HU205001B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU205001B HU205001B HU895829A HU582989A HU205001B HU 205001 B HU205001 B HU 205001B HU 895829 A HU895829 A HU 895829A HU 582989 A HU582989 A HU 582989A HU 205001 B HU205001 B HU 205001B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- purine
- vzv
- compound
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- -1 purine arabinoside Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000005181 Varicella Zoster Virus Infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010531 varicella zoster infection Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 4
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 4
- 102000006405 Uridine phosphorylase Human genes 0.000 description 4
- 108010019092 Uridine phosphorylase Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7h-purine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021882 Infections and infestations congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000034817 Waterborne disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002215 arabinonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás helyettesített purin-arabinozidokat és fiziológiailag elfogadható származékaikat, elsősorban észtereiket tartalmazó, bizonyos DNS vírus által okozott megbetegedések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására.
A Varicella-herpes zoster vírus (VZV), amely a bárányhimlőt és az övsömört okozza, a herpeszcsaládhoz tartozó DNS vírus. A Varicella (bárányhimlő) az elsődleges betegség, amelyet a VZV immunitás nélküli személynél okoz. Ez általában a gyermekek enyhe lefolyású betegsége, amely lázzal és viszkető kiütésekkel jelentkezik. A Herpes zoster (övsömör) a betegség víszszatérő formája, amely olyan felnőtteknél jelentkezik, akik előzetesen a Varicella zoster vírussal már fertőzöttek voltak. Ennek a fertőzésnek a klinikai tünetei: neuralgia és hólyagos bőrkiütés, amelynek eloszlása unilaterális és dermatomális. A gyulladás elterjedése paralízishez vagy görcsös rohamhoz vezethet, valamint kómához is, ha az agyhártya is fertőzötté válik.
Immunhiányos betegeknél a vírus elszóródhat és súlyos, gyakran végzetes betegséget okozhat. Immunhiány jöhet létre olyan betegeknél, akiket szervátültetés miatt gyógyszerrel kezelnek, vagy rosszindulatú daganatok kezelésénél alkalmazott gyógyszerek miatt vagy betegség, például az AIDS miatt, amely az immunrendszert lerombolja, és az áldozatát könnyen támadhatóvá teszi olyan fertőzésekkel szemben, amelyek egyébként nem lennének veszélyesek.
A Cytomegalovírus (CMV) a herpeszcsalád egy másik vírusa. A fertőzést meg lehet kapni gyermekkorban vagy serdülőkorban és a fertőzés valószínűleg leggyakoribb formája a méhen belüli magzati fertőzés. A veleszületett fertőzéseknek azonban mintegy 90%-a tünetmentes születéskor. Az anya terhesség alatti fertőzését általában úgy tekintik, mint az egyik legnagyobb veszélyt a születendő gyermekre nézve, míg a magzati fertőzések reaktivációja általában klinikailag tünetmentes. A klinikai tüneteknek igen széles skálája ismeretes a haláltól és a súlyos betegségektől (mikrokefália, splenohepatomegália, sárgaság, szellemi fogyatékosság) a súlygyarapodás nehézségén, a mellkasi és füli fertőzések iránti érzékenységen keresztül egészen a gyakorlatilag teljes tünetmentességig. Fiatal felnőtteknél a fertőzés gyakran észrevehetetlen vagy szoros fizikai kontaktusból eredő mirigylázhoz hasonló betegségként jelentkezik. A VZV fertőzéseknél ismertetettekhez hasonlóan súlyos fertőzések következhetnek be, ha az alvó vírus immunveszélyeztetett betegekben reaktiválődik. Ilyen fertőzések megnövekedett halandósághoz vezetnek retinitis, pneumonitis és gyomor- és bélmegbetegedések esetén.
Felismertük, hogy egyes helyettesített purin-arabino-nukleozidok, amelyekre jellemző, hogy a puringyűrű 2- és 6-helyzetében szubsztituálva vannak, hatásosan alkalmazhatók emberi vírusfertőzések, különösen a Varicella zoster vírus (VZV) vagy a Cytomegalovírus (CMV) okozta fertőzések ellen.
A 9-P-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purin, a 9P-D-arabino-furanozil-6-pirrolidino-9H-purin, a 9-βD-arabino-furanozil-6-metil-amino-9H-purin, és a 9-βD-arabino-furanozil-6-dímetil-amino-9H-purin, amelyeknek találmányunkban a VZV és a CMV fertőzések elleni hatását ismertetjük, már korábban is szerepeltek pl. az alábbi irodalmi helyeken [J. Org. Chem. 27. kötet, 3274-3279 (1962); Cancer Treatment Rep. 60(10) 1567-1584 (1976); Tetrahedron 40(4) 709-713 (1984); Canada J. Biochem. 43(1), 1-15 (1965); J. Med. Chem. 12, 498-504 (1969); J. Bioi. Chem. 251(13), 4055-4061 (1976); Ann. N. Y. Acad. Sci. 284, 81-90 (1977); 002198 számú európai szabadalmi leírás, 3 666 856, 4371613. és 3 758 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A fenti hivatkozásokban azonban nem szerepel a vegyületek vírusellenes hatása, vagy csak eltérő típusú vírusok elleni hatásukról esik szó.
A találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy ezek az önmagában ismert módon előállított vegyületek és fiziológiailag elfogadható származékaik hatékonyan alkalmazhatók a VZV vagy CMV által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Önmagában ismert előállítási eljáráson a jelen bejelentés elsőbbségi napjáig ismertté vált előállítási módokat értjük.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületeket-ahol
R! jelentése metoxi-, metilamino-, dimetilamino vagy pirrolidinocsoport tartalmazó, VZV vagy CMV által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére való gyógyszerkészítmények előállítására.
A következő vegyületek a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagai:
1.9^-D-arabino-furanozil-6-metil-amino-9H-purin,
2. 9^-D-arabino-furanozil-6-dimetil-amino-9H-purin,
3. 9^-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purin;
4. 9^-D-arabino-furanozil-6-pirrolidino-9H-purin.
A felsoroltak közül különösen előnyös vegyület a 2.
és 3. vegyület.
Az (I) általános képletű purin-nukleozidokat és származékaikat a továbbiakban hatóanyagoknak nevezzük. A hatóanyagokat a VZV vagy CMV vírus által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására lehet felhasználni.
A VZV vagy CMV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszer abból áll, hogy a megbetegedett embernek a találmány szerint előállított vegyületből hatékony dózist adagolunk.
Az ismertetett módszer azt jelenti, hogy megakadályozzuk a VZV vagy CMV vírusok replikációját valamely emlős vírust hordozó sejtjeiben oly módon, hogy a fertőzött sejtekre az (I) általános képletű vegyületből vagy annak gyógyászatilag alkalmas származékából hatékony vírusreplikációt gátló dózist alkalmazunk.
A hatóanyagokat a korábban említett VZV és CMV fertőzések kezelésére lehet alkalmazni.
A hatóanyagokat bármely, a kezelendő állapotnak megfelelő módon adagolhatjuk. Például orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan (bukkálisan és szublingu2
HU 205 001 B álisan), vaginálisan és parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intradermálisan, intratecálisan és epidurálisan). A legalkalmasabb mód a kezelendő állapot függvényében választandó meg.
A fentebb említett valamennyi esetben a (I) általános képletű hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függ, például a kezelendő állapot súlyosságától, a kezelendő személytől és végül is az orvos döntése határozza meg. Általában azonban a fenti esetekben a hatékony dózis 0,1 és 250 mg/testtömeg-kg naponta, előnyösen 0,1-100 mg/testtömeg-kg naponta, legelőnyösebben 1-20 mg/testtömeg-kg naponta. Optimális dózisként a napi 15 mg/testtömeg-kg adható meg [ha másképp nem jelezzük, a hatóanyag az (I) általános képletű vegyületre számítandó, ezek sóira és észtereire a számokat arányosan növelni kell], A kívánt dózist előnyösen kettő, három, négy vagy több részre elosztva adagoljuk megfelelő intervallumonként a nap folyamán. Ezeket az adagokat egységnyi adagolási formákban adhatjuk be, amelyek például 5-1000 mg, előnyösen 20-500 mg, legelőnyösebben 100-400 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként.
Habár a hatóanyagok önmagukban is alkalmazhatók, előnyös azokat gyógyszerkészítmény formájában előállítani. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy, fentiekben meghatározott hatóanyagot, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, és adott esetben egy másik hatóanyagot, például láz- vagy fájdalomcsillapítót is tartalmaznak. A hordozóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük abban az értelemben, hogy összeférhetók legyenek a készítmény többi komponensével és ne legyenek károsak a beteg számára.
A készítményekhez tartoznak a megfelelő, orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan (bukkálisan és szublinguálisan), vaginálisan vagy parenterálisan (például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intradermálisan, intratecálisan vagy epidurálisan) adagolható gyógyszerfonnák. A készítményeket előnyösen egységnyi adagolási formákban állítjuk elő a gyógyszerészeiben jól ismert szerekkel. így a hatóanyagot a hordozóanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat, összekeverik. Általában a készítményeket úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot folyékony hordozóanyagokkal vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal vagy mindkettővel alaposan összekeverik, majd szükség esetén a terméket formázzák.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül megemlítjük a jól elkülöníthető egységeket, például a kapszulákat, az ostyatokokat, tablettákat, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak; ezenkívül a porokat vagy granulátumokat; oldatokat, a vizes vagy vízmentes folyadékokkal készített szuszpenziókat; vagy az olaj a vízben folyékony emulziókat vagy a víz az olajban folyékony emulziókat. A hatóanyag kiszerelhető pirula, szirup vagy pép formájában is.
A tabletta előállítása préseléssel vagy olvasztással, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával történhet. A préselt tabletták készíthetők megfelelő tablettázógépen, a hatóanyagot ilyenkor gördülékeny formájú anyag, por vagy granulátum formájában alkalmazzuk és adott esetben kötőanyaggal (például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal), kenőanyaggal, inért hígítószerrel, konzerválószerrel, bomlást elősegítő anyaggal (például nátrium-keményítő glikoláttal, térhálósított povidonnal, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel együtt. Olvasztott tablettákat úgy készítünk, hogy megfelelő gépben megolvasztjuk az inért hígítófolyadékkal nedvesített poralakú vegyületet, A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy hornyolhatjuk, vagy elkészíthetjük úgy, hogy lassan vagy ellenőrzött módon adják le a hatóanyagot. Ehhez például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmazhatunk.
