JP2002201137A - ビダラビン注射用乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】投与液調製時の加温を必要としなくても室温で
速やかに溶解し、かつ保存安定性に優れたビダラビン注
射用乾燥製剤の提供。 【解決手段】ビダラビン注射用乾燥製剤に緩衝剤を含有
させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス剤である
ビダラビンの注射用乾燥製剤および該製剤を製造する方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ：化
学名９−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌａ
ｄｅｎｉｎｅ）は単純ヘルペス脳炎および免疫抑制患者
における帯状疱疹に有用な抗ウイルス剤であり、ウイル
スのＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼを強力に阻害するこ
とにより抗ウイルス作用を発現する（Ｍｕｌｌｅｒ，
Ｗ．Ｅ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．２８４：３４〜４８，１９７７）。ビダラビン
は白色の結晶性の粉末で、におい及び味はなく、吸湿性
である。また、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、氷
酢酸に溶けにくく、水またはエタノールに極めて溶けに
くく、エーテルまたはクロロホルムにほとんど溶けな
い。また、ビダラビンの溶解性はｐＨ依存性があり、中
性付近での溶解度は著しく低いがｐＨが低いほど、また
は高いほど溶解性が高くなる。一方、ｐＨが低い場合に
はビダラビンは加水分解を受けやすくなり、分解物とし
てアデニンが生成することが知られている（ＷＥＮ−Ｈ
ＡＩ ＨＯＮＧ ａｎｄ ＤＡＬＥ Ｈ．ＳＺＵＬＣＺ
ＥＮＷＳＫＩ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｖｏｌ．６８，Ｎ
ｏ．４，Ａｐｒｉｌ ４９９〜５０３，１９７９）。

【０００３】従来のビダラビン注射用製剤では室温で輸
液に製剤を容易に溶解できないため、投与前に輸液が
約４０℃になるように輸液容器を温浴中で加温し、輸
液容器から注射筒で輸液を一部抜き取り製剤のバイアル
に注入し、バイアルを激しく振盪し白色の懸濁液を作
製し、バイアルから懸濁液を注射筒で抜き取り、注
射筒の懸濁液を元の輸液に戻し約４０℃の温浴中に４〜
５分間放置後約１分間振盪し完全に溶解させ、透視し
て不溶物のないことを確認するという作業を行ってい
た。このとき、通常ビダラビン３００ｍｇあたり輸液は
５００ｍＬを使用するが、脳浮腫による脳圧亢進のみら
れる症例等輸液量を必要最小限度に抑える必要がある場
合、ビダラビン３００ｍｇあたり輸液２５０ｍＬに溶解
する。輸液としては生理食塩液、５％ブドウ糖注射液の
ほか糖質輸液剤、電解質輸液剤、アミノ酸輸液およびそ
の他血漿増量剤等が用いられている。なお、バイアルな
どの保存容器に充填された注射用乾燥製剤を投与に際し
て輸液などに溶解させることを再溶解と呼ぶ。従来の製
剤は、室温で輸液に製剤を短時間に容易に溶解できない
ため、再溶解時に輸液の加温を必要とした。この調製方
法では、湯浴の準備、輸液の加温、溶解後の確認と手間
がかかり煩雑である。特に２５０ｍＬの輸液に再溶解す
る時は溶解の確認を慎重に行う必要があった。そのた
め、再溶解時に室温でも速やかに溶解するビダラビン注
射用製剤処方の開発が強く望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビダラビン
３００ｍｇあたり輸液２５０ｍＬに室温でも速やかに溶
解する注射用乾燥製剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決するためにビダラビン３００ｍｇあたり生理食塩
液２５０ｍＬに室温で速やかに溶解することを指標に鋭
意検討を重ね、製剤中に従来の製剤より多くの酸を添加
し再溶解時の溶液のｐＨ値をある範囲に設定することに
より室温でも溶解可能な製剤を得ることに成功した。し
かし単に酸を増加した処方では、製剤の保存安定性が損
なわれることを見出し、さらなる研究を重ねた結果、単
に酸を増加させるのではなく、製剤に緩衝剤を添加する
ことにより、再溶解時に室温で速やかに溶解可能かつ保
存安定性が損なわれない製剤を得ることに成功し本発明
を完成させた。

【０００６】すなわち、本発明は以下に示す注射用乾燥
製剤を提供するものである。 （１）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラビンを安定化
させるのに十分な量の少なくとも一種の医薬上使用可能
な緩衝剤とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５
０ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝２．５
〜３．７に調製されることを特徴とする注射用乾燥製
剤。 （２）ビダラビン３００重量部あたり８０重量部以上の
緩衝剤を含有してなる（１）に記載の注射用乾燥製剤。 （３）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラビン３００重
量部あたり８０重量部以上の少なくとも一種の医薬上使
用可能な緩衝剤とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあた
り２５０ｍＬの生理食塩液に２５℃において５分以内に
再溶解することを特徴とする注射用乾燥製剤。 （４）緩衝剤のｐＫａ値が、ｐＫａ＝１．５〜４．７で
あることを特徴とする（１）から（３）のいずれかに記
載の注射用乾燥製剤。 （５）緩衝剤として、グリシン、ニコチン酸アミドおよ
びサリチル酸ナトリウムからなる群より選ばれた一種以
上を含有してなる（１）から（４）のいずれかに記載の
注射用乾燥製剤。

