ra hűtjük jégfürdőn argonatmoszférában, lassan 2 óra alatt, hozzáadjuk a pentánsav-anljidrides oldatot. A reakcióelegyhez ezután 10 ml metanolt adunk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük és kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és 25 ml kloroformmal extraháljuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk róla. 3,44 g nyersterméket kapunk. A nyers 6-metoxi-9-/2-0-pentanoil-3,5-0-(1,1,3,3-tetrahidropropil-disziloxán-l,3-diil)-5-D-arabino-furanozil/-9H-purint 120 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz keverékében oldjuk. Az oldatot jégfürdön 3 °C-ra hűtjük és 6 ml tetrahidrofuránnal készített 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. Másfél óra elteltével 2 ml telített ammóniumklorid oldatot adunk a reakcióelegyhez és azt közvetlenül szilikagéles mosóoszlopra visszük (5,0x8,0 cm), ahol az oldószer kloroform. Az oszlopot először 200 ml kloroformmal, majd 400 ml aceton/kloroform 1:1 arányú keverékével eluáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és besűrítjük. A végső tisztítást gyorskromatográfiával végezzük szilikagél oszlopon (5x15 cm), eluálószerként acetont, majd lépcsőzetesen felváltva kloroformot alkalmazunk. ílymódon 1,17 g átlátszó nyúlós üvegszerű terméket kapunk, amely pentánsavval szennyezve van. Kitermelés: 67%.
Elemanalízis a x 0,2C5Hjo02 összegképletre:
számított: C: 52,79, H: 6,25, N: 14,48%, talált: C: 52,97, H: 6,38, N: 14,60%.
29. példa
9-(2-Q-Butanoil-/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása
283 mg (1,0 mmól) 3. példában előállított β-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml vízmentes piridint helyezünk egy háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei ellátott gömblombikba és az elegyet 4 °C-ra hűtjük. 170 mikroliter (1,0 mmól) vajsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és 5 °C-on 6 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Ekkor 2 ml víz hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A reakcióelegyet gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk, A terméket tovább tisztítjuk preparatív rétegkromatográfiával szilikagélen. Oldószerként kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. 90 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó olaj.
Elemanalízis a C15H20N4O x 0.3H2O összegképletre:
számított: C: 50,36, H: 5,80, N: 15,66%, talált: C: 50,36, H: 5,81, N: 15,66%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
30. példa
6-Metoxi-9-/2-Q-(2-metil-propionil)-Ó-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
290 mg (1,03 mmól) 3. példában előállított 9-(/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, ml acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyel ellátott gömblombikba. 170 mikroliter (1,0 mmól) izovajsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és 30
-13HU 199870 Β ’C-on 4 órán keresztül melegítjük azt. A reakciót akkor 2 ml vfz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az Rf = 0,54 értékkel rendelkező terméket tartalmazó frakciókat (szilikagélen kloroform/metil-alkohol 20:1 arányú keverékével) preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékével, flymódon 90,0 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó üvegszerű anyag.
Elemanalízis a CisH2oN406 x 0,lC3H6O összegképletre:
számított: C: 51,31, H: 5,80, N: 15,64%, talált: C: 51,41, H: 5,81, N: 15,72%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
31. példa
9-(3-Q-Benzoil-/7-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása
0,264 g (1,0 mmól) 9-(2,3-anhidro-/7-D-lixofuranozil)-6-metoxi-9H-purint (előállítását lásd a
32. példánál) 20 ml vízmentes etanolban oldunk, reflux hőmérsékletre melegítjük és 0,209 g (1,5 mmól) ammónium-benzoátot adagolunk hozzá argon atmoszférában. További 1,5 mmól ammónium-benzoálot adunk a reakcióelegyhez 24 óra, illetve 35 óra elteltével. A reakciót 48 órán keresztül reflux hőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Oldószerként kloroform/aceton 3:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az Rf= 0,52 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) értékű terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és így 138 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 180-182 ’C.
Elemanalízis a CigHjgN4O6 összegképletre: számított: C: 55,96, H: 4,70, N: 14,50%, talált: C: 55,90, H: 4,71, N: 14,44%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
32. példa
9-(2,3-Anhidro-jg-D-lixofuranozil)-6-metoxi-purin előállítása
5,902 g (22,5 mmól) trifenil-foszfint 138 ml
1,4-dioxánban oldunk és az oldatot 70 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 4,234 g (15,0 mmól) 3. példában előállított 9-(/7-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, majd 10 percig kevertetjük és ekkor 3,919 g (22,5 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 50 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adagoljuk cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet 70 ’C-on 1 órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert lepároljuk és így sűrű barna olajat kapunk. A terméket gyorskromatográfiával szilikagélen-tisztítjuk (1,88,0 g, 5x21 cm). Eluálószerként 3,6 liter kloroform/aceton 5:1 arányú keverékét és 2,0 liter kloroform/aceton 3:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,24 értékű terméket tartalmaznak (szilikagélen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tovább tisztítjuk. Szilikagélen (250 g, 5x28 cm) eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, flymódon 2,452 g kívánt terméket kapunk fehér habszerű anyag formájában. Kitermelés: 62%. Olvadáspont 144-145 ’C.
