UA75583C2 - Спосіб лікування діабету - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу лікування першого ряду діабету II типу у хворого, що не приймав антидіабетичних препаратів раніше, як терапії першого ряду із застосуванням комбінованого препарату метформіну і глібуриду, в якому добова доза вживаного метформіну складає приблизно 160-750 мг, глібуриду – 0,5-15 мг, а гранулометричний склад глібуриду є таким, що розмір максимум 10% частинок складає менше 2 мкм і розмір максимум 10% складає більше 60%. Винахід також стосується способу зниження рівня глюкози в крові людини, хворої на гіперглікемію, способу зниження стійкості до інсуліну після їжі, способу зниження гемоглобіну А1с після їжі, способу підвищення рівня інсуліну після їжі, способу зменшення амплітуди зміни вмісту глюкози після їжі, у хворих, що не приймали препаратів раніше, із застосуванням вищезазначеного препарату.

Description

16. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що глі- ребує лікування, як терапію першого ряду комбі- бурид має такий гранулометричний склад: макси- нованого препарату метформіну і глібуриду, при- мум 1095 складають частинки розміром менше чому добова доза вживаного метформіну складає

Змкм і максимум 1095 складають частинки розмі- приблизно 160-750мг, глібурид застосовують у ром більше 40мкм. добовій дозі приблизно 0,5-15мг, а гранулометри- 17. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що глібу- чний склад глібуриду є таким, що розмір максимум рид має такий гранулометричний склад: максимум 1095 частинок складає менше 2мкм і розмір мак- 2595 частинок мають розмір менше 11мкм їі макси- симум 1095 складає більше боОмкм. мум 2595 частинок мають розмір більше 46бмкм. 24. Спосіб зниження гемоглобіну Аїс після їжі у 18. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що 5095 хворого, який полягає у введенні хворому, що не частинок глібуриду мають розмір менше 23мкм. приймав антидіабетичних препаратів раніше і пот- 19. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що глі- ребує лікування, як терапію першого ряду комбі- бурид має такий гранулометричний склад: прибли- нованого препарату метформіну і глібуриду, при- зно 2595 частинок нижньої фракції мають розмір не чому добова доза вживаного метформіну складає більше бмкм, приблизно 5095 частинок нижньої приблизно 160-750мг, глібурид застосовують у фракції мають розмір 7-10мкм і приблизно 7595 добовій дозі приблизно 0,5-15мг, а гранулометри- частинок нижньої фракції мають розмір не більше чний склад глібуриду є таким, що розмір максимум 23мМкКм. 1095 частинок складає менше 2мкм і розмір мак- 20. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що по- симум 1095 складає більше боОмкм. чаткова добова доза складає 250мг метфор- 25. Спосіб підвищення рівня інсуліну після їжі у мін/1,25мг глібуриду або 500 мг метформін /2,5мМг хворого, який полягає у введенні хворому, що не глібуриду. приймав антидіабетичних препаратів раніше і пот- 21. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що по- ребує лікування, як терапію першого ряду комбі- бічними ефектами, частота яких значно знижена, є нованого препарату метформіну і глібуриду, при- гіпоглікемія і/або шлунково-кишкові порушення, є чому добова доза вживаного метформіну складає діарея, нудота, блювання і/або біль у черевній приблизно 160-750мг, глібурид застосовують у порожнині. добовій дозі приблизно 0,5-15мг, а гранулометри- 22. Спосіб зниження рівня глюкози в крові людини, чний склад глібуриду є таким, що розмір максимум хворої на гіперглікемію, який полягає у введенні 1095 частинок складає менше 2мкм і розмір мак- хворому, що не приймав раніше антидіабетичних симум 1095 складає більше боОмкм. препаратів і потребує лікування, як терапію пер- 26. Спосіб зменшення амплітуди зміни вмісту глю- шого ряду терапевтично ефективної кількості ком- кози після їжі у хворого, який полягає у введенні бінованого препарату метформіну і глібуриду, хворому, що не приймав антидіабетичних препа- причому добова доза вживаного метформіну ратів раніше і потребує лікування, як терапію пер- складає приблизно 160-75О0мг, глібурид застосо- шого ряду комбінованого препарату метформіну і вують у добовій дозі приблизно 0,5-15мг, а грану- глібуриду, причому добова доза вживаного мет- лометричний склад глібуриду є таким, що розмір форміну складає приблизно 160-750мг, глібурид максимум 1095 частинок складає менше 2мкм і застосовують у добовій дозі приблизно 0,5-15мг, а розмір максимум 1095 складає більше бомкм. гранулометричний склад глібуриду є таким, що 23. Спосіб зниження стійкості до інсуліну після їжі у розмір максимум 1095 частинок складає менше хворого, який полягає у введенні хворому, що не 2мкм і розмір максимум 1095 складає більше приймав антидіабетичних препаратів раніше і пот- бомкм.

Даний винахід стосується способу лікування римання глікемії на рівні, якомога близькому до діабету ІІ типу у хворих, що раніше не приймали нормального для запобігання довготривалим мік- препаратів (не отримували лікування), в якому росудинним і артеріальним ускладненням, що ви- використовується препарат з низькою (малою) кликаються підвищеним вмістом глюкози в крові. дозою, котрий включає у себе метформін і глібу- Діагностика діабету значно змінилася, про що сві- рид. Препарат з низькою дозою, при лікуванні діа- дчать нові настанови АБА (Американської діабе- бету І типу за своєю ефективністю є принаймні тологічної асоціації) з діагностики і класифікації. практично еквівалентним препаратам, що містять Вибір пероральних терапевтичних засобів для вищі дози метформіну і глібуриду, але дає значно лікування цукрового діабету ІІ типу до недавнього менші побічні ефекти. часу був дуже обмежений. До 1995р. основу перо-

Бігуанідний антигіперглікемічний агент метфо- ральних діабетичних агентів у США складали су- рмін, описаний у (Патенті США Ме3174901), сього- льфонілсечовини. Сульфонілсечовини діють на дні випускається в США у формі його солянокислої один механізм гіперглікемії, збільшуючи секрецію солі (сіисорпадеф)), ВгізіоІ-Муєте ЗдцірЬ Сотрапу). інсуліну бета-клітиною. З 1995р. до «антидіабети-

