MXPA02009130A - Farmacos para complicaciones de diabetes y neuropatia y utilizacion de los mismos. - Google Patents

Abstract

Farmacos que contienen hipoglucemicos poscibales como el ingrediente activo que son eficaces para prevenir, mejorar y tratar complicaciones de diabetes, neuropatia, etc; en particular, los derivados de D-fenilalanina tales como nateglinida son utiles como farmacos orales; se proveen estos farmacos excelentes, metodos para utilizar los mismos (por ejemplo, administracion para tratar las enfermedades anteriores, etc), utilizacion de hipoglucemicos poscibales en la produccion de estos farmacos, etc.; los efectos antes descritos para prevenir, mejorar y tratar las complicaciones pueden ademas mejorarse al anadir al menos un elemento seleccionado entre los agentes hipotensores, agentes mejoradores de la circulacion periferica y remedios para hiperlipemia a los farmacos anteriores o combinar los mismos con los hipoglucemicos poscibales.

Description

FÁRMACOS PARA COMPLICACIONES PE DIABETES Y NEUROPATÍA Y UTILIZACIÓN DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a medicamentos novedosos (fármacos médicos) adecuados para una complicación diabética y/o una neuropatía, y específicamente a un medicamento adecuado para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética que contiene un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas (agente hipoglucémico posprandial), y un medicamento adecuado para la prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas. Además, también se refiere a usos de estos medicamentos (tales como usos de los medicamentos para la prevención, mejora y/o tratamiento de la complicación diabética o la neuropatía descrita anteriormente y similares), un uso del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas descrito anteriormente para la producción de medicamentos descritos anteriormente, y similares.

TÉCNICA ANTECEDENTE La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad en la cual la persistencia de hiperglucemia crónica es un signo principal. El número de pacientes diabéticos está incrementando alrededor del mundo, pero el riesgo de coma diabético (narcosis) e infecciones se ha reducido en gran medida por medio de la insulina, antibióticos, entre otros. Sin embargo, aún en la actualidad, la diabetes mellitus se acompaña frecuentemente por tres complicaciones mayores así llamadas incluyendo neuropatía, retinopatía y nefropatía, que se consideran como una microangiopatía; los pacientes, por lo tanto, se limitan considerablemente a su vida diaria y actividad social, y se obligan a una vida inconveniente. Además, también se sabe que es un factor de riesgo para promover la arteriosclerosis (esclerosis de las arterias) y se dice que es una causa de macroangiopatía, y se vuelve un problema importante u objetivo en la terapia actual de la diabetes mellitus que aún si la diabetes mellitus ocurre, no se puede permitir que estas complicaciones vasculares inicien o progresen.

Problema a resolver por la invención En la actualidad, no se ha encontrado una preparación farmacéutica excelente (fármaco; medicamento) adecuada para la prevención, mejora, o tratamiento de estas complicaciones.

Se ha reportado en el estudio DCCT o en el estudio UKPDS que un control estricto de azúcar en la sangre con una inyección de insulina o agentes de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipicida y similares) reduce un riesgo de inicio o progreso de la complicación, pero el surgimiento de la complicación no se ha inhibido aún por completo con estos fármacos. Además, una preparación oral provista en la actualidad para uso clínico como un fármaco para tratar una complicación crónica es un inhibidor de aldosa reductasa (encima de reducción) sólo, y se dice que su eficacia es limitada; por lo tanto, otro buen fármaco (medicamento), particularmente como preparación oral, se espera que se desarrolle. Por otro lado, la neuropatía es un transtorno que es provocado por la disfunción de los nervios centrales y periféricos, incluyendo trastorno perceptivo y sensorial, discinesia, y otros muchos síntomas neurales, de los cuales algunos (como complicación) son provocados por la diabetes mellitus, y algunos no en muchos casos; no existe una buena preparación farmacéutica (medicamento) adecuada para estos transtornos, es decir, necesaria para la prevención, mejora, o tratamiento de la neuropatía. En las circunstancias anteriores, se ha deseado desarrollar una preparación farmacéutica efectiva para la prevención, mejora, y/o tratamiento de la complicación diabética o neuropatía. El problema a resolver por la presente invención, que es el propósito de la presente invención, es desarrollar y proveer dicha preparación farmacéutica (medicamento).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Los inventores de la presente han invertido diligentemente mucho tiempo para el estudio para resolver los problemas anteriores, y como resultado, han encontrado que un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas (agente hipoglucémico) mejora la disminución de una velocidad de conducción de nervio motor de una rata Goto-Kakiza i (de aquí en adelante mencionada como "rata GK") conocida como un animal modelo de la diabetes mellitus, y además puede utilizarse como una preparación farmacéutica (medicamento) para prevención, mejora, y/o tratamiento de una complicación diabética, y además también puede utilizarse como una preparación farmacéutica para la prevención, mejora, y/o tratamiento de una neuropatía no provocada por la diabetes mellitus. Además, los inventores de la presente han encontrado que el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas restringe (suprime) una disminución de una actividad Na+/K+-ATPasa en el nervio que es un índice (indicador) para la función del nervio, de que el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas restringe un incremento de la concentración de vWF en la sangre que es un indicador de la disfunción endotelial y que el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas disminuye el lípido en la sangre que es un factor de riesgo para la arteriosclerosis (arterias) y la macroangiopatía.

