TWI305726B - Medicaments for diabetic complication and neuropathy - Google Patents

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1305726 A7 B7 五、發明説明（） 1 本發明係有關適於糖尿症倂發症，神經障礙之新穎藥 劑者，更詳細者係有關可預防，改善含食後降血糖劑之糖 尿病倂發症，及/或適於治療用之藥劑，以及可預防，改 善含食後降血糖藥之神經障礙，及/或適於治療用之藥劑 ，更有關此等藥劑之使用（爲預防，改善及/或治療該糖 尿病倂發症，或神經障礙之該藥劑之使用等），爲製造該 藥劑之該食後降血糖劑之使用等。 先行技術中，糖尿病係以持續性慢性高血糖爲主要特 徵之疾病者。糖尿病患數於世界性持續增加者，而，藉由 胰島素，抗生素等可大幅降低糖尿病性昏睡，感染症二危 除。惟，目前糖尿病由細小血管症之神經障礙，網膜症及 腎炎之三大倂發症所招致仍爲高頻度，爲此，病患日常生 活，社會活動明顯受限，被迫過著不自由之生活。又，周 知亦有促進所謂大血管症成因之動脈硬化之危險因子存在 ，因此，做爲現今重要之糖尿病治療課題，目標係在於即 使出現糖尿病仍可防止此等血管倂發症，或發症之進行者 〇 目前尙未出現適於預防，改善，治療此等合倂症方法 之良好藥劑者。 於D C C T Sstudy U K P D S study有報告指出藉由 胰島素注射，磺醯脲劑（氯丙醯胺，格列本脲（ glibenclamide)，格列卩比嗪（glipizide)等）後，其嚴密之血 糖管理可減輕倂發症之發病，促進危險者，惟，即使如此 ，卻無法完全控制倂發症之發病。又，做爲慢性合倂症治 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------訂 I------¢1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 Λ7 B7 五、發明説明（） 2 療藥者供於現今臨床做爲口服劑者僅做爲醒糖還原酵素阻 礙劑’且其有效性亦極爲有效，特別是做爲口服劑者被期 待開發更良好之其他藥劑者。 又’神經障礙係起因於中樞及末梢神經之機能異常者 ’除運動障礙之外’含多種神經症狀，亦有起因糖尿病者 (倂發症），而’未起因於糖尿病者亦極多，適於此類障 礙者’亦即必要預防’改善’治療神經障礙之良好藥劑尙 未出現。 如以上情況’被要求開發一種對於糖尿病倂發症，或 神經障礙有效之藥劑者。本發明係提供解決課題，開發此 藥劑者。 本發明者針對該課題之解決，進行精密硏討後結果， 發現食後降血糖劑可改善公知糖尿病模型動物之Goto-Kakizaki實驗鼠（以下稱「G K實驗鼠」。）之運動神經 傳導速度下降者，因此，可做爲預防，改善及治療糖尿病 倂發症藥劑之使用，更可做爲預防，改善及治療非起因於 糖尿病之神經障礙藥劑之用者。 更且，本發明者亦發現，於GK實驗鼠中，食後降血 糖劑可抑制神經障礙指標之神經內N a + / K + -A T P a s e活性降低者，抑制血管障礙指標之血中 v W F濃度之上昇，以及降低動脈硬化，大血管障礙之危 險因子的血脂質。 基於此等發現，進而完成本發明。 亦即，做爲本發明形態之1者有藥劑或醫藥品，其代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------9.------fr—------0— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 1305726 at B7 五、發明説明（） 3 表例如下。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )以含有食後降血糖劑爲特徵之預防，改善及/ 或治療糖尿病倂發症用藥者； (2 )以含有食後降血糖劑爲特徵之預防，改善及/ 或治療神經障礙用藥者；以及 (3 )以含有至少1種降壓劑，末稍循環改善劑及高 脂血病治療藥與食後降血糖藥，或其組合者爲特徵之適於 糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療用藥劑，或可使用 之醫藥品之例者。 該糖尿病倂發症之預防，改善及/或或治療用藥劑更 將至少1種降壓劑，末稍循環改善劑及高血脂症治療藥混 於其中後（合劑等同一製劑之形態下）及/或與此等組合 使用後，可更提高其效果。組合使用時，分別製劑（複數 製劑）之形態下，可同時，或放置適當時間後投服之。此 時，投用藥劑之順序並無限定。 本發明係做爲形態之1者針對此等藥劑，醫藥品，合 倂此等後總稱爲「本發明藥劑」。