Elemanalízis a CnH12N4O7 x 0,25 C3H6O x 0.0CHC13 összegképletre: számított: C: 49,78, H: 4,80, N: 19,68%, talált: C: 49.80, H: 4,95, N: 19,84%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
33. példa
6-Metoxi-9-[(2-O-(4-metoxi-benzoil))-/?-D•arabino-furanozill-9H-purin előállítása
0,86 g (1,3 mmól) 6-metoxi-9-(2-(4-metoxi-benzoil)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/7-D-arabino-furanozil]-9H-purint (előállítását lásd a 43. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük és 6,3 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. 30 perccel később újabb 5 ml vizet adunk az oldathoz és a reakcióelegyet felére pároljuk. Ezután közvetlenül gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5x15 cm, oldószer: CH2CI2). Az oszlopot először 200 ml CH2Cl2-vel, majd 400 ml CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével eluáljuk és egyesítjük azokat a frakciókat, amelyek az Rf= 0,20 értékkel rendelkező terméket tartalmazzák (szilikagélen CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével), flymódon 0,570 g fehér habot kapunk. A végső tisztítást szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopon végezzük (5x15 cm), amelyben az oldószer kloroform. Az eluálást először kloroformmal, majd lépcsőzetesen váltva acetonnal végezzük, flymódon 0,325 g fehér habot kapunk. Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 71-75 ’C.
Elemanalízis a Ci9H2qN4O7 x 0,3CHCl3 x 0,25 C3H6O összegképletre:
számított: C: 51,60, H: 4,71, N: 12,00%, talált: C: 51,56, H: 4,70, N: 11:95%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
34, példa
6-Metoxi-9-|(3-O-4-metil-benzoil)-/7-D-arabino-furanozill-9H-purin előállítása
0,85 g (1,3 mmól) 6-metoxi-9-[2-(4-metil-benzoil)-3,5-0-( 1,1,3,3-tetrapropil-disziloxán-1,3-diil)-/?-D-arabino-furanozilj-9H-purint (előállítását lásd a 38. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük és 5 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá. 30 perccel később újabb 5 ml vizet adunk az elegyhez és a reakcióelegyet fél térfo14
-141
HU 199870 Β gatúra sűrítjük. Ezután közvetlenül szilikagéles gyorskromatográfiával tisztítjuk (20 g, 2^5x12 cm, az oldószer CH2C12). Az oszlopot először 200 ml CH2Cl2-vel, majd 400 ml CINCU/'MeOH 20:1 arányú keverékével) egyesítjük. A nyersterméket egy második szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (25 g, 2,5x18 cm), amelyen az oldószer aceton/CH2Cl2 1:1 arányú keveréke. Eluálószerként is azt az oldószert alkalmazzuk és így 0,633 g terméket kapunk, amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk tovább (szilikagél, aceton/CH2Cl2 1:1 arányú keveréke). A végső tisztítást gyorskromatográfiával végezzük (25,0 g, 2,5x15 cin). Az oszlopot előbb kloroformmal, majd acetonnal eluáljuk. ílymódon 0,243 g átlátszó üvegszerű terméket kapunk. Kitermelés: 47%. Olvadáspont: 69-73 ’C.
Elemanalizis a Ci9H20N4O6 x 0,4C3H6O x 0.25CHC13 összegképletre: számított: C: 54,17, H: 5,03, N: 12,36%, talált: C: 54,00, H: 5,08, N: 12,30%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiaí adatok összhangban vannak a szerkezettel.
35. példa
9-[2-Q-(4-klór-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil1-6-metoxi-9H-purin előállítása
1,07 g (1,7 mmól) 9-[2-(4-klór-benzoil)-3,5-0-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/9-D-arabino-furanozil|-6-metoxi-9H-purint (előállítását lásd a 44. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,5 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. 30 perc múlva újabb 5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és azt közvetlenül szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20,0 g, 2,5x12 cm), amelyen az oldószer CH2C12. Az oszlopot először 200 ml CH2CI2-vel, majd 400 ml CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével eluáljuk és egyesítjük azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,20 értékkel rendelkező terméket tartalmaznak (szilikagélen, CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével). A nyersterméket szilikagéles, gyorskromatográfiás oszlopra visszük (30 g, 2,5x18 cm), amelyen az oldószer aceton/kloroform 1:1 arányú keveréke. Ezzel az oldószerrel végezzük az eluálást és fgy 0,269 g terméket kapunk, amelyet preparatív rétegkromatográfiával (szilikagél, aceton/kloroform 2:3 arányú keveréke) és gyorskromatográfiával (25,0 g, 2,5x15 cm) tisztítunk tovább. Az oszlopot először kloroformmal, majd fokozatosan felváltva acetonnal eluáljuk. Analitikai mintát úgy készítünk, hogy a terméket vízmentes éterben felvesszük és petroléterrel kicsapatjuk (40 — 60 °C-on). Ezután a csapadékot liofilizáljuk és így 0,082 g fehér port kapunk (kitermelés: 12%). Olvadáspont: 76 — 81 ’C.
Elemanalízis a CfgHpN^^l x l,20H2O x 0,35CjH6O összegképletre: számított: C: 49,45, H: 4,68, N: 12,11%, talált: C: 49,78, H: 4,38, N: 11,88%.
Az-NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
36. példa
6-Metoxi-9-/3,5-O-(l,1.3,3-tetraizopropil-l,3-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
1,0 g (3,54 mmól) 3. példában előállított 9-(β-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint és 0,965 g (12,4 mmól) imidazolt 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 3 ’Cra hűtjük. Ezután 1,35 ml (3,90 mmól) 1,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánt adunk hozzá és az elegyet argon atmoszférában 3 órán át kevertetjük. Ekkor a reakciót 1 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük és 50 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároijuk. A nyersterméket etil-acetáttal felvesszük és gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (25 g, 2,5x15 cm). Az oldószer etil-acetát. Azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,70 értékkel rendelkező terméket tartalmaznak (szilikagélen, etil-acetáttal) egyesítjük és így 1,48 g kívánt terméket kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 80%. UV max: EtOH: 248,4 nm.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
37. példa
6-Metoxi-9-/2-O-(2-amino-benzoil)-/7-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása
0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-(/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9-H-purint, ml acetonitrilt, 0,189 g (1,1 mmól) izatinsav-anhidridet és 84 mg (1,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot egy háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyel ellátott gömbiombikba helyezünk. A szuszpenziót 3,5 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd háromszor is ekvivalens mennyiségű izatinsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük le, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Habos üvegszerű anyagot kapunk. Ezt gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként előbb kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, ilymódon 53,1 mg 2’észtert kapunk, amely törékeny üveg. Olvadáspont: 91:93 ’C.