【０００７】（６）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラ
ビン３００重量部あたり８０重量部以上の少なくとも一
種の医薬上使用可能な緩衝剤とを含有し、ビダラビン３
００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐ
Ｈ値がｐＨ＝２．５〜３．７に調製されることを特徴と
する注射用乾燥製剤。 （７）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラビン３００重
量部あたり８０重量部以上のグリシン、ニコチン酸アミ
ドおよびサリチル酸ナトリウムからなる群より選ばれた
１種以上の緩衝剤とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあ
たり２５０ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ
＝２．５〜３．７に調製されることを特徴とする注射用
乾燥製剤。 （８）緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あたり８
０重量部以上のニコチン酸アミドを含有してなる（１）
から（７）のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。 （９）緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あたり２
００重量部以上のグリシンを含有してなる（１）から
（７）のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。 （１０）緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あたり
２００重量部以上のサリチル酸ナトリウムを含有してな
る（１）から（７）のいずれかに記載の注射用乾燥製
剤。

【０００８】（１１）ｐＨ調整剤として無機酸を含有す
る（１）から（１０）のいずれかに記載の注射用乾燥製
剤。 （１２）さらに賦形剤を含有する（１）から（１１）の
いずれかに記載の注射用乾燥製剤。 （１３）さらに抗酸化剤を含有する（１）から（１２）
のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。 （１４）さらに安定化剤、等張化剤、分散剤、無痛化
剤、保存剤、溶解補助剤、懸濁化剤、崩壊剤および界面
活性剤からなる群より選ばれた一種以上の添加剤を含有
する（１）から（１３）のいずれかに記載の注射用乾燥
製剤。 （１５）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）グリシン、ニコチ
ン酸アミドおよびサリチル酸ナトリウムからなる群より
選ばれた一種以上の緩衝剤をビダラビン３００重量部あ
たり８０重量部以上と、（ｃ）ビダラビン１００重量部
あたり０．１〜８００重量部の賦形剤と、（ｄ）ビダラ
ビン１００重量部あたり０．１〜８０重量部の抗酸化剤
とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの
生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝２．５〜３．７
に調製されることを特徴とする注射用乾燥製剤。 （１６）（ａ）ビダラビンと、（ｂ）グリシン、ニコチ
ン酸アミドおよびサリチル酸ナトリウムからなる群より
選ばれた一種以上の緩衝剤をビダラビン３００重量部あ
たり８０重量部以上と、（ｃ）ビダラビン１００重量部
あたり１００〜４００重量部の賦形剤と、（ｄ）ビダラ
ビン１００重量部あたり１〜５重量部の抗酸化剤とを含
有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食
塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝３．２〜３．５に調製
されることを特徴とする注射用乾燥製剤。

【０００９】また本発明は、上述のビダラビン注射用乾
燥製剤の製造方法を提供する。 （１７）ビダラビン、緩衝剤およびその他の成分の一部
または全部を酸溶液に溶解する工程、緩衝剤およびその
他の成分の残りまたは全部を塩基溶液に溶解する工程、
それぞれ無菌ろ過した後または無菌ろ過しながら、両液
を混合し撹拌して調製液とする工程、この調製液を容器
に充填し凍結乾燥する工程を具備する（１）から（１
６）のいずれかに記載の注射用乾燥製剤の製造方法。さ
らに本発明は、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬ
の生理食塩液に室温で速やかに再溶解するビダラビン注
射用乾燥製剤の安定化剤および安定化方法を提供する。 （１８）ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理
食塩液に２５℃において５分以内に再溶解することを特
徴とするビダラビン注射用乾燥製剤の安定化剤であっ
て、グリシン、ニコチン酸アミドおよびサリチル酸ナト
リウムからなる群より選ばれる一種以上からなることを
特徴とするビダラビン注射用乾燥製剤の安定化剤。 （１９）ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理
食塩液に２５℃において５分以内に再溶解することを特
徴とするビダラビン注射用乾燥製剤の安定化方法であっ
て、製剤中に、ビダラビン３００重量部あたり８０重量
部以上の緩衝剤を含有させることを特徴とするビダラビ
ン注射用乾燥製剤の安定化方法。 （２０）緩衝剤として、グリシン、ニコチン酸アミドお
よびサリチル酸ナトリウムからなる群より選ばれる一種
以上を含有させることを特徴とする（１９）に記載のビ
ダラビン注射用乾燥製剤の安定化方法。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の注射用乾燥製剤（以下、
単に「本発明の製剤」とも記す）は、ビダラビンおよび
緩衝剤を含有するものである。ビダラビンの溶解にはプ
ロトン（イオン化）が必要であるが、逆にプロトンの増
加はプリンヌクレオシドの加水分解を促進する。緩衝剤
を添加した製剤が、単に酸（プロトン）を添加した製剤
より保存安定性が優れているのは、乾燥工程において、
緩衝剤がプロトンを捕らえ、乾燥体中ではプロトンとビ
ダラビンが分離されているためと考えられる。本発明の
製剤に含まれる緩衝剤は、緩衝能を有しかつ医薬上使用
可能な成分であればいかなる物を１成分であるいは２成
分以上を組み合わせて用いても良い。例えば、アミノ酸
またはその塩、アミノ酸以外の両性電解質またはその
塩、弱酸の塩（プロトン過剰存在条件下では弱酸の塩が
解離して生成した共役塩基がプロトンと反応して弱酸を
生成し、弱酸とその共役塩基からなる緩衝系が成立す
る）からなる群より選ばれた緩衝剤を単独で用いたり複
数種併用したりすることができる。なお、弱酸のみでも
緩衝剤として取り扱われる場合もあるが、本来酸性条件
である本製剤においては弱酸のみでは十分な緩衝能を発
揮しないと考えられるので、本製剤においては弱酸は弱
酸の塩との組み合わせとして用いることが好ましい。緩
衝剤のより具体的な例としては、グリシン、アラニン、
アルギニン、グルタミン、システイン、セリン、トレオ
ニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ロイシ
ンなどのアミノ酸またはその塩酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩などの塩、ニコチン酸アミド、アミノ安息香酸
などの両性電解質またはそのナトリウム塩などの塩、ク
エン酸、リン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉
草酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、酒石酸などの
弱酸のナトリウム塩、カリウム塩などの塩、上記弱酸の
塩と、弱酸、塩酸、硫酸などの強酸との組み合わせなど
が挙げられる。