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下，本發明另一形態之該藥劑使用者，做爲代表例 者如： (4 )將食後降血糖劑做爲有效成份投於生體內爲其 特徵之糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療方法；以及 (5 )以食後降血糖劑做爲有效成份投入生體內爲其 特徵之神經障礙之預防，改善，及/或治療方法之例者。 本發明更有另一形態者，亦用於食後降血糖劑之該本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 4 發明藥劑製造者，代表例如： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 )爲製造糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療 用藥劑而使用食後降血糖劑；及 (7 )爲製造神經障礙之預防，改善及/或治療用藥 劑而使用食後降血糖劑；及 (8 )爲製造糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療 用藥劑而使用至少1種降壓劑，末稍循環改善劑及高血脂 症治療藥與食後降血糖劑之例者。 又，該糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療方法中 ，藉由至少1種降壓劑，末稍循環改善劑及高血脂症治療 藥投於該生體內後可更提高其效果。此時，倂用投服之方 法並無特別限制，例如，該各複數製劑可於時間內同時投 服之，亦可將複數製劑各別不同時間放置後，投於同一生 體內者。其投服次序亦未被限定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，爲製造該糖尿病倂發症之預防，改善及/或治療 用藥劑而使用食後降血糖劑中，與上記相同，將至少1種 降壓劑，末稍循環改善劑及高血脂症治療藥混合於該食後 降血糖劑後使用之，或亦可於至少1種降壓劑，末稍循環 改善劑及高血脂症治療藥相互組合之形態下使用該食後降 血糖劑，藉由此等方法可更提高其效果。針對該組合方法 亦與上述相同，無特別限定。 〔圖面之簡單說明〕 〔圖1〕 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305726 A7 A7 B7 五、發明説明（） 5 圖1係代表實施例1中，藉由動物試驗所測定之運動 神經傳導速度之結果者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔圖2〕 圖2係代表實施例3中，藉由動物試驗所測定血中總 膽固醇濃度之經時的圖示者。 ◊ : G K ，病態對照群； : G K 格列本脲（ glibenclamide)群； ▲ G K ’那格列萘（Nateglinide )群；以及X :正常對照群 〇 以下針對本發明實施形態進行說明。 本發明係有關如上述特定藥劑，醫藥品（本發明藥劑 )’此等藥劑之使用（使用方法，投用方法等），或爲製 造此等藥劑使用食後降血糖劑等，該藥劑於本發明中可爲 共通重要要素（構成要素）者，以此藥劑爲主針對本發明 進行說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之藥劑只要目的之藥劑自體，醫藥品自體，將 此針對投與對象，並無限定，以糖尿病倂發症或神經障礙 之預防’改善’治療等爲代表例。針對以此等藥劑做爲必 要之生體’特別是哺乳動物，一般人類（病患）其有效量 爲適用者。此等藥劑之適用方法（投用方法）係對應本發 明中糖尿病倂發症，或神經症之預防，改善及/或治療方 法者。另外’以以下詳述之食後降血糖劑做爲該藥劑之必 須有效成份使用者，亦即，實質上含有與此同等之該食後 降壓劑做爲必須有效成份之狀態藥劑於本發明中對應爲製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 6 造糖尿病倂發症’或神經障礙之預防，改善及/或治療用 藥劑之食後降血糖劑的使用者。 用於本發明藥劑之必須有效成份爲食後降血糖劑者， 以其目的（爲降低食後血糖爲目的）被使用，且，只要具 有其效果者並無特別限定。因此，於本發明中做爲改善食 後血糖値而被使用者，或選擇可使用化合物做爲本發明藥 劑之必須有效成份使用者。亦可使用今後被開發之化合物 者。食後降血糖劑是否需要之認定並無特別困難，例如， 投與用餐負荷前該評定之藥劑後，測定食後2小時之血糖 値’針對未投與此藥劑時進行評定控制血糖上昇之效果的 方法下可確定本發明可使用之食後降血糖劑是否需要。