Szem vagy egyéb külső szövet, például a száj vagy bőr fertőzése kezelésére a készítményeket előnyösen topikálisan. alkalmazható kenőcsök vagy krémek formájában szereljük ki, ezek például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg%, legelőnyösebben 0,510 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A kenőcs formájában történő kiszerelés esetén a hatóanyagot akár paraffinos, akár vízzel keverhető kenőcs alaphoz tehetjük hozzá: Ezenkívül készíthetünk a hatóanyagból olaj a vízben krémalappal krémet is.
Kívánt esetben a krém vizes fázisa tartalmazhat például legalább 30 tömeg% polialkoholt, vagyis olyan alkoholt, amely két vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, például propilénglikolt, bután-1,3-dióit, mannitot, szorbitot, glicerint, polietilénglikolt vagy ezek. keverékét. A helyi kezelésre alkalmas készítmények előnyösen tartalmaznak egy olyan vegyületet is, amely elősegíti a hatóanyagnak a bőrön keresztül vagy egyéb fertőzött területen keresztül történő abszorpcióját vagy penetrációját. Ilyen bőrön át való penetrációt elősegítő szer például a dimetil-szulfoxid és analógjai.
A találmány szerint előállított emulzió olajos fázisát ismert alkotórészekből ismert módon készíthetjük. Ez a fázis tartalmazhat egy emulgeálószert is, azonban előnyösen egy vagy több emulgeálőszer zsírral vagy olajjal vagy zsírral és olajjal alkotott keverékét tartalmazza. Előnyösen tartalmaz egy hidrofil emulgeálószert és egy lipofil emulgeálószert, amely stabilizátorként hat. Szintén előnyös, ha olajat és zsírt is tartalmaz. Az egy vagy több emulgeálőszer az egy vagy több stabilizálószerrel együtt alkotja az úgynevezett emulgeáló viaszt és a viasz az olajjal és/vagy zsírral együttesen alkotja az úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot, amely a krémek olajos diszpergálását alkotja.
A találmány szerint előállított készítmények előnyös emulgeáló- és emulzióstabilizáló szerei közül példaként megemlítjük a Tween 60-at, Span 80-at, ketosztearil-alkoholt, mirisztil-alkoholt, gliceril-monosztearátot és a nátrium-lauril-szulfátot.
A készítményhez a megfelelő olajokat vagy zsírokat a kozmetikai tulajdonságaik alapján választjuk meg, mivel a hatóanyag oldhatósága a legtöbb gyógyászati emulzióban alkalmazandó olajban igen alacsony. A krémnek lehetőleg nem zsírozó, nem szennyező és
HU 205 001 Β mosható terméknek kell lennie, amely megfelelő konzisztenciával rendelkezik ahhoz, hogy a tubusból vagy egyéb tartályból ne folyjon ki. Alkalmazhatunk egyenes vagy elágazó láncú egy- vagy kétbázisú kókuszzsír-alkilésztereket, például diizoadipátot, izocetil-sztearátot, propilénglikol-diésztert, valamint izopropil-mirisztátot, metil-oleátot, izopropil-palmitátot, butil-sztearátot, 2-etil-hexil-palmitátot, vagy egy elágazó szénláncú észterkeveréket, amelyet Crodamol CAP néven hoznak kereskedelmi forgalomba. Előnyösen az utolsó három észtert alkalmazzuk. Ezeket használhatjuk önmagukban vagy a kívánt tulajdonságoktól függő kombinációban. Alkalmazhatunk ezenkívül magas olvadáspontú lipideket, például fehér lágy paraffint és/vagy folyékony paraffint vagy egyéb ásványi olajokat.
A szem helyi kezelésére alkalmas készítmények ezenkívül a szemcseppek is, amelyekben a hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen a hatóanyag valamely vizes oldószerében. A hatóanyag-koncentráció ezekben a készítményekben általában 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,510 tömeg%, különösen előnyösen 1,5 tömeg%.
A száj helyi kezelésére alkalmas készítmények közé tartoznak a gyógycukorkák, itt a hatóanyag ízesített alapban, általában szacharózban és akác- vagy tragantmézgában van; a pasztillák, ahol a hatóanyag inért alakban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácban van, ide tartoznak még a szájöblítő szerek, ahol a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyaghoz adjuk.
Rektális adagolásra alkalmas készítmény a kúp, ahol a hatóanyag megfelelő alapban, például kakaóvajban vagy szalicilátban található.
Nazális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a durva port, ahol a hordozóanyag szilárd és amelynek a részecskemérete 20-500 mikron. Ezt a készítményt a beteg felszippantja, vagyis az orrához közel tartott poralakú készítményt az orrán keresztül gyorsan belélegzi. A folyékony hordozót tartalmazó készítmények például az omspray-k vagy az orrcseppek. Ezeknél a hatóanyag vizes vagy olajos oldatban található.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a pesszáriumokat, tamponokat, krémeket, géleket, kenőcsöket, habokat vagy spray-ket, amelyek a hatóanyagot az ilyen célra használatos hordozóanyagokban tartalmazzák.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmények például a vizes és nem vizes steril injekcióoldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és egyéb olyan segédanyagokat, amelyek révén a készítmény a páciens vérével izotőniás lesz. Ide tartoznak továbbá a vizes és nem vizes steril szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak még szuszpendálőszereket és sűrítőszereket. A készítményeket kiszerelhetjük egységnyi adagokban vagy több adagot tartalmazó tartályokban, például lezárt ampullákban és fiolákban, és tárolhatjuk liofilizált állapotban is. Ilyenkor csak a folyékony hordozóanyagot, például injekció esetén a vizet kell hozzáadni közvetlenül a felhasználás előtt. Szükség esetén a fentebb ismertetett steril porokból, granulátumokból és tablettákból is készíthetünk injekciós oldatokat és szuszpenziókat. Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyagból a fent említett napi adagot vagy annak megfelelő törtrészét tartalmazzák.