Elemanalízis a Ci8H19N5O5 x 0,3H2O x 0,2 CH4O összegképletre:
számított: C: 52,90, H: 4,98, N: 16,95%, talált: C: 53,23, H: 4,98, N: 17,21%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
38. példa
6-Metoxi-9-f2-O-(4-metil-benzoil)-3,5-O-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-fl-D-arabino-furanozill-9H-purin előállítása
1.0 g (1.9 mmól) 40. példában előállított 6-metow-9-[3,5-0-(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-£-D-arabino-furanozil]-9H-purint
-15HU 199870 Β
100 ml-es gömblombikba helyezünk 0,02 g (0,16 mmól) 4-dimetil-amino-piridinnel, 25 ml acetonitrillel, 0,4 mi trietil-aminnal együtt és az oldatot jégfürdön 3 °C-ra hűljük 5 percre. 0,30 ml (2,3 mmól) p-toluil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és 3 órán keresztül 3 ®C-on kevertetjük. Ekkor további 0,5 ml trietil-amint és 0,5 ml toluol-kloridot adunk hozzá és szobahőmérsékletre melegítjük. 7 óra elteltével a reakcióelegyhez 2 ml metanolt adunk, majd csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopon (2,5x15 cm) tisztítjuk. Az oldószer CH2C12. 400 ml
CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékével eluálva 0,90 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 74%.
Elemanalízis a C3iH46N4O7Si2 összegképletre:
számított: C: 57,92, H: 7,21, N: 8,71%, talált: C: 57,69, H: 7,43, N: 8,40%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel.
39. példa
6-Meloxi-9-|2-O-(4-metoxi-benzoil)-3,5-O-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-Darabino-furanozill-9H-purin előállítása
100 ml-es gömblombikba 1,0 (1,9 mmól) 40. példában előállított 6-metoxi-9-{3,5-0-(1,1,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-0-D-arabino-furanozil|-9H-purint, 0,02 g (0,16 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, 25 ml acetonitrilt és 0,4 ml trietil-amint helyezünk, majd hozzáadunk 0,35 ml (2,5 mmól) ánizssav-kloridot. Négy órán keresztül a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 ml metanolt adunk hozzá és vákuumban besűrítjük. A maradékot gyorskromatográfiával szilikagéles oszlopon tisztítjuk (25,0 g, 2,5x15 cm). Az oldószert CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keveréke. Ezzel az oldószerrel eluálva 0,930 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 74%.
Elemanalízis a C31H46N4O8SÍ2 x 0,35H2O összegképletre:
számított: C: 55,97, H: 7,08, N: 8,42%, talált: C: 56,02, H: 7,01, N: 8,32%.
40. példa
9-(2-(4- Klór-benzoil)-3,5-O-(l,l, 3,3-tetraizopropil-diszik)xán-l,3-diil)-ff-D-arabino-furanozill-6-meloxi-9H-purin előállítása
1,0 g (1,9 mmól) 40. példában előállított 6-metoxi-9-[3,5-O-(l,l, 3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozil]-9H-purint, 0,02 g (0,16 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, 25 ml acetonitrilt és 0,4 ml trietil-amint 250 ml -es gömblombikba helyezünk és az oldatot jégfürdön 3 ‘C-ra hűtjük le 5 percig. Ekkor 0,31 ml (2,5 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és azt elvesszük a jégfürdőről. 8 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3 ml metil-alkoholt adunk hozzá. Ezután vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot CH2Cl2-vel felvesszük és szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (25,0 g, 2,5x15 cm) ugyanabban az oldószerben. Az oszlopot 200 ml CH2CI2-vel, majd 400 ml CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékkel eluáljuk. ílymódon 1,05 g terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfia tanúsága szerint homogén anyag (szilikagél, CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keveréke, Rf/ 0,44). Kitermelés: 82%.
Elemanalízis a C3oH43N4OtC1Sí2 összegképletre:
számított: C: 54,32, H: 6,53, N: 8,45%, talált: C: 54,48, H: 6,72, N: 8,28%.
41. példa
9-j?-D-arabino-furanozil-6-dimetil-amin-9H-purin-5’-monofoszfát-észter előállítása
9-/?-D-Arabino-furanozil-6-dimetil-amino-9H-purin-5’-monofoszfát-észterét úgy állítjuk elő, hogy az adenozin-5’-trifoszfát (ATP) terminális foszfátcsoportját átvisszük a 9-/?-D-arabino-furanozil-6-dimetil-amin-9H-purin 5’-OHcsoportjára. A reakciót a Varicella zoster vírus (VZV) timidán-kináza (TK) katalizálja (Fyfe: Molecular Pharmac. 21,432/1982/).
