JP7209454B2

JP7209454B2 - カップリング化合物の製造方法

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Publication number: JP7209454B2
Application number: JP2016108832A
Authority: JP
Inventors: 英貴五郎丸; 延軍李
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2016-05-31
Filing date: 2016-05-31
Publication date: 2023-01-20
Anticipated expiration: 2036-05-31
Also published as: JP2017214311A

Description

本発明は、カップリング化合物の製造方法に係り、特に－ＳＦ_５基を有する化合物を反応基質として用いて、遷移金属触媒の存在下にクロスカップリング反応を行ってカップリング化合物を製造する方法に関する。

クロスカップリング反応は、遷移金属を触媒とする位置選択的な炭素－炭素又は炭素－窒素結合形成反応として知られており、医薬品・先端材料の原料合成に極めて有用な有機合成反応である（非特許文献１）。

一般的に、クロスカップリング反応では、反応基質としてハロゲン原子を有するアリール化合物類（Ｘ－Ａｒ（Ｘ：Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ原子、Ａｒ：アリール基））や－ＯＳＯ_２ＣＦ_３基を有する化合物が主に使用されている。

従来、これらの反応基質以外は、クロスカップリング反応の基質として知られておらず、以下の通り、新たな反応基質の開発が望まれていた。

即ち、例えば、多ハロゲン化物を基質としたクロスカップリング反応においては、下記スキーム１に示されるような伸長反応が行われているが、沃素化合物は不安定であるため沃素ラジカルとなって分解してしまい、塩素化合物は、反応副生物として生成する化合物の毒性が強いという欠点がある。また、－ＯＳＯ_２ＣＦ_３基を有する基質は、臭素原子を有する基質と反応性が同等であるため、多種類の生成物が生成してしまい、目的とする生成物の選択性が低い。
このようなことから、これらに代わる新たなクロスカップリング反応の基質が求められていた。

Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. ReV. 1995, 95, 2457.

本発明は、上記実情に鑑みて、新規な反応基質を用いたクロスカップリング反応によるカップリング化合物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、遷移金属触媒の存在下における、－ＳＦ_５基を有する反応基質の炭素－炭素結合反応を経るクロスカップリング反応により、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下を要旨とする。

［１］下記式（１）で示されるカップリング反応で、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）を製造することを特徴とするカップリング化合物の製造方法。

（式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は各々独立に任意の１価の原子団基を表し、Ｚは脱離基を表し、Ｍは遷移金属触媒を表す。）

［２］Ｍが長周期型周期表第８族～第１０族元素を含む［１］に記載のカップリング化合物の製造方法。

［３］Ｒ^１が任意の置換基を有していてもよい１価の芳香族炭化水素基である［１］又は［２］に記載のカップリング化合物の製造方法。

［４］化合物（Ｂ）が下記式（２－１）～（２－４）のいずれかで表される［１］ないし［３］のいずれかに記載のカップリング化合物の製造方法。
Ｒ^２－Ｂ（ＯＲ^３）_２（２－１）
（式（２－１）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^３は、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、２個のＲ^３は、互いに同一であってもよく異なるものであってもよく、２個のＲ^３が互いに結合して環を形成していてもよい。）
Ｒ^２－Ｓｎ（Ｒ^４）_３（２－２）
（式（２－２）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^４は、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、３個のＲ^４は、互いに同一であってもよく異なるものであってもよい。）
Ｒ^２－Ｚｎ－Ｒ^５（２－３）
（式（２－３）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^５は、ハロゲン原子又はアルキル基を表す。）
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｘ（２－４）
（式（２－４）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）

［５］反応温度が０℃から２００℃である［１］ないし［４］のいずれかに記載のカップリング化合物の製造方法。

［６］Ｍが長周期型周期表第８族～第１０族元素とリン原子を含む［１］ないし［５］のいずれかに記載のカップリング化合物の製造方法。

［７］Ｍが長周期型周期表第１０族元素を含む［１］ないし［６］のいずれかに記載のカップリング化合物の製造方法。

本発明によれば、クロスカップリング反応の反応基質として、安定性に優れ、また副生物の毒性の問題も少ない－ＳＦ_５基を有する化合物を用いて、種々のカップリング化合物を高選択率かつ高収率で製造することができる。