La presente invención se ha completado en la base de estos descubrimientos. Es decir, la presente invención reside en un medicamento o fármaco como una modalidad de la misma, que puede ejemplificarse típicamente o representativamente por lo siguiente: (1) Un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas; (2) un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas; y (3) un fármaco adecuado o utilizable para el medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas y al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico; o siendo o teniendo una combinación de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, con al menos un agente seleccionado a partir de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico. En el medicamento anterior para la prevención, mejora y/o tratamiento de la complicación diabética, la efectividad del medicamento puede mejorarse en gran medida al utilizar el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas; en la mezcla con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador (un agente para mejorar un flujo sanguíneo periférico) y un agente antihiperlipidémico (un agente para tratar una hiperlipidemia) (que se encuentra en forma de la misma preparación farmacéutica tal como una mezcla), y/o en combinación con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico. Cuando se utiliza un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas en combinación con al menos un agente seleccionado a partir de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico, se pueden administrar a un sujeto viviente al mismo tiempo o en diferentes momentos teniendo un lapso apropiado de tiempo entre una administración y otra administración, cada una en una forma de preparación discreta y separada (se encuentran en forma de preparaciones farmacéuticas plurales). En dicho caso, no existe limitación del orden (turno) de las preparaciones para administración. La presente invención se dirige a estos medicamentos y a los fármacos como una modalidad de la misma, y se combinan juntos y se mencionan genéricamente como el "medicamento en la presente invención".

A continuación, la presente invención reside en un uso del medicamento como otra modalidad de la misma, que puede ejemplificarse típicamente o representativamente mediante lo siguiente: (4) Un método para prevenir, mejorar y/o tratar una complicación diabética, que comprende administrar un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, como un ingrediente efectivo (ingrediente activo) a un sujeto viviente; y (5) un método para prevenir, mejorar y/o tratar una neuropatía, que comprende administrar un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas como un ingrediente efectivo a un sujeto viviente. Además, la presente invención reside en un uso del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento en la presente invención descrito anteriormente como otra modalidad de la misma, que puede ejemplificarse típicamente o representativamente mediante lo siguiente: (6) Un uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética; (7) un uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía; y (8) usos de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas y ai menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperiipidémico, para la producción del medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética. Incidentalmente, en el caso del método para prevenir, mejorar y/o tratar una complicación diabética descrita anteriormente, la efectividad del mismo puede mejorarse mucho más al administrar además al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico, en combinación con el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas ha dicho sujeto viviente (administración por combinación). En dicho caso, no existen limitaciones particulares al método en dicha administración por combinación, por ejemplo, las preparaciones plurales que tienen cada una un ingrediente descrito anteriormente pueden administrarse al mismo sujeto viviente al mismo tiempo o en diferentes momentos teniendo un lapso apropiado entre una administración y la otra administración, cada una en una forma de preparación discreta y separada. No existen limitaciones particulares para el orden (turno) de las preparaciones para administración. Además, en el uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de la complicación diabética descrita anteriormente, como se estableció anteriormente, al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico puede mezclarse con dicho agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para uso, o el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas puede utilizarse en la forma por combinación con al menos un agente seleccionado a partir de un agente antihipertensor, agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico, por medio del cual la efectividad del mismo puede mejorarse en gran medida. No existen limitaciones particulares para el método para dicha combinación, en la misma forma como se describió anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ¡lustra los resultados de la medición de la velocidad de conducción del nervio motor en el animal de prueba en el ejemplol . La figura 2 ilustra los resultados de medición del cambio de la concentración de colesterol de plasma en el animal de prueba en el ejemplo 3. 0: rata GK, grupo de control; • : rata GK, grupo de glibenclamida; A:rata GK, grupo de nateglinida, y X: grupo de control normal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Lo siguiente describe el modo para llevar a cabo la presente invención. La presente invención, como se estableció anteriormente, se refiere a un medicamento específico y a un fármaco específico (el medicamento o medicamentos en la presente invención), usos de estos medicamentos (método para usar los mismos, métodos para administración de los mismos, etc.), un uso del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción de estos medicamentos, o similares, y ya que es posible decir que el medicamento(s) es un factor importante y común (elemento constituyente) en la presente invención, con base en el medicamento (el medicamento en la presente invención), la presente invención se explica de la siguiente manera. Como con el medicamento en la presente invención, un medicamento útil en sí mismo puede ser un fármaco en sí mismo. El sujeto al cual el medicamento en la presente invención se administra no se limita particularmente, y se ejemplifica típicamente por medio de un sujeto viviente ya que busca la prevención, mejora, tratamiento y así sucesivamente de complicación diabética o neuropatía. El medicamento (preparación) se aplica en una cantidad efectiva del mismo a un cuerpo viviente en necesidad del medicamento, en particular un mamífero, y generalmente un humano (paciente). Un método para aplicación del medicamento (método para administración del mismo) corresponde a un método para prevenir, mejorar y/o tratar una complicación diabética o neuropatía en la presente invención. Por otro lado, un uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas que se explicará con detalle a continuación como un ingrediente esencialmente efectivo en el medicamento descrito anteriormente, es decir, el medicamento en el estado que comprende como un ingrediente esencialmente efectivo el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas substancialmente igual al anterior corresponde al uso del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética o neuropatía, en la presente ¡nvención. El componente efectivo (ingrediente) utilizado en el medicamento para la presente invención no se limita específicamente ya que se utiliza como un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, se puede utilizar para ese propósito (con el propósito de disminuir azúcar en la sangre posprandial), y presenta dicho efecto. En la presente invención, por lo tanto, es posible utilizar, como un componente efectivo del medicamento (preparación farmacéutica) en la presente ¡nvención, compuesto(s) seleccionado de aquellos que se utilizan o se encuentran disponibles para mejorar el nivel de azúcar en la sangre posprandial. El compuesto(s) que se desarrollará en el futuro pueden utilizarse. No existe una dificultad particular para determinar si un compuesto como un candidato para el ingrediente para el medicamento objetivo es aplicable como un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas o no; por ejemplo, también puede determinarse de tal manera que el compuesto se administre antes de una comida, el nivel de azúcar en la sangre se determina 2 horas después de la comida, y un efecto inhibidor contra una elevación del nivel de azúcar en la sangre se evalúa en comparación con el caso en el cual ningún compuesto (candidato para el ingrediente para el medicamento objetivo) se administra. Adicionalmente, es conveniente utilizar, como un componente del medicamento en la presente invención, uno que ya se haya desarrollado como un fármaco diferente, por ejemplo, nateglinida o similares, que se describe con detalles en la presente a continuación. Ejemplos específicos del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas ¡ncluyen compuestos descritos como meglitinidas en Hormone and Metabolic Research, Vol. 27, p. 263-266 (1995) y que presentan dicha actividad (mejorando el nivel de azúcar en la sangre después de las comidas); más definitivamente, derivados de D-fenilalanina tales como (-)-N-(trans-4-isopropilciclohexano-carbonil)-D-fenilalanina representados por la siguiente fórmula general (1) (llamada "nateglinida") (véase la publicación Kokoku de patente japonesa JP-B-4-15221, patente japonesa No. 2,508,949, y solicitud Kokai de patente japonesa JP-A-10-194969, etc.), derivados de ácido bencilsuccínico tal como metiglinida (KAD-1229) y derivados de ácido benzoico tales como repaglinida se enumeran.