0,5 ml 0,02 mólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-HCl-pufferhez, amelynek pH értéke 7,5, hozzáadunk 50 nmól 9-/?-D-arabino-furanozil-6-dimetil-amin-9H-purint, 55 nmól ATP-t (Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA terméke), 55 nmól magnézium-kloridot és 0,005 nemzetközi egység VZV TK-t. Az oldatot 21 ®C-on inkubáljuk 2,5 órán át, majd Centricon 10 szűrőn szűrjük (ez az Amicon Inc. Danvers, MA, USA cég egyik YM membránja, amelynek leválasztóképessége 10K molekulatömeg), így eltávolítjuk a fehérjét. A terméket anioncserélő vékonyrétegkromatográfiával UV-fényelnyelő foltként azonosítottuk, amely a monofoszfátra jellemző Rfértékkel rendelkezik.
42. példa ő-Metoxi-purin-arabinozid-Ó’-monofoszfát előállítása
1,5 g (4,9 mmól) nukleozidot, 6-metoxi-purinarabinozidot oldunk 15 ml trietil-foszfátban és
4,8 ml trietil-aminban. Ezt az oldatot —10 °C-ra hűtjük. Keverés közben 0,91 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá. 10 perc múlva újabb 0,3 ml foszfor-oxi-kloridot adunk az elegyhez. Újabb 10 perc múlva a reakciót 100 ml jégbe hűtött 0,5 mólos vizes trietil-aminnal befejezzük. Valamennyi említett reagens Aldrich terméke.
A befejező reakcióelegy komponenseit ioncserélő kromatográfiával választjuk el QAE-Sephadex (Pharmacia terméke) gyantán. A komponenseket először 50 mmólos, majd 1 mólos ammónium-hidrogén-karbonáttal eluáljuk. A 6-metoxi-purin-arabinozid-S’-monofoszfát csak mintegy 10%-a az oszlopról eluált anyagoknak. A vegyűletből a szervetlen ortofoszfátokat úgy távolítjuk el, hogy ioncserélő kromatográfiát végzünk BioRad AG — 1X8 gyantán, eluálószerként előbb 100 mmólos, majd lépcsőzetesen váltva 750 mmólos ammónium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A vegyületet tartalmazó frakciókat egyszer vákuumban lepároljuk, hogy a felesleges
-16HU 199870 Β ammónium-hidrogén-karbonátot eltávolítsák, majd liofilizáljuk. 0,14 mmól (50 mg) 6-metoxi-purin-arabinozid-5’-monofoszfátot kapunk. A kitermelés 3%. Az ultraibolya-spektrum (max. 250 nm-nél és min. 221 nm-nél, pH = 7 értéknél), valamint a bázis/foszfál arány (1,00:1,08) összhangban van a kívánt vegyidet szerkezetével. A vegyületet alkáli-foszfatázzal és 5’-nukleotidázzal hasíthatjuk a nukleoziddá.
43. példa
6-Metoxi-purin-arabinozid-5’-trifoszfát előállítása mg (93 mikrontól) 46. példában előállított -6-metoxi-purin-arabinozid-5’-monofoszfátot 2 ml hexametil-foszfor-amidban oldunk. 82 mg (506 mikrontól) karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ekkor 0,032 ml (800 mikrontól) metanolt adunk hozzá és az elegyet újabb 20 percig kevertetjük. 220 mg (470 mikrontól) tributil-ammónium-pirofoszfát (Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA terméke) 1,5 ml hexametil-foszfor amiddal készített oldatát adjuk az elegyhez és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót 50 ml víz hozzáadásával fejezzük be. A fenti reagenseket egyéb jelzés híján Aldrichtól szerezzük be. Az 5’-trifoszfátot ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk QAE-Sephadex A —25 gyantán (Pharmacia terméke) és először 50 mmólos, majd lépcsőzetesen váltva 800 mmólos ammónium-hidrogén-karbonáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyszer vákuumban bepároljuk, hogy a felesleges ammónium-hidrogén-karbonátot eltávolítsuk, majd újra oldjuk vízben és fagyasztva tároljuk —20 ’Con.
mg (57 mikrontól) 6-metoxi-purin-arabinozid-5’-trifoszfátot kapunk. Kitermelés: 60%. Az UV-spektrum (max. 250 nm és min. 223 nm, pH = 7 értéknél), valamint a bázis/foszfát arány (1,00:3,10) összhangban van a szerkezettel. A nukleoziddá alkáli-foszfatázzal, a monofoszfáttá foszfodiészteráz-l-gyel hasítható.
44. példa
6-Dimetil-amino-9-(2-O-valeril)-/3-D-arabinozil-9H-purin előállítása
0,501 g (1,67 mmól) 6-dimetil-amino-purin-arabinozidot 20 ml piridinben és 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 4 ’C-ra hűtjük és hozzáadjuk 2,17 mmól (0,43 ml) valeriánsav-anhidrid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, USA terméke) 5 ml piridinnel és 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 40 ’C-ra melegítjük és 2 óra elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon (4,8x20 cm) eluálószerként egyenként 150 ml diklór-metán/metanol alábbi térfogatarányú keverékét alkalmazva: 100:0, 98:2, 96:4, 94:6, 92:8, 90:10. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofilizáljuk. 0,195 β 6-dimetil-amino-9-(2-0-valeril)-/?-D-arabinozil-9H-purinl kapunk.
Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen) diklór-metán/metanol 9:1 arányú keverékével, Rf= 0,55.
Elemanalízis a C17H25N5O5O x 5H2O összeg5 képletre:
számított: C: 52,57, H: 6,75, N: 18,03%, talált: C: 52,61, H: 6,77, N: 17,99%.