以下に本発明について詳細に説明するが、以下の説明は、本発明の実施の形態の一例であり、本発明はその要旨を超えない限り、以下の記載内容に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。

本発明のカップリング化合物の製造方法は、下記式（１）で示されるカップリング反応で、－ＳＦ_５基を有する化合物（Ａ）（以下「基質（Ａ）」と称す場合がある。）と、脱離基を有する化合物（Ｂ）（以下「基質（Ｂ）」と称す場合がある。）からカップリング化合物（Ｃ）を製造することを特徴とする。

即ち、本発明は、ハロゲン化アリール化合物や－ＯＳＯ_２ＣＦ_３基含有化合物といった従来の反応基質に替えて、－ＳＦ_５基（ペンタフルオロスルファニル基）を有する化合物を反応基質として用いて、炭素－炭素結合反応を経るクロスカップリング反応により対応するカップリング化合物を製造するものである。
本発明で用いる－ＳＦ_５基を有する基質（Ａ）は、安定性に優れ、従来の多ハロゲン化物のように分解による減量の問題や、毒性の強い副生物を生成させる問題もなく、－ＳＦ_５基の高い反応性から、目的のカップリング化合物を高選択率かつ高収率で得ることができる。

＜遷移金属触媒＞
本発明で用いる遷移金属触媒Ｍは、遷移金属単体又は、遷移金属と配位子が結合してなる触媒である。

遷移金属としては、長周期型周期表第８族～第１０族元素、中でも第１０族元素が好ましく、特に好ましくはニッケル、パラジウムであり、最も好ましくはパラジウムである。遷移金属触媒Ｍは、これらの遷移金属の１種のみを含むものであってもよく、２種以上を含むものであってもよい。

これらの遷移金属は、一般的には、ニッケルアセチルアセトン錯体、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等の金属錯体と後述のホスフィンを有する配位子を溶媒中で混合して反応活性な触媒を形成させて反応に用いる。従って、本発明で用いる遷移金属触媒Ｍは、長周期型周期表第８族～第１０族元素とリン原子を含むことが好ましい。

配位子は、孤立電子対を持つ金属と配位結合し、錯体を形成する基を有する化合物であり、好ましくは、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、ジアルキルアリールホスフィン、アルキルジアリールホスフィン、より好ましくは、トリアルキルホスフィン、ジアルキルアリールホスフィンが用いられる。

これらのホスフィン配位子は置換基を有していても良く、単結合、酸素原子、窒素原子、鉄原子、アルキル基等により２量化していてもよい。

トリアリールホスフィンの例としては、トリフェニルホスフィン、トリ（オルトトリル）ホスフィン等が挙げられる。
トリアルキルホスフィンの例としては、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン、トリ（ｔ－ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン等が挙げられる。
ジアルキルアリールホスフィンの例としては、下記表１に示すＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ｔＢｕＸｐｈｏｓ、ＭｅＰｈｏｓ等が挙げられる。

アルキルジアリールホスフィンの例としてはビス（ジフェニルホスフィノ）メタン等が挙げられる。

これの配位子は、遷移金属錯体に対して、１～１００モル当量、より好ましくは１～１０モル当量用いる事が、反応収率や反応速度の観点から好ましい

これらの配位子は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
また、遷移金属触媒としては、１種を単独で用いてもよく、遷移金属や配位子の異なるものの２種以上を混合して用いてもよい。

遷移金属触媒の使用量は特に制限はないが、基質（Ａ）に対する遷移金属換算の使用量として０．１～３０モル％程度用いることが、反応活性と反応終了後の後処理の簡便さの観点から好ましい。

＜基質（Ａ）＞
基質（Ａ）はＲ^１－ＳＦ_５によって表され、Ｒ^１は１価の原子団基であり、特に限定はされない。好ましくは炭素数１～６０の有機基であり、特に好ましくは炭素数１～４０の有機基である。