Magától értetődik, hogy a találmány szerint előállított készítmények az említett komponenseken kívül a készítmény fajtájánál szokásosan alkalmazott egyéb alkotórészt is tartalmazhatnak, például orális adagolásra alkalmas készítmény tartalmazhat ízesítőszert is.
Az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet-ahol Rj jelentése a fentiegy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a (II) általános képletű vegyülettől eltérő pirimidin- vagy purinbázis - reagáltatunk.
A (Hl) általános képletben X jelentése előnyösen uracilbázis.
A reakciót el végezhetjük például úgy, hogy a (H) és (Hl) általános képletű vegyületet enzimmel kezeljük foszfátsó jelenlétében 5,0 és 9,0 közötti PH-értéken 15 °C és 90 °C, előnyösen 40-60 °C közötti hőmérsékleten. Enzimként alkalmazhatunk például uridin-foszforilázt, vagy purin-nukleozid-foszforilázt, vagy ezek keverékét.
A továbbiakban példákkal illusztráljuk a hatóanyagok és a gyógyszerkészítmények előállítását.
7. példa
9-§-D-Arabino-furanozil-6-metil-amino-9H-purm előállítása
100 mg (0,35 mmól) 6-tiol-9-(P-D-arabino-furanozil)-9H-purínt [E. J. Reist és munkatársai: J. Org. Chem. 27, 3274-3279 (1962)] és 5 ml abszolút metanolt összekeverünk és vízmentes körülmények között -10 °C-ra lehűtünk. A szuszpenzión óvatosan klórgázt buborékoltatunk át 2 percen keresztül. A kapott oldatot 5 percig -10 °C-ön kevertetjük, majd vízmentes nitrogént buborékoltatunk a hideg oldaton át 15 percen keresztül, amíg a klórfelesleg távozik. A reakcióelegyhez 2 ml 40%-os metil-amint adunk, majd rozsdamentes acéledényben négy és fél órán át 115 °C-on melegítjük. Az edényt 0 °C-ra hűtjük és a tartalmát szárazra pároljuk. 88% kitermeléssel kapjuk a kívánt vegyületet. Vízből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 201,5-202,5 °C.
Elemanalízis a CuH^NjC^ összegképletre: számított: C47,0% H5,38% N24,9% talált: C47,2% H5,72% N25,2%.
2. példa
9-$-D-Arabino-furanozil-6-dimetil-amino-9H-purin előállítása
1,04 g (6,4 mmól) 6-dimetil-amino-purint (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, USA terméke) és 1,96 g (8 mmól) uracil-arabinozidot [P. E Torrence és munkatársai: J. Med. Chem. 22(3), 316-319 (1979)] összekeverünk 0,412 liter 5 mmólos kálium-foszfát-oldattal
HU 205 001 Β (pH = 8,0) amely 0,02% kálium-azidot tartalmaz. Az elegyhez tisztított purin-nukleozid-foszforilázt (3261 egységet) és uridin-foszforilázt (810 egységet) adunk és 35 °C-on kevertetjük. 59 nap után a reakcióelegyet liofilizáljuk. A maradékot 250 ml vízben szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán át. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet 3 ’Con tároljuk. 72 óra elteltével a csapadékot összegyűjtjük és a korábbi szilárd anyaggal egyesítjük. Ezután 100 ml 95%-os etanolhoz tesszük, forrásig hevítjük, majd szűrjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot BioRad P-2 gyantán kromatografáljuk npropanol/víz 30 térfogat%-os elegyével, egyszer egy 7,5x90 cm oszlopot és kétszer egy 5x90 cm-es oszlopot használunk. A folyamat végén 0,12 g 6-dimetilamino-purin-9-[3-D-arabino-furanozidot kapunk 0,5 hidrátja formájában.
Elemanalízis a C12H|7N5O4x0,5 H2O összegképletre:
számított: C 47,36 H5,96% N 23,01% talált: C 47,23% H5,59% N 22,75%,
AZ NMR és tömegspektroszkópiai eredmények megfeleltek a szerkezetnek. Op.: 156 ’C.
3. példa
9-$-D-Arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purin előállítása g (6,6 mmól) 6-metoxi-purint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA terméke) és 2,45 g (10,1 mmól) uracil-árabinozidot [P. F. Torrence és munkatársai: J. Med. Chem. 22(3) (1979)] 565 ml 0,04% kálium-azidot tartalmazó 7,8 pH-jú 10 mmólos kálium-foszfátban szuszpendálunk, amely 10 térfogat% n-pröpanolt is tartalmaz. Az oldathoz tisztított uridin-foszforilázt (560 nemzetközi egységet) és purinnukleozid-foszforilázt (10 000 nemzetközi egységet [T. A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry, 20, 3615 (1981) és 4381 444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] adunk és 35 ’C-on kevertetjük. 30 nappal később a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 10,5 pH-júra állítjuk be ammónium-hidroxiddal, majd egy 2,5x7 cm-es Dowex-l-formiát gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A gyantát 30 térfogat%-os vizes normál propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 térfogat%-os vizes n-propanolbaii oldjuk és BioRad P-2 oszlopon (7,5x90 cm) kromatografáljuk. A temiéket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofilizáljuk. 0,922 g 6-metoxi-purin9-p-D-arabino-furazidot kapunk dihidrát formában.