【００１１】一般的に緩衝剤は自身または共役酸のｐＫ
ａ値の前後約１．０のｐＨ範囲で緩衝能を有するが、十
分な緩衝能を発揮するのは自身または共役酸のｐＫａ値
の前後約０．５のｐＨ範囲である。本発明の製剤はビダ
ラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食塩液に再溶
解時のｐＨ値がｐＨ＝２．５〜３．７に調製されるの
で、ｐＫａ＝１．５〜４．７、より好ましくはｐＫａ＝
２．０〜４．２である緩衝剤を含有することが好まし
く、グリシン、アルギニン、ロイシン、グルタミン酸ナ
トリウム、ニコチン酸アミド、サリチル酸ナトリウム、
クエン酸／乳酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリ
ウム、乳酸／乳酸ナトリウム、クエン酸／サリチル酸ナ
トリウム、塩酸／乳酸ナトリウムなどが好適な例として
挙げられる。これらの緩衝剤のなかでも、ｐＫａ＝２．
３６〜３．４７である緩衝剤を含有することが特に好ま
しく、このようなｐＫａ値の緩衝剤としてはグリシン、
ニコチン酸アミド、サリチル酸ナトリウムが最も好適な
例として挙げられる。緩衝剤が多段階解離する場合には
いずれか１つの段階のｐＫａ値がこの範囲に含まれれば
よい。

【００１２】本発明の製剤は、医薬上許容可能な範囲
で、ビダラビンを安定化させるのに十分な量、すなわち
緩衝剤非存在下に比べて製剤の保存安定性を向上させる
のに十分な量の緩衝剤を含むことができる。前述のよう
に、緩衝剤の添加により製剤の保存安定性が向上するの
は、乾燥工程において緩衝剤がプロトンを捕らえるため
と考えられるので、緩衝剤非存在下に比べて製剤の保存
安定性を向上させるのに十分な緩衝剤の量とは、すなわ
ち、乾燥工程において製剤中のプロトンを捕らえるのに
十分な量であると言うことができる。ビダラビン３００
ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食塩液に速やかに再溶解可
能な製剤は、ビダラビンの溶解のために多くのプロトン
を含有する。このような製剤中では緩衝剤はプロトンを
捕らえることによりビダラビンの分解を防ぎ、ビダラビ
ンの安定化剤として機能する。その際、緩衝剤は１成分
でも２成分以上を組み合わせて用いても良く、全体とし
て十分量を含有していればよい。弱酸の塩と、弱酸また
は強酸を組み合わせて緩衝剤として用いる場合は、弱酸
の塩の量を緩衝剤の量とする。緩衝剤非存在下に比べて
製剤の保存安定性を向上させるのに十分な緩衝剤の量
は、ビダラビンに対する重量当量、酸塩基当量またはモ
ル当量で表すこともできる。ビダラビンを安定化させる
のに十分な緩衝剤の量は、ビダラビン３００重量部に対
して少なくとも８０重量部以上が好ましく、より好まし
くは２００重量部以上である。たとえばニコチン酸アミ
ドを緩衝剤としたときはビダラビン３００重量部に対し
て８０重量部以上、グリシンを緩衝剤としたときはビダ
ラビン３００重量部に対して２００重量部以上、より好
ましくは４００重量部以上、サリチル酸ナトリウムを緩
衝剤としたときはビダラビン３００重量部に対して２０
０重量部以上、かつ１日投与量として医薬品使用実績を
超えない範囲が好ましい。１日投与量として医薬品使用
実績を超えない範囲は、例えば医薬品添加物辞典２００
０（日本医薬品添加剤協会 編；薬事日報社、２０００
年）に記載されている静脈内注射における（一日）最大
使用量を参考に定めることができる。緩衝剤の量は、当
業者が通常用いうる技術によって適宜定めることができ
る。

【００１３】本発明の製剤は、ビダラビンと緩衝剤を含
有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食
塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝２．５〜３．７に調製
される。ビダラビン３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理
食塩液に２５℃で速やかに溶解可能なｐＨ範囲はｐＨ＝
３．７以下であり、好ましくはｐＨ＝３．５以下であ
る。速やかにとは５分以内、好ましくは３分以内、より
好ましくは１分以内のことである。医薬上許容可能なｐ
Ｈ範囲は、製剤が投与された場合に患者に不快感を引き
起こさないか、引き起こしたとしても最小限にとどめる
もののいずれかであり、好ましくはｐＨ＝２．５以上で
ある。したがって、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０
ｍＬの生理食塩液に再溶解時に、ビダラビンが室温で溶
解可能かつ医薬上許容可能なｐＨ範囲とはｐＨ＝２．５
〜３．７の範囲であり、好ましくはｐＨ＝３．２〜３．
５の範囲である。なお、本明細書中では、ｐＨ値は特に
断りのない限り２５℃における測定値とする。