Діагностика і лікування цукрового діабету ІЇ ти- чного оснащення» для лікування гіперглікемії до- пу зазнає дуже швидких змін. Сьогодні загально- бавляються три нових класи агентів. Метформін, прийнятим визнається важливість глікемічного бігуанід, діє на додаткові механізми гіперглікемії, контролю (контролю вмісту глюкози в крові). Ме- інгібуючи продукування глюкози в печінці і збіль- тою лікування діабету сьогодні є досягнення і підт- шуючи периферійне поглинання глюкози, знижую-

чи тим самим стійкість до інсуліну; тіазолідиндіони, рих глібурид має особливий розмір часток, як опи- такі як троглітазон, розиглітазон і піоглітазон, зни- сано нижче. жують периферичну резистентність (судин) до Посилання, в котрих описані комбінації мет- інсуліну; інгібітори альфа-глюкозидази, такі як ака- форміну і гліпізиду, є наступними: рбоза і міглітол, допомагають регулювати рух глю- ПІ Едмагав еї а!ї., ЮОіабеїез (46, Биррі. 1, 45А, кози після прийому їжі за рахунок усмоктування 1997), де описане лікування комбінацією гліпізид- вуглецю із харчових продуктів. Усі ці агенти пока- метформін зменшує зв'язування ліпопротеїну ни- зані для монотерапії, а деякі з них - для сумісного зької густини з артеріальними протеогліканами при застосування звичайно після того, як виявлено, що МОМ; монотерапія є недостатньою. І2І Сегаїм еї а)ї., Оіареїез (46, 5и,ррі. 2, 201А,

У 1995р. метформіном доповнили сульфоні- 1996), де повідомляється, що комбінація гліпізид- лсечовину при лікуванні хворих, у котрих не вда- метформін нормалізує глюкозу і підвищує чутли- валося досягти глікемічного контролю за допомо- вість до інсуліну при помірно контрольованій гіпе- гою монотерапії сульфонілсечовиною і було рінсулінемії; виявлено, що два агенти суттєво впливають на ІЗЇ Стоизе еї аї., Сігсшайоп (94, Мо. 8, Биррі. глікемічний контроль або зниження рівня гемогло- 1508, 1996), де описаний вплив лікування за до- біну-А1с. Різні механізми дії у випадку цільової помогою комбінації гліпізид-метформін на окисню- гіперглікемії є позитивним фактором і роблять су- ваність ГО. при МІОМ; місне застосування привабливим і раціональним. ІЗ Сегацш єї а!., Оіарейюіодіа (39, Зиррі. 1, А231,

Рецептурні дані показують, що близько 6095 мет- 1996), де повідомляється, що чутливість до інсулі- форміну використовується у сполученні з сульфо- ну підвищується після монотерапії за допомогою нілсечовиною. гліпізиду і його комбінації з метформіном;

Приклади комбінованих препаратів (комбіна- ІБ) Неамеп еї аї!., 9. Сіїп. Епаосгіпої!. Меїаб. (74, цій) метформіну і сульфонілсечовини -глібуриду Мо.5, 1020-26, 1992), де описане комбіноване ліку- (що зветься також глібенкламідом) описані в таких вання хворих на МІООМ за допомогою метформін- посиланнях: сульфонілсечовини у випадку глікемічного контро-

ИЇ Міжнародна заявка УМО 97/17975, опубліко- лю від посереднього до поганого; вана 22 травня 1997р. (Вагеїїї еї аї., п5ійшо сСепції ІЄЇ НоїІєпреск еї аї., Оіабегез (39, Биррі. 1,

З.Р.А.) і Патенті США Ме5922769, виданому на ім'я 108А, 1990), де описане лікування комбінацією

Вагеїї еї аї., (далі: Вагеїїї еї аіІ.), де описана комбі- гліпізид-метформін при МІОМ; нація глібенкламіду і метформіну у масовому спів- Ї/ Нашрі еї аїЇ., Мей. УУеїї (40, Мо.5, 118-23, відношенні 1:100, так що добова доза складає 1989), де описане лікування пероральною антиді- 15мг глібенкламіду і 1500мг метформіну, для ліку- абетичною комбінацією сульфонілсечовин з мет- вання діабету від початкової стадії до найважких форміном; його випадків, зокрема, у випадках вторинної не- ІВІ Репію еї аі. РАОСА. МЕЮО. (Вота) 31/6 достатності комбінації бенкламід-метформін НСІ у (289-301) 1975, де описана зміна ліпемічної карти- масовому співвідношенні більше 1:100; ни у хворих на діабет після лікування комбінацією

І(2І Мідпеїті еї аї., Ттеаїтепі ої МІООМ Раїйепів гліпізиду з метформіном; м/п Зесопаагу Райиге ю сСіурипде: Сотрагізоп ої ІЗЇ Рагодії еї аі., А27. МЕО. ІТАЇ. 132/5 (226-

Ше Айайоп ої Ейпег Мейогтіп ог Вед-Тіте МРН 235) 1973, де описані результати, отримані за до-

Іпзціїп то СіІуригіде (Лікування хворих на МІООМ у помогою комбінації гліпізиду і диметилбігуаніду у випадку вторинної недостатності глібуриду: порів- 40 випадках діабету. няння доповнення глібуриду метформіном або Інші комбінації метформіну з іншим антидіабе-

МРН інсуліном на ніч), Оіаресе апа Меїгароїїзте, тичним агентом описані у наступних роботах (по- 1991, 17, 232-234, де описане застосування комбі- силаннях). нації із 1,5г/добу метформіну і 15мг/добу глібуриду МЇ Патент США Ме5631224, який належить у лікуванні хворих на МІООМ з набутою недостат- Егепаїс еїаї., описує комбінацію меіфирміну з СІ Р- ністю лікування дозою 15мг/добу глібуриду. 1 (7-36) амідом або СІ Р-1 (7-37) чи його фрагмен-

ІЗ Ніодіпроїат еї аї., Юоширіє-Віїпа Та! ої том.