Elemanalízis a CnH14N4O5x2 H2O összegképletre: számított: C 41,51% H5,70% N 17,60% talált: C 41,46% H5,74% N 18,13%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai eredmények megfelelnek a szerkezetnek. Op. :179-181 ’C.
4. példa
9-$-D-Arabino-furanozil-6-pirrolidino-purin előállítása
0,5 g (2,6 mmól) 6-pirrolidino-purint (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, USA teméke) és 1,29 g (5,29 mmól) uracil-arabinozidot 100 ml 0,04% káliumazidot tartalmazó 10 mmólos kálium-foszfát oldatban pH = 7,4 értéknél szuszpendálunk. Tisztított uridinfoszforilázt (6000 nemzetközi egységet) és purin-nukleozid-foszforilázt (8400 nemzetközi egységet) [T. A. Krenitsky és munkatársai: Biochemistry 20, 3615 (1981) és a 4 301 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] adunk a szuszpenzióhoz és kevertetjük 35 ’C-on. 20 nappal később a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet Dowex-l-hidroxid gyantát tartalmazó oszlopon (2,5x8 cm-es) kromatografáljuk. A terméket az oszlopról 90 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml 30 térfogat%-os vizes n-propanolban oldjuk és BioRad P-2 oszlopon (5x90 cm-es) kromatografáljuk. A terméket 30 térfogat%-os vizes n-propanollal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,573 g 6-pirrolidino-purin-9-P-D-arabino-furanozidot kapunk.
Elemanalízis a C|4H19N5Ö4 Összegképletre: számított: C 52,33% H5,96% N 21,79% talált: C 52,60% H6,09% N 21,51%.
Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok Összhangban vannak a szerkezettel. Op.: 235-236 ’C.
5. példa
Tablettaformázások
A következő A és B összetételű tablettát az alkotórészek nedves granulálásával készítjük povidon-oldatból magnézium-sztearát hozzáadásával és kompresszióval.
| Aformázás | mg! tabletta mg/tabletta | |
| (a) Hatóanyag | 250 | 250 |
| (b) Laktóz Β. P. | 210 | 26 |
| (c) Povidon Β. P. (d) Nátrium-keményítő- | 15 | 9 |
| glikolát | 20 | 12 |
| (e) Magnézium-sztearát | 5 500 | 3 300 |
| B formázás | mgítabletta mgltabletta | |
| (a) Hatóanyag (b) Laktóz | 250 250 150 | |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) Povidon Β. P. (e) Nátrium-keményítő- | 15 | 9 |
| glikolát | 20 | 12 |
| (f) Magnézium-sztearát | 5 500 | 3 300 |
| C formázás Hatóanyag Laktóz Keményítő | mgltabletta 100 200 50 | |
| Povidon Β. P. Magnézium-sztearát | 5 4 359 |
A C összetételű tablettákat nedves granulálással készítjük, amely után következik a kompresszió. Altema5
HU 205 001 Β tívaként a povidon Β. P. polivinilpirrolidonnal helyettesíthető.
A következő összetételű tablettákat, a D-t és az E-t, közvetlen kompresszióval készítjük az összekevert alkotórészekből. Az E összetételben szereplő laktóz a közvetlen kompresszióra alkalmas típus (Dairy Crest„Zeparox”).
| D formázás | mg/kapszula |
| Hatóanyag EÍőzselatinozott keményí- | 250 |
| tő NF15 | 150 · 400 |
| E formázás | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz | 150 |
| Avicel | 100 500 |
F formázás késleltetett felszívódású összetétel)
A foimázást nedves granulálással készítjük az alkotórészekből povidonoldattal magnézium-sztearát hozzáadásával és kompresszióval.
| mg! tabletta | |
| (a) Hatóanyag (b) Hidroxi-propil-metilcellulóz (Methocel | 500 |
| K4M prémium) | 112 |
| (c) Laktóz B.P. | 53 |
| (d) Povidon Β. P. | 28 |
| (e) Magnézium-sztearát | 7 700 |
A hatóanyag-leadás 6-8 óra alatt, teljesen 12 óra alatt következik be.
6. példa
Kapszula készítése
A összetétel
Az A kapszulaformázást úgy készítjük, hogy az 5. példában szereplő D formázás alkotórészeit összekeverjük és egy kétrészű kemény zselatinkapszulába töltjük. AB formázást (infra) hasonlóképpen készítjük.
| B formázás | mg! kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Laktóz Β. P. (c) Nátrium-keményítő- | 143 |
| glikolát | 25 |
| (d) Magnézium-sztearát | 2 420 |
| C formázás | mg/kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Macrogol 4000 Β. P. | 350 600 |
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a Macrogol 4000 B. P.-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékba diszpergáljuk és az olvadékot egy kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
D formázás mg/kapszula
Hatóanyag 250
Lecitin 100
Arachis olaj 100
450
A kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az Arachis olajban diszpergáljuk és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulába töltjük.