より具体的には、Ｒ^１としては、置換基を有していてもよい、フェニル基、ナフチル基、フェナンチル基等の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいピリジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン由来の基等の芳香族複素環基や、ビフェニル基、フェニルピリジン由来の基等のこれらの芳香族炭化水素基及び／又は芳香族複素環基が２～１０個単結合で連結された基、置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、エチニル基、シクロヘキセニル基等の飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環族炭化水素基等が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、これら芳香族炭化水素基及び／又は芳香族複素環基が２～１０個単結合で連結された基であり、特に好ましくは芳香族炭化水素基である。

Ｒ^１が置換基を有する場合、置換基としては－ＳＦ_５基の反応性を阻害しなければ特に限定はしないが、例えばハロゲン原子、重水素原子、カルコゲン原子、炭素数１～６０の有機基が挙げられる。ハロゲン原子の中でも、沃素原子、臭素原子は－ＳＦ_５基より活性が高いため、好ましくないが、他の置換基の立体障害で守られている場合は、これら沃素、臭素原子の反応活性は－ＳＦ_５基の反応活性より減少するため、置換されていてもよい。炭素数１～６０の有機基としては、好ましくは飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、カルボニル基、チオカルボニル基が挙げられる。
なお、Ｒ^１が置換基を有する場合、Ｒ^１の炭素数は、この置換基の炭素数を含めた合計の炭素数として１～６０、特に１～４０であることが好ましい。

これらの基質（Ａ）は１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いることもできるが、目的のカップリング化合物を、高選択率、高収率で得るために通常は１種のみが用いられる。

＜基質（Ｂ）＞
基質（Ｂ）はＺ－Ｒ^２によって表され、脱離基Ｚは以下の通りである。
Ｒ^２としては基質（Ａ）におけるＲ^１として例示したものが挙げられ、好ましいものも同様である。ただし、Ｒ^２はＲ^１と同一である必要はなく、異なっていてもよい。

脱離基Ｚは、１価の原子団基Ｒ^２が脱離基Ｚから遷移金属触媒へトランスメタル化し得るものであれば特に限定しない。
好ましくは、下記に示す（２－１）’～（２－４）’で表される脱離基が挙げられる。

－Ｂ（ＯＲ^３）_２（２－１）’
（式（２－１）’中、Ｒ^３は、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、２個のＲ^３は、互いに同一であってもよく異なるものであってもよく、２個のＲ^３が互いに結合して環を形成していてもよい。）
上記式（２－１）’におけるＲ^３は、好ましくは、各々独立に水素原子、又は炭素数１～１０のアルキル基、或いはこれらが結合して－Ｏ－Ｂ－Ｏ－を含む環を形成するものであり、環を形成するものとしては、例えば、＊－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－＊、＊－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－＊（＊は酸素原子に対しての結合手を表す）等が挙げられる。
また、Ｒ^３が置換基を有する場合、置換基としては芳香族炭化水素基が挙げられる。

－Ｓｎ（Ｒ^４）_３（２－２）’
（式（２－２）’中、Ｒ^４は、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、３個のＲ^４は、互いに同一であってもよく異なるものであってもよい。）
上記式（２－２）’におけるＲ^４としては、各々独立に炭素数１～１０のアルキル基が好ましい。

－Ｚｎ－Ｒ^５（２－３）’
（式（２－３）’中、Ｒ^５は、ハロゲン原子又はアルキル基を表す。）
上記式（２－３）’におけるＲ^５としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子、又は炭素数１～１０のアルキル基が好ましい。

－Ｍｇ－Ｘ（２－４）’
（式（２－４）’中、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
上記式（２－４）’におけるＸとしては、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子が好ましい。