(D De los agentes reductores de azúcar en la sangre después de las comidas antes mencionados, se prefieren los compuestos incluidos en las meglitinidas que presentan un efecto excelente en la administración oral. Se prefieren más los derivados de D-fenilalanina tales como nateglinida, derivados de ácido bencilsuccínico tales como mitiglinida, y derivados de ácido benzoico tales como repaglinida, se ejemplifican, siendo nateglinida particularmente preferida. La forma de administración para el medicamento en la presente invención a un humano o similar no se limita en particular. Por lo tanto, una variedad de formas de administración tales como administración oral y administración parenteral (administración intravenosa, etc.) pueden emplearse, y el ingrediente efectivo (componente) del medicamento en la presente invención se encuentra disponible como se describió anteriormente; cuando el componente efectivo en la presente invención se selecciona a partir de aquellos que ya son conocidos como agentes reductores de azúcar en la sangre después de las comidas, o aún cuando el componente farmacéutico utilizado en la presente invención se emplea por separado, un compuesto que tiene una acción de disminución de azúcar en la sangre después de las comidas puede seleccionarse y utilizarse a pesar de cualquier forma de administración tal como administración oral, administración parenteral, y así sucesivamente. Sin embargo, es convencional emplear un medicamento disponible para administración oral. Cuando el medicamento en la presente invención se utiliza para una complicación diabética, por ejemplo, cuando el medicamento se administra para prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética, no existe limitación particular en el tipo de complicación, y puede aplicarse ampliamente para nefropatía, retinopatía, neuropatía y angiopatía, etc. Por otro lado, con el medicamento anterior se utiliza para el tratamiento o similar en neuropatía, también puede utilizarse ampliamente en una variedad de neuropatía ya que neuropatía. En la presente invención, el medicamento (preparación farmacéutica) puede utilizarse junto con otros componentes farmacéuticos (sustancias farmacéuticamente activas), por ejemplo, como mezcla o en combinación; en cuyo caso, se incluyen en el medicamento en la presente invención ya que contienen un componente efectivo propuesto y presentan la actividad farmacológica propuesta. Además, dicho componente(s) farmacéutico puede encontrarse en forma(s) salina o derivado(s) de la misma, también puede encontrarse en forma(s) salina o la forma(s) compuesta con el componente(s) esencial y efectivo como objetivo en la presente invención, y se incluye en el medicamento(s) en la presente invención ya que presenta la actividad farmacológica propuesta antes mencionada para la presente invención descrita anteriormente. Dichos componentes farmacéuticos, por ejemplo, se ejemplifican mediante una insulina que presenta una acción de disminución de azúcar en la sangre, un derivado de insulina tal como lispro y glargina, un fármaco de sulfonilurea (sulfonilureas) tales como tolbutamida, gliclazida, glibenclamida y glimepirida, un inhibidor de a-glucosidasa tal como acarbosa, voglibosa y miglitol, una preparación de biguanida tal como metformina y fenformina, unas tiazolidindionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona, un agente mejorador de resistencia contra la insulina que contiene agonista de PPAR ? y antagonistas de esqueleto de no-tiazolidina tales como GI-262570, JTT-501 , YM-440, NN-622 y KRP-297, y agonista del receptor ß 3 adrenalina tal como AJ-9677, una insulina similar al agonista tal como CLX-0901, un agonista de GLP-1 , tal como GLP-1, Exendin-4 y NN-2211 , un inhibidor de DPPIV tal como DPP-728A, un inhibidor de SGLT tal como T-1095, y similares. Y, también un inhibidor de aldosa reductasa tal como epalrestat, fidarestat, zenarestat y minalrestat, una agente para tratar neuropatía tal como mecobalamina, mexiletina y Y-128, y un agente antioxidante tal como ácido a lipoíco y probucol, que se dice tiene un efecto para la complicación, pueden citarse de aquí en adelante. Particularmente, un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas capaz de suprimir una disfunción vascular puede utilizarse en combinación con, o en mezcla con; un agente antihipertensor capaz de disminuir una presión sanguínea, por ejemplo, un inhibidor de enzima que convierte la angiotensina, tal como captopril, delapril, alacepril, enalapril, lisinopril, cilazapril, benacepril, ¡midapril, temocapril, quinapril, trandolapril y perindopril, un antagonista del receptor de angiotensina II (recipiente) tal como losartan, candesartan, irbesartan y valsartan, un ß bloqueador tal como bopindolol, pindolol, carteolol, propamolol, nadolol, nipradilol, acebutolol, celiprolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, labetalol, carvedilol, bevantolol, amosulalol y arotinolol, y un a 1 bloqueador tal como prazosina, bunazosina, terazosina, doxazosina y urapidil, un