Мейогтіп іп Ше Тпегару ої Моп-Кейоїїс Оіареїгез (2| Міжнародна заявка УМО 98/57634 (5КВ) (Двічі сліпі дослідження з лікування метформіном описує спосіб лікування діабету із застосуванням некетотичного діабету) Тпе Меаїса! Ооцгтаї! ої комбінації тіазолідиндіону з метформіном. Тіазолі-

А!йвіганйа, Ацдиві 11, 1979, 154-156, де описане диндіоном при цьому може бути троглітазон, ци- лікування хворих на діабет, котрі вже одержували глітазон, піоглітазон або енглітазон, дози яких мо- 10-20мг/день глібенкламіду з 500мг метформіну жуть складати 2-12мг на добу, тоді як метформін двічі за день; автори (Ніддіпроїпат еї а!.) роблять може застосовуватися у добових дозах «до З000мг висновок, «що у деяких відібраних хворих на діа- на добу, у формі разових доз 500мг (наприклад, 2- бет стан недостатньо контролюється за допомо- З рази на добу) або 85Омг (2 рази на добу), в од- гою сульфонілсечовини, а значного поліпшення ному прикладі доза метформіну складає 500мг до діабетичного контролю можна досягти добавлен- 5 разів на добу.» ням малої дози метформіну в кількості 50Омг двічі ІЗЇ Патент США Мо5965584 (ТаКеда) описує на день»; комбінацію тіазолідендіонового енхансера (підси-

І4Ї Заявка на Патент США 09/353141, подана лювача) чутливості до інсуліну (такого як піогліта- 14 липня 1999р. (на основі |Європейської заявки зон) і метформіну. 98401781.4, поданої 15 липня 1998р.І), де описані Жодне з вище перелічених посилань не при- препарати, що містять метформін і глібурид, у кот- пускає застосування діабетичних комбінацій, що містять метформін як препарат першого ряду для бету І типу, що не регулюється або піддається лікування хворих, що раніше не одержували ліків. регулюванню лише за допомогою дієти або за до-

Декілька комбінацій метформіну і глібуриду помогою дієти і сульфонілсечовини (тобто терапії (глібенкламіду) постійного складу випускається першого або другого ряду). тепер за межами США. До їх числа входять (1) В інструкції до глібомету (сСіІЇротей), Італія, за- комбінації 400мг метформіну/2,5мг глібенкламіду значається добова доза від 2 таблеток, тобто (ві-Ендінсоп фірми Воепгіпдег в Аргентині і Ві- 80омг метформіну і 5мг глібенкламіду аж до 2г

Епдінсоп М в Італії; сіротеї фірми метформіну. В інструкції до глікоміду (сіусотіае),

Сиідонці/Мепагіпі в Домініканській республіці і в Італія, зазначається щоденна доза від 2 капсул,

Італії; МогтеїЇ фірми НМЕ у Греції і ЗХидоап-М фір- тобто 1000мг метформіну, аж до 2г метформіну і ми Ноеснпзві в Італії; сішсогей фірми З!ип Рпагта в 5мг глібенкламіду.

Індії; Вепсіатеї фірми Мопзапіо (Зеапе) в Індії; Згідно з даним винаходом створено спосіб лі- сСіІротеї фірми спцідойці в Лівані; сіротеї фірми кування діабету і, зокрема, діабету ІІ типу у хворо-

Вепіп Спетіе/Мепагіпі у Словацькій республіці і Ві- го, що не приймав раніше лікарських препаратів,

Ецдіисоп фірми Коспе в Уругваї); (2) комбінації який включає у себе як терапію першого ряду ста- 500мг метформіну/5мг глібенкламіду (сСіисогей дію уведення хворому, що не приймав раніше лі- фірми БЗип РІПагта в Індії; Вепсіатеї фірми карських препаратів, терапевтично ефективного

Мопзапіо (зеагіє) в Індії; ОисіїгоЇ фірми ОМ в Індії; фармацевтичного препарату з низькою (малою) і Ві-Ендіисоп М5 фірми ГакКкезіде (Коспе) в Мекси- дозою, який містить комбінацію метформіну і глі- ці); (3) комбінації 500мг метформіну/2,5мг глібен- буриду. Зазначена комбінація у кращому варіанті кламіду (Сіисотіде фірми МойКепі в Італії; Ві- забезпечує принаймні практично еквівалентну

Епйдінсоп М фірми ІакКкезіде (Коспе) в Мексиці) і ефективність при лікуванні діабету у хворих, що не

Оирієх фірми 572аро в Уругваї; і (4) комбінації 1г приймали раніше лікарських препаратів, порівняно метформіну/5мг глібенкламіду (51Ї-Могрога! фірми з комбінаціями метформіну і глібуриду, що засто- зЗііапе5 у Мексиці). совуються у більших дозах, котрі приписуються у

У поясненні до сСійсорпадефФф (метформін фір- звичайній медичній практиці для терапії першого ми Вгізіо! Муегз ЗздиіЇрр Сотрапу) у довіднику ліка- ряду при лікуванні діабету, але зі значно меншими ря за 1999 рік у розділі «Показання і застосуван- побічними ефектами. ня» зазначається, що глюкофаг (Сіпсорпаде) Згідно з однією з ознак даного винаходу добо- можна застосовувати разом із сульфонілсечови- ва доза прийому метформіну складає менше ною. Далі в розділі «Дозування і застосування» вбОомг. «Супутня пероральна терапія за допомогою глю- Слід розуміти, що препарат з низькою дозою, кофагу і сульфонілсечовини» зазначається, що який приймається у спосіб за даним винаходом, "якщо хворі не реагують на терапію за допомогою включає у себе початкову «низьку дозу» активних максимальної дози глюкофагу (монотерапія) про- компонентів лікарського препарату, котра є ниж- тягом часу до 4 тижнів, належить розглянути мож- чою за початкову дозу такої лікарської речовини, ливість поступового додавання - перорально - су- що звичайно призначається у загальноприйнятій льфонілсечовини при продовженні прийому медичній практиці у терапії першого ряду при ліку- максимальної дози глюкофагу... При сумісній (су- ванні діабету. Тобто вищезгаданий фармацевтич- путній) терапії із застосуванням глюкофагу і суль- ний препарат з низькою дозою містить низьку дозу фонілсечовини потрібний контроль вмісту глюкози метформіму і низьку дозу глібуриду, як визначено в крові може бути досягнутий за рахунок корекції у даному описі нижче. дози кожної лікарської речовини. Проте слід до- Відповідно до даного винаходу ефективність класти зусиль, щоб визначити максимально ефек- терапії першого ряду при лікуванні діабету у хво- тивну дозу кожної лікарської речовини для досяг- рих, що не приймали раніше лікарських препара- нення цієї мети". Рекомендована схема тів, досягається застосуванням фармацевтичного застосування глюкофагу: початкова доза 500мг препарату з низькою дозою, при цьому початкова двічі на день або З50мг один раз на день при ін- добова доза метформіну складає лише близько кременті підвищення дози 500мг щотижня або однієї п'ятої від початкової добової дози метфор- 850мг кожні два тижні аж до загальної кількості міну, застосовуваної у звичайній медичній практиці 200О0мг на день. як засіб терапії першого ряду для лікування діабе-