E formázás (késleltetett hatóanyag-leadású kapszula)
A következő késleltetett hatóanyag-leadású kapszulát úgy készítjük, hogy az A, B és C alkotórészt extruderrel extrudáljuk, majd szferonizáljuk az extrudált terméket és szárítjuk. A száraz lemezeket ekkor bevonjuk a hatóanyagleadást késleltető membránnal (d) és egy kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.
mg/kapszula
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Mikrokristályos cellu- | |
| lóz | 125 |
| (c) Laktóz Β. P. | 125 |
| (d) Etil-cellulóz | 13 513 |
| 7. példa Szemcsep | |
| Hatóanyag | 0,5 |
| Nátrium-klorid (analitika- | |
| ilag tiszta) | 0,9 g |
| Thiomersal | 0,001 g |
| Tisztított víz | 100 ml-ig |
| PH | 7,5 értékre beállítva. |
| 8. példa Injektálható készítmény | |
| Hatóanyag | 0,200 g |
| Steril, pirogénmentes foszfát-puffer (pH = | |
| 9,0) | 10 ml-ig |
| A hatóanyagot a foszfátpuffer legnagyobb részét fel- | |
| használva oldjuk (35-40 °C), majd a térfogatát kiegé- | |
| szítjuk és steril, mikropőrusos | szűrőn steril 10 ml-es |
| sárga üvegampullába (1. típus) szűrjük és sterilen le- | |
| zárjuk. 9. példa Intramuszkuláris injekció | |
| Hatóanyag | 0,20 g |
| Benzil-alkohol | 0,10 g |
| Glycofurol 75 | 1,45 g |
| Víz az injektáláshoz ki- | |
| egészítve | 3 ml-re. |
A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk, ekkor hozzáadjuk a benzil-alkoholt és oldjuk, valamint a vizet 3 ml térfogatra. A keveréket ekkor steril mikropőrusos szűrőn szűrjük és steril 3 ml-es sárga üvegfiolába töltjük (1. típus).
HU 205 001 Β
10. példa Szirupszuszpenzió
| Hatóanyag | 0,25 g |
| Szorbitol oldat | 1,50 g |
| Glicerol | 2,00 g |
| Diszpergálható cellulóz | 0,075 g |
| Nátrium-benzoát | 0,005 g |
| Illatanyag: barack 17 423 169 | 0,0125 ml |
| Tisztított víz | 5 ml-ig |
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében oldjuk és hozzáadjuk a szorbitol oldatot, majd a hatóanyagot és diszpergáljuk. A glicerolban diszpergáljuk a sűrítőanyagot (a diszpergálható cellulózt). A két diszperziót összekeverjük és a kívánt térfogatra tisztított vízzel kiegészítjük. A szuszpenzió további nyírása révén további sűrítést lehet elérni.
11. példa
Kúpok mg/kúp
Hatóanyag (63 mikrométer)*) 250
Kemény zsír, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel terméke) 1700
1950 * - A hatóanyagot porként használjuk, a részecskék legalább 90%a 63 mikrométer átmérőjű vagy annál kisebb.
A Witepsol H15 egyötöd részét gőzköpennyel ellátott edényben legfeljebb 45 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot egy 200 mikrométeres szitán keresztül szitáljuk, és az olvasztott bázishoz adjuk keverés közben, vágófejjel ellátott keverőt alkalmazva. így finom diszperziót készítünk. Á keveréket 45 °C-on tartva hozzá- 35 adjuk a szuszpenzióhoz a maradék Witepsol H15-öt és homogén elegy eléréséig keverjük. A teljes szuszpenziót átnyomjuk egy 250 mikrométeres rozsdamentes acélszűrőn és folyamatos keverés közben 40 °C-ra hűtjük. 38 és 40 °C közötti hőmérsékleten a keverékből 40 2,02 g-ot alkalmas műanyag formákba töltünk. A kúpokat szobahőmérsékletre hűtjük.
12. példa
| Pesszáriumok | mg/pesszárium | 45 |
| Hatóanyag, 63 mikromé- | ||
| teres | 250 | |
| Dextróz-anhidrát | '380 | |
| Burgonyakeményítő | 363 | |
| Magnézium-sztearát | 7 1000 | 50 |
A fenti alkotórészeket közvetlenül összekeverjük és a kapott elegy közvetlen kompressziójával készítjük a pesszáriumokat.