bloqueador de canal de calcio (antagonista de calcio) tal como nifedipina, nicardipina, nilvadipina, nitrendipina, nisoldipina, manidipina, benidipina, barnidipina, amlodipina, efonidipina, felodipina, cilnidipina, arandipina and diltiazem, un fármaco diurético tal como ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, meticlotiazida, indapamida, clortalidona, tripamida, meticrano, metolazona, mefrusida, azosemida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, espironolactona y triamtereno, y similares, en forma de preparación por combinación o preparación mezclada. Dicha combinación o mezcla es efectiva para una complicación diabética, en particular, microangiopatía tal como nefropatía, una neuropatía y una retinopatía. De la misma manera, un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas capaz de suprimir un angiopatía (trastorno del vaso sanguíneo) puede utilizarse en combinación con, o en una mezcla con; un agente vasodilatador, por ejemplo, un derivado de prostaglandina (preparación) tal como beraprost y alprostadil, un antagonista receptor de serotonina tal como quetanserina, sarpogrelato y AT-1015, un inhibidor de fosfodiesterasa tal como cilostazol, un inhibidor de COX tal como varios agentes anti-plaquetas (por ejemplo, aspirina), un inhibidor de enzima sintética de tromboxano (sintetasa) tal como ozagrel, y un inhibidor del receptor de ADP (recipiente) tal como ticlopidina y clopidogrel, y otros; pentoxifilina, ácido eicosapentaenoico, tocoferol nicotinato, etc., en forma de preparación por combinación o preparación mezclada. Dicha combinación o mezcla también es efectiva para una complicación diabética, en particular, una microangiopatía tal como nefropatía, una neuropatía y una retinopatía. Además, un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas capaz de disminuir un lípido en la sangre puede utilizarse en combinación con, o mezclado con; un agente antihiperlipidémico, por ejemplo, un inhibidor de reductasa HMG-CoA tal como pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina e itavastatina, unos derivados de fibrato tales como simfibrato, clofibrato, clinofibratol, bezafibrato y fenofibrato, una resina de intercambio aniónico tal como colestimida y colestiramina (colestiramina), una preparación de ácido nicotínico tal como nicomol y niceritrol y similares, en forma de preparación por combinación o preparación mezclada. Dicha combinación o mezcla es efectiva para una complicación diabética, en particular, un infarto cerebral, un infarto al corazón (infarto al miocardio), una obliteración de arteriosclerosis, etc. con base en una macroangiopatía provocada por la esclerosis de las arterias. Además, una variedad de sustancias farmacéuticas farmacológicamente aceptables pueden contenerse (como adyuvantes, etc.), que también se mencionan como "portadores farmacéuticamente aceptable. Las sustancias farmacéuticas pueden seleccionarse apropiadamente de conformidad con la forma de las preparaciones farmacéuticas, incluyendo, por ejemplo excipiente, diluyente, aditivo, desintegrador (agentes desintegradores), aglutinante, agente de revestimiento, lubricante, agente de deslizamiento, agente lubricante (farmacéutico lubricante), sabor, edulcorante, agente solubilizante, y similares. Adicionalmente, ejemplos específicos de las sustancias farmacéuticas incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otras azucares (sacáridos), talco, proteínas de leche de vaca, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, polietilenglicol, y solventes tales como agua estéril y alcoholes mono o polihídricos, por ejemplo, glicerol. El medicamento en la presente invención, como se mencionó anteriormente, puede prepararse en una variedad de formulaciones farmacéuticas que son conocidas o se desarrollarán en un futuro, por ejemplo, varias formas para administración tal como administración oral, administración intraperitoneal, administración percutánea, administración por inhalación, y así sucesivamente. Para preparar el medicamento en la presente invención en una forma de una variedad de estas formulaciones farmacéuticas (preparaciones), es posible aplicar apropiadamente un método conocido o un método desarrollado en el futuro. Como una forma de una variedad de estas formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, una forma de formulaciones sólidas o líquidas adecuadas tales como granulos, polvos, tabletas revestidas, tabletas, (micros) cápsulas, supositorios, jarabes, jugos, suspensiones, emulsiones, preparaciones en gotas, soluciones para inyección, formulaciones para retardar la liberación de la sustancia activa, y similares se ejemplifican. í • Es natural que el medicamento en la presente invención que se encuentra en forma de una formulación farmacéutica como se ejemplificó anteriormente deba comprender una cantidad efectiva del componente antes mencionado (ingrediente; agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas) para presentar el efecto (o eficacia del fármaco) farmacológico (medicable). La dosis del