45. példa
6-Dimetil-amino-9-(2,3,5-triacetiI-j?-D-arabinozil)-9H-purin előállítása
3,00 g (10,0 mmól) 6-dimetil-amino-purinarabinozidot 20 ml acetonitrilben és 45 ml piridinben 4 ’C-on oldunk. A reakcióelegyhez csep15 penként hozzáadjuk 2,8 ml (40,08 mmól) acetilklorid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA terméke) 7 ml acetonitrillel készített oldatát. 5 óra elteltével az oldószert vákuumban 45 ’C alatti hőmérsékleten lepároljuk és a maradé20 kot tovább pároljuk vákuumszivattyúval 24 órán keresztül. A száraz maradékot ekkor gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon (4,8x25 cm). Oldószerként diklór-metán/metanol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A ter25 méket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, fgy 0,445 g 6-dimetil-amino-9-(2,3,5-triacetil-(i-D-arabinozil)-9H-purint kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen), oldószer diklór-metán-/metanol 9:1 arányú keveréke,
Rf= 0,61.
Elemanalízis a C18H23N5O7 összegképletre: számított: C: 51,30, H: 5,50, N: 16,62%, talált: C: 51,40, H: 5,55, N: 16,54%.
46. példa
Tabletta formázások
| 40 | A következő A és B összetételű tablettát az alkotórészek nedves granulálásával készítjük povidon-oldatból magnézium-sztearát hozzáadásával | ||
| és kompresszióval. A formázás | Mg/tabletta | ||
| (a) Hatóanyag | 250 | 250 | |
| (b) Laktóz B.P. | 210 | 26 | |
| (c) Povidon B.P. | 15 | 9 | |
| 45 | (d) Nátrium-keményítő-glikolát (e) Magnézium- | 20 | 12 |
| -sztearát | 5 | 3 | |
| 500 | 500 | ||
| 50 | |||
| B formázás | Mg/tabletta | ||
| (a) Hatóanyag | 250 | 250 | |
| (b) Laktóz | 150 | — | |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 | |
| 55 | (d) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) Nátrium-keményítő-glikolát (f) Magnézium- | 20 | 12 | |
| -sztearát | 5 | 3 | |
| 60 | 500 | 300 | |
| C formázás | mg/tabletta | ||
| Hatóanyag | 100 | ||
| Laktóz | 200 | ||
| 65 | Keményítő | 50 |
-17HU 199870 Β
Povidon B.P. 5
Magnézium-sztearát 4
359
A C összetételű tablettákat nedves granulálással készítjük, amely után következik a kompreszszió. Alternatívaként a povidon B.P. polivinilpirrolidonnal helyettesíthető.
A következő összetételű tablettákat, a D-t és az E-t, közvetlen kompresszióval készítjük az összekevert alkotórészekből. Az E összetételben szereplő laktóz a közvetlen kompresszióra alkalmas típus (Dairy Crest — Zeparox).
D formázás _ mg/kapszula
Hatóanyag 250
Előzselatinezett keményítő
NF15 150
400
E formázás_mg/kapszula
Hatóanyag 250
Laktóz 150
Avicel 100
500
F formázás (késleltetett felszívódású összetétel)
A formázást nedves granulálással készítjük az alkotórészekből povidon oldattal magnéziumsztearát hozzáadásával és kompresszióval.
mg/tabletta
| (a) Hatóanyag | 500 |
| (b) Hidroxi-propil- | |
| -metil-cellulóz | |
| (Methocel K4M | |
| prémium) | 112 |
| (c) Laktóz B.P. | 53 |
| (d) Povidon B.P. | 28 |
| (e) Magnézium-sztearát | 7 |
700
A halóanyagleadás 6 — 8 óra alatt, teljesen 12 óra alatt következik be.
47. példa
Kapszula készítése
A összetétel
Az A kapszula formázást úgy készítjük, hogy az 50. példában szereplő D formázás alkotórészeit összekeverjük és egy kétrészű kemény zselatin kapszulába töltjük. A B formázást (infra) hasonlóképpen kezdjük.
| B formázás | mg/kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Laktóz B.P. | 143 |
| (c) Nátrium-keményítő- | |
| -glikolát | 25 |
| (d) Mgnézium-sztearát | 2 -33Γ |
| C formázás | mg/kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Macrogol 4000 B.P. | 350 |
| 600 | |
| 18 |
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a Macrogol 4000 B.P.-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékba diszpergáljuk és az olvadékot egy kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
D formázás_mg/kapszula
Hatóanyag 250
Lecitin 100
Arachis olaj 100
450
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az Arachis olajban diszpergáljuk és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulába töltjük.
E formázás (késleltetett hatóanyagleadású kapszula)
A következő késleltetett hatóanyagleadású kapszulát úgy készítjük, hogy az A, B és C alkotórészt extruderrel extrudáljuk, majd szferonizáljuk az extrudált terméket és szárítjuk. A száraz lemezeket ekkor bevonjuk a hatóanyagleadást késleltető membránnal (d) és egy kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Mikrokristályos cellulóz 125 (c) Laktóz Β. P. 125 (d) Etil-cellulóz 13
5ΪΓ
48. példa
Szemcsepp
Hatóanyag 0,500 g
Nátrium-klorid (analitikailag tiszta) 0,900 g
Thiomersal 0,001 g
Tisztított víz 100 ml-ig pH 7,5 értékre beállítva
49. példa
Injektálható készítmény
Hatóanyag 0,200 g
Steril, pirogénmentes foszfát-puffer (pH = 9,0) 10 ml-ig
A hatóanyagot a foszfát-puffer legnagyobb részét felhasználva oldjuk (35 - 40 °C), majd a térfogatát kiegészítjük és steril, mikropórusos szűrőn steril 10 ml-es sárga üvegampullába (1. típus) szűrjük és sterilen lezárjuk.
| 50. példa Intramuszkuláris injekció | |
| Hatóanyag | 0,20 g |
| Benzil-alkohol | 0,10 g |
| Glycofurol 75 | 1,45 g |
| Víz az injektáláshoz | |
| kiegészítve | 3 ml-re |
-18HU 199870 Β
A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk, ekkor hozzáadjuk a benzil-alkoholt és oldjuk, valamint a vizet 3 ml térfogatra. A keveréket ekkor steril mikropórusos szűrón szűrjük és steril 3 ml-es sárga üvegfiolába töltjük (1. típus).