В інструкціях до бі-еуглюкону М (Ві-Ейдінсоп ту (тобто початкова добова доза складає лише

М) і сугуану М (Зйидиап М), вироблюваних в Ігалії, 160мг метформіну на день) аж до добової підтри- (400мг метформіну/2,5мг глібенкламіду) зазнача- мувальної дози метформіну, застосовуваної у зви- ється, що ці комбінації лікарських речовин засто- чайній медичній практиці як засіб терапії першого совуються у випадках первинної або набутої рези- або другого ряду при лікуванні діабету (тобто аж стентності до сульфонілсечовини (тобто як до 2000мг метформіну на день). Краще, якщо мак- препарату другого чи третього ряду) і що застосо- симальна добова підтримувальна доза метформі- вуються дози 1/2 таблетки на день з поступовим ну складає близько двох третин добової підтриму- збільшенням дози на 1/2 таблетки відповідно до вальної дози метформіну, застосовуваної у глікемічних змін до 4 таблеток на день. звичайній медичній практиці як засіб терапії пер-

В інструкціях до глібомету (Сійротеї 400мг шого ряду при лікуванні діабету. метформіну/2,5мг глібенкламіду) і глікоміду При здійсненні способу за даним винаходом (Сіусотіде: 500мг/2,5мг глібенкламіду), вироблю- початкова добова доза метформіну складає лише ваних в Італії, зазначається, що ці комбінації лі- близько 25-6095 від початкової добової дози мет- карських речовин застосовуються в лікуванні діа- форміну, застосовуваної у звичайній медичній практиці як засіб терапії першого ряду при ліку- зою», що використовуються у даному описі, у най- ванні діабету (тобто початкова добова доза мет- кращому варіанті здійснення стосуються препара- форміну складає 160-500мг, у кращому варіанті - ту, в котрому як початкова добова доза містяться 250-500мг). У разі необхідності початкову добову 250мг метформіну і 1,25мг глібуриду або 500мг дозу можна довести аж до добової підтримуваль- метформіну і 2,5мг глібуриду. ної дози близько 40-10095, краще близько 40-6095, До цього часу комбіновані препарати метфор- від величини підтримувальної дози, застосовува- міну з глібуридом звичайно за невеликим винятком ної у звичайній медичній практиці як засіб терапії застосовувалися як препарати (для терапії) друго- першого ряду при лікуванні діабету (тобто щоден- го ряду при лікуванні діабету ІІ типу. Добові дози, ної підтримувальної дози 320-2000мг, у кращому прийняті у звичайній медичній практиці для такої варіанті - 320-1200мгГг). терапії другого ряду, що застосовує комбіновані

У спосіб за даним винаходом фармацевтичний препарати метформіну з глібуридом постійного препарат з низькою дозою у кращому варіанті за- складу, становлять 3-4 таблетки, кожна з яких міс- стосовують у терапії першого ряду з такою добо- тить 400-500мг метформіну і 2-2,5мг глібуриду або вою дозою, щоб забезпечити менше приблизно приблизно 1200-2000мг метформіну і 6-10мг глібу- 8б0Омг метформіну на день, краще, якщо не біль- риду щоденно. ше, ніж приблизно 750мг метформіну на день, ще Як зазначалося вище стосовно глібомету краще, якщо не більше, ніж приблизно б0Омг мет- (Ссіротею) і глюкоміду (Сіисотіде) (комбінованих форміну на день, і з початковою дозою приблизно препаратів метформіну і глібуриду постійного 160-500мг метформіну на день, краще, якщо 250- складу), що виробляються в Італії, ці комбінації 500мг метформіну на день, у формі разової (одно- можна застосовувати у терапії першого ряду (хво- кратної) або розділених доз одна-чотири таблетки рі, що раніше не приймали лікарських препаратів) на день. при добовій дозі від 800-1000Омг до 2г метформіну і

Глібурид застосовують у формі початкової до- 5мг глібенкламіду (глібуриду). бової дози, що складає лише близько однієї п'ятої Вищезазначені дози можна позначити загаль- початкової добової дози, застосовуваної у звичай- ним поняттям (терміном) як «дози, приписувані у ній медичній практиці як засіб терапії першого або звичайній медичній практиці для терапії першого другого ряду при лікуванні діабету (тобто мініма- або другого ряду при лікуванні діабету». У деяких льна початкова добова доза глібуриду складає рефракторних (резистентних) випадках діабету лише 0,5мг). У разі необхідності початкову дозу може бути показано до 15мг глібуриду. глібуриду можна довести до величини його добо- Як зазначалося вище стосовно бі-еуглюкону М вої підтримувальної дози, застосовуваної у зви- (Ві-Ендінсоп М) фірми Воепгіпдег і сугуану М чайній медичній практиці як засіб терапії першого (Бидцап М) фірми Ноеспві (комбінованих препара- або другого ряду при лікуванні діабету (тобто мак- тів метформіну і глібенкламіду постійного складу), симум 15мг глібуриду на день). Краще, якщо мак- вироблюваних в Італії, ці комбіновані препарати симальна добова доза глібуриду складає прибли- застосовуються у терапії другого ряду у формі зно дві третини від добової підтримувальної дози добових доз, починаючи від 1/2 таблетки, тобто глібуриду, застосовуваної у звичайній медичній 200мг метформіну і 1,25мг глібенкламіду. Почат- практиці як засіб терапії першого ряду при ліку- кові або стартові малі (низькі) дози застосовують ванні діабету (тобто максимум 2,5-10мг глібуриду для того, щоб визначити, чи може хворий перено- на день). сити дані лікарські препарати. Крім того, очевидно,