【００１４】本発明の好ましい態様の一つは、該製剤中
の緩衝剤としてビダラビン３００ｍｇあたりグリシン４
００ｍｇを含有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０
ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝３．２〜
３．５に調製されることを特徴とする製剤である。

【００１５】ビダラビンはｐＨ＝１２以上で溶解性が急
激に上昇することが知られている。よって、ビダラビン
３００ｍｇあたり２５０ｍＬの生理食塩液に再溶解時の
ｐＨ値が１２．３以上になるように調製された製剤も、
再溶解時に室温で速やかに溶解する製剤として有用であ
る。

【００１６】再溶解時の目的のｐＨ値を実現するのに、
緩衝剤以外に酸および／または塩基の添加が必要である
場合には、目的のｐＨを実現するのに十分な量の酸およ
び／または塩基をｐＨ調整剤として製剤中に含むことが
できる。例えば酸として、クエン酸、塩酸、硫酸、乳
酸、酢酸、酒石酸、リン酸、硝酸、プロピオン酸、酪
酸、吉草酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、フマル酸お
よびマレイン酸等を１種または２種以上を組み合わせて
用いることができる。塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸は
強酸であり、製剤に含有させるとビダラビンの保存安定
性を悪化させることが予想されるが、本発明の製剤では
緩衝剤を含有させることによりビダラビンを安定化する
ことができ、かつ再溶解時に室温で溶解可能なｐＨにコ
ントロールすることが可能となった。有機酸はほとんど
の場合において、無機酸と比較して弱酸であると考えら
れ、有機酸をｐＨ調整に使用する際には無機酸と比して
多くの量を必要とする。ビダラビンの安定化のために緩
衝剤を含有させた製剤では、目的のｐＨに調整するため
にはなおのこと多くの量が必要となる。そのため、本発
明の製剤ではｐＨ調整剤として無機酸を用いることが好
ましく、本発明の製剤の好ましい態様の一つは、ビダラ
ビン、緩衝剤および無機酸を含む製剤である。また、無
機酸は有機酸と組み合わせて使うことも可能である。ま
た、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等を用いることができる。製剤中では酸および／または
塩基はビダラビンや緩衝剤の塩として存在していても良
い。

【００１７】本発明の製剤は、必要に応じて賦形剤とし
て、マルトース、デキストラン、マンニトール、ソルビ
トール、ガラクトース、ラクトース、グルコース、キシ
リトール、ポリエチレングリコール、サッカロース、プ
ロピレングリコール、トレハロースなどを１種または２
種以上を組み合わせて含有することができる。賦形剤
は、凍結乾燥処理の場合安定化剤または保存剤として役
立ち、適当な外観を有する凍結乾燥ケーキの実現、活性
成分の固体希釈、および水分の吸着のために用いる。賦
形剤は通常ビダラビン１００重量部に対して０．１〜８
００重量部、好ましくは１００〜４００重量部存在させ
る。

【００１８】本発明の製剤は、必要に応じて抗酸化剤、
安定化剤、等張化剤、分散剤、無痛化剤、保存剤、溶解
補助剤、懸濁化剤、界面活性剤、崩壊剤などの添加剤を
１種または２種以上を組み合わせて含有することができ
る。特に、アミノ酸を緩衝剤として含有する場合は、賦
形剤として使われる糖類との間で反応を起こし着色を起
こすことがあるので、塩酸システイン、亜硫酸水素ナト
リウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、チオ
グリコール酸ナトリウムなどの抗酸化剤を着色防止剤と
して添加することが有用である。これらの添加剤は通常
ビダラビン１００重量部に対して０．１〜８０重量部、
好ましくは１〜５重量部存在させる。

【００１９】次に、本発明の製剤の製造方法について説
明する。本発明の製剤は、無菌の調製液を調製した後、
特に限定されることなく任意の乾燥方法（例えば、噴霧
乾燥法、凍結乾燥法）によって製造し、無菌状態で容器
に密封して製造することができる。容器の例としては、
バイアル、アンプル、シリンジ型、バイアルと注射針が
ついたトランスファーセット部が一体化した容器等が挙
げられるが、無菌の容器であれば特に限定されない。本
発明の製剤の製造方法としては、ビダラビン、緩衝剤
およびその他の成分の一部または全部を酸溶液に溶解
し、緩衝剤およびその他の成分の残りまたは全部を塩基
溶液に溶解し、それぞれ無菌ろ過した後または無菌ろ過
しながら、両液を混合し撹拌して調製液とする方法、
ビダラビン、緩衝剤およびその他の添加剤を注射用水に
混合し、加温して溶解し、加温しながら無菌ろ過し、冷
却して調製液する方法、の方法との方法を組み合
わせて調製液とする方法が挙げられ、この調製液を容器
に充填し凍結乾燥し、打栓する。緩衝剤およびその他の
成分の一部は、緩衝剤、賦形剤、抗酸化剤およびその他
の添加剤の酸溶液、塩基溶液への溶解性を考慮して適宜
選択すれば良い。の方法との方法を組み合わせる
の方法としては、例えばビダラビン、緩衝剤およびその
他の成分の一部または全部を酸溶液に溶解し、緩衝剤お
よびその他の成分の残りまたは全部を塩基溶液に溶解
し、その際に溶解しきれない成分がある場合は、加温し
て溶解し、加温しながら無菌ろ過した後または無菌ろ過
しながら、両液を混合し撹拌して調製液とする方法が挙
げられる。これらの方法のほか、無菌の調製液を乾燥し
て粉末にし、無菌的に容器に充填してもよい。また、凍
結乾燥後に無菌化する方法、例えば放射線滅菌法を採用
しても製造することもできる。溶解に使用した酸および
／または塩基は中和の結果、塩として製剤中に含有され
る。中和の結果残った酸および／または塩基は、再溶解
時の目的のｐＨ値を実現するために含有される。