51. példa
Szirup szuszpenzió
| Hatóanyag | 0,2500 g |
| Szorbitol oldat | 1,5000 g |
| Glicerol | 2,000 g |
| Diszpergálható cellulóz Illatanyag: barack | 0,0750 g |
| 17.42.3169 | 0,0125 ml |
| Tisztított víz | 5 ml-ig |
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében oldjuk és hozzáadjuk a szorbitol oldatot, majd a hatóanyagot és diszpergáljuk. A glicerolban diszpergáljuk a sűrítőanyagot (a diszpergálható cellulózt). A két diszperziót összekeverjük és a kívánt térfogatra tisztított vízzel kiegészítjük. A szuszpenzió további nyírása révén további sűrítést lehet elérni.
52. példa
Kúpok__mg/kúp
Hatóanyag (63 mikrométer)* 250
Kemény zsír, BP (Witepsol H15 — Dynamit
Nobel terméke) 1700
1950 * = A hatóanyagot porként használjuk, a részecskék legalább 90%-a 63 mikrométer átmérőjű vagy annál kisebb.
A Witepsol H15 egyötöd részét gőzköpennyel ellátott edényben legfeljebb 45 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot egy 200 mikrométeres szitán keresztül szitáljuk és az olvasztott bázishoz adjuk keverés közben vágófejjel ellátott keverőt alkalmazva. így finom diszperziót készítünk. A keveréket 45 °C-on tartva hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a maradék Witepsol H15-öt és homogén elegy eléréséig keverjük. A teljes szuszpenziót átnyomjuk egy 250 mikrométeres rozsdamentes acélszűrőn és folyamatos keverés közben 40 °C-ra hűtjük. 38 és 40 °C közötti hőmérsékleten a keverékből 2,02 g-ot alkalmas műanyagformákba töltünk. A kúpokat szobahőmérsékletre hűtjük.
53, példa
Pesszáriumok_mg/pesszárium
Hatóanyag, 63 mikrométeres 250
Dextróz-anhidrát 380
Burgonyakeményítő 363
Magnézium-sztearát 7
1000
A fenti alkotórészeket közvetlenül összekeverjük és a kapott elegy közvetlen kompressziójával készítjük a pesszáriumokat.
Farmakológiai vizsgálatok
Antivirális toxicitás és asszimilálhatóság meghatározása
Anti-Varicella zoster vírus aktivitás meghatározása
A vegyületeknek a VZV (Okas törzs) replikációjára gyakorolt inhibitor hatását a következőképpen módosított ELISA eljárással állapítjuk meg (F.E. Berkowitz és M J. Levin: Antimicrob. Agents and Chemother. 28, 207 — 210 /k875/):
Az infekciót a hatóanyag jelenlétében végezzük, nem a hatóanyag adagolása előtt. A hatóanyagot és a vírist a nem fertőzött sejtekkel (humán diploid fibroblaszt, MRC —5 törzs) három napig inkubáljuk, majd a 96-vizsgálati (plaque) lapot 5 percig 200 x g-vel centrifugáljuk, hogy ülepítsük az elkülönített sejteket a glutár-aldehides rögzítést megelőzően. Ez az ELISA második antitestként alkáli-foszfatázhoz kapcsolódó antihumán IgG-t alkalmaz. A p-nitro-fenil-foszfát kötött alkáli-foszfatáz általi hasítási sebességét más helyen ismertetett módszerrel állapítjuk meg (S.M. Tadepalli, R.P. Quinn és D. R. Averett: Antimicrob. Agents and Chemother, 29, 93-98 /1986/). A nem fertőzött sejteket használjuk az összehasonlító reakciósebességek meghatározására, amelyeket kivonunk a vírus jelenlétében kapott sebességekből. Ezzel a kísérlettel leszármaztatott vírus detektálása olyan kultúrákban lehetséges, amelyek eredetileg egyenként 15 — 3600 infakciós részecskével voltak fertőzve.
Nem fertőzött emlős sejt növekedési inhibíciójának meghatározása
A vizsgált vegyületek D 98 sejtek (humán) és L sejtek (patkány) növekedésének gátlására gyakorolt képességét úgy határozzuk, hogy egy adott számú sejtet különböző hígítású vegyületekkel három napig együtt tartunk, majd meghatározzuk a sejtek számát (J. L. Rideout, T.A. Krenitsky, G. W. Koszalka, N. K. Cohn, Ε. Y. Chao, G. B. Elion, V. S. Latter és R. B. Williams: J. Med. Chem, 25, 1040-1044 /1982/). Ezt a sejtszámot összehasonlítjuk a vegyületek nélkül kapott sejtszámmal. A sejtszámlálást végezhetjük a monolayer tripszines kezelését követő közvetlen részecskeszámlálással, vagy a sejtek által felszívott vitális gramm mennyiségének spektrofotometriás meghatározásával. A két módszerrel összehasonlítható eredményeket kapunk.
Adatelemzés
A kontroll értékek 50%-ban kapott vegyületkoncenlrációt (IC50) vagy direkt interpolálással számítjuk a kontroll értékek százalékában felvett vegyületkoncentráció logaritmusa grafikonjából vagy computer program segítségével, amely ugyanezen algoritmus szerint elemzi az adatokat. Ezekhez a számításokhoz a kontroli 20%-a és 80%-a közötti adatokat használjuk fel.