Глібурид у кращому варіанті приймають з по- відсутніми є дані щодо відповідних клінічних дос- чаткової добової дози, яка складає лише близько ліджень з терапії першого ряду, які б підтверджу- 20-6095 від початкової добової дози глібуриду, вали застосування цих початкових доз. Такі почат- застосовуваної у звичайній медичній практиці як кові дози поступово підвищують - по 1/2 таблетки засіб терапії першого ряду при лікуванні діабету за раз - до 4 таблеток на день аж до досягнення (тобто мінімальна початкова доза цього компонен- ефективної дози. Отже початкова або стартова ту складає лише 0,5-3,5мг, краще, якщо 1,25 або доза 1/2 таблетки або 200мг метформіну і 1,25мг 2,5мг). Дозу глібуриду можна довести до добової глібенкламіду не розглядається у даному описі як підтримувальної дози, яка складає приблизно 40- «доза, що приписується у звичайній медичній 10095, краще, якщо приблизно 40-6095 від добової практиці для лікування діабету». підтримувальної дози глібуриду, застосовуваної у Авторами винаходу було несподівано виявле- звичайній медичній практиці як засіб терапії пер- но, що застосування комбінації метформіну і глі- шого ряду при лікуванні діабету (тобто максима- буриду у запропонований спосіб має такі переваги. льної добової дози 2-15мг і краще, якщо максима- Метформін у малій дозі є сенсибілізатором інсулі- льної добової дози 2,5-10мгГ). ну й ослабляє стійкість до інсуліну в печінці, м'язах

Вищезазначену добову дозу глібуриду можна і підшлунковій залозі. Комбінований зі зниженою застосовувати у формі однократної дози або роз- дозою препарат метформін-глібурид поводить ділених доз одну-чотири таблетки на день. себе у підшлунковій залозі як сенсибілізатор глю-

Метформін і глібурид можна готувати у формі кози, - він знижує токсичність глюкози у підшлунко- єдиної таблетки, яку можна використовувати у вій залозі і підсилює функцію підшлункової залози. формі однократної дози або багатократних (розді- Крім того, згідно з даним винаходом пропону- лених) доз один-чотири рази на день. ється спосіб лікування діабету, переважно діабету

Терміни «комбінація (комбінований препарат) ЇЇ типу у хворих, що не отримували лікування ра- з низькою дозою», «препарат з низькою дозою» ніше, який включає у себе стадію введення хворо- або «фармацевтичний препарат з низькою до- му, що не приймав лікарських препаратів, як засіб терапії першого ряду фармацевтичного препарату значених хворих при застосуванні фармацевтич- з початковою малою дозою, який містить комбіна- ного препарату з низькою дозою у запропонований цію метформіну і глібуриду. Такий комбінований спосіб, і фармацевтичного препарату зі значно препарат з початковою низькою дозою у кращому вищими дозами, частота гіпоглікемії і шлунково- варіанті забезпечує принаймні практично еквіва- кишкових побічних ефектів у хворих, що раніше не лентну ефективність при лікуванні діабету у хво- приймали препаратів, лікування яких здійснювало- рих, що не приймали препаратів раніше, порівняно ся зі значно вищими добовими дозами, є помітно з комбінованими препаратами метформіну і глібу- вищою, ніж у хворих, лікування яких здійснювало- риду, застосовуваними в дозах (включаючи почат- ся фармацевтичним препаратом з низькою дозою. кові дози), що приписуються у звичайній медичній Найкращі дози для застосування згідно з да- практиці для терапії першого ряду при лікуванні ним винаходом становлять 250мг метформі- діабету, але зі значно меншими побічними ефек- ну/1,25мг глібуриду і 500мг метформіну/2,5мг глі- тами. буриду.

Початкова добова доза метформіну складає Фармацевтичний препарат метформіну і глібу- лише 2095 від початкової добової дози метформі- риду з низькою дозою застосовується у первинній ну, застосовуваної у звичайній медичній практиці (початковій) терапії, яка є доповненням до дієти і при терапії першого ряду у лікуванні діабету, тобто фізичного навантаження з метою поліпшення глі- початкова добова доза у кращому варіанті здійс- кемічного контролю у хворих на цукровий діабет ІЇ нення складає приблизно 160-500мг, краще, якщо типу. початкова добова доза складає 250мг або 500мг. АБА пропонує як мету (завдання) лікування

Початкова добова доза глібуриду складає ли- НЬАТсе795 (АБА, Оіаресез5 Саге 21 ІЗиррі. 1): 523- ше 2095 від початкової добової дози глібуриду, 531, 1998), щоб знизити ризик ускладнень цукро- застосовуваної у звичайній медичній практиці при вого діабету ІЇ типу, включаючи серцево-судинні терапії першого ряду у лікуванні діабету, тобто захворювання і мікросудинні ускладнення. початкова добова доза у кращому варіанті здійс- Доза кращої комбінації метформін-глібурид нення складає приблизно 0,625-5мг, краще, якщо повинна індивідуалізуватися, виходячи як з ефек- початкова добова доза складає 1,25мг або 2,5мг. тивності, так і з переносності. її краще приймати

Крім того, згідно з даним винаходом пропону- під час їжі, і починати слід з малої дози, поступово ється спосіб зниження вмісту глюкози у плазмі її підвищуючи. В ідеальному випадку реакцію на надщесерце, зниження стійкості до інсуліну, зни- терапію слід оцінювати за допомогою НбБАТсес (глі- ження гемоглобіну А1с, підвищення рівня інсуліну козильованого гемоглобіну), котрий являє собою після їжі або зниження амплітуди зміни вмісту кращий індикатор тривалого глікемічного контро- глюкози після їжі у людини, хворої на діабет, який лю, а не тільки ЕРО. Метою терапії (терапевтич- включає у себе як терапію першого ряду хворих, ною метою, терапевтичним завданням) усіх хворих що не приймали раніше препаратів, стадію вве- на діабет ІІ типу повинно бути поліпшення глікемі- дення фармацевтичного препарату з низькою до- чного контролю, включаючи рівні ЕКО, вмісту глю- зою, який містить комбінацію метформіну і глібу- кози в плазмі після їжі і НБАТс до нормального або риду. якомога близького до нормального рівня. Хворих

При здійсненні способу за даним винаходом із перевіряють («титрують») до досягнення АВА- застосуванням фармацевтичного препарату з ни- мети - НрРАТс«795, дотримуючись рекомендацій зькою початковою дозою, який містить метформін і АБА щодо зміни (підвищення) дози аж до макси- глібурид, для лікування хворих на діабет, що не мальної рекомендованої дози ІАВА, Оіареїез Саге приймали раніше препаратів, було виявлено, що 21 ІЗиррі. 1|: 523-531, 1998). ефективність при лікуванні хворих, що не прийма- Для первинної терапії найкращою є початкова ли раніше препаратів, є принаймні еквівалентною, (стартова) доза комбінованого препарату метфо- а частота побічних ефектів (шкідливого впливу на рмін-глібурид 250мг/1,25мг один раз на день під шлунково-кишковий тракт і гіпоглікемії) є значно час їжі. Для хворих, у котрих базовий рівень (фон) нижчою порівняно з хворими, що отримували НЬА1с2995 або рівень глюкози натщесерце більше більш високі добові дози метформіну і глібуриду 200мг/дл, пропонується початкова доза (тобто початкові дози, що приписуються у звичай- 250мг/1,25мг двічі на день, краще під час сніданку і ній медичній практиці для лікування діабету). Ін- вечері. Збільшувати дозу бажано з інкрементом шими словами, хоч ефективність при лікуванні 250мг/1,25мг кожні два тижні аж до мінімальної діабету у хворих, що не приймали раніше препа- ефективної дози, необхідної для досягнення адек- ратів, яка визначається за зниженням у часі рівня ватного глікемічного контролю. Для хворих, що гемоглобіну АтТс (НБА1с) порівняно з базовим рів- потребують додаткового глікемічного контролю, нем, зниженням вмісту глюкози в плазмі натщесе- доза 250мг/1,25мг може бути замінена дозою рце (ГРО), підвищенням рівня інсуліну після їжі і 500мг/2,5мГг. зниженням амплітуди зміни вмісту глюкози після Нижче наведені кращі склади препарату мет- їжі (РРО), є практично еквівалентною у вищеза- формін-глібурид з низькою початковою дозою.

250/11,25 або 500/2,5 або 500/5,0 11111111 пнредієт/// ЇЇ 77777771 «Застосовується вироблювана промисловістю композиція для плівкового покриття, наприклад, Орайгу (Соіогсоп, ОК).

Особливо кращими є такі склади препарату метформін-глібурид з низькою дозою. 250/11,25 500/2,5 500/5,0 11111111 андедієнт ГГ!

Плівковепокриття?! 77777711 11117160 11111120 11111120 «Містить 99,595(мас.) метформіну НОСІ і 0,595(мас.) стеарату магнію. ««Застосовується вироблювана промисловістю композиція для плівкового покриття, наприклад, Ораагу (Соїіогсоп,

Ок.

Фармацевтичний препарат з низькою дозою, рій розмір часток глібуриду є таким, що максимум який містить комбінацію метформін-глібурид, го- 2595 часток є меншими 11мкм і максимум 2595 ча- тують у кращому варіанті за методиками, описа- сток є більшими 46бмкм. ними в (заявці Ме09/353141 на патент США, пода- Краще, якщо 5095 часток є меншими 23мкм. ній 14 липня 1999р| котра подає запит на Найкращою є комбінація метформіну і глібу- пріоритет у (Європейської заявки Ме98401781.4, риду, в котрій гранулометричний склад глібуриду є поданої 15 липня 1998рі|, причому зазначена заяв- таким, що розмір часток приблизно 2595 нижньої ка на патент США включена у даний опис як поси- (підгрохотної) фракції складає не більше бмкм, лання. розмір часток приблизно 5095 нижньої фракції

Фармацевтичний препарат з низькою дозою, складає 7-10мкм і розмір часток приблизно 75905-ї застосовуваний у способі за даним винаходом у нижньої фракції не перевищує 23мкм. твердій формі, наприклад, таблетки для перора- Використовуваний у даному описі термін «діа- льного прийому, у кращому варіанті містить комбі- бет» стосується діабету ІІ типу (або типу 2) або націю метформін-глібурид, описану в (заявці інсулін-незалежного цукрового діабету (МІООМ).

Ме09/353141 на патент США, поданій 14 липня Використовуваний у даному описі термін 1999рі, і як така містить глібурид, біодоступність «метформін» стосується метформіну або його котрого є порівняною з біодоступністю глібуриду, фармацевтично прийнятної солі, такої як соляно- що досягається при роздільному прийомі метфор- кисла сіль (гідрохлорид), метформінфумарат (21) і міну і глібуриду. Це досягається за рахунок вико- метформінсукцинат (2:1) згідно з описом у (заявці ристання глібуриду із заданим гранулометричним США Ме09/262526, поданій 4 березня 1992р.|; гід- складом. Тобто препарат метформін-глібурид міс- робромід, п-хлорфеноксіацетат або ембонатта тить комбінацію метформіну і глібуриду, в котрій інші відомі солі метформіну та моно- і двоосновних розмір часток глібуриду є таким, що максимум 10905 карбонових кислот, включаючи солі, описані в (Па- часток є меншими 2мкм і максимум 1095 часток є тенті США Ме31749011. Отже усі ці солі мають за- більшими бомкм. Кращий розмір часток глібуриду гальну назву «метформін». Краще, якщо метфор- є таким, що максимум 10956 часток є меншими мін, застосовуваний згідно з даним винаходом,

Змкм і максимум 1095 часток є більшими 40мкм. являє собою солянокислу сіль метформіну (гідро-

Такий конкретний інтервал розмірів часток глібу- хлорид, а саме сіль «метформін-гідрохлорид», що риду (гранулометричний склад) можна одержувати виробляється під назвою СісорпадеФ (торгова просіюванням або роздрібненням у повітростру- марка компанії Вгізіо!І-Муєг5 5дцїБЬ Сотрапу). минному млині. Вираз «значно ослаблена (знижена, зменше-

У другому варіанті здійснення винаходу твер- на) побічна дія», використовуваний у даному описі, да пероральна лікарська форма з низькою дозою стосується меншої поширеності випадків гіпоглі- містить комбінацію метформіну і глібуриду, в кот- кемії і неприємних шлунково-кишкових станів,

включаючи діарею, нудоту і блювання, і/або болі у добирати відповідно до віку, ваги і стану хворого, а животі, що спостерігаються при вживанні фарма- також згідно зі способом введення, лікарською цевтичного препарату з низькою дозою у хворих, формою, схемою прийому і бажаним результатом. що раніше не отримували препаратів, порівняно з Комбінований препарат метформіну або його хворими, що отримували ті самі активні компонен- солі і глібуриду можна готувати окремо, у кожному ти, котрі має фармацевтичний препарат з даним випадку, або у формі єдиного препарату, за допо- винаходом, але у більших дозах. могою відповідної технології.

Використовуваний у даному описі вираз «при- Склад препарату за даним винаходом у разі наймні практично (у значному ступені) еквівалент- необхідності може включати у себе один і більше на ефективність» при лікуванні діабету ІЇ типу сто- наповнювачів або ексципієнтів у кількості прибли- сується ефективності, з якою фармацевтичний зно 0-9095 (мас), краще, якщо приблизно 1-8095 препарат з низькою (зниженою, малою) дозою при (мас), таких як лактоза, цукор, кукурудзяний крох- лікуванні хворих, що не отримували препаратів маль, модифікований кукурудзяний крохмаль, ма- раніше, знижує і/або підтримує гемоглобін А1с ніт, сорбіт, неорганічні солі, такі як карбонат каль- (глікозильований гемоглобін) на рівні 795 або мен- цію і/або похідні целюлози, такі як деревна ше, знижує резистентність до інсуліну (підвищуючи целюлоза і мікрокристалічна целюлоза. рівень інсуліну після їжі) і/або знижує амплітуду Окрім наповнювачів або замість них у склад зміни (збільшення) вмісту глюкози після їжі (РРО) препарату можуть входити одне і більше зв'язую- порівняно з хворими, що приймали ті самі активні чих у кількості приблизно 0-3595, краще - у кількос- компоненти, що й у фармацевтичному препараті ті приблизно 0,5-3095 від маси композиції. У якості за даним винаходом, але у більших дозах. прикладів таких зв'язуючих, придатних для засто-

Використовуваний у даному описі вираз «амп- сування згідно з даним винаходом, можна назвати літуда зміни вмісту після (прийому) їжі» стосується полівінілпіролідон (молекулярною масою в межах різниці у вмісті глюкози між її рівнями після їжі приблизно 5000-80000, краще, якщо приблизно (РРО) і натщесерце (ЕРб). 40000), лактозу, крохмалі, такі як кукурудзяний

Фармацевтичний препарат з низькою дозою, крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, що містить метформін у комбінації з глібуридом, цукри, аравійську камедь, тощо, а також зв'язуюче можна вводити перорально в тій самій лікарській на основі воску у вигляді тонко роздрібненого по- формі або у вигляді роздільних пероральних лі- рошку (менше 500мкм), такого як пальмовий віск карських форм, або шляхом ін'єкції. (віск карнауби), парафін, спермацет, поліетилени

Вважається, що застосування метформіну в або мікрокристалічний віск. комбінації з глібуридом дає вищі антигіперглікемі- Якщо композиція повинна мати форму таблет- чні результати, ніж ті, яких можна було б досягти ки, то вона містить одне або більше мастил для при застосуванні кожної з цих лікарських речовин таблетування у кількості приблизно 0,2-895, краще, окремо, і вищий, ніж загальний адитивний антигі- якщо приблизно 0,5-295 від маси композиції, таке перглікемічний ефект, що викликається цими ліка- як стеарат магнію, стеаринова кислота, пальміти- рськими речовинами. нова кислота, стеарат кальцію, тальк, пальмовий

Метформін використовують у масовому спів- віск (віск карнауби), тощо. У числі інших підходя- відношенні з глібуридом в інтервалі приблизно від щих інгредієнтів, які в разі необхідності можуть 10001 до 101, краще - від 400:1 до 501, і ще кра- входити в склад препарату, можна назвати консе- ще - від 2001 до 1001. рванти, стабілізатори, антиадгезиви або кремнієві

При здійсненні способу за даним винаходом поліпшувачі текучості чи речовини, що сприяють застосовують фармацевтичний препарат або ком- проковтуванню, такі як двоокис кремнію марки позицію з низькою дозою, яка містить метформін і Буд, а також барвники Е0О і С. глібурид у сполученні з фармацевтичним носієм Таблетки можуть мати також шар покриття, що або розріджувачем. Фармацевтичний препарат з складає від 0 до приблизно 1595 маси композиції низькою дозою можна приготувати, використовую- таблетки. Шар покриття, що знаходиться над зов- чи підходящі тверді або рідкі носії чи розріджувачі і нішньою твердою фазою, яка містить замкнені в фармацевтичні добавки, які відповідають задано- ній частки внутрішньої твердої фази, може мати му способу застосування (введення). Фармацев- будь-який склад, звичайно застосовуваний у пок- тичний препарат з низькою (малою) дозою можна риттях, і включати у себе одну і більше плівкоут- вводити ссавцям, у тому числі людині, мавпам, ворюючих або зв'язуючих речовин, таких як гідро- собакам, тощо, перорально, наприклад, у формі фільний полімер, подібний таблеток, капсул, гранул або порошків, або ж його гідроксипропілметилцелюлозі, і/або гідрофобний можна уводити парентерально у формі препарату полімер, такий як нейтральний полімер ефірів ме- для ін'єкцій. Доза для хворих, що раніше не прий- такрилової кислоти, етилцелюлоза, ацетат целю- мали препаратів, така як описано вище, може вво- лози, співполімери полівінілового спирту і малеї- дитися у формі однократної дози або багатократ- нового ангідриду, полімери р-пінену, гліцеринові них (роздільних) доз 1-4 рази на день. ефіри деревних смол, тощо, і один або більше