従って、本発明で用いる基質（Ｂ）としては、下記式（２－１）～（２－４）で表されるものが好ましい。
Ｒ^２－Ｂ（ＯＲ^３）_２（２－１）
（式（２－１）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^３は、式（２－１）’におけると同義である。）
Ｒ^２－Ｓｎ（Ｒ^４）_３（２－２）
（式（２－２）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^４は、式（２－２）’におけると同義である。）
Ｒ^２－Ｚｎ－Ｒ^５（２－３）
（式（２－３）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^５は、式（２－３）’におけると同義である。）
Ｒ^２－Ｍｇ－Ｘ（２－４）
（式（２－４）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｘは、式（２－４）’におけると同義である。）

更に、基質（Ｂ）としては、下記式（２－５）又は下記式（２－６）で表される化合物を用いることもできる。
Ｈ_２Ｃ＝ＣＨ－Ｒ^６（２－５）
（式（２－５）中、Ｒ^６は式（１）におけるＲ^２と同義である。）
Ｈ≡ＣＨ－Ｒ^７（２－６）
（式（２－６）中、Ｒ^７は式（１）におけるＲ^２と同義である。）
即ち、式（２－５）で表される末端に二重結合を有するオレフィン系化合物は、遷移金属触媒と結合し安定な中間体を形成し、βヒドリド脱離により水素原子が脱離基として機能し、また、末端に三重結合を有するアセチレン系化合物は、金属触媒により、アセチリド形成しやすいため、水素原子が脱離基として機能することから、基質（Ｂ）として用いることができる。

これらの基質（Ｂ）は１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いることもできるが、目的のカップリング化合物を高選択率、高収率で得るために、通常は１種のみが用いられる。

＜塩基性化合物＞
本発明のカップリング化合物の製造方法では、反応活性を高めるために、反応系に塩基性化合物を存在させて反応を行ってもよい。
塩基性化合物としては、プロトンを受容する又は塩基対を与える化学種であって、溶媒に溶解又は懸濁させて使用できるものであればよく、特に限定されない。

塩基性化合物の好ましい例としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属等の水酸化物、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等の弱酸とアルカリ金属やアルカリ土類金属との塩、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、グアニジンなどの有機アミン、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム等のアンモニウム塩、水酸化トリメチルスルホニウム等のアルキルスルホニウム塩、水酸化ジフェニルヨードニウム等のアルキル（アリール）ヨードニウム塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

これらの塩基性化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用い手もよい。

塩基性化合物を用いる場合、その使用量は、基質（Ａ）に対して１～１０モル当量、好ましくは２～５モル当量程度とすることが、塩基性化合物を用いることによる反応活性の向上効果と、反応収率、反応時間の観点から好ましい。

＜溶媒＞
本発明のカップリング反応は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。
溶媒としては、基質（Ａ）を溶解させ、前述の塩基性化合物により著しく分解されるようなものでなければよく、特に限定されない。基質（Ａ）、塩基性化合物又は基質（Ｂ）を溶媒として用いてもよい。

溶媒としては、好ましくは、水、炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、アミン系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。

これらのうち、反応条件における安定性が高いことから、特に好ましくは、水、芳香族系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、アミン系溶媒、スルホキシド系溶媒である。

炭化水素系溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。
芳香族系溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
アルコール系溶媒の例としては、メタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられる。
エーテル系溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
アミド系溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
ケトン系溶媒の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等が挙げられる。
アミン系溶媒の例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等が挙げられる。
ハロゲン系溶媒としては、トリフルオロメチルベンゼン等が挙げられる。
エステル系溶媒の例としては、酢酸エチル、安息香酸ブチル等が挙げられる。
スルホキシド系溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の混合溶媒とする場合は、相溶性のある溶媒であっても、相溶性の無い溶媒でもよい。

溶媒は、反応系を過大とすることなく、均一な反応系を形成できる程度に使用することが好ましく、基質（Ａ）の重量に対して０．０１～１０００倍量が好ましく、特に好ましくは、１～５００倍量程度である。