medicamento farmacéutico (el ingrediente) en la presente invención se selecciona de manera adecuada dependiendo del tipo de agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, la variedad de complicación, el grado de síntoma en complicación o neuropatía, la forma de formulación farmacéutica, la presencia o ausencia de efectos laterales o el grado de los mismos, y similares. En el caso de la formulación farmacéutica que contiene nateglinida como un componente activo, puede administrarse a un paciente, en términos de peso neto de nateglinida, preferiblemente en una dosis oral diaria de alrededor de (aproximadamente) 10 mg a 10 g, más preferiblemente de alrededor de 30 mg a 1 g, además más preferiblemente de alrededor de 90 a 270 mg. En un caso severo, puede incrementarse. Con respecto a la frecuencia y tiempo de dosis, aunque también puede ser aceptable una vez varios días y una vez al día, generalmente, puede administrarse muchas veces al día, por ejemplo, de alrededor de 2 a 4 dosis divididas, preferiblemente antes de los alimentos. En el caso de administración intravenosa, de alrededor de un décimo a un vigésimo puede ser aceptable en comparación con la dosis de la administración oral antes mencionada. De las explicaciones anteriores, en caso de que el medicamento en la presente invención se utilice en el método para prevenir, mejorar y/o tratar una complicación diabética o neuropatía en la presente invención, el método para utilizar dicho medicamento se entiende fácilmente. Más simplemente, para el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas utilizado en la presente invención, puede emplearse el compuesto (fármaco) desarrollado o conocido bajo desarrollo o similares, y así sucesivamente como el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas o un agente que tiene el mismo efecto,. Dependiendo del tipo de agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, una cantidad utilizada (consumida) de la misma y una cantidad de la misma para administración adecuada en una cantidad efectiva de cada medicamento puede emplearse. Todos los contenidos descritos o reportados públicamente en el tipo de dichos medicamentos, el método para uso del mismo, las cantidades del mismo para administración, etc., se incorporan en la descripción de esta solicitud de patente como una parte de la misma por referencia. Como se estableció anteriormente, además del ingrediente esencial (agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas) empleado para el medicamento en la presente invención, otro(s) ingrediente(s) de medicamento puede además emplearse. Aún en dicho caso, con base en las explicaciones anteriores o mediante la utilización de una técnica conocida para preparación farmacéutica (formulación), o de conformidad con una forma de una variedad de formulaciones (forma de dosis), una formulación requerida también puede prepararse para dicho medicamento. Como para la cantidad empleada de la misma, naturalmente el medicamento (el otro medicamento anterior) puede emplearse en una cantidad farmacológicamente efectiva para exhibir la eficacia del fármaco en dicho otro medicamento. Hasta donde el medicamento pueda emplearse en dicha forma, no existen limitaciones particulares para la cantidad empleada de dicho otro medicamento para administración cuando dicho otro medicamento se utiliza al mismo tiempo con el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas descrito anteriormente (en forma de mezcla, en forma de combinación, etc.). Por ejemplo, se selecciona de manera adecuada dependiendo del tipo de agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas como el ingrediente esencial, la variedad de complicación o similar, el grado del síntoma en complicación con neuropatía, la forma de formulación farmacéutica, la presencia o ausencia de efectos secundarios o el grado del mismo, y similares. En particular, por ejemplo, en caso de que al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico se utilice en una mezcla con, o en combinación con el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, como con la cantidad empleada de este medicamento(s) (el agente antihipertensor, el agente vasodilatador y/o similares) o la cantidad empleada del mismo para administración, una cantidad utilizada (consumida) del mismo y una cantidad del mismo para administración adecuada en una cantidad efectiva de dicho medicamento (fármaco) desarrollado o conocido bajo desarrollo y similares, y así sucesivamente como el agente antihipertensor, agente vasodilatador o agente anti-hiperlipidémico y/o un agente que tiene el mismo efecto en el mismo pueden emplearse. Por lo tanto, todos los contenidos descritos o reportados públicamente en el tipo de dicho agente antihipertensor, agente vasodilatador o agente antihiperlipidémico conocidos, el tipo de los agentes que tienen el mismo efecto en el mismo, los métodos para uso del mismo, las cantidades del mismo, y similares se incorporan en la descripción de esta solicitud de patente como parte de la misma como referencia.