Farmakológiai vizsgálatok
Antivirális toxicitás és asszimilálhatóság meghatározása
Anti-Varicella zoster vírus aktivitásának meghatározása
A vegyületeknek a VZV (Oka törzs) replikációjára gyakorolt inhibitor hatását a következőképpen módosított ELISA eljárással állapítjuk meg [F. E. Berkowitz és M. J. Levin: Antimicrob. Agents and Chemot5 “ her. 28,207-210 (k875)]:
Az infekciót a hatóanyag jelenlétében végezzük, nem a hatóanyag adagolása előtt. A hatóanyagot és a vírust a nem fertőzött sejtekkel (humán diploid fibroblaszt, MRC-5 törzs) három napig inkubáljuk, majd a 96-vizs10 gálati (plaque) lapot 5 percig 200 xg-vel centrifugáljuk, hogy ülepítsük az elkülönített sejteket a glutár-aldehides rögzítést megelőzően. Ez az ELISA második antitestként alkáli-foszfatázhoz kapcsolódó anti-humán IgG-t alkalmaz. A p-nitro-fenil-foszfát kötött alkáli-foszfatáz általi 15 hasítási sebességét más helyen ismertetett módszerrel állapítjuk meg [S. M. Tadepalli, R. P. Quinn és D. R. Averett: Antimicrob. Agents and Chemother. 29, 93-98 (1986)]. A nem fertőzött sejteket használjuk az összehasonlító reakciósebességek meghatározására, amelyeket 20 kivonunk a vírus jelenlétében kapott sebességekből. Ezzel a kísérlettel leszármazott vírus detektálása olyan kultúrákban lehetséges, amelyek ereditileg egyenként 153600 infakciós részecskével voltak fertőzve.
Nem fertőzött emlőssejt növekedési inhibiciójának meghatározása
A vizsgált vegyületek D 98 sejtek (humán) és L sejtek (patkány) növekedésének gátlására gyakorolt képességét úgy határozzuk meg, hogy egy adott számú 30 sejtet különböző hígítású vegyűletekkel három napig együtt tartunk, majd meghatározzuk a sejtek számát [J.
L. Rideout, T. A. Krenitsky, G.W. Koszalka, N. K. Cohn, Ε. Y. Chao, G. B. Elion, V. S. Latter és R. B. Williams: J. Med. Chem., 25, 1040-1044 (1982)]. Ezt a sejtszámot összehasonlítjuk a vegyületek nélkül kapott sejtszámmal. A sejtszámlálást végezhetjük a monolayer tripszines kezelését követő közvetlen részecskeszámlálással vagy a sejtek által felszívott vitális gramm mennyiségének spektrofotometriás meghatározásával. A két módszerrel összehasonlítható eredményeket kapunk.
Adatelemzés
A kontrollértékek 50%-ban kapott vegyületkoncentrációt (IC50) vagy direkt interpolálással számítjuk a kontrollértékek százalékában felvett vegyületkoncentráció logaritmusa grafikonjából vagy computerprogram segítségével, amely ugyanezen algoritmus szerint elemzi az adatokat. Ezekhez a számításokhoz a kontroll 20%-a és 80%-a közötti adatokat használjuk fel.
| Példaszám | VZV, (IC50 mikrométer) | Sejttoxicitás (a kontroll %-a 100 mikrométernél) | |
| D-98 sejt | L sejt | ||
| 1. | 3 | 93 | 87 |
| 2 | 1 | 85 | 69 |
| 3. | 0,8 | 96 | 72 |
| (Acyclovir) | 20 | 100 | 50 |
Claims (4)
1. Eljárás 0) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése metilamino-, dimetilamino-, metoxi-vagy pirrolidinocsopört tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve VZV vagy CMV okozta emberi vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Rl helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy VZV okozta emberi vírusfertőzések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy CMV okozta emberi vírusfertőzések
10 megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712745A GB8712745D0 (en) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | Antiviral compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895829D0 HU895829D0 (en) | 1990-01-28 |
| HU205001B true HU205001B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=10618179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882706A HU199870B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU895829A HU205001B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882706A HU199870B (en) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Process for producing purine arabinoside derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5424295A (hu) |
| EP (1) | EP0294114B1 (hu) |
| JP (1) | JP2667873B2 (hu) |
| KR (1) | KR970009474B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020107C (hu) |
| AT (1) | ATE142636T1 (hu) |
| AU (1) | AU622403B2 (hu) |
| CA (1) | CA1330990C (hu) |
| CS (1) | CS277006B6 (hu) |
| CY (2) | CY2001A (hu) |
| DD (2) | DD282694A5 (hu) |
| DE (2) | DE3855522T2 (hu) |
| DK (1) | DK171670B1 (hu) |
| ES (1) | ES2091750T3 (hu) |
| FI (1) | FI89805C (hu) |
| GB (1) | GB8712745D0 (hu) |
| GR (1) | GR3021257T3 (hu) |
| HK (1) | HK78497A (hu) |
| HU (2) | HU199870B (hu) |
| IL (1) | IL86531A (hu) |
| LU (1) | LU91370I2 (hu) |
| MC (1) | MC1935A1 (hu) |
| MY (1) | MY103567A (hu) |
| NL (1) | NL300302I2 (hu) |
| NO (2) | NO172543C (hu) |
| NZ (1) | NZ224813A (hu) |
| PH (1) | PH27292A (hu) |
| PL (1) | PL157684B1 (hu) |
| PT (1) | PT87592B (hu) |
| SA (1) | SA99200688A (hu) |
| ZA (2) | ZA883829B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US6054441A (en) * | 1987-10-28 | 2000-04-25 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
| DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
| GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
| KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
| US5206351A (en) * | 1990-06-15 | 1993-04-27 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine |
| GB9015914D0 (en) * | 1990-07-19 | 1990-09-05 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5283331A (en) * | 1990-12-20 | 1994-02-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof |
| GB9104165D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Novel entities for hiv therapy |
| US5961987A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-05 | University Of Iowa Research Foundation | Ocular protein stimulants |
| JP3619017B2 (ja) | 1998-06-24 | 2005-02-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アラビノシルアデニン誘導体 |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| JP4555536B2 (ja) * | 2000-02-18 | 2010-10-06 | サザン・リサーチ・インスティテュート | ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法 |
| US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| UA79764C2 (en) | 2001-11-27 | 2007-07-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
| US7321033B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