【００２０】本発明の製剤は、再溶解に際して輸液等の
加温を必要としない。すなわち、本発明の製剤はビダラ
ビンおよび緩衝剤を含有し、ビダラビン３００ｍｇあた
り２５０ｍＬの生理食塩液に室温で速やかに、より好ま
しくは２５℃において５分以内に、再溶解することを特
徴とする。例えば、容器がバイアルの場合は、室温で
輸液容器から注射筒で輸液を一部抜き取り製剤のバイア
ルに注入し、バイアルを激しく振盪し懸濁液を作製
し、バイアルから懸濁液を注射筒で抜き取り、注射
筒の懸濁液を元の輸液に戻し振盪して完全に溶解させ、
透視して不溶物のないことを確認することにより再溶
解することができる。急性毒性については、ビダラビン
は医薬品として使用され、その他添加剤は医薬添加物と
しての一日最大使用実績を参考に設定されているので問
題はないと考えられる。このとき、ビダラビン３００ｍ
ｇあたり輸液は２５０〜５００ｍＬが好ましく用いられ
るが、室温で速やかに溶解する限りにおいては、液量は
特に限定されない。輸液としては生理食塩液、５％ブド
ウ糖注射液のほか糖質輸液剤、電解質輸液剤、アミノ酸
輸液およびその他血漿増量剤等を用いることができる。

【００２１】本発明の注射用乾燥製剤は、少なくともビ
ダラビン３００ｍｇあたり輸液２５０ｍＬに輸液を加熱
することなく速やかに再溶解（透視して不溶物が目視さ
れない）し、注射用乾燥製剤が６０℃２週間の保存試験
において実質的に変化しない保存安定性を有する。ここ
で、実質的に変化しないとは、具体的な例としては、保
存後／保存開始時の液体クロマトグラフィーによるビダ
ラビン含有量測定で、ビダラビン残存率が９５％以上の
範囲であればよい。

【００２２】

【実施例】以下に実施例ならびに比較例を挙げて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
により限定されるものではない。緩衝剤を含む注射用乾
燥製剤である実施例１〜１８および緩衝剤を含まない乾
燥製剤である比較例１〜５の製造例を以下に示す。な
お、塩酸溶液および水酸化ナトリウム溶液などは、規定
度を測定して調製液を作製した。

【００２３】（実施例１）ビダラビン３０ｇ、クエン酸
一水和物１１ｇ、０．５Ｎ硫酸１０ｍＬ、亜硫酸水素ナ
トリウム０．４６ｇ、マンニトール１００ｇを０．３Ｎ
塩酸５３９ｍＬに溶かし、水を加えて８００ｍＬとし
た。別にグリシン４０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液１７６ｍＬに溶解し、水を加えて２００ｍＬとし無菌
ろ過した。この水酸化ナトリウム溶液に、先に調製した
塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、調製
液とした。この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填
し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤と
した。

【００２４】（実施例２）ビダラビン６．０ｇ、０．５
Ｎ硫酸８．２ｍＬ、乳酸ナトリウム（７０ｗ／ｗ％）
０．７１ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０９２ｇ、マン
ニトール２０ｇを０．３Ｎ塩酸１１０ｍＬに溶かし、水
を加えて１６０ｍＬとした。別にグリシン６．０ｇを
０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３６．５ｍＬに溶解し、
水を加えて４０ｍＬとし無菌ろ過した。この水酸化ナト
リウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無菌ろ過しなが
ら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製液をバ
イアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥
し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００２５】（実施例３）ビダラビン６．０ｇ、０．５
Ｎ硫酸１２．６ｍＬ、ニコチン酸アミド１．６ｇ、乳酸
ナトリウム（ｗ／ｗ７０％）０．７１ｇ、亜硫酸水素ナ
トリウム０．０９２ｇ、マンニトール２０ｇを０．３Ｎ
塩酸１１１ｍＬに溶かし、水を加えて１６０ｍＬとし
た。別にグリシン４．０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液３７．５ｍＬに溶解し、水を加えて４０ｍＬとし無
菌ろ過した。この水酸化ナトリウム溶液に、先に調製し
た塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、調
製液とした。この調製溶液をバイアルに１０ｍＬずつ充
填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤
とした。