又 ，另種藥劑亦被開發，例如，以下記詳述之那格列萘（ Nateglinide )等做爲該食後降血糖劑被做爲於本發明藥劑成 份之使用亦極簡便者。 做爲本發明中可使用食後降血糖劑之具體例者如：回 復激素與新陳代謝誌，27卷，263 — 266頁（ 1 9 9 5年）中有做爲美格替耐（meglitinide )類所代表化 合物類似其活性（改善食後血糖値。）者例，更具體者如 下記一般式（1 )所示之（一）一正一（反一 4 一異丙基 環己烷羰基）- D -苯基丙胺酸（稱爲「那格列萘（ Nateglinide )」。）等之D —苯基丙胺酸衍生物（參考特公 平4-15221號公報，專利第2508949號公報 及特開平1 0 — 1 9 4 9 6 9號公報等。）米格列# ( Mitiglinide) (KAD-1 229)等之苄基琥珀酸衍生物，瑞格列奈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------------- I * 訂 11----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 1305726 Λ7 B7 -一^^ 五'發明説明（） 7 (repaglinide)等苯甲酸衍生物之例者 (CH3)2CH—

V

CONH

COOH (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該食後血糖降低劑中，口服投用時以含有格列奈（ meglitinide)類化合物較具良好效果面爲較理想者。更佳者 爲那格列萘（Nateglinide )等D —苯基丙胺酸衍生物，米格 列奈（Mitiglinide )等苄基琥珀酸衍生體及瑞格列奈（ repaglmide )等苯甲酸衍生物，其中又以那格列萘（ Nateglinide)爲最佳者。 本發明藥劑投於人體等投用形態並無特別限定。因此 ，可採用口服投與，非經口投與（靜脈注射等）各種投用 形態，有關本發明必要有效成份之取得如上述，通常以由 公知之做爲食後血糖下降劑中選擇本發明有效成份者，或 另行採用本發明所使用之藥劑成份者，不管口服投與，非 經口投與等投用形態，只要選擇具有食後血糖下降作用之 化合物使用即可，惟，以可口服投用者較爲方便。 本發明藥劑用於糖尿病性合倂症時，例如··爲預防， 改善及/或治療糖尿病性合倂發症投用該藥劑時，其 合 -----^-----------IT--------~ i請先聞讀背面.注意事項存填寫本育) 倂 症種類並無特別限定，而，通常可廣泛適用於腎臟病，網 膜症’神經障礙及血管障礙等者。另外，該藥劑用於治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 8 劑經障礙等時亦可廣泛用於各種神經障礙。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明藥劑中，可與其他藥劑成份（醫藥活性物質） 進行混合或組合後使用之’此時於本發明只要顯示含有做 爲目的之該必須有效成份之該藥理活性者即令於本發明藥 劑。 又，其他藥劑成份爲鹽，或衍生物均可，更且，於本 發明即使做爲目的之該必須有效成份之鹽，或化合物，只 要顯示做爲目的之該藥理活性者即含於本發明藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做爲此藥劑成份者如：顯示降血糖劑作用之胰島素’ 力什普（lispro ) 葛拉及（glargine )類之胰島素衍生物’ (甲苯磺丁脲（Tolbutamide )，格列齊特（gliclazide )， 格列本脲（glibenclamide)，吉每匹力定（glimepylide)類 之磺醯脲劑，阿卡不司（Acarbose )，福吉利不司（ voglibose)，米吉利妥（miglitol)類之α葡糖脊酶阻礙劑’ 美福民（meformin)，分福民（fenformin)類之縮二胍劑’ 皮有吉利塔羅（pyoglitazone) ，羅吉吉利塔羅（ rogiglitazone)，盾吉利塔羅（troglitazone)類之噻D坐院類或 含有 GI— 262570 ，JTT— 5〇1 ，YM — 44 0，NN—6 2 2 ，KRP — 2 9 7類之非噻唑烷骨架之 P P A R r激動劑，對抗劑之改善胰島素拮抗性劑，A J 一 9 6 7 7類之腎上腺素/3 3受容體激動劑，CLX—0 9 0 1類之胰島素類作用藥，c L P - 1 ，醋酸艾塞那肽 (Exendin— 4 ) ，NN — 2 2 1 1 類之 G L P — 1 激動劑 ’ DPP — 728A 類之 DPP IV 阻斷劑 ’ T— 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -11 - 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5類之S G L T阻斷劑等例。