Modo preferido para llevar a cabo la ¡nvención De aquí en adelante, la presente invención se explica con detalle con base en los presentes ejemplos. En estos ejemplos, los valores de porcentaje son % en peso al menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 Una velocidad de conducción del nervio motor se midió en una prueba con animales, y una influencia en la complicación se examinó (efecto de mejora).

Método de prueba Una prueba con animales se realizó en un grupo de los siguientes cuatro grupos, y nateglinida y glibenclamida fueron cada uno suspendidas en metiicelulosa al 0.5% (MC) para dar una solución para administración.

Animal de prueba Las ratas GK (D: macho) como un modelo diabético espontáneo y ratas Wistar normales (D : macho) se introdujeron a la edad de 6 semanas. Con una edad de 7 semanas, se mantuvieron bajo control de luz (término de obscuridad: 7:00 a.m. a 7:00 p.m.; término de luz 7:00 p.m. a la siguiente mañana 7:00) en una condición de límite de alimento, en donde un alimento se dio dos veces al día, cada uno únicamente durante 1 hora con un intervalo de 6 horas (9:00 a.m. a 10:00 a.m., y 3:00 p.m. a 4:00 p.m.). Cada día a la edad de 14 semanas, 0.5% de MC, glibenclamida (1 mg/kg) o nateglinida (50 mg/kg) se administró forzosamente en forma oral antes de cada alimento dos veces al día (a las 9:0 a.m. y 3:00 p.m.) en un intervalo de 6 horas.

Medición de la velocidad de conducción del nervio motor Veintitrés semanas después del inicio de la administración del fármaco (a la edad de 37 semanas), para examinar una influencia en complicación diabética, la velocidad de conducción del nervio motor se midió de conformidad con el método descrito en Cameron et al., Diabetologia, Vol. 39 p. 1047-1054 (1996), utilizando un nervio de la cola. Los resultados se muestran en la figura 1.

Resultados de la evaluación Como es claro a partir de los resultados del la figura 1 , en una rata GK (grupo de control) que es un modelo diabético espontáneo, se observó una disminución marcada de la velocidad de conducción del nervio motor, que es uno de los indicadores de complicación diabética, (grupo de control: 48.2 ± 1.3 m/seg, grupo de control normal: 55.2 ± 1.8 m/seg) en comparación con la del grupo de control normal. Una ligera mejora se observó en un grupo al cual se administró un fármaco de sulfonilurea, glibenclamida utilizada generalmente como un fármaco anti-diabético oral (agente hipoglucémico oral), (52.3 ± 0.9 m/seg). Además, las ratas GK a las cuales se administró nateglinida conservaron una velocidad de conducción del nervio motor igual al de las ratas normales (55.9 ± 1.3 m/seg); de este modo, se demostraron los efectos marcados para prevención, mejora y tratamiento con nateglinida contra el inicio y progreso de neuropatía.

EJEMPLO 2 Medición de la actividad Na*/K*-ATPasa en el nervio De la misma manera, que aquellas en el ejemplo 1 , se realizó la formación de grupos para los animales de prueba, la alimentación de los animales y la administración de compuestos medicinales (fármacos) a analizar para los animales. Veintitrés semanas después del inicio de la administración del fármaco (a la edad de 37 semanas), las ratas se mataron y los nervios ciáticos se escindieron. Una actividad Na+/K+-ATPasa en el nervio ciático se midió con base en el método descrito en Green et al., Journal of Clinical Investigation, vol. 72, 1058-1063 (1983).

Resultados de la evaluación En las ratas GK (grupo de control), se observó una disminución marcada de la actividad Na+/K+-ATPasa en el nervio, que es uno de los indicadores para la disfunción neurológica, (grupo de control: 87.6 ± 9.8 µmoles ADP/g/hr, grupo de control normal: 110.5 ± 7.7 µmoles ADP/g/hr) en comparación con la del grupo de control normal. En las ratas GK a las cuales se administró nateglinida, la disminución de la actividad Na+/K+-ATPasa se suprimió (99.5 ± 7.6 µmoles ADP/g/hr); de este modo, se sugirieron los efectos para la prevención, mejora y tratamiento con la nateglinida contra el inicio y progreso de la neuropatía.

EJEMPLO 3 Medición de la concentración de colesterol total en el plasma sanguíneo De la misma manera como aquellas en el ejemplo 1 , se realizó la formación de grupos para los animales de prueba, la alimentación de los animales y la administración de compuestos medicinales (fármacos) a analizar para los animales. Una semana antes del inicio de la administración del fármaco (a la edad de 13 semanas) para los animales, y a cuatro semanas (a la edad de 18 semanas), catorce semanas (a la edad de 28 semanas) y veintitrés semanas (a la edad de 37 semanas) cada una después del inicio de la administración del fármaco, las muestras de sangre se tomaron de la vena yugular después de estar en ayunas (abstinencia de alimentos) durante 17 horas. La concentración de colesterol total en el plasma sanguíneo se midió por medio del método de prueba de colesterol oxidasa utilizando el analizador Fuji Drichem. Los resultados se muestran en la figura 2.

Resultados de evaluación Como es evidente a partir de los resultados de la figura 2, en una rata GK (grupo de control) se observó un incremento marcado de la concentración de colesterol total en el plasma sanguíneo que es un factor de riesgo para una arteriosclerosis (esclerosis de las arterias) o una macroangiopatía, en cualquier momento para la medición. Un cambio en el valor de colesterol no se observó en el grupo al cual se administró un fármaco de sulfonilurea, glibenclamida utilizada generalmente como un fármaco antidiabético oral. Por el contrario, en las ratas GK a las cuales se administró la nateglinida, se observó una disminución marcada de la concentración total de colesterol en el plasma sanguíneo, y de este modo, los resultados sugirieron los efectos para prevención, mejora y tratamiento con la nateglinida contra el inicio y progreso de la complicación diabética, particularmente una arteriosclerosis y una macroangiopatía.

EJEMPLO 4 Se midió una concentración de triglicéridos en el plasma sanguíneo.

Método de prueba A las ratas GK en ayunas (abstinencia de alimentos), se administró forzosamente una emulsión de grasa (lntraiipos,-2 g/kg), y de este modo se observó un incremento de triglicéridos en el plasma sanguíneo presentando un pico a las dos horas después de la administración. Utilizando las ratas modelo de hiperiipemia posprandial (10 ratas) de este modo obtenidas, en un método cruzado, una influencia del fármaco administrado en una concentración de triglicéridos en plasma sanguíneo (una efecto de supresión de hiperlipemia posprandial) se examinó. Es decir, la nateglinida (50 mg/kg) o voglibosa (0.2 mg/kg), un inhibidor alfa-glucosida como un control se administró oralmente, justo antes de cargarla con la emulsión de grasa, y las muestras sanguíneas se tomaron a partir de la vena de la cola con tiempo cuatro horas después de la administración.

Medición de la concentración de trialicéridos en plasma sanguíneo Una concentración de triglicéridos en el plasma sanguíneo se midió por medio del analizador Fuji Drichem.

Resultados de evaluación Un incremento del área bajo la curva (D AUC) del triglicérido durante cuatro horas después de la carga, en el grupo de administración de voglibosa fue 164 ± 17 mg-h/dl. Por el contrario, en el grupo al cual se administró nateglinida, una disminución marcada de D AUC se observó (81 ± 22 mg-h/dl).

Resultados de la evaluación con ratas Zucker Fatty Las mismas examinaciones también se realizaron con el uso de una rata Zucker Fatty que es otro animal hiperlipidémico. La rata Zucker Fatty presenta una hiperiipemia posprandial marcada bajo la carga de la emulsión de grasa mucho mayor a la de la rata GK. El área bajo la curva (D AUC) del triglicérido hasta cuatro horas después de la carga del mismo, en el grupo que recibió administración de voglibosa fue 501 ± 112 mg-h/dl. Por el contrario, en el grupo al cual se administró nateglinida, se observó una disminución marcada de D AUC (15 ± 69 mg-h/dl). Como resultado del análisis fraccional de lipoproteína por medio de una electroforesis de gel de agarosa, se observó un incremento marcado de fracciones en el área de origen y pre ß subfracciones, que se piensa contienen quilomicrón, VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) y así sucesivamente que se correlacionan con angiopatía y una arteriosclerosis. En el grupo al cual se administró la nateglinida, dicho incremento se suprimió, y de este modo el resultado también sugirió el efecto para la prevención, mejora y tratamiento con la nateglinida contra el inicio y progreso de la complicación diabética, particularmente una arteriosclerosis y una macroangiopatía.