| PL376043A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
| US7560544B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-14 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof |
| US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
| JP5117391B2 (ja) | 2005-11-21 | 2013-01-16 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | ５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法 |
| EP2034834B1 (en) * | 2006-06-22 | 2011-01-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione |
| DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
| CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
| US7846912B2 (en) * | 2007-09-13 | 2010-12-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched nelarabine |
| CN101768197A (zh) * | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
| CN103665076B (zh) * | 2012-08-30 | 2018-01-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 奈拉滨的制备方法 |
| CN104892709B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-01-19 | 新乡学院 | 一种合成奈拉滨的方法 |
| WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
| WO2022258014A1 (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于制备奈拉滨的重组基因工程菌及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759011A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Wellcome Found | Aminopurines |
| US3758684A (en) * | 1971-09-07 | 1973-09-11 | Burroughs Wellcome Co | Treating dna virus infections with amino purine derivatives |
| US4055717A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production |
| US4048432A (en) * | 1976-05-17 | 1977-09-13 | Parke, Davis & Company | 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production |
| US4055718A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production |
| JPS6053941B2 (ja) * | 1977-08-10 | 1985-11-28 | 日本電気株式会社 | バイアスライト駆動方式 |
| US4371613A (en) * | 1977-08-10 | 1983-02-01 | Ajinomoto Company Incorporated | Method for producing purine arabinosides |
| JPS5515716A (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-04 | Ajinomoto Co Inc | Production of purine arabinoside |
| GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
| US4495180A (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-22 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent |
| JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
| CA1285935C (en) * | 1985-03-16 | 1991-07-09 | Janet Lister Rideout | Therapeutic nucleosides |
| GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
-
1987
- 1987-05-30 GB GB878712745A patent/GB8712745D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-27 DK DK289788A patent/DK171670B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 KR KR1019880006295A patent/KR970009474B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 HU HU882706A patent/HU199870B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 JP JP63128562A patent/JP2667873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MC MC881981A patent/MC1935A1/xx unknown
- 1988-05-27 NZ NZ224813A patent/NZ224813A/en unknown
- 1988-05-27 IL IL86531A patent/IL86531A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 ES ES88304813T patent/ES2091750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 DD DD88316143A patent/DD282694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE3855522T patent/DE3855522T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MY MYPI88000569A patent/MY103567A/en unknown
- 1988-05-27 CS CS883635A patent/CS277006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 CN CN88103820A patent/CN1020107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 CA CA000567966A patent/CA1330990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 PL PL1988272729A patent/PL157684B1/pl unknown
- 1988-05-27 AT AT88304813T patent/ATE142636T1/de active
- 1988-05-27 ZA ZA883829A patent/ZA883829B/xx unknown
- 1988-05-27 AU AU16718/88A patent/AU622403B2/en not_active Expired
- 1988-05-27 DD DD88340139A patent/DD293962A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 EP EP88304813A patent/EP0294114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 HU HU895829A patent/HU205001B/hu unknown
- 1988-05-27 NO NO882357A patent/NO172543C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 PT PT87592A patent/PT87592B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 FI FI882511A patent/FI89805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE122008000003C patent/DE122008000003I2/de active Active
-
1989
- 1989-09-01 PH PH39191A patent/PH27292A/en unknown
- 1989-10-05 ZA ZA897598A patent/ZA897598B/xx unknown
-
1993
- 1993-08-23 US US08/110,487 patent/US5424295A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,363 patent/US5539098A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402608T patent/GR3021257T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78497A patent/HK78497A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CY CY200197A patent/CY2001A/xx unknown
-
1999
- 1999-10-18 SA SA99200688A patent/SA99200688A/ar unknown
-
2007
- 2007-10-10 LU LU91370C patent/LU91370I2/fr unknown
- 2007-11-02 NL NL300302C patent/NL300302I2/nl unknown
- 2007-12-21 NO NO2007016C patent/NO2007016I2/no unknown
-
2008
- 2008-01-25 CY CY200800001C patent/CY2008001I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205001B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity | |
| EP0272065B1 (en) | Antiviral compounds | |
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| EP0305117B1 (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidine and related compounds for the treatment of adenovirus infections | |
| US4863906A (en) | 2'-deoxy-5-ethynyluridine-3',5'-diestens for treatment of VZV and CMV infections | |
| JPH0245423A (ja) | 抗ウイルス性組合わせ剤 | |
| HU199869B (en) | Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them | |
| JP2731551B2 (ja) | 治療用ヌクレオシド類 | |
| DE69324244T2 (de) | Therapeutische nukleoside der 2',3'-dideoxy-3'-fluor -purin reihe | |
| JPH04253914A (ja) | 抗ｈｂｖピリミジンヌクレオシド | |
| EP0375164B1 (en) | Antiviral compounds | |
| JPH0232094A (ja) | 抗感染性ヌクレオシド | |
| IE84454B1 (en) | Antiviral compounds | |
| CA1333392C (en) | Antiviral compounds | |
| RU2039752C1 (ru) | Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных |