CZ304090B6

CZ304090B6 - Farmaceutický prostredek obsahující nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu

Info

Publication number: CZ304090B6
Application number: CZ20021546A
Authority: CZ
Inventors: Anne Piper@Beth
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2013-10-16
Also published as: BG106733A; LV12907B; IL149138A0; LT2002062A; MY125118A; UY26425A1; GEP20053538B; KR20020050253A; RO123109B1; CN101273981B; CN100386114C; US6586438B2; US20020183345A1; HUP0300642A2; CN102283853A; BG65850B1; UA75583C2; RU2276604C2; EP1253944A2; CN101273981A

Abstract

Je popsáno pouzití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostredku, obsahujícího nízkodávkouvou kombinaci metforminu a glyburidu, urceného pro prvosledové lécení diabetu typu 2 u lidských pacientu dosud nelécených lécivy, kde kombinace metforminu a glyburidu obsahuje 250 mg methorminu a 1,25 mg glyburidu a je urcena pro podávání, má danou distribuci velikosti cástic glyburidu. Je popsáno lécení diabetu u dosud lécivy nelécených pacientu, které pouzívá výse uvedené kombinace ke snízení inzulínové rezistence a/nebo snízení post-prandiální odchylky hladiny glukózy a/nebo hladiny hemoglobinu A.sub.1c.n. a/nebo zvýsení post-prandiální hladiny inzulínu.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícímu nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu, určeného pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy (pacientů, u kterých dosud nebylo aplikováno léčivo). Nízkodávková kompozice má alespoň v podstatě stejnou účinnost pro léčení diabetů typu 2 jako kompozice, které obsahují vyšší dávky metforminu a/nebo glyburidu, ale s podstatně sníženými vedlejšími účinky.

Dosavadní stav techniky

Biguanidové antihyperglykemické činidlo metformin popsané v patentu US 3 174 901 je v současnosti uváděno na trh v USA ve formě hydrochloridové soli (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company).

Diagnostika a ošetření diabetů mellitus typu 2 zažívá rychlé změny. V současnosti je široce přijatá myšlenka, že glykemická regulace způsobuje změny. Cílem diabetické terapie je dnes dosáhnout a udržet, jak je to jen možné, téměř normální glykemii, aby se předešlo dlouhodobým mikrovaskulámím a makrovaskulárním komplikacím spojeným se zvýšenou hladinou krevní glukózy. Diagnostika diabetů prodělala podstatné změny, jak je zřejmé z nových směrnic pro diagnostiku a klasifikaci ADA. Možnosti orálních terapeutických prostředků pro léčbu diabetes mellitus typu 2 byly až do současnosti značně omezené. Před rokem 1995 byly hlavními orálními diabetickými činidly ve Spojených státech sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny postihují jeden mechanismus hyperglykemie zvýšením sekrece inzulínu z beta buněk. Od roku 1995 byly přidány k prostředkům k zvládnutí hyperglykemie tři nové třídy činidel. Biguanid metformin zasahuje doplňkové mechanismy hyperglykemie inhibováním produkce jatemí glukózy a zvýšení periferního příjmu glukózy a tím snižuje inzulínovou rezistenci; thiazolidindiony, jako je troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon, snižují periferní inzulínovou rezistenci; inhibitory alfa glukosidázy, jako je acarbosa a miglitol, pomáhají kontrolovat postprandiální odchylku hladiny glukózy zpožděním absorpce karbohydrátů ze stravy. Tato činidla jsou všechna indikována jako monoterapie a některá jsou indikována pro použití v kombinované terapii, obecně poté, co se monoterapie ukáže být jako nedostatečná.

V roce 1995 byl metformin přidán k sulfonylmočovině při léčení u pacientů, u kterých nebylo dosaženo kontroly glykémie při monoterapii sulfonylmočovinou a bylo zjištěno, že tato dvě činidla mají pozoruhodný účinek na glykemickou regulaci nebo snížení hladiny hemoglobinuAlc. Různé mechanismy působení na hyperglykemii jsou komplementární a činí použití kombinace atraktivní a racionální co do působení. Údaje o použití na základě lékařských předpisů ukazují, že přibližně 60 % metforminu je použito v kombinaci se sulfonylmočovinou.

Příklady kombinací metforminu a sulfonylmočoviny glyburidu (také označovaném jako glibenclamid) jsou popsány v následujících odkazech.

(1) WO 97/17 975 zveřejněný 22. května 1997 (Barelli et al., Instituto Gentili S.P.A.) a patent US 5 922 769 (dále označovaný jako Barelli et al.) popisuje kombinaci glibenclamidu a metforminu v hmotnostním poměru 1 : 100 tak, aby se dosáhla denní dávka 15 mg glibenclamidu a 1500 mg metforminu při použití při nástupu diabetů v nejvážnějších případech, zvláště v případě sekundárního selhání kombinace glibenclamid - metformin HCl v hmotnostním poměru vyšším než 1 : 100.

- 1 CZ 304090 B6 (2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232 - 234, popisuje použití kombinace metforminu v dávce 1,5 g/den a glyburidu v dávce 15 mg/den při léčbě NIDDM pacientů se sekundárním selháním při 15 mg/den glyburidu.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11. srpna 1979, 154 - 156, popisuje ošetření 500 mg metforminu dvakrát denně u diabetických pacientů, kteří již dostávali od 10 do 20 mg denně glibenclamidu. Higginbotham a kol. dochází k závěru, že „u některých diabetiků, jejichž stav je neuspokojivý při léčení sulfonylmočovinou, může být dosaženo výrazného zlepšení kontroly diabetů přídavkem metforminu v nízké dávce 500 mg dvakrát denně“.

4) Přihláška US 09/353 141 podaná 14. července 1999 (založená na Evropské přihlášce 98401781.4, podané 15. července 1998) popisuje kompozice obsahující metformin a glyburid, kde glyburid je v podstatě tvořen částicemi o velikosti, jak je dále popsáno.

Odkazy, které popisují kombinace metforminu a glipizidu zahrnují následující:

(1) ošetření kombinací glipizid/metformin při léčení snižuje vazbu lipoproteinů o nízké hustotě na arteriální proteglykany v DIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46, Suppl. 1,45A, 1997).

(2) Kombinace glipizid/metformin normalizuje hladinu glukózu a zlepšuje inzulínovou senzitivitu u středně dobře kontrolované hyperinzulinemie. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201 A, 1996).

(3) Účinky kombinace glipizid/metformin při léčení na oxidovatelnost LDL u NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl., 1508, 1996).

(4) Inzulínová senzitivita je zlepšena po monoterapii glipizidem a kombinací s metforminem, Cafalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Kombinované léčení metforminem - sulfonylmočovinou u pacientů s NIDDM je vhodné u špatné glykemické regulace, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol, Metab. (74, No. 5, 1020 - 26, 1992).

(6) Kombinace léčení glipizidem/metforminem u NIDDM, Hollenbeck et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Orální antidiabetická kombinovaná terapie pomocí sulfonylmočovin a metforminu, Haupt et al., Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989).

(8) Změn lipemických vzorců u diabetických subjektů po léčení kombinací glipizidem a metforminem, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289 - 301) 1975.

(9) Výsledky u kombinace glipizidu a dimethylbiguanidu ve 40 případech diabetů, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Jiné kombinace metforminu a jiných antidiabetických činidel jsou popsány v následujících odkazech.

(1) Patent US 5 631 224 (Efendic et al.) popisuje kombinaci metforminu s GLP-1 (7-36) amidem nebo GLP-1 (7-37) nebo jeho fragmentem.

-2CZ 304090 B6 (2) WO 98/57 634 (SKB) popisuje způsob léčení diabetů za využití kombinace thiazolidendionu a metforminu. Thiazolidendionem může být troglitazon, ciglitazon, pioglitazon nebo englitazon a mohou být použity v dávkách 2 až 12 mg denně zatímco metformin může být použit v denních dávkách „až 3000 mg denně, v denních dávkách 500 mg (například 2 až 3 krát denně) nebo 850 mg (2 krát denně), jeden příklad dávky pro metformin je 500 mg až 5 krát denně.

(3) Patent US 5 965 584 (Takeda) popisuje kombinaci thiazolidendionového inzulínového aktivátoru citlivosti (jako je pioglitazon) a metforminu.

Žádný zvýše uvedených odkazů nenavrhuje použití diabetických kombinací obsahujících metformin pro prvosledové léčení dosud léčivy neléčených pacientů.

Mimo Spojené státy je momentálně na trhu několik kombinací metforminu a glyburidu (glibenclamidu). Tyto kombinace představují (1) kombinace 400 mg metforminu s 2,5 mg glibenclamidu (Bi-Euglon od firmy Boehringer v Argentině a Bi-Euglicon M v Itálii; Glibomet od Guidotti/Menarini v Dominikánské republice a v Itálii; Normell od HMR v Řecku a Suguan-M od Hoechst v Itálii; Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Glibomet od Guidotti v Libanonu; Glibomet od Berlin Chemie/Menarini ve Slovenské republice a Bi-Euglucon od Roche v Uruguay); (2) kombinace 500 mg metforminu s 5 mg glibenclamidu (Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Duotrol od USV v Indii; a Bi-Euglucon MR od Lakeside (Roche) v Mexiku); (3) kombinace 500 mg metforminu s 2,5 mg glibenclamidu (Glucomid od Molteni v Itálii, Bi-Euglucon M od Lakeside (Roche) v Mexiku a Dublex od Szabo v Uruguay) a (4) 1 g metforminu s 5 mg glibenclamidu (Sil— Norboral od Silanes v Mexiku).

Označení uvedené u Glucophage® (metformin od Bristol-Myers Squibb) v Physician's Desk Reference 1999 pod „Údaje pro použití“ udává, že Glucophage může být použit současně se sulfonylmočovinou. Dále je pod kapitolou „Dávkování a podávání“ „Současná orální terapie Glucophage a sulfonylmočoviny“, že „pokud pacient nejeví odezvu po čtyřech týdnech monoterapie maximální dávkou Glucophage, je důvod k postupnému přidávání orální sulfonylmočoviny za pokračování podávání Glucophage v maximální dávce. Současným podáváním Glucophage a sulfonylmočoviny může být dosaženo kontroly hladin krevní glukózy vhodným zvolením dávky každého z těchto léčiv. Avšak měl by být učiněn pokus k určení maximální účinné dávky každého z léčiv k dosažení tohoto cíle.“ Doporučené dávkové schéma pro Glucophage uvádí jako startovací dávku 500 mg dvakrát denně nebo 850 mg jednou denně s dávkou zvyšující se o 500 mg týdně nebo o 850 mg každé dva týdny až na celkově 2000 mg na den.

Příbalové letáky pro Bi-Euglucon M a Suguan M v Itálii (400 mg metforminu/2,5 mg glibenclamidu) uvádějí, že kombinace těchto léčiv se používá v případech primární nebo sekundární rezistence na sulfonylmočoviny (to je jako druho- nebo třetisledová terapie) a že se používá dávka 2/2 tablety na den se zvýšením o 1/2 tablety podle glykemické změny až na 4 tablety na den.

Příbalový leták pro Glibomet (400 mg metforminu/2,5 mg glibenclamidu) v Itálii uvádí, že kombinace těchto léčiv se používá pro léčení diabetů typu 2, kterýje nekontrolovatelný nebo nemůže být regulován pouze dietou nebo dietou a sulfonylmočovinou (to je prvosledová terapie nebo druhosledová terapie).

Příbalový leták pro Glibomet v Itálii uvádí denní dávku tablety, což představuje 800 mg metforminu a 5 mg glibenclamidu, až 2 gramy metforminu. Příbalový leták pro Glucomid v Itálii uvádí denní dávku 2 kapsle, což představuje 1000 mg metforminu až 2 gramy metforminu a 5 mg glibenclamidu.

-3CZ 304090 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu, určeného pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy, kde kombinace metforminu a glyburidu obsahuje 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu a je určena pro podávání, přičemž kombinace má takovou distribuci velikosti částic glyburidu, že nejvýše 25 % částic je menších než 11 pm a nejvýše 25 % částic je větších než 46 pm, s tím, že metformin je určen pro podávání v denní dávce od 250 do 750 mg a glyburid je určen pro podávání v denní dávce dané hmotnostním poměrem metforminu ke glyburidu 200 : 1.

Dále se uvádějí detailní údaje o předmětném vynálezu, stejně jako údaje srovnávací a údaje dokreslující předložený vynález.

Farmaceutický prostředek, obsahující nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu, nachází použití

a) pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčeného lidského pacienta,

b) pro snižování krevní glukózy u hyperglykemického lidského pacienta a

c) pro snížení inzulínové rezistence a/nebo snížení hladiny hemoglobinu A_lc a/nebo zvýšení postprandiálních hladin inzulínu a/nebo snížení post-prandiální odchylky hladiny glukózy u lidského pacienta, jako prvosledové terapie.

Podle navrženého řešení je předkládáno použití terapeuticky účinné nízkodávkové farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci metforminu a glyburidu pro léčení diabetů, zvláště diabetů typu 2, u dosud neléčeného lidského pacienta, a to k prvosledové terapii. Ta spočívá v podávání dosud léčivy neléčenému lidskému pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinné nízkodávkové farmaceutické kompozice, která obsahuje kombinaci metforminu a glyburidu. Výše uvedená kombinace bude výhodně poskytovat alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů jako kombinace metforminu a glyburidu použité v podstatně vyšších dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii („First line therapy“) pro léčení diabetů, ale s podstatně sníženými vedlejšími účinky.

V jednom aspektu způsobu podle vynálezu bude podávaná denní dávka metforminu menší než 800 mg.

Rozumí se, že nízkodávková kompozice použitá podle vynálezu bude obsahovat startovací „nízkou dávku“ aktivních antidiabetických léčivových složek, která představuje nižší dávku, než je dávka pro léčivo předepisovaná v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů. Výše uvedené nízkodávkové farmaceutické kompozice budou proto zahrnovat nízkou dávku metforminu nebo nízkou dávku glyburidu, jak je vysvětleno dále.

V souladu s tímto vynálezem je účinnosti prvosledové terapie při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů dosahováno použitím nízkodávkové farmaceutické kompozice, kde denní dávka metforminu odpovídá až asi jedné pětině startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů (to je startovací denní dávka snížená až na 160 mg metforminu denně) až k denní udržovací dávce metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou nebo druhosledovou terapii při léčení diabetů (to je až 2000 mg metforminu denně). Výhodně bude maximální použitá denní udržovací dávka metforminu odpovídat asi dvěma třetinám denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

-4CZ 304090 B6

Při provádění způsobu podle vynálezu bude startovací denní dávka metforminu v rozmezí až do asi 25 až do asi 60 % startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů (což je startovací denní dávka od 160 do 500 mg metforminu, výhodně 250 nebo 500 mg metforminu). Tam, kde je to nezbytné, může být startovací denní dávka zvyšována až k denní udržovací dávce od asi 40 do asi 100 %, výhodně od asi 40 do asi 60 % udržovací denní dávky používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů (což je denní udržovací dávka od 320 do 2000 mg, výhodně od 320 do 1200 mg).

Při způsobu podle vynálezu bude nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu použita při prvosledové terapii v denní dávce, která skýtá méně než asi 800 mg metforminu denně, výhodně ne více než 750 mg metforminu denně, zvláště výhodně ne více než asi 600 mg metforminu denně a startovací dávka je od asi 160 do asi 500 mg denně, výhodně 250 mg denně nebo 500 mg denně, v jedné dávce nebo dávce rozdělené, kterou tvoří jedna až čtyři tablety denně.

Glyburid se používá v startovací denní dávce, kterou tvoří až asi jedna pětina startovací denní dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou nebo druhosledovou terapii pro léčení diabetů (což je minimální denní dávka až 0,5 mg). Tam, kde je to nezbytné, může být startovací dávka glyburidu zvyšována až k denní udržovací dávce glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou nebo druhosledovou terapii při léčení diabetů (což je až k maximu 15 mg glyburidu denně). Výhodně bude maximální denní dávka glyburidu na úrovni asi dvou třetin denní udržovací dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů (což je až k maximu 2,5 až 10 mg glyburidu denně).

Glyburid bude výhodně používán ve startovací denní dávce až asi 20 až asi 60 % startovací denní dávce glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů (což je minimální startovací dávka 0,5 až 3,5 mg, výhodně 1,25 nebo 2,5 mg). Dávka glyburidu může být zvyšována až k denní udržovací dávce asi 40 až asi 100 %, výhodně od asi 40 do asi 60 % denní udržovací dávky používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů (což je maximálně k denní dávce 2 až 15 mg, výhodně k maximální denní dávce 2,5 až 10 mg).

Výše uvedená denní dávka glyburidu může být používána v jedné nebo rozdělené dávce na jednu až čtyři tablety denně.

Metformin a glyburid mohou být zakomponovány do jedné tablety, která může být použita v jedné dávce nebo dávkách rozdělených od jedné do čtyř tablet denně.

Pojem „nízkodávková kompozice“ „nízkodávková kompozice“ nebo „nízkodávková farmaceutická kompozice“, jak je zde použit v nejvýhodnějších kompozicích, označuje kompozice, které obsahují jako startovací denní dávku 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu nebo 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu.

Kombinace metforminu a glyburidu byly dosud používány až na několik výjimek jako druhosledová terapie při léčení diabetů typu 2. Obecně přijímaná medicinální praxe používá dávkování pro druhosledovou terapii využívající fixní kombinace metforminu a glyburidu v rozmezí od 3 do 4 tablet obsahujících 400 až 500 mg metforminu a 2 až 2,5 mg glyburidu nebo asi 1200 až 2000 mg metforminu a 6 až 10 mg glyburidu denně.

Jak je uvedeno výše ve vztahu k přípravku Glibomet a Glucomide (fixní kombinace metforminu a glyburidu) prodávaným v Itálii, tyto kombinace mohou být použity jako prvosledová terapie (dosud léčivy neléčení pacienti) v denní dávce 800 až 1000 mg až do 2 gramů metforminu a 5 mg glibenclamidu (glyburidu).

-5CZ 304090 B6

Jak je uvedeno výše ve vztahu k přípravku Bi-Euglucon M od firmy Boehringer a Suguan M od Hoechst (fixní kombinace metforminu a glibenclamidu) prodávaných v Itálii, tyto kombinace jsou používány jako druhosledová terapie v denní dávce začínající na 1/2 tablety, což je 200 mg metforminu a 1,25 mg glibenclamidu. Počáteční nebo startovací nízké dávky jsou použity ke stanovení, zda pacient snáší léčivo. Navíc nejsou zřejmé známé žádné klinické studie prvosledové terapie, které podporují použití těchto startovacích dávek. Tyto startovací dávky jsou postupně zvyšovány časem o 1/2 tablety až na 4 tablety denně, dokud není dosaženo účinné dávky. Vstupní nebo denní dávka 1/2 tablety nebo 200 mg metforminu a 1,25 mg glibenclamidu zde není považována za „dávky jak jsou předpisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů“.

Překvapivě bylo zjištěno, že použití kombinace metforminu a glyburidu v souladu s tímto vynálezem poskytuje následující příznivé výsledky. Metformin v nízkých dávkách je inzulínový senzitizér a snižuje inzulínovou rezistenci v játrech, svalech a pankreatu. Nízkodávkové kombinace metformin - glyburid působí na pankreas jako glukózový senzitizér; snižuje toxicitu glukózy v pankreatu a zlepšuje funkci pankreatu.

Kromě toho se v souladu s tímto vynálezem poskytuje způsob léčení diabetů, zvláště diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčených lidských pacientů, který zahrnuje krok podávání dosud léčivy neléčenému lidskému pacientovi, který potřebuje takovéto ošetření, v prvosledové terapii terapeuticky účinné nízkodávkové farmaceutické kompozice, která obsahuje kombinaci metforminu a glyburidu. Startovací nízkodávková kombinace poskytuje výhodně alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů jako kombinace metforminu a glyburidu používané v dávkách (včetně startovacích dávek) předepisovaných v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledové léčení diabetů, ale s podstatně redukovanými vedlejšími účinky.

Startovací denní dávka metforminu je snížena až na 20 % startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů, výhodně je startovací denní dávka od asi 160 do asi 500 mg, zvláště výhodně je startovací denní dávka 250 mg nebo 500 mg.

Startovací denní dávka glyburidu je snížena až na 20 % startovací denní dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů, výhodně je startovací denní dávka od asi 0,625 do asi 5 mg, zvláště výhodně je startovací denní dávka 1,25 nebo 2,5 mg.

Kromě toho je v souladu s tímto vynálezu poskytován způsob snížení hladiny plazmatické glukózy na lačno, snížení inzulínové rezistence, snížení hladiny hemoglobinu Ale, zvýšení postprandiální hladiny inzulínu a/nebo snížení post—prandiální odchylky hladiny glukózy u lidského diabetického pacienta, který zahrnuje jako prvosledovou terapii krok podávání dosud léčivy neléčenému lidskému pacientovi nízkodávkové farmaceutické kombinace podle vynálezu, která obsahuje kombinaci metforminu a glyburidu.

Při provádění způsobu podle tohoto vynálezu využívajícího výhodně nízkodávkovou farmaceutickou kompozici podle vynálezu obsahující metformin a glyburid k léčení dosud léčivy neléčených pacientů s diabetem bylo zjištěno, že účinnost léčení dosud léčivy neléčených pacientů je alespoň v podstatě stejná a výskyt vedlejších účinků (gastrointestinální vedlejší účinky a hypoglykemie) je překvapivě prokazatelně a podstatně snížen v porovnání s pacienty používajícími vyšší denní dávky metforminu a glyburidu (to je startovací dávky předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů). Zatímco účinnost léčení u dosud léčivy neléčených pacientů, měřená snížením hladiny hemoglobinu A_ic (HbA]_C) oproti počáteční úrovni během času, snížením hladiny plazmatické glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG), zvýšením post-prandiálních hladin inzulínu a snížením postprandiálních odchylek hladiny glukózy, je v podstatě stejná u výše uvedených pacientů při použití nízkodávkové farmaceutické kompozice

-6CZ 304090 B6 a podstatně vyšších denních dávek, u pacientů, u kterých dosud nebyla použita léčiva, léčených podstatně vyššími denními dávkami je podstatně vyšší než u pacientů léčených nízkodávkovou farmaceutickou kompozicí.

Nejvýhodnější dávky pro zde uvedené použití jsou 250 mg metforminu/1,25 mg glyburidu a 500 mg metforminu/2,5 mg glyburidu.

Nízkodávková farmaceutická kombinace metforminu a glyburidu se používá jako vstupní terapie, která je doplněna dietou a cvičením ke zlepšení glykemické kontroly u pacientů s diabetem mellitus typu 2.

ADA doporučuje cíl léčby HbA_lc < 7 % (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 198) aby se snížilo riziko komplikací diabetů mellitus typu 2, zahrnujících koronární srdeční chorobu a mikrovaskulámí komplikace.

Dávka výhodné kombinace metformin - glyburid musí být individuální na základě jak účinnosti, tak snášenlivosti. Výhodně se kombinace podává spolu s jídlem a mělo by se vycházet z nízkých dávek s postupným zvyšováním dávek. V ideálním případě by měla být odezva na terapii vyhodnocena za použití HbAic (glykosylovaný hemoglobin), který představuje lepší indikátor dlouhodobé glykemické regulace než samotný FPG. Terapeutický cíl u všech pacientů s diabetem mellitus typu 2 by měl spočívat ve zlepšení glykemické regulace, včetně FPG, postprandiálních hladin glukózy a HbA[_C k normálním hladinám nebo co možná nejvíce se blížící normálu. Pacientům by měla být zvyšována dávka k dosažení hladiny stanovené AD na HbAi_c < 7 % podle dávkového doporučení až k maximální doporučené dávce (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S32, 1998).

Pro prvotní terapii je nejvýhodnější startovací dávka kombinace metformin - glyburid 250/1,25 mg jednou denně, podáváno spolu s jídlem. Pro pacienty s počáteční hladinou HbA,c > 9% nebo hladinou glukózy na lačno > 200 mg/dl, je výhodná doporučená startovací dávka 250/1,25 mg dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Zvyšování dávky by mělo být prováděno výhodně v krocích po 250/1,25 mg každé 2 týdny až k minimální účinné dávce potřebné k dosažení odpovídající glykemické regulace. Pro pacienty požadující další glykemickou regulaci může být dávka 250 mg/1,25 mg zvýšena na 500/2,5 mg.

Výhodné nízkodávkové kompozice metformin - glyburid jsou uvedeny níže.

Určení produktu	Množství složky, mg na tabletu 250/1,25 nebo 500/2,5 nebo 500/5,0
Složka
Metformin hydrochlorid	250,0 nebo 500,0
Glyburid	1,25 nebo 2,5 nebo 5
Sodná sůl kroskarmelosy	3,0 až 15,0
Mikrokrystalická celulóza	15,0 až 60,0
Polyvinylpyrrolidon	3,0 až 18,0
Stearát hořečnatý	0,3 až 7,5
Filmový povlak*	4,5 až 12,0

* byla použita komerčně dostupná filmová povlaková kompozice, jako je Opadry (Colorcon, Velká Británie)

-7CZ 304090 B6

Zvláště výhodné nízkodávkové kompozice metformin - glyburid jsou následující

Určení produktu	Množství složky, mg na tabletu
	250/1,25	500/2,5	500/5,0
Složka
Metformin hydrochlorid*	251,25	502,50	502,50
Glyburid	1,25	2,5	5,0
Sodná sůl kroskarmelosy	7,0	14	14
Mikrokrystalická celulóza	28,25	56, 50	54,0
Polyvinylpyrrolidon	10, 0	20	20
Stearát hořečnatý	2,25	4,50	4,5
Filmový povlak**	6	12,0	12,0

* obsahuje 99,5 % metformin HC1 a 0,5 % stearátu hořečnatého (hmotn./hmotn.) ** byla použita komerčně dostupná filmová povlaková kompozice, jako je Opadry (Colorcon, Velká Británie)

Nízkodávková farmaceutická kompozice obsahující kombinaci metformin - glyburid bude výhodně vytvořena za použití zásad uvedených v přihlášce US 09/353141 podané 14. července 1999, která nárokuje prioritu z evropské přihlášky 98401781.4 podané 15. července 1998, přičemž na US přihlášku se tímto odkazuje.

Výhodná nízkodávková farmaceutická kompozice použitá při způsobu podle vynálezu ve formě pevné orální formy, jako je tableta, bude obsahovat kombinaci metformin - glyburid popsanou v přihlášce US 09/353141 podané 14. července 1999, a jako taková bude obsahovat glyburid, který má biodostupnost srovnatelnou s biodostupností získanou u odděleného podávání metforminu a glyburidu. Toho je dosaženo použitím glyburidu o předem stanovené distribuci velikosti částic. Kompozice metformin - glyburid tak bude obsahovat s kombinaci metforminu a glyburidu, ve které je velikost glyburidu taková, že nanejvýš 10 % části glyburidu je menších než 2 pm a nanejvýš 10 % částic je větších než 60 pm. Výhodně je velikost glyburidu taková, že nanejvýš 10 % částic je menších než 3 pm a nanejvýš 10 % částic je větších než 40 pm. Takto specifikovaná velikost glyburidu může být dosažena prosíváním nebo mletím v proudu vzduchu.

V druhém provedení bude nízkodávková pevná orální dávková forma obsahovat kombinaci metforminu a glyburidu, kde velikost glyburidu je taková, že nanejvýš 25 % částic má velikost menší než 11 pm a nanejvýš 25 % částic je větších než 46 pm.

Výhodně je 50 % částic menších než 23 pm.

Nejvýhodnější je kombinace metforminu a glyburidu, kde glyburid má distribuci velikosti o hodnotě asi 25 % podsítného menší nebo rovno 6 pm, hodnotě asi 50 % podsítného 7 až 10 pm a hodnotě asi 75 % podsítného menší nebo rovnu 23 pm.

-8CZ 304090 B6

Detailní popis vynálezu

Pojem „diabetes“, jak je zde použit, označuje diabetes typu 2 (nebo typu II) nebo na inzulínu nezávislý diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus - NIDDM).

Pojem „metformin“, jak je zde použit, označuje metformin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je hydrochloridová sůl a fumarátová sůl metforminu (2 : 1) a sukcinátová sůl metforminu (2 : 1) jak jsou popsány v přihlášce US 09/262526 podané 4. března 1999, hydrobromidová sůl, p-chlorfenoxy acetát nebo embonát a jiné známé soli metforminu mono a dibazických karboxylových kyselin včetně těch popsaných v patentu US 3 174 901, přičemž všechny tyto soli jsou souhrnně označovány jako metformin. Je výhodné, aby zde použitý metformin byla konkrétně hydrochloridová sůl metforminu, která je uváděna na trh jako Glucophage® (ochranná známka společnosti Bristol-Myers Squibb).

Pojem „podstatně redukované vedlejší účinky“, jak je zde použit, označuje snížený výskyt hypoglykemie a gastrointestinálních nežádoucích příhod zahrnujících průjem, nevolnost/zvraceni a/nebo bolest břicha, které se vyskytují při použití nízkodávkové farmaceutické kompozice u dosud léčivy neléčených pacientů ve srovnání s pacienty používajícími stejné aktivní složky jako ve farmaceutické kompozici podle vynálezu ale ve vyšších dávkách.

Pojem „alespoň v podstatě stejná účinnost“ při léčení diabetů typu 2, jak je zde použit, označuje účinnost nízkodávkové farmaceutické kompozice při léčení dosud léčivy neléčených pacientů ke snížení a/nebo udržení hladiny hemoglobinu A_]c (glykosylovaného hemoglobinu) na úrovni 7 % nebo méně, ke snížení inzulínové rezistence (zvýšením post-prandiální hladiny inzulínu) a/nebo snížení post-prandiálních odchylek hladiny glukózy (PPG) ve srovnání s pacienty léčenými stejnými aktivními složkami jako u farmaceutické kompozice podle vynálezu ale při vyšších dávkách.

Pojem „post-prandiální odchylka“, jak je zde použit, označuje rozdíl mezi post-prandiální hladinou glukózy (post-prandial glucose - PPG) a hladinou glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG).

Nízkodávková farmaceutická kompozice obsahující metformin v kombinaci s glyburidem může být podávána orálně ve stejné dávkové formě nebo v oddělených orálních dávkových formách nebo injekcí.

Má se za to, že použití metforminu v kombinaci s glyburidem dává antihyperglykemické výsledky vyšší, než je to možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než spojené aditivní antihyperglykemické účinky vyvolané těmito léčivy.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru ke glyburidu v rozmezí od asi 1000 : 1 do asi 10:1, výhodně od asi 400 : 1 do asi 50 : 1, zvláště výhodně od asi 200 : 1 do asi 100 : 1.

Při uskutečnění tohoto vynálezu bude použita nízkodávková farmaceutická kompozice obsahující metformin a alespoň jedno antidiabetické činidlo ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Nízkodávková farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel a farmaceutických aditiv vhodného typu podle požadovaného podávání. Nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu může být podávána savčím druhům včetně lidí, opic, psů atd., například orální cestou ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo může být podávána parenterální cestou ve formě injektovatelných preparátů. Dávka pro dosud léčivy neléčení pacienty je popsána výše, přičemž může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát denně.

-9CZ 304090 B6

Výše uvedené dávkové formy mohou také obsahovat potřebné fyziologicky přijatelné nosičové látky, vehikula, lubrikanty, pufry, antibakteriální, objemová činidla (jako je mannitol), antioxidanty (kyselinu askorbovou nebo bisulfit sodný) nebo podobně.

Podávaná dávka musí být pečlivě zvolena podle věku, hmotnosti a stavu pacienta stejně jako podle způsobu podávání, dávkové formy a režimu podávání a podle požadovaného výsledku.

Kombinace metforminu nebo jeho soli a glyburidu může být vytvořena odděleně nebo, tam, kde je to možné, v jedné kompozici za použití běžných způsobů vytváření kompozic.

Různé kompozice podle vynálezu mohou případně obsahovat jeden nebo více plniv nebo vehikul v množství v rozmezí od asi 0 do asi 90 % hmotnosti a výhodně od asi 1 do asi 80 % hmotnosti, jako je laktóza, cukr, kukuřičný škrob, modifikovaný kukuřičný škrob, mannitol, sorbitol, anorganické soli, jako je uhličitan vápenatý a/nebo deriváty celulózy, jako je dřevní celulóza a mikrokrystalická celulóza.

Jedno nebo více pojiv může být přítomno kromě nebo namísto plniv v množství v rozmezí od asi 0 do asi 35 % a výhodně od asi 0,5 do asi 30 % hmotnosti kompozice. Příklady těchto pojiv, které jsou vhodné pro zde uvedené použití, zahrnují polyvinylpyrrolidon (molekulární hmotnost v rozmezí od asi 5000 do asi 80 000 a výhodně asi 40 000), laktózu, škroby, jako je kukuřičný škrob, modifikovaný kukuřičný škrob, cukry, arabskou gumu a podobně, stejně jako vosková pojivá v jemně práškové formě (méně než 500 mikronů), jako je kamaubský vosk, parafin, vorvaninový olej, polyethyleny nebo mikrokrystalický vosk.

Kde má být kompozice ve formě tablet, bude obsahovat jeden nebo více tabletovacích lubrikantů v množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 8 % a výhodně od asi 0,5 do asi 2 % hmotnosti kompozice, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, mastek, karnaubský vosk a podobně. Jiné běžné složky, které mohou být případně přítomny, zahrnují konzervanty, stabilizátory, antiadheziva nebo regulovadla tekutosti nebo kluzné látky, jako je oxid křemičitý Syloid a dále FD&C barviva.

Tablety mohou také obsahovat povlakovou vrstvu, která může představovat od 0 do asi 15 % hmotnosti tabletové kompozice. Povlaková vrstva, kteráje aplikována přes vnější pevnou fázi obsahující zde uzavřené částice vnitřní pevné fáze, může obsahovat jakékoli běžné povlakové kompozice a bude obsahovat jednu nebo více filmotvomých složek nebo pojiv, jako je hydrofilnímu polymeru podobná hydroxypropylmethylcelulóza a/nebo hydrofobnímu polymeru podobný neutrální polymer na bázi esteru kyseliny methakrylové, ethylcelulóza, acetát celulózy, kopolymer polyvinylalkohol-maleinanhydrid, polymer β-pinenu, glycerylestery a dřevní pryskyřice a podobně a jeden nebo více plastifikátorů, jako je triethylcitrát, diethylftalát, propylenglykol, glycerin, butylftalát, ricinový olej a podobně. Jak jádra tablet, tak i povlakové kompozice mohou obsahovat aluminiové kousky k dosažení barevnosti.

Filmotvomé látkyjsou aplikovány z rozpouštědlového systému obsahujícího jedno nebo více rozpouštědel zahrnujících vodu, alkoholy jako methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol, ketony jako aceton nebo ethylmethylketon, chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid, dichlormethan a 1,1,1-trichlorethan.

Tam, kde se používá barva, bude barva použita s filmotvomým činidlem, plastifikátorem a rozpouštědlovou kompozicí.

Finální dávková forma je buď vylisovaná tableta, nebo tvrdá želatinová kapsle, výhodně tableta. Tableta může být případně povlečena filmem. Celkové množství léčiva na dávkovou jednotku bude taková, aby byla poskytnuta pacientům dávková forma obvyklé velikosti.

- 10CZ 304090 B6

Nízkodávková farmaceutická kompozice ve formě tablet může být získána způsobem popsaným v přihlášce US 09/353 141, podané 14. července 1999, který zahrnuje kroky

a) tvoření granulí mokrou granulací směsi metforminu a glyburidu

b) míchání granulí s tabletovacím pomocným prostředkem a ředidlem a

c) tabletování takto získané směsi do tablet.

Směs použitá pro tvoření granulí obsahuje granulační pojivo. Granulačním pojivém je výhodně polyvinylpyrrolidon, jako je například polyvinylpyrrolidon mající molekulární hmotnost 45 000. Polyvinylpyrrolidon může být použit v množství 2 až 4 % hmotnosti vztaženo na konečnou tabletu.

Po granulačním kroku mohou být granule přesáty a vysušeny.

Granule jsou poté smíchány s ředidlem a tabletovacím pomocným prostředkem. Ředidlo může být běžné plnivo obvykle používané pro výrobu tablet, jako je mikrokrystalická celulóza. Tabletovací pomocný prostředek může být běžná látka, jako je stearát hořečnatý.

Takto získané tablety mohou být poté případně povlečeny hydrofilním celulózovým polymerem a mastkem. Hydrofilním celulózovým polymerem je výhodně 2-hydroxypropylmethylcelulóza.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 a 2 jsou sloupcové grafy, které ukazují změnu hladiny hemoglobinu Ale (HbA]_C) v závislosti na počtu tablet fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázky 3, 4 a 5 představují sloupcové grafy, které označují změny hladiny HbAj_c během doby, kdy byly používány fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledová terapie oproti menoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 6 představuje graf, který ukazuje změnu hladiny plazmatické glukózy na lačno (FPG) v závislosti na počtu tablet fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 7 představuje sloupcový graf, který ukazuje výchozí hladiny a post-prandiální hladiny inzulínu u fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázky 8A a 8B představují sloupcové grafy, které určují změnu odchylky hladiny PPG na počátku a po 20 týdnech u fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 9 představuje sloupcový graf, který ukazuje hypoglykemické symptomy u subjektů používajících fixní kombinace metformin/glyburid v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 10 představuje graf, který ukazuje frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků u subjektů používajících fixní kombinace metformin/glyburid v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Následující příklady představují výhodná provedení tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 3

Tablety obsahující kombinace metformin/glyburid byly připraveny níže popsaným způsobem.

Složení tablet hydrochlorid metforminu/glyburid 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg a 500 mg/5 mg

	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3
Složka	množství na tabletu (mg)
	250 mg/1,25 mg	500 mg/2,5 mg	500 mg/5 mg
Metformin hydrochlorid*	251,25	502,50	502,50
Glyburid	1,25	2,5	5
Sodná sůl kroskarmelosy	7,00	14,0	14,0
Povidon	10,00	20,0	20,0
Mikrokrystalická celulóza	28,25	56,5	54,0
Stearát hořečnatý	2,25	4,5	4,5
Filmový povlak**	6	12	12

* obsahuje 99,5 % metformin HCI a 0,5 % stearátu hořečnatého (hmotn./hmotn.) ** použit filmový povlak na bázi HPMC

Tabletové produkty s kombinací hydrochlorid metforminu-glyburid 250 mg/1,25 mg,

500 mg/2,5 mg a 500 mg/2,5 mg byly lisovány za stejné granulace. Tablety o nižší síle byly lisovány oproti tabletám s obsahem hydrochloridu metforminu - glyburidem 500 mg/2,5 mg s poloviční hmotností. Tablety vyráběné pro klinické použití byly potaženy hydroxypropylmethylcelulózovým (HPMC) filmem. Filmový povlak byl nefunkční a byl použit z estetických důvodů. Filmový povlak použitý pro klinické produkty byl čirý.

Způsob výroby klinických produktů byl následující:

Sodná sůl kroskarmelosy a glyburid byly převedeny spolu do disperze a poté smíchány s hydrochloridem metforminu/stearátem hořečnatým (99,5 % : 0,5 % hmotn./hmotn.) ve výkonném směšovači (směšovači s velkým střihem). Výsledná surová směs byla granulována ve výkonném směšovači s vodným roztokem povidonu a vysušena v sušárně s fluidním ložem při přibližně 60 °C za účelem dosažení určeného obsahu vlhkosti, který byl stanoven hmotnostní ztrátou po sušení. Vysušený granulát byl redukován třídicím mlýnem a smíchán s mikrokrystalickou celulózou za použití bubnového směšovače. Do směsi byl zakomponován za použití bubnového směšovače stearát hořečnatý jako lubrikant, čímž byla získána výsledná směs k lisování.

- 12CZ 304090 B6

Výsledná směs byla lisována do tablet na konečnou hmotnost, která byla nastavena na základě stanovení obsahu vlhkosti během výroby, vhodným tabletovacím lisem. Teoretická hmotnost tablet (na základě složení kompozice bez úpravy na obsah vlhkosti) byla 300 mg pro produkt o obsahu 250 mg/1,25 mg a 600 mg pro produkt o obsahu 500/2,5 mg.

Tablety byly povlékány v perforované povlékací pánvi vhodným vodným nefunkčním filmovým systémem založeným na HPMC do té doby, dokud nebylo aplikováno požadované množství filmového povlaku. Typický obsah filmového povlaku aplikovaného na tablety byl 2 % hmotn./hmotn.

Vyhodnocení in vivo prototypového složení tablet určených pro použití v klinickém programu vyhodnocovalo distribuce velikosti částic k dosažení biodostupnosti srovnatelné s Micronase z kombinovaného produktu. Distribuce velikosti částic z jakékoliv partie glyburidu byla popsána třemi kumulativními velikostními kritérii: hodnotami 25 % podsítného, 50 % podsítného (také známým jako MMPS - mass medián particle size) a 75 % podsítného. Klinický program zahrnovat celkově šest partií glyburidových léčiv s hodnotami 25 % podsítného v rozmezí 4 až 7 pm, hodnotou 50 % podsítného 8 až 14 pm a hodnotou 75 % podsítného 17 až 26 pm. Všech šest partií glyburidu bylo syntetizováno stejným prodejcem, kterým byla firma Profarmaco, přičemž čtyři z nich byly mikronizovány Profarmacem. Distribuce velikosti částic čtyř produkovaných partií jsou uvedeny detailně v následující tabulce.

Hodnoty velikosti částic pro várky glyburidové léčivové substance použité pro klinický program

Várka číslo	Velikost částic^A (jednotky jsou totožné s průměry koule v pm)
	25 % podsítného	50 % podsítného	75 % podsítného
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

^AVelikost částic měřena rozptylem laserového světla, označení metody #CRM 8532 (#SM 248533)

Navrhované specifikace velikosti částic zahrnují tři kumulativní velikostní kritéria popsané výše s rozmezím pro přijatelnou střední hmotnostní velikostí částic (50 % podsítného) a vyšší limit pro nižší část (25 % podsítného) a vyšší část (75 % podsítného). Specifikace velikosti částic zvolené pro glyburid byly založeny na velikosti částic glyburidu použitého u testů biodostupnosti, zkušenostech s různými klinickými várkami, úzce spojující povahu distribuce velikosti částic u komerčně vyráběného glyburidu a metodu upřesnění velikosti částic. Níže popsané parametry velikosti částice zajišťují reprodukovatelnost rozpuštění glyburidu a biodostupnost z tablet hydrochlorid metforminu - glyburid.

hodnota 25 % podsítného ne vyšší než 6 pm hodnota 50 % podsítného 7 až 10 pm hodnota 75 % podsítného ne vyšší než 23 pm.

- 13 CZ 304090 B6

Příklad 4

A. Shrnutí 5 klinických protokolů (1) Účel

Následující studie byla provedena pro srovnání glykemické regulace u 2 různě silných dávek produktu obsahujícího fixní kombinaci metformin/glyburid (popsanou v příkladech 1 a 2) proti placebu u dosud léčivy neléčených pacientů s diabetem mellítus typu 2, u kterých regulace dietou a cvičením byla nedostatečná. Zkoumané dávky kombinovaného produktu zahrnovaly 250 mg metforminu s 1,25 mg glyburidu a 500 mg metforminu s 2,5 mg glyburidu. Glykemická regulace byla vyhodnocena za použití hladiny hemoglobinu Ale (HbA]_C) jako standardu dlouhodobé glykemické regulace. Byly porovnány průměrné změny oproti počátečním hodnotám hladiny HbA,_c a poté po 20 týdnech léčení (4 týdny stabilně jedna denní dávka, 4 týdny zvyšovaná dávka a 12 týdnů stabilní dávka). Léčebná fáze pokračovala dalších 12 týdnů k zjištění stálosti účinnosti.

Příspěvek individuálních složek fixního kombinovaného produktu byl stanoven porovnáním krátkodobých glykemických parametrů kombinovaného produktu a monoterapie po 4 týdnech stabilní dávky jednou denně. Bylo dosaženo glykemické regulace s obdobným výskytem hypoglykemie u fixní dávkové kombinace jako u samotné sulfonylmočoviny nebo trendů ke snižování gastrointestinálních vedlejších účinků v porovnání se samotným metforminem. Glykemické regulace bylo dosaženo s trendem ke snížení nežádoucích účinků ve srovnání s každým činidlem samostatně. Byly odhadnuty trendy u hypoglykemie, gastrointestinálních symptomů a hladin laktátu.

(2) Studie míst a populace

Vhodné subjekty byly dosud neléčení (bez použití léčiv) nebo ti, kteří nepodstoupili v období 2 měsíců před výběrem žádnou orální antihyperglykemickou terapii. Přibližně na 100 míst v USA se zapojilo maximálně až přibližně 800 subjektů. Vhodnými subjekty byly jak muži, tak ženy mezi 30 a 78 roky věku s rozvinutým diabetem mellitus typu 2, historii zhoršené glukózové tolerance nebo zhoršeného hladiny glukózy na lačno, kteří měli nepřijatelnou glykemickou regulaci pomocí diety a cvičení.

(3) Provádění a trvání studie

Tato studie trvala 34 týdnů, multicentrálně, s náhodným rozdělením, proti placebu, dvojnásobně slepě, paralelně s případnou dlouhodobou otevřenou (open—label) léčebnou fází.

(4) Měření výsledků

Analýza výstupních výsledků období B a C byla provedena poté, co byly dostupné všechny hodnoty z 32 týdenního období léčení.

Primární výstupní proměnná pro účinnost byla změna hladiny HbAi_c oproti počáteční hodnotě u dvou terapií s kombinací oproti placebu po 20 týdnech léčení.

Sekundární výstupy byly následující:

- Výskyt nežádoucích účinků, zvláště hypoglykemie a gastrointestinálních vedlejších účinků, byl srovnáván u způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

- 14CZ 304090 B6

- Počet a poměr subjektů, u kterých se dostavila terapeutická odezva na glukózu, byl stanoven u jednotlivých způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

- Snížení hladiny glukózy a inzulínu na lačno a postprandiální hladiny po dvou hodinách pojidle byla stanovena u jednotlivých způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

B. Odůvodnění

Metformin a sulfonylmočoviny, jako je glyburid, jsou kombinace známé a účinné při léčení diabetů mellitus typu 2. Tato dvě léčiva vykázala synergícký účinek na snížení hladiny glukózy při použití v kombinaci. Každé z léčiv může být použito samostatně jako prvosledová monoterapie. Mohou být také použity ve vzájemné kombinaci, pokud je monoterapie za použití některého z nich nedostatečná. V současnosti neexistují žádné údaje o použití nízkodávkové kombinované terapie pro prvosledové použití.

Očekávalo se, že léčení s fixní dávkovou kombinací tablet zlepšuje glykemickou regulaci jako prvosledová terapie u subjektů s diabetem mellitus typu 2 s nedostatečnou regulační dietou a cvičením. Očekávalo se, že glykemická regulace se dostaví při nižších dávkách než v případě monoterapie se srovnatelnými nebo nižšími potenciálními vedlejšími účinky jednotlivých činidel a že se usnadní podávání.

Následující náhodné dvojnásobně slepé proti placebu porovnávané studie u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které měly nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, testovaly následující hypotézy:

1. Podávání fixní dávky kombinovaného produktu metformin/glyburid po dobu 20 týdnů (4 týdny stabilně jednou denně dávkování v období B a 16 týdnů léčení v období C) u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které mají nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, bude vyvolávat podstatné snížení hladiny HbA,_c ve srovnání s placebem.

2. Podávání fixní dávky kombinovaného produktu metformin/glyburid po dobu 32 týdnů u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které mají nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, bude dobře tolerováno,

C. Úkoly (1) Primární

Srovnat po 20 týdnech orálního podávání účinek 2 různě silných dávek (příklad 1 a 2) tablet fixní kombinace metformin/glyburid, které byly zvyšovány za účelem glykemické regulace, na snížení hladin HbA,_c proti placebu.

(2) Sekundární (zahrnující dále uvedené)

1. Posoudit bezpečnost a přijatelnost různých způsobů léčby po 20 a 32 týdnech náhodné terapie. Glykemické regulace lze dosáhnout s obdobným výskytem hypoglykemií pomocí fixní dávkové kombinace v porovnání se samotnou sulfonylmočovinou nebo lze snížit gastrointestinální vedlejší účinky ve srovnání se samotným metforminem.

2. Posoudit po 20 týdnech a po 32 týdnech poměr subjektů s terapeutickou odezvou glykemické regulace u orálního podávání u každého režimu podávání kombinace metformin/glyburid ve srovnání s terapeutickou odezvou dosaženou u metforminové monoterapie, glyburidové monoterapie a u placeba. Terapeutická odezva plazmatické glukózy je definována jako FPG < 126 mg/dl (založeno na stávajících ADA směrnicích pro FPG). Terapeutická odezva u HbA|_C je definována jako HbA,_c < 7 %.

- 15CZ 304090 B6

3. Posoudit po 20 týdnech a po 32 týdnech snížení hladiny glukózy na lačno a postprandiálních hladin glukózy a inzulínu po 2 hodinách pojidle po orálním podávání u každého režimu podávání fixní kombinace metformin/glyburid se snížením hladiny glukózy na lačno a postprandiálních hladin glukózy a inzulínu po 2 hodinách pojidle dosažených u metforminové monoterapie, glyburidové monoterapie a u placeba.

4. Posoudit stálost účinnosti snížení hladin HbA|_C po 32 týdnech podávání produktu s fixní kombinací metformin/glyburid.

5. Posoudit dlouhodobou bezpečnost a účinnost produktů s fixní kombinací metformin/glyburid.

D. Provedení studie

Jednalo se o náhodně rozdělené zkoušky antihyperglykemické aktivity fixních kombinací metformin/glyburid ve formě tablet, jako prvosledová terapie u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které měly nedostatečnou glykemickou regulaci (HbA,_c < 7 %) dietou a cvičením, prováděné ve více centrech, v pěti větvích, v paralelních skupinách, dvojnásobně slepě a proti placebu. Pacienti byli dosud léčivy neléčení nebo neprodělali antihyperglykemickou terapii 2 měsíce před výběrem. Přibližně 100 míst v USA nabralo maximálně 800 pacientů s diabetem mellitus typu 2, kteří měli nedostatečnou glykemickou regulaci dietou a cvičením definovanou jako HbAi_c mezi 7 až 11 %. Minimální počet pacientů požadovaných k dosažení primárních výstupů byl celkově 500 pacientů nebo 100 pacientů na jednu větev pokusu. Avšak nábor pokračoval 6 měsíců k nabrání až maximálně 150 pacientů na větev k získání dalších informací o bezpečnosti. Provedení zahrnovalo 3 následující období:

(1) Období A - Dva týdny diety a placebo

Vstupní fáze

Tato vstupní fáze zahrnovala instrukce o normálně kalorické, diabetické dietě udržující tělesnou hmotnost v souladu se směrnicemi ADA nebo o vyvážené dietě s přibližně 55 % uhlohydrátů, 20 % proteinů a 25 % tuku. Přijatelnost podávání několika kapslí a tablet byla vyzkoušena s placebem. Byly rozdány domácí glukózometry spolu s instrukcemi kjejímu použití.

(2) Období B - 4 týdenní fáze se stabilní dávkou jednou denně v dvojnásobně slepém uspořádání.

Období B začalo paralelní dvojitě slepou modelovou fází s náhodným rozdělením. Vhodní pacienti byli náhodně rozděleni do jedné z 5 studijních větví, které zahrnovaly placebo, monoterapii glyburidem, monoterapii metforminem a dvě různá dávkové síly fixní kombinace produktu metformin/glyburid (Příklad 1 a 2). Subjekty byly udržovány na jedné denní dávce po období 4 týdnů tak, aby byl stanoven příspěvek jednotlivých komponent kombinovaného produktu na krátkodobé glykemické parametry.

Tato 4 týdenní fáze při stabilním dávkování jednou denně ilustrovala příspěvek jednotlivých komponent fixního kombinovaného produktu za použití krátkodobých glykemických parametrů. Glykemická regulace byla stanovena z hladiny fruktosaminu a glukózy na lačno.

(3) Období C - 28 týdenní dvojnásobně slepá fáze se zvyšujícími se dávkami a stabilními dávkami

Období C bylo pokračováním náhodně uspořádané dvojnásobně slepé léčebné fáze. Subjektům byla zvyšována dávka určená pro glykemickou regulaci během prvních čtyř týdnů, pak byla dávka udržována 24 týdnů stabilní na léčivé úrovni. Analýza primárního výstupu, změny HbAi_coproti původní hodnotě pomocí dvou kombinovaných terapií (příklady 1 a 2) oproti placebu, byla

- 16CZ 304090 B6 provedena v týdnu 16 období C, které bylo po 20 týdnech náhodného dvojnásobně slepého léčení. Tato doba byla zvolena proto, neboť to byla vhodná doba pro stabilizaci HbA,_c a z důvodů bezpečnosti a dále se předpokládalo, že velké množství pacientů ošetřených placebem bude muset přerušit náhodné podávání léčiva při studii v důsledku neuspokojivé glykemické regulace v průběhu léčby. Subjekty, které nepřerušily náhodnou studii v důsledku nedostatku účinnosti, zůstaly na stabilních dávkách celkově 24 týdnů ke zjištění trvání účinku a k získání dalších údajů o bezpečnosti a snášenlivosti. Studie zůstala slepá a těm subjektům, které přerušily náhodnou studii léčiva v důsledku nedostatku účinnosti, bylo umožněno začít dlouhodobou otevřenou fázi léčení s fixní kombinací.

Tato 28 týdenní fáze zahrnovala 4 týdenní zvyšování dávky (segment s úpravou dávky) k zlepšení glykemické regulace následovaný 24 týdenní fází se stabilní dávkou. Analýza primárních výstupů byla provedena v 16. týdnu období C. Subjekty byly posuzovány za účelem přerušení náhodné studie v důsledku nedostatku glykemické regulace počínaje prohlídkou Cl až kC85. U subjektů byla posuzována ztráta účinnosti při prohlídce Cl 13 a při všech následných prohlídkách až do konce studie. Provedení náhodné studie zůstávalo slepé. Subjekty, které zůstaly v náhodné studii léčiva pokračovaly stabilní dávkovou fází celkově po dobu 28 týdnů k umožnění vyhodnocení trvání účinku a k získání dalších údajů o bezpečnosti a snášenlivosti. Subjekty byly posuzovány za účelem přerušení studijní medikace v důsledku nedostatku glykemické regulace na nebo po prohlídce Cl (týden 0, období C).

Dávkování

Léčiva použitá ve studii byla definována jako:

placebo, glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg a metformin/glyburid 500/2,5 mg. Pro slepé uspořádání tato studie zahrnovala čtyřnásobně slepý model. Pacienti splňující vstupní kritéria bez jakéhokoli důvodu k vyloučení, kteří splňovali glykemická kritéria období A, byli schopni podstoupit období A.

Období A:

V tomto období byl proveden v (jednoduše) slepém uspořádání s placebem vstupní test pacientovy snášenlivosti z hlediska požívání několika kapslí a tablet a dále vyhodnocení shody se čtyřnásobně slepým modelem. Pacienti dostali sestavy obsahující čtyři lahve placeba odpovídající studovanému léčivu.

Týden O (prohlídka Al) - Subjekty byly instruovány, aby braly 1 kapsli nebo tabletu z každé lahvičky spolu s prvním ranním jídlem.

Týden 1 (prohlídka A8) - Subjekty byly instruovány, aby braly 1 kapsli nebo tabletu spolu se svým prvním denním jídlem a druhou kapslí nebo tabletu z každé lahvičky se svým večerním jídlem.

Období B:

Po dokončení slepé vstupní fáze (období A), bylo zahájeno období, které prověřilo schopnost, subjektů podstoupit terapii v náhodně uspořádané dvojnásobně slepé léčebné fázi (období B). Při prohlídce A15/B1 byly subjekty náhodně rozděleny do skupin s jednou denní dávkou placeba, 2,5 mg glyburidu, 500 mg metforminu, 250/1,25 mg směsi metformin/glyburid nebo 500/2,5 mg směsi metformin/glyburid. Dávkování jednou denně zůstalo stabilní celkově 4 týdny.

- 17CZ 304090 B6

Období C:

Po dokončení 4 týdnů stabilní denní dávky jednou denně (období B) subjekty pokračovaly ve stejné náhodně rozdělené terapii v 28 týdenní zvyšující se/stabilní dávkové léčebné fázi (období C). Studijní medikace byly zvyšovány při prohlídkách Cl, Cl5 a C29. Medikace byla dávkována s prvním ranním jídlem a s večerním jídlem. Potenciální maximální dosažené dávky zahrnovaly 10 mg glyburidu, 2000 mg metforminu, a systémy 1000/5 mg metformin/glyburid, 2000/10 mg metformin/glyburid. Po 4 týdnech úpravného segmentu v období C subjekty pokračovaly se stabilní dávkou studijní medikace pro zbytek období C.

Jakmile bylo dosaženo odpovídající glykemické regulace nebo maximální dávky, dávky studijních léčiv nebyly dále zvyšovány a byly snižovány pouze u dokumentované hypoglykemie. Výsledky

Výsledky dosažené ve výše uvedených studiích ukazují, že nízkodávkovou kompozici metformin - glyburid (250/1,25) se dosahuje glykemické regulace alespoň v podstatě stejné jako u vysokodávkové kompozice metformin - glyburid (500/2,5), jak je dokázáno:

(1) terapeutickou odezvou u hladiny hemoglobinu Alc, konkrétně redukcí hladiny HbAlc pod 7 % (průměrná výchozí hodnota 8,2 %), v týdnu 20 (obrázek 1,2 a 3), v týdnech 20 a 32 a konečné prohlídce (obrázky 4 a 5) (2) terapeutickou odezvou u hladiny plazmatické glukózy na lačno (fasting plasma glucose FPG), konkrétně snížením FPG na méně než 126mg/dl po 20 týdnech (z výchozí hodnoty asi 175 mg/dl) (jakje vidět na obrázku 6) (3) terapeutickou odezvou u post-prandiálních hladin inzulínu, konkrétně zvýšení u postprandiálního inzulínu 19 až 25 piu/ml (mikromezinárodní jednotky/ml) (obrázek 7) (4) terapeutickou odezvou u post-prandiální odchylky hladiny glukózy (post-pandial glucose excursion - PPG) (což je rozdíl mezi post-prandiální hladinou glukózy a hladinou plazmatické glukózy na lačno), konkrétně snížením post-prandiálních odchylek glukózy v týdnu 20 o 17,7 pro kombinaci 500/2,5 mg a 20,8 pro kombinaci 250/1,25 mg oproti 15,2 pro metformin, 6,8 pro glyburid (obrázky 8A a 8B).

Výše uvedených výsledků účinnosti za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) bylo dosaženo při sníženém výskytu vedlejších účinků (obrázky 9 a 10).

Jak je vidět na obrázku 9, je výskyt hypoglykemie za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) menší než asi 1/3 výskytu za použití vysokodávkové kompozice podle dosavadního stavu techniky (příklad 2) používané v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Jakje vidět na obrázku 10, je výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) nižší než 20 % výskytu při použití vysokodávkové kompozice (příklad 2) používané v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů. Následuje diskuse výše uvedených výsledků.

Diskuse výsledků

Progrese klinického diabetů typu 2 vyžaduje čas a přítomnost řady fyziologických defektů, které jsou již přítomné v době, kdy je u většiny jednotlivců diagnostikován diabetes. Možnost orální

- 18CZ 304090 B6 terapie při léčení diabetů typu 2 byla až do posledních několika let značně omezena. S pokračující progresí choroby během času se očekává, že všechny orální antihyperglykemické terapie se stávají méně účinné, což vede u pacienta k nedostatečné glykemické regulaci.

Kombinovaná terapie byla tradičně indikovaná pro druhosledové použití pokud byla původní terapie jedním léčivem shledána neefektivní, což se nazývá „primární selhání“, nebo poté, co se zjistilo, že na počátku účinná činidla selhávají při udržování regulace glukózy, což se nazývá „sekundární selhání“. Přechod od jedné monoterapie, která selhala, k alternativní monoterapii nebyl prokázán jako efektivní k dosažení glykemické regulace; zlepšené glykemické regulace se dosáhlo pouze přídavkem druhého činidla s odlišným mechanismem působení. Pokud je patofyziologickým základem diabetů typu kombinace inzulínové rezistence a relativní nedostatečnosti sekrece inzulínu, předpokládá se, že kombinace činidel poskytuje vyšší terapeutický potenciál. Použití kombinované terapie na počátku vývoje choroby je proto podpořeno jak klinickými zkušenostmi, tak patoíýziologickými důvody.

Zatímco fixní kombinace metforminu a glyburidu nepředstavuje nový koncept a, jak bylo diskutováno výše, mimo USA jsou dostupné různé formy pro prvosledovou i druhosledovou terapii, použití kombinované terapie v nízkých nebo středních dávkách jako prvosledové ošetření dosud léčivy neléčených pacientů nebylo dosud studováno velkými řízenými klinickými testy. Léčení až k téměř euglykemickému stavu, kterým je HbAi_c < 7 %, jak je doporučeno ADA, je cíl jakékoli antihyperglykemické terapie. Avšak v závislosti na trvání diabetů a na progresi choroby nemusí jedno činidlo poskytnout účinnost nezbytnou k dosažení cíle dokonce ani u nově diagnostikovaných pacientů. Údaje uvedené v tomto shrnutí poskytují důkazy, že nízkodávková fixní kombinace metformin/glyburid je bezpečná a poskytuje účinný antihyperglykemický potenciál nezbytný k dosažení glykemického cíle doporučeného ADA u dosud léčivy neléčených pacientů.

Jako prvosledová terapie byla vyhodnocována jednoduchá kompozice produktu s fixní kombinací metformin/glyburid v poměru metformin/glyburid 200 : 1 za použití dvou rozdílných dávkovek, nízkodávkové (metformin/glyburid 250/1,25 mg) a střednědávkové (metformin/glyburid 500/2,5 mg). Tyto dvě dávky produktu s fixní kombinací metformin/glyburid byly porovnány studií s dvojnásobně slepým uspořádáním s placebem, monoterapii glyburidem a monoterapii metforminem. Průměrné konečné dávky dosažené v každém provedení větve pokusu byly přibližně 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metforminu, 557/2,78 mg nízkodávkové (250/1,25 mg) fixní kombinace metformin/glyburid a 818/4,1 mg střednědávkové (500/2,5 mg) fixní kombinace. Při použití jako prvosledová terapie bylo dosaženo léčením s fixní kombinací metformin/glyburid statisticky významného zlepšení glykemické regulace ve srovnání s metforminem, glyburidem nebo placebem. Prozatímní údaje „open—label“ léčení potvrdily klinickou užitečnost terapie fixní kombinací u více „glykemicky rozdílné“ populace pacientů a v delší časové periodě.

Bezpečnost

Pro použití jako prvosledová terapie byly posuzovány dvě dávkové síly kombinace metformin/glyburid; nízkodávková (250/1,25 mg) a střednědáviková (500/2,5 mg); ve srovnání s placebem, glyburidem a metforminem. V dvojnásobně slepé fázi této studie byl nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem (adverse effects AE) u těchto subjektů, které podstupovaly monoterapii metforminem nebo kombinovanou terapii, průjem. Důležité je však, že výskyt gastrointestinálních AE byl u skupiny s nízkodávkovou fixní kombinací nižší, než u skupiny s monoterapii metforminem (jak je vidět z obrázku 10). Přerušení z důvodů AE se také vyskytovalo u skupiny s nízkodávkovou fixní kombinací s nižší frekvencí než u léčení kteroukoli jinou aktivní látkou. Přerušení v důsledku selhání glykemické regulace bylo nejméně časté u obou skupin s fixní kombinací, silná hypoglykemie se u této studie neobjevila. Frekvence výskytu subjektů, které popisovaly hypoglykemickou příhodu, byla nejvyšší u skupiny s léčením střednědávkovou fixní kombinací, zatímco nízkodávková skupina měla nižší výskyt než u monoterapie glyburidem (obrázek 9). Mírný vzrůst hladin laktátu byl pozorován u všech metforminových skupin, ale u této studie nebyly zaznamenány případy laktické acidózy.

-19CZ 304090 B6

Do otevřené fáze této studie mohly být subjekty zahrnuty přímo, pokud nesplnily glykemická kritéria vstupu do dvojitě slepé fáze studie. Subjekty také mohly vstoupit do otevřené fáze, pokud předčasně přerušily dvojnásobně slepou fází v důsledku selhání glykemické regulace nebo poté, co ukončily dvojitě slepou fázi. V otevřené fázi studie byl profil AE stejný jako u dvojnásobně slepé fáze, s nejčastěji se objevujícími AE ve stejných částech systému. Skupina snízkodávkovou kombinací opět vykázala ve srovnání se střednědávkovou skupinou lepší celkový profil bezpečnosti.

Jak u nově diagnostikovaných subjektů, tak u subjektů s neadekvátní regulací, byl celkový profil bezpečnosti a snášenlivosti získaný u dvojnásobně slepých studií stejný, jak byl očekáván na základě klinických zkušeností s metforminem a glyburidem. V tomto klinickém programu nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané události nebo laboratorní abnormality. Předběžné analýzy dlouhodobých otevřených pokračování testů podporují údaje o dobrých bezpečnostních profilech u krátkodobé fáze studie. Zvláště nízkodávková fixní kombinace vykazuje příznivější profil bezpečnosti/snášenlivosti ve srovnání sjinými režimy použitými v tomto programu. Účinnost

Dvojnásobně slepá prvosledová terapie ukázala statisticky významné průměrné snížení hladiny hemoglobinu A|_C (HbA]_C) o 1,3 % oproti placebu pro obě skupiny léčené fixní kombinací a průměrné snížení oproti počáteční hodnotě o přibližně 1,5 %. Přestože všechny skupiny s aktivní terapií dosáhly přijatelné glykemické regulace, byla dosažena větší průměrná snížení hladiny HbAi_c u obou skupin léčených fixní kombinací ve srovnání s terapií metforminem a glyburidem. Antihyperglykemická stálost účinnosti byla získána u všech skupin s aktivním ošetřením (glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg, metformin/glyburid 500/2,5 mg), jak je dokázáno udržením průměrných hladin HbA_lc z týdne 20 (6,64 %, 6,79 %, 6,68 %, 6,44 %) až týdne 32 (6,78 %, 6,96 %, 6,87 %, 6,68 %) dvojnásobně slepé terapie pod terapeutickým cílem 7 % (obrázky 3 a 4).

Prozatímní data z prvosledové otevřené terapie ukazují, že pro subjekty přímo zapojené byla základní hodnota HbA_]c 10,6% a pro podmnožinu subjektů s dostupnými daty bylo dosaženo 3,5% snížení hladiny HbAj_c na 7,1 % během 26 týdnů. Ze subjektů přímo zapojených do otevřené (open-label) terapie jich 87 % dostalo střednědávkovou fixní kombinaci 500/2,5 mg jako vstupní terapii a v době prozatímního vyhodnocení byla průměrná dávka při terapii fixní kombinací metformin/glyburid 1569/7,85 mg. U subjektů s dostupnými daty z otevřené fáze, které dokončily dvojnásobně slepou fázi léčení a pokračovaly v otevřené fázi léčení, byla počáteční hodnota 8,32 %. U všech subjektů, které prodělaly 13 týdnů terapie, bylo dosaženo průměrné snížení hladiny HbA|_C 1,76 % na průměrnou hodnotu HbA]_C 6,56 %. Ze subjektů, které dokončily dvojnásobně slepou fázi léčení, dostávalo 78 % nízkodávkovou (250/1,25 mg) a 22 % dostávalo střednědávkovou (500/2,5 mg) fixní kombinaci jako počáteční terapii. Průměrná dávka fixní kombinace při terapii byla metformin/glyburid 696/3,48 mg.

U žádného dvojnásobně slepého pokus s fixní kombinací metformin/glyburid jako s prvosledovou terapií nebyly zjištěny žádné významné odchylky ve zvýšení nebo snížení účinku v jakékoli podskupině (podle věku, pohlaví, rasy) ve vztahu k odezvě HbA_lc oproti počáteční hodnotě.

Tento klinický program také stanovoval hladinu plazmatické glukózy na lačno jako parametru krátkodobé glykemické regulace. Výsledky u FPG u dvojnásobně slepých pokusů byly v souladu s výsledky u HbA]_C. U prvosledové terapie bylo dosaženo statisticky a klinicky významně většího průměrného snížení FPG u obou skupin podstupujících léčení fixní kombinací ve srovnání s placebem a metforminem (obrázek 6). Byla pozorována časná odezva na terapii fixní kombinací; rozdíly mezi léčenými skupinami byly patrné od týdne 2 dvojnásobně slepé terapie stejně jako v době, kdy subjekty ještě podstupovaly vstupní zvyšování, kdy dostávaly pouze polovinu potenciální maximální dávky. Tato časná odezva na polovinu maximální dávky u monoterapie

-20CZ 304090 B6 u populace těžko léčitelných pacientů demonstruje výhody kombinované terapie pro pacienty používající kombinovanou terapii v časnějších vývojových fázích choroby.

Hemoglobin A,_c je převažující standardní měřítko celkové glykemické regulace a je glykemický markér, o kterém se zjistilo, že koreluje s dlouhodobými komplikacemi. Ačkoli hladina plazmové glukózy na lačno, stávající standard pro diagnózu diabetů, je rychlejším, běžnějším markérem, neposkytuje optimální vyhodnocení denní glykemické regulace. Bylo ukázáno, a intuitivně lze pochopit, že u diabetů typu 2 je hladina plazmatické glukózy nikoli na lačno lepší markér diabetické regulace než je FPG; také lépe koreluje s HbA_lc. Postprandiální hyperglykemie je raný markér metabolických defektů, které se objevují u diabetů typu 2 a přispívají k dysfunkci beta buněk. Bylo dokázáno důležité spojení mezi postprandiálními hladinami glukózy a kardiovaskulárními chorobami. Jestliže je normální glykémie cílem v prevenci dlouhodobých diabetických komplikací, pak monitorování a snížení postprandiální hladiny glukózy je racionální strategií pro zlepšení metabolické funkce a dosažení celkové regulace glukózy.

Při prvosledové terapii bylo dosaženo statisticky významně většího průměrného snížení absolutní postprandiální hladiny glukózy (63 až 65 mg/dl) u obou skupin podstupujících léčení fixní kombinací, než u placebo skupiny. Větší průměrné snížení absolutní hodnoty PPG bylo také dosaženo ve srovnání s monoterapii glyburidem (16 až 18 mg/dl) a metforminem (18 až 20 mg/dl) (obrázky 8A a 8B). Hodnota odchylky postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle oproti počáteční hodnotě na lačno jak pro skupinu léčenou nízkodávkovou (22,5 mg/dl), tak střednědávkovou (23,9 mg/dl) fixní kombinací byla pouze 56 až 59 % hodnoty u placeba (40,3 mg/dl), 59 až 63 % u glyburidu (38,2 mg/dl) a 75 až 81 % u metforminu (29,5 mg/dl). Vyhodnocení odchylky spíše než absolutní hodnoty ukazuje, že glyburid se podobá placebu, metformin dosahuje lepší snížení postprandiální hladiny glukózy než glyburid a placebo a že nízkodávková kombinace je nejsilnější u snížení odchylky postprandiální hladiny glukózy. Protože nejsou publikována žádná klinická data u kombinované terapie u populace dosud léčivy neléčených pacientů, tyto výsledky přispívají k porozumění vlivu léčebných možností v této fázi choroby. Tyto výsledky nemohly být skutečně předpovězeny ze změn pozorovaných u mnoha studií s populací s druhosledovou terapií.

Byly vyhodnoceny hladiny inzulínu na lačno i u postprandiálního stavu při prvosledové terapii (obrázek 7). Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u obou skupin léčených fixních kombinací (24 až 28,8 piu/ml) ve srovnání s placebem. Bylo pozorováno vyšší zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u skupiny léčené nízkodávkovou fixní kombinací (14,6 piu/ml) ve srovnání s monoterapii glyburidem a vyšší zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u obou skupin léčených fixní kombinací (21 až 25,8 piu/ml) ve srovnání s monoterapii metforminem. Při posuzování vlivu průměrných dávek u aktivní terapie na léčenou skupinu nemůže být inzulínová odezva vysvětlena samotnou sulfonylmočovinovou složkou při terapii fixní kombinací. Tato klinická data podporují předklinická práce s izolovanými pankreatickými ostrůvkovými buňkami, kdy bylo naznačeno, že metformin předchází hyperglykemícké desenzitizaci ostrůvkových buněk. Kombinace fyziologické a vhodně zvýšené inzulínové odezvy s odpovídajícím vyšším snížením odchylky hladiny glukózy naznačují, že kombinace zlepšuje účinnost pankreatu v odezvě na přísun glukózy ochranou funkce beta buněk a zlepšením inzulínové senzitivity.

Základní cíl při ošetřování pacientů s diabetem typu 2 je kromě agresivního léčení zvýšeného krevního tlaku a hladin tuků dosažení glykemické hladiny co možná nejvíce se blížící normálu nebo dosažení glykemických terapeutických cílů. Při terapii fixní kombinací byla vyšší odezva ve smyslu vyšší frekvence subjektů, které dosáhly terapeutických cílů a většího snížení absolutní hodnoty hladiny HbA,_c. U prvosledové terapie bylo u terapie fixní kombinací dosaženo vyšší frekvence subjektů, které dosáhly glykemického cíle HbA_lc < 7 % (66 až 71 %) ve srovnání s 60 % u monoterapie sulfonylmočovinou, 50 % u monoterapie metforminem a 20 % u placeba po 20 týdnech dvojitě slepé terapie. Přibližně 28 % subjektů u každé skupiny s fixní kombinací mělo snížení HbA|_t oproti počáteční hodnotě vyšší než 2 % ve srovnání s 16 až 17 % u každé skupiny

-21 CZ 304090 B6 podstupující monoterapii a 3 % u placeba. Za poznámku stojí, že tyto cíle nebyly dosaženy jednoduše vyššími celkovými dávkami medikamentů, ale nižší dávkou komplementárních složek. Průměrné konečné dávky dosažené u každé větve prvosledové terapie byly 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metforminu, nízkodávkové fixní kombinace 557/2,78 mg a střednědávkové fixní kombinace 818/4,1 mg. Pro změnu u HbA_]c v závislosti na počtu tablet není z patoíyziologického hlediska výsledek získaný s terapií fixní kombinací neočekávaný. Ukazuje, že existuje jasná odezva u všech dávkových hladin a že potřeba vyšších dávek koreluje s vyššími počátečními hodnotami HbA_lc. Obdobný vztah může být zjištěn pro glyburid až do celkové dávky 7,5 mg; nebyl zjištěn žádný jasný vztah pro terapii metforminem.

Tato data představují podporu použití nízkodávkové fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledového léčiva, které pomůže nej pravděpodobnější pacientovi dosáhnout terapeutického cíle bez ohledu na to, jak vysoké jsou jeho počáteční hladiny HbA_]c. Pro obě terapie fixní kombinací je průměrné snížení hladin HbAi_c oproti počátečním hodnotám větší u subjektů s vyššími počátečními hladinami. Tento jev nebyl pozorován u glyburidu, metforminu nebo placeba a nepředpokládá se, že by byl pozorován u jiných monoterapií. To demonstruje příspěvek složek nezbytný pro dosažení terapeutických glykemických cílů, když je počáteční hladina HbAi_c vyšší než 9 %. Ukázalo se, že monoterapie vykázala přibližně stejnou glykemickou odezvu pro počáteční hladiny HbA,_c < 9 %, zatímco u počáteční hladiny HbA]_C < 9 % terapie fixní kombinací vykázala další snížení hladiny HbAi_c.

Pro všechny subjekty zapojené do otevřené prvosledové fáze s dostupnými daty v alespoň dvou časových bodech byla průměrná počáteční hodnota HbA,_c 9,45 %. Do týdnů 13, 26 a 39 přibližně 50 až 55 % subjektů dosáhlo HbAi_c méně než 7 % a dalších 30 % dosáhlo HbA_lc < 8 %. Tento odezvový poměr a hodnota změny u snížení hladiny HbAi_c může být očekávána u kombinované terapie ale je zřídka k vidění u monoterapie antihyperglykemickými činidly. Základním znakem je to, které počáteční antihyperglykemické léčení dosáhne glykemický cíl HbAu < 7 u největšího množství pacientů. Tato data posilují potřebu opětného zvážení stávajících zásad léčení diabetů typu 2 a posouvají použití kombinované terapie do ranějších fází vývoje choroby.