又，對於合倂症有效之依帕 司他（epalrestat),非達瑞司他（fidarestat)，生能瑞司他 (senerestat )，敏拿瑞司他（minarestat )類之gf糖還原酵 素阻斷劑，甲銘胺（mecobalamin),美西律（mexiletine) ，Y - 1 2 8類之神經障礙治療劑，α硫辛酸，丙丁酚類之 抗氧化劑亦爲此例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別是組合抑制血管障礙之食後降血糖劑與降血壓之 降壓劑，如：卡托普利（captopril ),地拉普利（delapril ), 阿拉普利（alacepril )，依拉普利（enalapril ),賴諾普利（ lisinopril),西拉普利（cilazapril)，並吶普利（benazepril ),依米達普利（imidapril)，坦磨卡普利（temocapril),逵 响普利（quinapril),創鬥拉普利（trandolapril),普力鬥 普利（perindopril )類之血管收縮素阻斷劑，羅沙坦（ losartan)，肯得沙坦（candesartan)，依貝沙坦（Irbesartan )，貝沙坦（balsartan )類之血管收縮素I I受容體拮抗劑 ，波卩引洛爾（bopindolol),披豆洛爾（pindolol),卡題爾 洛爾—（carteolol),普 Μ洛爾（propranolol),那洛爾（ nadolol),尼土迪洛爾（nipradilol)，阿司不妥洛爾（ Acebutolol )，犀利普洛爾（celiprolol )，每妥普洛爾（ metoprolol ),爾坦洛爾（Atenolol ),必所普洛爾（ bisoprolol),被塔司所洛爾（betaxsolol)，拉被塔洛爾（ labetalol )，卡爲迪洛爾（carvedilol )，被凡妥洛爾（ bevantolol),阿木司拉洛爾（Amosulalol)，阿羅題洛爾（ arotinolol )類之点一阻斷劑，普洛新（prazosin )，不那落 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -12- 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 新（bunazosin )，特拉落新（terazosin ),鬥紗落新（ doxazosin ),烏拉地爾（Urapidil )類之α 1阻斷劑，硝苯 吡啶’泥卡地平（nicardipine)，你瓦地平（nilvadipine), 你吋地平（nitrendipine)，尼首地平（nisoldipine)，馬尼 地平（manidipine )，本尼地平（benidipine )，巴尼地平 (barnidipine ),安陸地平（Amlodipine ),依風地平（ efonidipine ),分陸地平（felodipine ),西尼地平（ cilnidipine ),阿拉尼地平（Aranidipine ),弟帖阿珊（ diltiazem)類之鈣拮抗劑，環戊噻嗪（CyCl〇penthiazide)， 三氯噻嗪 （trichlormethiazide )，海左庫或噻嗪 （ hydrochlorothiazide ),每西庫落（methyclothiazide )，依 達巴賣（Indapamide )，庫落塔力東（chlortalidone )，拖 利巴賣（tripamide),每體庫拉泥（meticrane),每土拉容 (metolazone ),美福賽（mefruside ),阿露塞每（ Azosemide)，恩塔逵力卡西（etacrynicacide),卩比略他尼 (piretanide )，布悶塔耐（bumetanide ),福陸申麥（ furosemide),使普龍那同（spironolactone),創爾帖輪（ triamterene )類之利尿劑等後倂用或做成合劑使用者對於糖 尿病性合倂症，特別是腎臟，神經，網膜等細小血管障礙 爲有效者。 同樣的，組合抑制血管障礙之食後降血糖劑與末稍循 環改善劑，例如，與貝前列素（beraprost )，前列地爾（ Alprostadil )類之前列腺素衍生物，製劑，肯達剩零（ ketanselin)，沙波列特（sarpogrelate)，AT-1015 類之血清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1305726 at B7 五、發明説明（） 11 -----------— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 素受容體拮抗劑，西路司塔落（cilostazol )類之磷酸二脂 酶阻斷劑，各種抗血小板藥（如：阿斯匹靈類之C 0 X阻 斷劑’歐亞逵爾（ozagrel )類之血栓素合成酵素阻斷劑， 踢卡落必定（ticlopidine ),可落比及爾（chlopidogrel)類 之AD P受容體阻礙劑，其他己酮可可鹼，二十五烯酸， 煙鹼酸生育酚等組合後倂用或做爲合劑使用後，對於糖尿 病性合倂症，特別是腎臟，神經，網膜等細小血管障礙均 有療效。 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更且，降低血脂質之食後降血糖劑與高血脂症治療藥 ，例如：組合普伐他汀（pravastatin )，司賣他汀（ simvastatin ),府瓦他汀（fluvastatin )，西立法他汀（ ceri vastatin ),阿瓦他汀（Atrvastatin),依瓦他汀（ Itavastatin ),類之HMG — C ο A還原酵素阻斷劑，雙貝 特（simfibrate )，庫落貝特（clofibrate ),可玲洛貝特（ clinofibrate)，被沙非貝特（bezafibrate)，非落非貝特（ phenofibrate ),類之纖維酸（fibrate )系藥劑，考來嫌胺 (Cholestyramine )，降膽敏類陰離子交換樹脂，煙酸環己 醇酯，煙酸戊四醇酯類之煙鹼酸製劑等組合併用或做爲合 劑使用後，對於糖尿病性合倂症，特別是因動脈硬化之以 大血管障礙爲基準之腦梗塞，心肌梗塞，閉鎖性動脈硬化 症等均爲有效者。 其他，可含有藥學上可容許取得之各種製劑用物質（ 做爲補助劑）者（以下亦稱「製劑學上可容許載體」。） 製劑用物質可藉由製劑之劑型進行適當選擇，例如：賦形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1305726 A7 ---—___— B7 五、發明説明（） 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑，稀釋劑，添加劑，崩散劑，結合劑，被覆劑，潤滑劑 滑動劑’光滑劑’風味劑’甜味劑，可溶化劑等例。更 且，具體之製劑用物質例如：碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖， 甘露糖醇及其他糖類，滑石，牛乳蛋白，明膠，澱粉，纖 維素及其衍生物’動物及植物油，聚乙二醇，以及溶劑， 如：滅菌水及一價或多價醇，例如：甘油等例。 本發明藥劑可調製成如上述公知者，或將被開發之各 種醫藥製劑形態’例如：口服投用，腹腔內投用，經皮注 射’吸入投用等各種投與形態者。爲調製本發明藥劑成此 等各種醫藥製劑形態時，可適當採用公知者或將被開發之 方法者。 做爲此等各種醫藥製劑形態者如：適當固形或液狀製 劑形態，如：顆粒，粉劑，被膜錠劑，錠劑（微）膠囊， 栓劑，單糖漿，果汁，懸浮液，乳液，滴入劑，注射用溶 液，活性物質之延長釋放製劑等例。 以上示例製劑形態之本發明藥劑中當然含有具藥效之 該成份（食後降血糖劑）之有效量者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對本發明藥劑所使用食後降血糖劑（有效成份）之 投與量可因應其食後降血糖劑種類，合倂症種類，合倂症 ，神經障礙之症狀輕重，製劑形態，副作用之有無，其程 度等進行適當選擇。例如：以那格列萘（Nate2linide )做爲 有效成份之製劑時，以口服投用時’病患1曰量以那格列 萘（Nateglinide)之純重量時爲1 〇mg〜1 0 g者宜，較 佳者爲3 Omg〜1 g，更佳者爲9 0〜2 7 Omg投用 本紙張尺度適用中國國家標準（cNs)A4規格（210x297公釐） -15- 1305726 at B7 五、發明説明（） 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 者。嚴重時亦可增加更多量。投用次數，時間可以數日投 月艮1次，亦可1日投服1次，一般以1日數次，如分爲2 〜4次，較佳者於食前投用者宜。又，靜脈注射等非經口 服投用時亦可爲該口服投用之1 0〜2 0分之1投用量。 由以上說明可簡易理解用於預防，改善及/或治療本 發明糖尿病性合倂症或神經障礙之方法時的本發明藥劑之 使用方法。 做爲更簡便之用於本發明之食後降血糖劑者可使用食 後降血糖劑或具有其效果之藥劑之已開發或開發中其他公 知藥劑者，可依其藥劑種類，各個藥劑有效量採用適當使 用量，投用量。有關此藥劑種類，其使用方法，投用量等 之記載內容係組合所有本申請明細書中做爲部份參考者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上述，除本發明藥劑所使用之必須成份（食後降血 糖劑）之外，更可使用其他藥劑，此時亦可利用以該說明 爲基準者或公知之製劑技術後，因應各種劑型調整必要之 製劑者。當然，做爲其使用量者只要使用以做爲該其他藥 劑成份者爲有效之有效量效劑（該其他藥劑）即可，限於 此，該食後降血糖劑同時倂用其他藥劑成份（混合，組合 等）時之該其他藥劑成份之投用量並無特別限定。例如： 因應其必須成份之食後降血糖劑種類，合倂症等種類，合 倂症等，神經障礙症狀之輕重度，製劑形態，副作用之有 無，其程度等進行適當選擇。 特別是針對混合或組合至少1種降壓劑，末稍循環改 善劑及高血脂症治療藥後使用時之此等藥劑投用或使用量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 Α7 Β7 五、發明説明 ） 14 可採用做爲該降壓劑，末稍循環改善劑或高血脂症治療藥 者，或具有其效果之藥劑已開發或開發中等其他公知之各 個藥劑有效量之適當使用量，投與量者。因此，有關具有 此已知之降壓劑，末稍循環改善劑或高血脂症治療藥或其 效果之藥劑種類，其方法，投用量等之記載內容係組合所 有本申請明細書中做爲其部份參考者。 〔理想之實施形態〕 以下，以實施例爲基準進行本發明詳細說明。此實施 例所使用之％値若無特別說明時，代表重量％。 (實施例1 ) 藉由動物試驗進行測定運動神經傳導速度後，檢測對 其合倂症之影響（改善效果）。 (試驗方法） 以下記4群組成進行動物試驗，針對那格列萘（ Nateglinide)及格列本脲（glibenclamide)懸浮於 0 . 5% 甲基纖維素（M C )後，做成投用液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公釐） -----------------訂—.----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 1305726 A7 B7 五、發明説明（15) 試驗群 動物 投用藥物 實驗個體數 病態對照群 GK實驗鼠 0.4%MC 8 格列本脲 (glibenclamide)群 GK實驗鼠 格列本脲 (glibenclamide) lmg/kg 8 那格列萘 (Nateglinide)群 G K實驗鼠 那格列萘 (Nateglinide)50mg/k g 9 正常對照群 wista實驗鼠 0.5MC 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (試驗動物） 將糖尿病自然發症模型之GK實驗鼠（$ )及正常 wista實驗鼠（$ )於6過齡導入。 由7週齡於光調整下（暗期：上午7點〜下午7點’ 亮期：下午7點〜隔天早上7點），間隔6小時，1天2 次分別以1小時（卜午Q點〜1 n ，下尔^ BJt〜ZL點） 限制給餌之條件下進行飼養。 1 4過齡開始於限制給餌時以間隔6小時，1日2次 (上午9點’下午3點）強制口服投用〇 . 5 % M C ’格 列本脲（glibenclamide ) (lmg/kg)或那格列萘（ Nateglinide ) ( 5 0 m g / k g )。 (測定運動神經傳導速度） 開始投藥後第2 3週（3 7週齡）中，爲討論對糖尿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -18- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 A7 B7 五、發明説明（） 16 病性合倂症之影響依運動神經傳導速度之Camelon等，糖 尿病學誌，39卷，1047 — 1〇54頁（1996年 )之方法利用尾神經進行測定運動神經傳導速度。結果示 於圖1。 (評定結果） 由圖1之結果證明糖尿病自然發症模型之G K實驗鼠 (病態對照群）中比較正常對照群後，明顯顯示降低糖尿 病性合倂症指標之1之運動神經傳導速度（病態對照群 48 · 2±1 . 3m/s e c ，正常對照群 55 · 2_ 土 1.8m/sec) 〇 做爲口服糖尿病治療藥者一般所使用之礦醯脲劑之格 列本脲（glibenclamide )投用群中出現若干改善（52 · 3 ±0 . 9 m / s e c )。針對此，投與那格列萘（