【００２６】（実施例４）ビダラビン６０ｇ、クエン酸
一水和物２２ｇ、０．５Ｎ硫酸２０ｍＬ、亜硫酸水素ナ
トリウム０．９２ｇ、塩酸システイン一水和物１．０
ｇ、マンニトール２００ｇを０．３Ｎ塩酸１１００ｍＬ
に溶かし、水を加えて１６００ｍＬとした。別にグリシ
ン８０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３５０ｍＬに
溶解し、水を加えて４００ｍＬとし、無菌ろ過した。こ
の水酸化ナトリウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無
菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。こ
の調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法
で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００２７】（実施例５）ビダラビン６０ｇ、０．５Ｎ
硫酸１１２ｍＬ、亜硫酸水素ナトリウム０．９２ｇ、塩
酸システイン一水和物１．０ｇ、マンニトール２００ｇ
を０．３Ｎ塩酸１１００ｍＬに溶かし、水を加えて１６
００ｍＬとした。別にグリシン８０ｇを０．５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液３５０ｍＬに溶解し、水を加えて４００
ｍＬとし、無菌ろ過した。この水酸化ナトリウム溶液
に、先に調製した塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加
えて撹拌し、調製液とした。この調製液をバイアルに１
０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、
打栓して製剤とした。

【００２８】（実施例６）ビダラビン６０ｇ、クエン酸
一水和物２２ｇ、０．５Ｎ硫酸２０ｍＬ、塩酸システイ
ン一水和物１．０ｇ、マンニトール２００ｇを０．３Ｎ
塩酸１１００ｍＬに溶かし、水を加えて１６００ｍＬと
した。別にグリシン８０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液３５０ｍＬに溶解し、水を加えて４００ｍＬとし、
無菌ろ過した。この水酸化ナトリウム溶液に、先に調製
した塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、
調製液とした。この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充
填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤
とした。

【００２９】（実施例７）ビダラビン４５ｇ、０．５Ｎ
硫酸８３ｍＬ、塩酸システイン一水和物０．７５ｇ、マ
ンニトール１５０ｇを０．３Ｎ塩酸８４０ｍＬに溶か
し、水を加えて１２００ｍＬとした。別にグリシン６０
ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２６０ｍＬに溶解
し、水を加えて３００ｍＬとし無菌ろ過した。この水酸
化ナトリウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無菌ろ過
しながら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製
液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結
乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３０】（実施例８）ビダラビン１２０ｇ、クエン
酸一水和物４４ｇ、塩酸システイン一水和物２．０ｇ、
マンニトール４００ｇを０．３Ｎ塩酸２１３０ｍＬに溶
かし、水を加えて３２００ｍＬとした。別にグリシン８
０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液７４４ｍＬに溶解
し、水を加えて８００ｍＬとし、無菌ろ過した。この水
酸化ナトリウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無菌ろ
過しながら徐々に添加し撹拌し、調製液とした。この調
製溶液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で
凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３１】（実施例９）ビダラビン１２０ｇ、クエン
酸一水和物４４ｇ、塩酸システイン一水和物２．０ｇ、
マンニトール４００ｇを０．３Ｎ塩酸２３７６ｍＬに溶
かし、水を加えて３２００ｍＬとした。別にグリシン１
６０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６９６ｍＬに溶
解し、水を加えて８００ｍＬとし、無菌ろ過した。この
水酸化ナトリウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無菌
ろ過しながら徐々に添加し撹拌し、調製液とした。この
調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で
凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３２】（実施例１０）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇ、アルギニ
ン１．２３ｇ、塩酸システイン一水和物０．１５ｇを
０．３Ｎ塩酸１７３ｍＬに溶かし、水を加えて２４０ｍ
Ｌとし、無菌ろ過した。この液に０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液６０ｍＬを無菌ろ過しながら、徐々に加えて撹
拌し、調製液とした。この調製液をバイアルに１０ｍＬ
ずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓し
て製剤とした。

【００３３】（実施例１１）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇ、ロイシン
１４．５ｇ、塩酸システイン一水和物０．１５ｇおよび
０．３Ｎ塩酸１７３ｍＬに水を加えて２４０ｍＬとし
た。この液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬ
に加えて加温して溶解し、無菌ろ過後冷却して、調製液
とした。この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、
通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とし
た。

【００３４】（実施例１２）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇ、グルタミ
ン酸ナトリウム一水和物２．２２ｇ、塩酸システイン一
水和物０．１５ｇを０．３Ｎ塩酸１７３ｍＬに溶かし、
水を加えて２４０ｍＬとし、無菌ろ過した。この液に
０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬを無菌ろ過しな
がら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製液を
バイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥
し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３５】（実施例１３）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇ、マルトース３０ｇ、ニコチン酸
アミド２．４ｇを０．３Ｎ塩酸１７３ｍＬに溶かし、水
を加えて２４０ｍＬとし、無菌ろ過した。この液に０．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬを無菌ろ過しながら
徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製液をバイ
アルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、
乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３６】（実施例１４）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇおよびマルトース３０ｇを０．３
Ｎ塩酸１７３ｍＬに溶かし、水を加えて２４０ｍＬとし
た。別にサリチル酸ナトリウム６．８４ｇを０．５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液６０ｍＬに溶かし、無菌ろ過した。
この水酸化ナトリウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を
無菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。
この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方
法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３７】（実施例１５）ビダラビン９．０ｇ、クエ
ン酸一水和物３．３ｇ、乳酸（８５ｗ／ｗ％＜）２．７
９ｇ、マルトース３０ｇを０．３Ｎ塩酸１７３ｍＬに溶
かし、水を加えて２３０ｍＬとした。別に乳酸ナトリウ
ム（７０ｗ／ｗ％）５．１０ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液６０ｍＬに溶かし、水を加えて７０ｍＬとし、
無菌ろ過した。この水酸化ナトリウム溶液に、先に調製
した塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加えて撹拌し、
調製液とした。この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充
填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓して製剤
とした。