U všech antihyperglykemických činidel jiných než metformin se typicky dosahuje nárůstu hmotnosti. Se zlepšenou glykemickou regulací se skutečně předpokládá zvýšení hmotnosti, neboť energie je spíše ukládána než ztrácena v důsledku slabé metabolické regulace, u terapie fixní kombinací byl pozorován minimální počáteční nárůst hmotnosti 1 až 2 kg; tato hodnota je srovnatelná s nárůstem hmotnosti 2 kg pozorovaným u prvosledové monoterapie glyburidem. U dvojnásobně slepé terapie po počátečním malém zvýšení zůstávala hmotnost stabilní a časem nevzrůstala.

Celkově nebyly zjištěny žádné klinicky nebo statisticky významné rozdíly mezi jakoukoli léčenou skupinou ve vztahu ke změnám profilu lipidů plazmy. Protože nejtěžší pacienti byli vyloučeni z testu proti placebu, menší změny v odezvě na terapii mohou být nedetekovatelné. Pacienti s prvosledovou terapií měli nedostatečnou glykemickou regulaci, ale dietou a cvičením bylo dosaženo posunu průměrné hladiny HbA_]c na 8,2 %. U subjektů léčených fixní kombinací nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na profil lipidů plazmy (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) nebo významné rozdíly ve srovnání s placebem nebo monoterapií glyburidem nebo metforminem.

Díky lepšímu porozumění vztahu mezi regulací diabetů a množstvím dlouhodobých komplikací je v současnosti cílem ošetření diabetů dosáhnout a udržet glykémii co nejvíce se blížící normálu. Postižení více defektů za použití léčiv se synergickým nebo komplementárním mechanismem působení intuitivně dává smysl dosažení terapeutického glykemického cíle. Zlepšené porozumění přirozené historie diabetů typu 2 naznačuje, že stávající zásady léčení připouštějící výskyt „poruchy“ před zavedením agresivnější strategie léčby by měly být znovu posouzeny. Dřívější nasazení nízkodávkové kombinované terapie, zvláště když použití nízkých dávek má za následek lepší snášenlivost, se proto zdá být důležitým terapeutickým přístupem, pokud má být dosaženo

-22CZ 304090 B6 cíle a má být udržena rovnováha. Fixní kombinace vyhodnocované v této studii umožňují současně nižší dávkování a usnadnění použití.

Terapie nízkodávkovou fixní kombinací metformin/glyburid je bezpečná a účinná pro dosažení a udržení glykemické regulace u pacientů s diabetem typu 2, kteří nedosahují dostatečné glykemické regulace pomocí diety a cvičení. Nasazení kombinované terapie časněji ve vývoji diabetů se jeví být klinicky spolehlivou alternativou ke klasickým zásadám léčení povolujícím selhání kroku rozumné terapie před nasazením agresivnější, ale klinicky spolehlivější strategie léčení. Ačkoli to nebylo hodnoceno v této krátkodobé studii, má pravděpodobně strategie dosažení co možná nejvíce normálních glykemických cílů vliv na zpomalení progrese procesu diabetické choroby a na oddálení propuknutí dlouhodobých diabetických komplikací. Podání fixní kombinace metforminu a glyburidu populaci pacientů léčených zásadně monoterapií bylo spojeno s klinicky významným zlepšením glykemické regulace bez příznaků nežádoucích metabolických účinků nebo co se týká bezpečnosti. Nebyla pozorována žádná klinicky významná hypoglykémie, žádný negativní vliv na lipidy plazmy a limitovaný počáteční nárůst hmotnosti byl následovaný během času stabilní hmotností. Synergie kombinace metforminu a sulfonylmočoviny je nepopiratelná; fixní kombinace metforminu a glyburidu je účinná při zlepšení glykemické regulace a představuje rozumnou volbu v antihyperglykemických prostředcích. Má se za to, že fixní kombinace zjednodušuje dávkování, lépe vyhovuje, a proto může vést k lepšímu přijetí terapie.

Nízkodávková (250/1,25 mg) fixní kombinace by mohla být počáteční startovací dávkou jako prvosledová terapie u dosud léčivy neléčených subjektů. K dosažení HbA_lc < 7 % může být poté dávka navýšena, jak je naznačeno.

Celkové závěry

Údaje o bezpečnosti a účinnosti získané z tohoto klinického programu vyhodnocující použití fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledové terapie u pacientů s diabetem typu 2 potvrzují následující:

- Procento subjektů, které přerušily terapii z důvodu hyperglykemie, bylo nižší u fixní kombinace metformin/glyburid ve srovnání s metforminem, glyburidem a placebem.

- Hypoglykemie a symptomy hypoglykemie se vyskytovaly méně často u kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg ve srovnání s kombinací metformin/glyburid 500/2,5 mg a glyburidem jako prvosledové terapie (obrázek 9).

- U prvosledové terapie byl výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků spojených s fixní kombinací nejnižší u kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg ve srovnání s kombinací metformin/glyburid 500/2,5 mg a metforminem (obrázek 10).

- Nebyly zjištěny žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality u subjektů, které dostávaly dlouhodobě fixní kombinaci metformin/glyburid v otevřeném uspořádání.

- Významně lepší účinnost u fixní kombinace metformin/glyburid při jakékoli dávkové síle, jak bylo dokázáno větší redukcí u všech glykemických parametrů (HbA_lc, postprandiální hladina glukózy, hladina glukózy a fřuktosaminu na lačno) ve srovnání s terapií placebem, glyburidem a metforminem.

- Synergický účinek nízkodávkové kombinace při postižení více metabolických defektů ke zlepšení funkce beta buněk a inzulínové senzitivity, jak je dokázáno postprandiální hladinou glukózy v plazmě a odchylkami hladin inzulínu, k dosažení zlepšené metabolické funkce a glykemické regulace.

-23CZ 304090 B6

- Vyšší frekvence pacientů podstupujících terapii fixní kombinací metformin/glyburid, kteří dosáhli glykemického terapeutického cíle HbA_lc < 7 %.

- Účinné glykemické snížení na terapeutické cíle pro jakoukoli počáteční hodnotu HbAi_c ve srovnání s terapií placebem, glyburidem a metforminem. Bylo ukázáno, že glyburid a metformin jako počáteční terapie mají stabilní glykemickou odezvu pro hladinu počátečních hodnot HbAi_c > 9 % zatímco terapie fixní kombinací metformin/glyburid vykazuje další dodatečné snížení u HbA_ic pro hladiny počáteční hodnoty HbAi_c > 9 %.

- Limitovaný počáteční nárůst hmotnosti doprovázející zlepšenou glykemickou regulaci srovnatelný s monoterapií glyburidem; avšak hmotnost zůstala během doby stabilní.

- Žádné nežádoucí účinky terapií fixními kombinacemi na profil lipidů (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) nebo významné rozdíly oproti placebu nebo monoterapii glyburidem nebo metforminem.

- Přijatelná účinnost a přijatelnost fixní kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg podporuje její použití jako počáteční startovací dávka u prvosledové terapie.

Výše uvedené výsledky jasně ukazují, že léčení diabetů pomocí nízkodávkové kompozice metformin/glyburid podle vynálezu (250 mg/1,25 mg) je alespoň ekvivalentní co do účinnosti s vysokodávkovou formou (500 mg/2,5 mg), přičemž má za následek snížení vedlejších účinků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku, obsahujícího nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu určeného pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy, kde kombinace metforminu a glyburidu obsahuje na 250 mg metforminu 1,25 mg glyburidu aje určena pro podávání, přičemž kombinace má takovou distribuci velikosti částic glyburidu, že nejvýše 25 % částic je menších než 11 pm a nejvýše 25 % částic je větších než 46 pm, s tím, že metformin je určen pro podávání v denní dávce od 250 do 750 mg a glyburid je určen pro podávání v denní dávce dané hmotnostním poměrem metforminu ke glyburidu odpovídajícím 200 : 1.
2. Použití podle nároku 1, kde nízkodávková kombinace metforminu a glyburidu je zpracována jako jednotková dávková forma.
3. Použití podle nároku 1, kde metformin určený pro podávání je v množství v rozmezí od 250 do 750 mg jednou až čtyřikrát denně za předpokladu, že maximální denní dávka metforminu je 750 mg za den, ale je větší než 250 mg, a glyburid je určen pro podávání v denní dávce dané hmotnostním poměrem metforminu ke glyburidu odpovídajícím 200 : 1.
4. Použití podle nároku 1, kde metformin je určen pro podávání v množství od 250 do 500 mg a glyburid je určen pro podávání v denní dávce dané hmotnostním poměrem metforminu ke glyburidu odpovídajícím 200 : 1.
5. Použití podle nároku 1, kde dávka metformin/glyburid 250 mg/1,25 mg je určena pro podávání jednou denně nebo dvakrát denně.

-24CZ 304090 B6
6. Použití podle nároku 1, kde nízkodávková kombinace, obsahující 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu má alespoň ekvivalentní účinek, jako má prostředek obsahující 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu, pro léčení diabetů ve vztahu ke snižování hladiny hemoglobinu A_lc, snižování inzulínové rezistence, zvyšování post-prandiálních hladin inzulínu a/nebo snižování post-prandiální odchylky hladiny glukózy, pro snížení výskytu nežádoucích vedlejších účinků, kterými jsou hypoglykemie a gastrointestinální vedlejší účinky.
7. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1, obsahujícího nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy, kde kombinace je určena pro podávání ve startovací denní dávce 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu.
8. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1, obsahujícího nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy, kde kombinace je určena pro podávání ve startovací denní dávce 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu dvakrát denně nebo 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu jednou denně.
9. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1, obsahujícího nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu pro prvosledové léčení diabetů typu 2 u lidských pacientů dosud neléčených léčivy, kde kombinace je určena pro podávání ve startovací denní dávce 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu.
10. Použití podle nároku 1, kde glyburid má takovou distribuci velikosti částic, že nejvýše 10 % částic je menších než 3 pm a nejvýše 10 % je větších než 40 pm.
11. Použití podle nároku 1, kde 50 % částic glyburidu je menších než 23 pm.
12. Použití podle nároku 1, kde glyburid má distribuci velikosti částic o hodnotě 25 % podsítného ne větší než 6 pm, o hodnotě 50 % podsítného 7 až 10 pm a o 75% hodnotě podsítného ne větší než 23 pm.
13. Použití podle nároku 1, kde startovací denní dávka je 250 mg metforminu/1,25 mg glyburidu nebo 500 mg metforminu/2,5 mg glyburidu.
14. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu nízkodávkového farmaceutického prostředku podle nároku 1, který obsahuje nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu, určeného pro snižování hladiny krevní glukózy u hyperglykemického lidského pacienta.
15. Použití metforminu a glyburidu pro výrobu nízkodávkového farmaceutického prostředku podle nároku 1, určeného pro snižování inzulínové rezistence a/nebo snižování hladiny hemoglobinu Aic a/nebo zvyšování post-prandiálních hladin inzulínu a/nebo snižování post-prandiální odchylky hladiny glukózy u lidského pacienta.