-191
HU 199870 Β
Példaszám
VZV(IC5O mikrométer)
Sejt toxicitás (a kontroll %-a 100 mikrométernél)
D—98 L sejt sejt
| 1. | 6 | 107 | 97 |
| 2. | 1 | 50 | 50 |
| 3. | 3 | 61 | 47 |
| (Acyclovir) | ’O | 100 | 50 |
Asszimilálhatósági vizsgálat és adatok . Két Long-Evans patkányt gyomorszondán át táplálunk a vegyületekkel, 10 mg/kg 9-/f-D-ara- 15 bino-furanozil-6-metoxi-9H-purint vagy ezzel ekvimoláris 16., 24. vagy 32. példában készített vegyületet adagolunk. Az állatokat metabolikus ketrecben tartjuk és gyűjtjük a vizeletüket az adagolás utáni 0-24 órában és 24 — 48 órában. 20 A vizeletet reverz fázisú HPLC segítségével elemezzük. Az eredményeket a 48 óra alatt gyűjtött vizeletben talált 9-/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purintkifejezett adatok alapján az adagolt dózis százalékában adjuk meg. 25
| Példaszám | Az adag százaléka |
| 9-/J-D-arabtno- | |
| -furanozil-6- | |
| -metoxi-9H-purin | 4,9/2,5 |
| 16. | 11,7 |
| 24. | 7,9 |
| 32. | 15,9 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű purin-arabinozid származékok előállítására — a képletben
Rl jelentése jódatom, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport, két 1-5 szénatomos alkilcso- 40 porttal helyettesített aminocsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport,
O2, Q3 és O3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, adott 45 esetben 1 — 4 szénatomszámú alkoxi-, fenil- vagy fenil-oxi-csoporttal helyettesített 1 — 6 szénatomszámú alkanoil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, toluol-szülfonil-csoport, adott esetben halogén-, 1 — 4 szénatomszámú al- 50 kil-, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, aminocsoporttal, illetve halogénatommal helyettesített benzoilcsoport,
Qj és Q3 együtt lehet 1,1,3,3-tetraizopropil-l,3-disziloxán-l,3-diil-csoport, vagy a cukormolekula 2- és 3-as helyzete között egy lixo-konfigurációjú 2,3-anhidrokötés lehet, azzal a feltétellel, hogy amikor R2, Q2, Q3 és Ü5 jelentése hidrogénatom, Rj metoxicsoporttól, dimetil-amino-csoporttól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R! és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Q2, Q3 és Q5 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése a (II) általános képletű vegyülettől eltérő pirimidin- vagy purin-bázis; és kívánt esetben egy nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületből foszfát-észtert képezünk vagy egy (1) általános képletű vegyületből - Q2, Q3, ill. Q5 a fenti meghatározásnak megfelelő észtert vagy étert képzünk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol
Rj jelentése metoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom és
Q2, Q3 és O5 közül legalább az egyik egyenes vagy elágazó láncú 1 — 6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metoxi-9-(2-0-pentanoil-/?-D-arabinofuranozil)-9H-purin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2, Q2, Q3 és Q5 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-metoxi-9-(2-O-pentanoil-/J-D-arabinofuranozil)-9H-purínt egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712745A GB8712745D0 (en) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | Antiviral compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47129A HUT47129A (en) | 1989-01-30 |
| HU199870B true HU199870B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10618179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882706A HU199870B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU895829A HU205001B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895829A HU205001B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5424295A (hu) |
| EP (1) | EP0294114B1 (hu) |
| JP (1) | JP2667873B2 (hu) |
| KR (1) | KR970009474B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020107C (hu) |
| AT (1) | ATE142636T1 (hu) |
| AU (1) | AU622403B2 (hu) |
| CA (1) | CA1330990C (hu) |
| CS (1) | CS277006B6 (hu) |
| CY (2) | CY2001A (hu) |
| DD (2) | DD282694A5 (hu) |
| DE (2) | DE3855522T2 (hu) |
| DK (1) | DK171670B1 (hu) |
| ES (1) | ES2091750T3 (hu) |
| FI (1) | FI89805C (hu) |
| GB (1) | GB8712745D0 (hu) |
| GR (1) | GR3021257T3 (hu) |
| HK (1) | HK78497A (hu) |
| HU (2) | HU199870B (hu) |
| IL (1) | IL86531A (hu) |
| LU (1) | LU91370I2 (hu) |
| MC (1) | MC1935A1 (hu) |
| MY (1) | MY103567A (hu) |
| NL (1) | NL300302I2 (hu) |
| NO (2) | NO172543C (hu) |
| NZ (1) | NZ224813A (hu) |
| PH (1) | PH27292A (hu) |
| PL (1) | PL157684B1 (hu) |
| PT (1) | PT87592B (hu) |
| SA (1) | SA99200688A (hu) |
| ZA (2) | ZA883829B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US6054441A (en) * | 1987-10-28 | 2000-04-25 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
| DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
| GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
| KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
| US5206351A (en) * | 1990-06-15 | 1993-04-27 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine |
| GB9015914D0 (en) * | 1990-07-19 | 1990-09-05 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5283331A (en) * | 1990-12-20 | 1994-02-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof |
| GB9104165D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Novel entities for hiv therapy |
| US5961987A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-05 | University Of Iowa Research Foundation | Ocular protein stimulants |
| JP3619017B2 (ja) | 1998-06-24 | 2005-02-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アラビノシルアデニン誘導体 |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| JP4555536B2 (ja) * | 2000-02-18 | 2010-10-06 | サザン・リサーチ・インスティテュート | ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法 |
| US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| UA79764C2 (en) | 2001-11-27 | 2007-07-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
| US7321033B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
| PL376043A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| US7560544B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-14 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof |
| US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
| JP5117391B2 (ja) | 2005-11-21 | 2013-01-16 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | ５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法 |
| EP2034834B1 (en) * | 2006-06-22 | 2011-01-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione |
| DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
| CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