【００３８】（実施例１６）ビダラビン９．０ｇ、マン
ニトール３０g 、クエン酸一水和物９．０３ｇを０．３
Ｎ塩酸１００ｍＬに溶かし、水を加えて２３０ｍＬとし
た。別に、クエン酸三ナトリウム二水和物１．４４ｇを
０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬに溶かし、水を
加えて７０ｍＬとし、無菌ろ過した。この水酸化ナトリ
ウム溶液に、先に調製した塩酸溶液を無菌ろ過しながら
徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製液をバイ
アルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、
乾燥後、打栓して製剤とした。

【００３９】（実施例１７）ビダラビン３．０ｇ、マン
ニトール１０ｇ、グリシン２０ｇ、塩酸システイン一水
和物５０ｍｇおよび０．３Ｎ塩酸５７．６ｍＬに、水を
加えて１３０ｍＬとした。これに０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液２０ｍＬを加え、加温して溶解し、無菌ろ過後
冷却し、調製液とした。この調製液をバイアルに１５ｍ
Ｌずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓
して製剤とした。

【００４０】（実施例１８）ビダラビン３．０ｇ、マン
ニトール１０ｇ、グリシン０．５ｇおよび塩酸システイ
ン一水和物５０ｍｇを０．３Ｎ塩酸５７．６ｍＬに溶か
し、水を加えて８０ｍＬとし、無菌ろ過した。これに
０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬを無菌ろ過しな
がら徐々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製液を
バイアルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥
し、乾燥後、打栓して製剤とした。

【００４１】（比較例１）ビダラビン７５．０ｇ、マン
ニトール２５０ｇを０．３Ｎ塩酸１２１４ｍＬに溶か
し、水を加えて２０００ｍＬとし、無菌ろ過した。別に
０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ｍＬを無菌ろ過
し、この液に先の塩酸溶液を無菌ろ過しながら徐々に加
えて撹拌し、調製液とした。この調製液をバイアルに１
０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、
打栓して製剤とした。

【００４２】（比較例２）ビダラビン９．０ｇ、マンニ
トール３０ｇを０．３Ｎ塩酸１８４ｍＬに溶かし、水を
加えて２４０ｍＬとした。この液を、０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液６０ｍＬに徐々に加えて撹拌し、調製液と
した。この調製液をバイアルに１０ｍＬずつ充填し、通
常の方法で凍結乾燥し、乾燥後、打栓し、製剤とした。

【００４３】（比較例３）ビダラビン９．０ｇ、クエン
酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇを０．３Ｎ塩
酸１７３ｍＬに溶かし、水を加えて２４０ｍＬとした。
この液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬに徐
々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製溶液をバイ
アルに１０ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、
乾燥後、打栓して製剤とした。

【００４４】（比較例４）ビダラビン９．０ｇ、クエン
酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇを０．３Ｎ塩
酸２５６ｍＬに溶かし、水を加えて２９０ｍＬとした。
この液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬに徐
々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製溶液をバイ
アルに１２ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、
乾燥後、打栓して製剤とした。

【００４５】（比較例５）ビダラビン９．０ｇ、クエン
酸一水和物３．３ｇ、マンニトール３０ｇを０．３Ｎ塩
酸３６３ｍＬに溶かし、水を加えて４００ｍＬとした。
この液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍＬに徐
々に加えて撹拌し、調製液とした。この調製溶液をバイ
アルに１５ｍＬずつ充填し、通常の方法で凍結乾燥し、
乾燥後、打栓して製剤とした。

【００４６】表１に各製剤例の組成を示す。ただし、表
の塩酸量は中和後、製剤に残存した塩酸量を示す。

【表１】

【００４７】上記製造例で作製した実施例１〜９、１
３、１４、１７、１８および比較例１〜５の製剤を用い
て再溶解時の溶解性および保存安定性の比較実験を行っ
た。製剤の再溶解時の溶解性は以下のような方法で確認
した。すなわち、２５℃において、バイアルあたり３０
０ｍｇのビダラビンを含有する製剤の場合は、２５０ｍ
Ｌの生理食塩液の輸液容器から注射筒で１０ｍＬをと
り、それをバイアル内に注入し激しく撹拌して懸濁させ
る。これを注射筒でとり、２５０ｍＬ生理食塩液の輸液
容器に戻す。輸液容器を３０秒間振盪し、次の３０秒の
間に白色光源の直下で不溶物の有無を観察し、不溶物が
認められなければ１分間で溶解したとする。不溶物を認
めた場合は、さらに３０秒間振盪し、次の３０秒の間同
様に観察する。これを１分間ごとに繰り返す。