Nateglinide )之G K實驗鼠維持與正常實驗鼠相同之運動神 經傳導速度（5 5 . 9±1 . 3m/s e c)，明顯顯示對 於促進神經障礙發症之那格列萘（Nateglinide )有預防，改 善，治療效果。 (實施例2 ) (測定神經內N a + / K + — A T P a s e活性） 於該實施例1針對分群，飼養’投與藥物之動物’於 投藥開始第2 3週（3 7週齡）進行剖檢後，依green等， jourmal of clinical investigation 誌 ’ 72 卷 ’1058 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ------.訂—------~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 at B7 五、發明説明（） 17 1 0 6 3頁（1 9 8 3年）之方法爲基準，進行測定坐骨 神經中之N a + / K + - A T P a s e活性。 (評定結果） G K實驗鼠（病態對照群）比較正常對照群後’證明 明顯降低神經機能指標之1的N a + / K + — A T P a s e 活性（病態對照群8 7 . 6 ± 9 . 8 v mol A D P / g lhr ，正常對照群 11〇·5±7.7β mol A D P /g/hr)。 針對此，投入那格列萘（Nateglinide )之G K實驗鼠中 ，顯示抑制N a + / K + — A T P a s e活性之降低（9 9 5±7.6/zmol ADP/g/hr)，可有效改善 ，預防，治療對於促進神經障礙發症之那格列萘（ Nateglinide)之效果。 (實施例3 ) (測定血漿中總膽固醇濃度） 於該實施例1針對分群，飼養，藥物投與之動物於開 始投藥1週前（13週齡），投藥開始後第4週（18週 齡），第14週（28週齡），第23週（37週齡）由 絕食1 7小時後，鎖骨下靜脈進行採血後，使用富士乾燥 分析裝置，以膽固醇氧化酶法進行測定血漿中總膽固醇濃 度。其結果如圖2所示。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------訂 I------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 1305726 A7 B7 五、發明说明（18) (評定結果） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由圖2結果證明G K實驗鼠（病態對照群）比較正常 對照群後，無論何時進行測定均明顯出現動脈硬化，大血 管障礙之危險因子血漿中總膽固醇濃度增加。 做爲口服糖尿病治療藥一般所使用磺醯脲劑之格列本 脲（glibenclamide )投用群中其膽固醇値未出現變動。針對 此，投與那格列萘（Nateglinide)之G K實驗鼠中血漿中總 膽固醇濃度則明顯降低，證明那格列萘（Nateglinide)對於 糖尿病合倂症，特別是動脈硬化，大血管障礙之發症之促 進有預防，改善，治療之效果。 (實施例4 ) (試驗方法） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 強制以口服投入脂肪輸液（引身力補（Intralipos )，2 g / k g )於絕食之G K實驗鼠後，使投用後2小時做成 頂點之血漿中三酸甘油酯出現上昇。使用1 0隻該食後高 血脂症模型老鼠，以轉換法，進行檢測影響藥物血漿中三 酸甘油酯濃度之情況（食後高血脂症抑制效果）。亦即， 於負荷脂肪輸液之前以口服投與那格列萘（Nateglinide )( 5 0 m g / k g )或做爲對照之糖吸收延遲劑之伏格列波 糖（veglibose) ( 0 · 2mg/k g )後，投用後 4 小時 經時性由尾靜脈進行採血。 (測定血槳中三酸甘油酯濃度） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305726 A7 B7 五、發明説明（) 19 利用富士乾燥室分析裝置進行測定血漿中三酸甘油醋 濃度。 (評定結果） 負荷後4小時爲止之三酸甘油酯曲線下面積增加（△ A U C )其福吉利不司（voglibose )群中呈1 6 4±1 7m g · h / d 1 。針對此其那格列萘（Nateglinide )投用群之 △ AUC呈8 1±2 2mg，h/d 1之明顯降低者。 (Zucker Fatty實驗鼠之評定結果） 另一病態動物之Zucker Fatty實驗鼠亦進行相同檢測。 於負荷脂肪輸液下Zacker Fatty實驗鼠比G K實驗鼠明顯呈 現食後高血脂症，負荷後4小時之三酸甘油酯曲線下面積 增加（ΛΑυ C )於福吉利不司（voglibose)群中呈5 0 1 ± 1 1 2 m g · h / d 1者，針對此，那格列萘（