EJEMPLO 5 Medición de la concentración de vWF en suero De la misma manera que aquellas en el ejemplo 1 , se realizó la alimentación de los animales para los animales de prueba y la administración de compuestos medicinales (fármaco) a analizar para los animales. Veintitrés (23) semanas después del inicio de la administración del fármaco (a la edad de 37 semanas), se tomaron las muestras de sangre a partir de la vena poscava. La concentración de vWF en el suero se midió por medio del método ELISA utilizando un anticuerpo de vWF antihumano (elaborado por DAKO Co.).

Resultados de la evaluación En las ratas GK (grupo de control), se observó un incremento marcado de una concentración de vWF en el suero que es uno de los indicadores para el trastorno endotelial vascular (grupo de control: 184.8 ± 24.3%, a grupo de control normal: 100 (± 22.7%)) en comparación con la del grupo de control normal.

Por el contrario, en las ratas GK a las cuales se administró nateglinida, el incremento de la concentración de vWF en el suero se suprimió (124.5 ± 21.5%); de este modo se sugirieron los efectos para prevención, mejora y tratamiento con la nateglinida contra el inicio y progreso de la angiopatía. Como es claro a partir de los resultados anteriores, se confirma que una diminución de la velocidad de conducción del nervio motor en las ratas diabéticas se mejora marcadamente mediante la administración de nateglinida; de este modo, se sugiere que la nateglinida es superior (excelente) como un ingrediente efectivo en una preparación farmacéutica para una complicación diabética, como también tiene potencialidad para utilizarse como un ingrediente efectivo en una preparación farmacéutica para prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía independiente de la complicación diabética, y se espera que sea una preparación farmacéutica dirigida hacia cada una de ellas. Además, se confirmó que una disminución en la actividad de Na+/K+-ATPasa en el nervio, un incremento en la concentración de vWF en el suero y un incremento en la concentración total de colesterol en el plasma sanguíneo, en las ratas diabéticas mejoró marcadamente mediante la administración de la nateglinida. En vista de la confirmación anterior, también puede se espera que la nateglinida sea un medicamento (preparación farmacéutica) utilizado para prevenir, mejorar y/o tratar una complicación diabética y/o neuropatía.

Efectos de la invención De acuerdo con la presente invención, puede proveerse un medicamento útil en la prevención, mejora, tratamiento, etc. de complicación diabética, un medicamento útil en la prevención, mejora, tratamiento, etc. de neuropatía, un método para uso del mismo (un método para administración del mismo en tratamiento, etc. del mismo y similares), un uso del agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para producción de dichos medicamentos, y similares. En particular, los derivados de D-fenilalanina tales como nateglinida, derivados de ácido benciisuccínico tales como mitiglinida, y derivados de ácido benzoico tales como repaglinida se espera que sean preparaciones de administración oral (medicina oral). Además, uno o más agentes antihipertensores, un agente vasodilatador, un agente antihiperiipidémico, etc. pueden utilizarse; en una mezcla con (en forma de la misma preparación) o en combinación con (en la forma de preparaciones farmacéuticas plurales) el agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas como el ingrediente esencial anterior, con lo que el efecto para prevención, mejora, tratamiento, etc. de la complicación diabética descrita anteriormente puede mejorarse mucho más.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un medicamento para prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, que puede comprender un portador(s) farmacéuticamente aceptable.

2.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha complicación diabética es al menos una de nefropatía, retinopatía, neuropatía y angiopatía. .

3.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque dicho agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas es un compuesto incluido en meglitinidas.

4.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho compuesto incluido en meglitinidas es nateglinida.

5.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque significa una administración oral.

6.- Un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, que puede comprender un portador(s) farmacéuticamente aceptable.

7.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas es un compuesto incluido en meglitinidas

8.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho compuesto incluido en meglitinidas es nateglinida.

9.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico.

10.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se utiliza en combinación con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente anti-hiperlipidémico.

11.- Un fármaco adecuado o utilizable para el medicamento para prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética, que comprende un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas y al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente anti-hiperlipidémico; o es una combinación de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas, con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente anti-hiperlipidémico, y que puede comprender o tener un portador(s) farmacéuticamente aceptable.

12.- Un uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética.

13.- El uso de un agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas para la producción del medicamento para prevención, mejora y/o tratamiento de una neuropatía.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas se utiliza en el estado de la mezcla con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, e donde dicho agente reductor de azúcar en la sangre después de las comidas sirve para utilizarse en combinación con al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente antihiperlipidémico.

16.- Usos de agentes reductores de azúcar en la sangre después de las comidas y al menos un agente seleccionado de un agente antihipertensor, un agente vasodilatador y un agente anti-hiperlipidémico, para producción del medicamento para prevención, mejora y/o tratamiento de una complicación diabética.