【００４８】製剤の保存中の安定性は以下のような方法
で測定した。実施例１〜９、１３、１４、１７、１８お
よび比較例１〜５の製剤について製造直後（開始時）お
よび６０℃恒温槽中に２週間保存後に測定を行った。バ
イアルあたり３００ｍｇのビダラビンを含有する製剤の
場合は、１バイアルに０．１Ｎ塩酸を加えて溶かし、正
確に１００ｍＬとする。この液を水で正確に１０倍希釈
して試料溶液とする。別にビダラビン標準品３０ｍｇを
精密に量り、０．１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えて溶かし、水
を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料
溶液および標準溶液５μＬにつき、次の条件で液体クロ
マトグラフィーにより、ビダラビンのピーク面積より１
バイアル当たりのビダラビンの含有量を求める。製造直
後のビダラビン含有量を１００％としたときの６０℃２
週間保存後のビダラビン含有量をビダラビン残存率とし
て表２に示した。 試験条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ） カラム：内径約４ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管
に５μｍの液体クロマト グラフィー用にスルホン化したシリカゲルを充填 カラム温度：室温付近の一定温度 移動相：０．１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液 流量：ビダラビンの保持時間が約４分になるように調整 また、ビダラビンの分解生成物であるアデニンのピーク
を測定することにより安定性の指標とすることも可能で
あり、保存安定性について同様の結果を得ることができ
る。

【００４９】上記製造例で作製した製剤を用いて溶解性
および保存安定性の比較実験を行った結果をまとめると
次の表２の通りである。

【表２】 表２の結果によれば、比較例１〜５では、製剤中に酸を
増量することで溶解性は改善されるが、保存安定性は酸
の増加に伴い低下することが認められる。一方、実施例
１〜９、１３、１４および１７に示されるように、酸を
増量した処方でも緩衝剤を添加することにより、保存安
定性を損なわずに室温で速やかに再溶解する製剤とする
ことができた。

【００５０】

【発明の効果】本発明のビダラビン注射用乾燥製剤は、
溶解性の改善により投与液調製時の加温が不要となり有
用性が向上したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/22 Ａ６１Ｐ 31/22 (72)発明者 藤井 啓達 東京都新宿区四谷一丁目７番地 持田製薬 株式会社内 (72)発明者 井上 寿文 東京都新宿区四谷一丁目７番地 持田製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB11 CC35 DD22 DD24 DD30 DD38 DD43 DD43Z DD51Z DD60Z FF33 FF61 GG07 GG47 4C086 AA01 AA02 EA18 MA03 MA05 MA44 MA66 NA02 NA04 ZB33

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラビンを
   安定化させるのに十分な量の少なくとも一種の医薬上使
   用可能な緩衝剤とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあた
   り２５０ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝
   ２．５〜３．７に調製されることを特徴とする注射用乾
   燥製剤。
2. 【請求項２】ビダラビン３００重量部あたり８０重量部
   以上の緩衝剤を含有してなる請求項１に記載の注射用乾
   燥製剤。
3. 【請求項３】（ａ）ビダラビンと、（ｂ）ビダラビン３
   ００重量部あたり８０重量部以上の少なくとも一種の医
   薬上使用可能な緩衝剤とを含有し、ビダラビン３００ｍ
   ｇあたり２５０ｍＬの生理食塩液に２５℃において５分
   以内に再溶解することを特徴とする注射用乾燥製剤。
4. 【請求項４】緩衝剤のｐＫａ値が、ｐＫａ＝１．５〜
   ４．７であることを特徴とする請求項１から３のいずれ
   かに記載の注射用乾燥製剤。
5. 【請求項５】緩衝剤として、グリシン、ニコチン酸アミ
   ドおよびサリチル酸ナトリウムからなる群より選ばれた
   一種以上を含有してなる請求項１から４のいずれかに記
   載の注射用乾燥製剤。
6. 【請求項６】緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あ
   たり８０重量部以上のニコチン酸アミドを含有してなる
   請求項１から５のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。
7. 【請求項７】緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あ
   たり２００重量部以上のグリシンを含有してなる請求項
   １から５のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。
8. 【請求項８】緩衝剤として、ビダラビン３００重量部あ
   たり２００重量部以上のサリチル酸ナトリウムを含有し
   てなる請求項１から５のいずれかに記載の注射用乾燥製
   剤。
9. 【請求項９】ｐＨ調整剤として無機酸を含有してなる請
   求項１から８のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。
10. 【請求項１０】さらに賦形剤を含有してなる請求項１か
    ら９のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。
11. 【請求項１１】さらに抗酸化剤を含有してなる請求項１
    から１０のいずれかに記載の注射用乾燥製剤。
12. 【請求項１２】（ａ）ビダラビンと、（ｂ）グリシン、
    ニコチン酸アミドおよびサリチル酸ナトリウムからなる
    群より選ばれた一種以上の緩衝剤をビダラビン３００重
    量部あたり８０重量部以上と、（ｃ）ビダラビン１００
    重量部あたり０．１〜８００重量部の賦形剤と、（ｄ）
    ビダラビン１００重量部あたり０．１〜８０重量部の抗
    酸化剤とを含有し、ビダラビン３００ｍｇあたり２５０
    ｍＬの生理食塩液に再溶解時のｐＨ値がｐＨ＝２．５〜
    ３．７に調製されることを特徴とする注射用乾燥製剤。
13. 【請求項１３】ビダラビン、緩衝剤およびその他の成分
    の一部または全部を酸溶液に溶解する工程、緩衝剤およ
    びその他の成分の残りまたは全部を塩基溶液に溶解する
    工程、それぞれ無菌ろ過した後または無菌ろ過しなが
    ら、両液を混合し撹拌して調製液とする工程、この調製
    液を容器に充填し凍結乾燥する工程を具備する請求項１
    から１２のいずれかに記載の注射用乾燥製剤の製造方
    法。