Nateglmide )投與群之 AAIJC 呈現 1 5±6 9mg-h/d 1之明顯低値者。 藉由瓊脂糖電氣泳動進行脂蛋白畫分後之結果顯示含 有相關乳糜小滴（chylomicron ) ，VLDL之血管障礙， 動脈硬化之異常畫分之原點及預）S畫分之增加極爲明顯， 那格列萘（Nateglinide )投與群中此上昇被抑制之，證明那 格列萘（Nateglinide )對於促進糖尿病性合倂症，特別定動 脈硬化，大血管障礙之發症有預防，改善，治療之效果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-22- 1305726 A7 B7 五、發明説明（2Q) (實施例5 ) (血清中v W F濃度之測定） 該實施例1中，分群’飼養，投藥後動物之血液於開 始投藥第2 3週（3 7週齢）由下大靜脈進行採血，利用 抗人體vWF抗體（DAKO公司製）以EL I SA法進 行測定血清中v W F濃度。 (評定結果） G K實驗鼠（病態對照群）比較正常對照群後，顯示 血管內皮障礙指標之1之血清中vWF濃度明顯增加（正 常對照群爲1 0 〇 ( ± 2 2 · 7 ) %時，病態對照群呈 184·0±24.3%)。 針對此，投用那格列萘（N a t e g 1 i n i d e )之G Κ實驗鼠中 其血清vWF濃度之上昇被抑制者（1 24 . 5±2 1 . 5 % )，證明那格列萘（Nateglinide )對於血管障礙之發症’ 促進有預防，改善’治療之效果。 由以上結果證明投用那格列萘（Nateglinide )後’可明 顯改善糖尿病實驗鼠神經傳導速度之下降者’那格列萘（ Nateglinide )不但做爲良好糖尿病性合倂症藥劑之有效成份 之外，亦可做爲預防，改善，治療糖尿病性合倂症以外之 神經障礙用藥劑之有效成份者’可分別做爲被期待之藥劑 者。 更且，投用那格列萘（N a te g I丨n丨d e )後’糖尿病實驗鼠 之神經中N a + / K + - A T P a s e活性降低’血清中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 1305726 A7 B7 _ 五、發明説明（） 21 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) vWF濃度上昇，血漿中總膽固醇上昇均確定可被改善之 ，因此，那格列萘（Nateglinide )可有力做爲預防’改善， 治療糖尿病合倂症及神經障礙用藥劑之有效成份者。 〔發明效果〕 本發明可提供一種有效預防，改善，治療糖尿病性合 倂症之藥劑及有效預防，改善，治療神經障礙之藥劑，其 使用方法（爲治療此等之投用方法等），用於製造此食後 降血糖劑之該藥劑者。 特別是做爲食後降血糖劑者以那格列萘（Nateglinide) 等D —苯基丙胺酸衍生物，米格列奈（Mitiglinde )等苄基 號拍酸衍生物及瑞格列奈（repaglinide )等苯甲酸衍生物之 口服投用劑被最爲期待者。 更且，藉由使用1種或複數混合（同一製劑形態）或 組合（複數製劑形態）之降壓劑，末稍循環改善劑，高血 脂症治療劑等於該必須成份食後降血糖劑後，可更有效預 防，改善，治療該糖尿病性合倂症者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24-

Claims (1)

1305726 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種糖尿病性腎病、網0吴症、神經障礙及/或血管 障礙之改善及/或治療用藥劑，其係含有那格列萘（ nateglinide)之化合物的食後降血糖劑者，亦可含有製劑學 上可容許載體者。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥劑，其中該藥劑爲口服 投用者。 3 · —種預防、改善及/或治療糖尿病性神經障礙用藥 劑’其特徵爲含有那格列萘（nateglinide)之化合物之食後 降血糖劑，亦可含有製劑學上可容許載體者。 I----I--裝-----^—訂-HI (請先閱部背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -ZD