| US7846912B2 (en) * | 2007-09-13 | 2010-12-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched nelarabine |
| CN101768197A (zh) * | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
| CN103665076B (zh) * | 2012-08-30 | 2018-01-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 奈拉滨的制备方法 |
| CN104892709B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-01-19 | 新乡学院 | 一种合成奈拉滨的方法 |
| WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
| WO2022258014A1 (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于制备奈拉滨的重组基因工程菌及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759011A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Wellcome Found | Aminopurines |
| US3758684A (en) * | 1971-09-07 | 1973-09-11 | Burroughs Wellcome Co | Treating dna virus infections with amino purine derivatives |
| US4055717A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production |
| US4048432A (en) * | 1976-05-17 | 1977-09-13 | Parke, Davis & Company | 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production |
| US4055718A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production |
| JPS6053941B2 (ja) * | 1977-08-10 | 1985-11-28 | 日本電気株式会社 | バイアスライト駆動方式 |
| US4371613A (en) * | 1977-08-10 | 1983-02-01 | Ajinomoto Company Incorporated | Method for producing purine arabinosides |
| JPS5515716A (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-04 | Ajinomoto Co Inc | Production of purine arabinoside |
| GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
| US4495180A (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-22 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent |
| JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
| CA1285935C (en) * | 1985-03-16 | 1991-07-09 | Janet Lister Rideout | Therapeutic nucleosides |
| GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
-
1987
- 1987-05-30 GB GB878712745A patent/GB8712745D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-27 DK DK289788A patent/DK171670B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 KR KR1019880006295A patent/KR970009474B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 HU HU882706A patent/HU199870B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 JP JP63128562A patent/JP2667873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MC MC881981A patent/MC1935A1/xx unknown
- 1988-05-27 NZ NZ224813A patent/NZ224813A/en unknown
- 1988-05-27 IL IL86531A patent/IL86531A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 ES ES88304813T patent/ES2091750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 DD DD88316143A patent/DD282694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE3855522T patent/DE3855522T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MY MYPI88000569A patent/MY103567A/en unknown
- 1988-05-27 CS CS883635A patent/CS277006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 CN CN88103820A patent/CN1020107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 CA CA000567966A patent/CA1330990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 PL PL1988272729A patent/PL157684B1/pl unknown
- 1988-05-27 AT AT88304813T patent/ATE142636T1/de active
- 1988-05-27 ZA ZA883829A patent/ZA883829B/xx unknown
- 1988-05-27 AU AU16718/88A patent/AU622403B2/en not_active Expired
- 1988-05-27 DD DD88340139A patent/DD293962A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 EP EP88304813A patent/EP0294114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 HU HU895829A patent/HU205001B/hu unknown
- 1988-05-27 NO NO882357A patent/NO172543C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 PT PT87592A patent/PT87592B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 FI FI882511A patent/FI89805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE122008000003C patent/DE122008000003I2/de active Active
-
1989
- 1989-09-01 PH PH39191A patent/PH27292A/en unknown
- 1989-10-05 ZA ZA897598A patent/ZA897598B/xx unknown
-
1993
- 1993-08-23 US US08/110,487 patent/US5424295A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,363 patent/US5539098A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402608T patent/GR3021257T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78497A patent/HK78497A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CY CY200197A patent/CY2001A/xx unknown
-
1999
- 1999-10-18 SA SA99200688A patent/SA99200688A/ar unknown
-
2007
- 2007-10-10 LU LU91370C patent/LU91370I2/fr unknown
- 2007-11-02 NL NL300302C patent/NL300302I2/nl unknown
- 2007-12-21 NO NO2007016C patent/NO2007016I2/no unknown
-
2008
- 2008-01-25 CY CY200800001C patent/CY2008001I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199870B (en) | Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5607922A (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues | |
| EP1589026B1 (en) | 4'-C-Substituted-2-Haloadenosine derivative | |
| CA2293470C (en) | Benzimidazole derivatives | |
| RU2043361C1 (ru) | Способ получения производных 2'-дезокси-2'-фторрибонуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE3650130T2 (de) | Antivirale Nukleoside. | |
| DD296687A5 (de) | Nucleosid-derivate und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE60005502T2 (de) | 4'-c-ethynyl-purin-nukleoside | |
| HU199867B (en) | Process for production of 5-substituated pirimidin nucleosides | |
| US6753322B2 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
| JPH02180894A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| US5449664A (en) | Antiviral agents | |
| US5840743A (en) | Modified benzimidazole nucleosides as antiviral agents | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| WO1999043690A1 (fr) | Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant | |
| US5420115A (en) | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides | |
| WO1997007125A1 (en) | 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents | |
| JPH0232094A (ja) | 抗感染性ヌクレオシド | |
| RU2112765C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ | |
| RU2039752C1 (ru) | Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: NELARABINE (ANTRIANCE); FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU*EU/1/07/4003/001*2007.08.22 Spc suppl protection certif: S0700008 Filing date: 20071205 Free format text: PRODUCT NAME: NELARABINE; REG. NO/DATE:; FIRST REG.: EU EU/1/07/4003/001 20070822 Spc suppl protection certif: S0700008 Filing date: 20071205 Expiry date: 20080527 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LTD., GB Free format text: FORMER OWNER(S): THE WELLCOME FOUNDATION LTD., GB |