なお、塩基性化合物を効率よく反応させるために、溶媒に対する任意の比率で界面活性剤を反応系に添加してもよく、界面活性剤自体を溶媒として用いてもよい。

＜製造方法＞
本発明のカップリング化合物の製造方法の手順としては特に制限されず、遷移金属触媒もしくは遷移金属錯体と配位子、必要に応じて用いられる塩基性化合物、溶媒、基質（Ａ）、及び基質（Ｂ）を混合し反応させる。
反応の仕込み例としては、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下に、基質（Ａ）、基質（Ｂ）、溶媒を混合した後、塩基性化合物を添加した混合溶液に、別の容器に遷移金属錯体、配位子、溶媒を添加して得られる遷移金属触媒溶液を添加して反応させる方法が挙げられる。

ここで、不活性ガス雰囲気とするのは、遷移金属触媒が酸素に弱い場合が多く、触媒の失活を抑制するためである。

反応温度は特に制限されないが、生成物の収率がより優れる点で０℃～２００℃が好ましく、５０℃～１５０℃がより好ましく、７０℃～１２０℃が特に好ましい。
反応時間は、特に制限されないが、生成物の収率がより優れる点で、０．５時間～７日が好ましく、より好ましくは０．５時間～２４時間、特に好ましくは１時間～１２時間である。

基質（Ａ）と基質（Ｂ）の混合モル比（基質（Ａ）／基質（Ｂ））は特に制限されないが、生成物の収率がより優れる点で、０．１～１０が好ましく、０．５～２がより好ましく、０．８～１．２が特に好ましい。

得られたカップリング化合物は、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、昇華などの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製することができる。

＜カップリング反応例＞
本発明におけるカップリング反応の具体例を以下に示すが、本発明のカップリング化合物の製造方法は、何ら以下のカップリング反応に限定されるものではない。

（上記例示式中、Ｒ^３は式（２－１）におけると同義であり、Ｂｕはブチル基を表し、Ｘは式（２－４）におけると同義であり、Ｒ^６は式（２－５）におけると同義であり、Ｒ^７は式（２－６）におけると同義である。）

以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは無い。

［実施例１］

窒素気流下、３－ペンタフルオロスルファニルビフェニルである化合物１（０．８ｇ）、フェニルボロン酸である化合物２（１．０ｇ）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４、３．４ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）、脱イオン水（２０ｍｌ）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ＳＰｈｏｓ、０．４４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を混合して８０℃で３時間反応させた。生成物をヘキサン／塩化メチレン（＝５００／１）の混合溶媒でシリカゲルカラムクトマトグラフィーにより精製して、無色固体のｍ－ターフェニルである化合物３（０．６ｇ、収率９１％）を得た。
化合物３はＬＣ及びＮＭＲにより標準品と比較し、同定した。
この結果から、本発明によれば、－ＳＦ_５基を有する反応基質を用いて、遷移金属触媒の存在下のカップリング反応で、カップリング化合物を高選択率かつ高収率で得ることができることが分かる。

Claims

下記式（１）で示されるカップリング反応で、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）を製造するカップリング化合物の製造方法であって、化合物（Ｂ）が下記式（２－１）で表されることを特徴とするカップリング化合物の製造方法。

（式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は各々独立に任意の置換基を有していてもよい炭素数６～４０の１価の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２が置換基を有する場合、該置換基としては重水素原子、カルコゲン原子、炭素数１～６０の有機基のいずれかである。Ｚは脱離基を表し、Ｍはパラジウムとリンを含む配位子とからなる触媒を表す。）
Ｒ^２－Ｂ（ＯＲ^３）_２（２－１）
（式（２－１）中、Ｒ^２は式（１）におけると同義であり、Ｒ^３は、水素原子又は炭素数１～１０のアルキル基を表し、２個のＲ^３は、互いに同一であってもよく異なるものであってもよく、２個のＲ^３が互いに結合して環を形成していてもよい。）
反応温度が０℃から２００℃である請求項１に記載のカップリング化合物の製造方法。
前記触媒の使用量が、前記化合物（Ａ）に対するパラジウム換算の使用量として０．１～３０モル％である請求項１又は２に記載のカップリング化合物の製造方法。