Вищезазначені лікарські форми можуть вклю- пластифікаторів, таких як триетилцитрат, діетилф- чати у себе також потрібний фізіологічно прийнят- талат, пропіленгліколь, гліцерин, бутилфталат, ний носій, ексципієнт, мастило, буфер, антибакте- касторова олія і т. п.До складу як серцевини таб- ріальну речовину, наповнювач (наприклад, маніт), летки, так і покриття можуть входити алюмінієві антиоксиданти (аскорбінову кислоту або бісульфіт лаки для надання кольору. натрію), тощо. Як плівкоутворювачі застосовують системи із

Призначену для введення дозу слід ретельно одного або більше розчинників, включаючи воду,

спирти, такі як метиловий спирт, етиловий спирт терапії першого ряду, порівняно з монотерапією або ізопропіловий спирт, кетони, такі як ацетон окремо глібуридом і метформіном. або етилметилкетон, хлоровані вуглеводні, такі як На Фіг.3, 4 і 5 зображені діаграми зміни НЬАт1с метиленхлорид, дихлоретан і 1,1,1-трихлоретан. у часі при вживанні комбінованих препаратів мет-

У випадку використання барвника його засто- формін/глібурид постійного складу, застосовува- совують разом із композиціями із плівкоутворюва- них у терапії першого ряду, порівняно з тим самим ча, пластифікатора і розчинника. показником при монотерапії окремо глібуридом і

Кінцева лікарська форма являє собою пресо- метформіном. вану таблетку або тверду желатинову капсулу, На Фіг.б показана діаграма, яка відображає серед яких кращою є форма таблетки. Таблетка у зміну вмісту глюкози у плазмі натщесерце (ГРО) разі необхідності може мати плівкове покриття. залежно від числа таблеток комбінованих препа-

Загальна кількість лікарської речовини на станда- ратів метформін/глібурид постійного складу, за- ртну дозу повинна бути такою, щоб розмір лікарсь- стосовуваних у терапії першого ряду, порівняно з кої форми був вигідним для хворих. монотерапією окремо глібуридом і метформіном.

Фармацевтичний препарат у формі таблетки На Фіг.7 показана діаграма, яка відображає можна одержати у спосіб, описаний у (заявці початковий рівень інсуліну і рівень інсуліну після

Ме09/353141 на патент США, поданій 14 липня їжі при вживанні комбінованих препаратів метфо- 1999р.)|, який включає у себе такі стадії. рмін/глібурид постійного а) утворення гранул за методом вологого гра- складу, застосовуваних у терапії першого ря- нулювання суміші метформіну і глібуриду; ду, порівняно з монотерапією окремо глібуридом і р) змішування гранул з добавкою для таблету- метформіном. вання і розчинником, і На Ффіг.8А і 88 показані діаграми, які відобра- с) таблетування одержаної суміші. жають зміну амплітуди РРО у початковий момент

Суміш для утворення гранул містить зв'язуюче (базовий рівень) і після 20-тижневого вживання для гранулювання. Зв'язуючим для гранулювання комбінованих препаратів метформін/глібурид пос- у кращому варіанті є полівінілпіролідон, напри- тійного складу, застосовуваних у терапії першого клад, з молекулярною масою 45000. Полівінілпіро- ряду, у порівнянні з монотерапією окремо глібури- лідон можна застосовувати в кількості 2-495 від дом і метформіном. кінцевої маси таблетки. На Фіг.9 показана діаграма, яка відображає кі-

Після стадії гранулювання гранули можна про- лькості хворих, що повідомляли про симптоми сіяти і висушити. гіперглікемії при вживанні комбінованих препаратів

Далі гранули змішують з розчинником і добав- метформін/глібурид постійного складу, застосову- кою для таблетування. Розчинником може бути ваних у терапії першого ряду, порівняно з тим са- традиційний наповнювач, що звичайно застосову- мим показником при монотерапії окремо глібури- ється у готуванні таблеток, такий як мікрокристалі- дом і метформіном. чна целюлоза. Таблетуючою добавкою може бути На Фіг.10 показана діаграма, яка відображає звичайний матеріал, наприклад, стеарат магнію. частоту побічних ефектів у шлунково-кишковому

Одержувані в результаті таблетки можна у ра- тракті хворих при вживанні комбінованих препара- зі необхідності покривати полімером - тів метформін/глібурид постійного складу, засто- гідрофільною целюлозою - і тальком. Як полімер у совуваних у терапії першого ряду, у порівнянні з кращому варіанті застосовують 2- монотерапією окремо глібуридом і метформіном. гідроксипропілметилцелюлозу. У наведених нижче прикладах розглянуто

На Ффіг.1 і 2 зображені діаграми зміни вмісту кращі варіанти здійснення даного винаходу. гемоглобіну АтТс(НЬБАТс) у залежності від числа Приклади 1-3 таблеток комбінованих препаратів метфор- Таблетки, які містили комбінації метформін- мін/глібурид постійного складу, застосовуваних у глібурид, одержували так, як описано нижче.

Склад таблеток метформінгідрохлорид-глібурид 250мг/1.25мг, 500мг/2,5мг і 500мг/5мг

Плівковепокриття? 711111 Ї17171717171717176111111111Ї7111717171717112 |77717111711л12 «Містить 99,595 (мас.) метформін НОСІ ії 0,595 (мас.) стеарату магнію. ««Застосовують плівкове покриття на основі НРМС.

Таблетки метформінгідрохлорид-глібуриду у самого грануляту. Таблетку з нижчою дозою (ефе- співвідношеннях компонентів 250мг/1,25мг, ктивністю) пресували із половини маси таблетки, в 50Омг/2,5мг і 500мг/5мг пресували із одного і того яку комбінація метформінгідрохлорид-глібурид входила в кількості 500мг/2,5мг. Таблетки для клі- Таблетки покривали плівковою оболонкою у нічного застосування покривали плівкою гідрокси- перфорованій формі для покриття із застосуван- метилпропілцелюлози (НРМС). Плівкове покриття ням відповідної водної системи нефункціонально- не мало функціонального навантаження і створю- го плівкового покриття на основі НРМС до досяг- валося виключно з естетичних міркувань. Плівкове нення потрібної маси плівкового покриття. Типовий покриття клінічного продукту було прозорим. вміст плівкового покриття, створюваного на табле-

Процес вироблення клінічних лікарських форм тках, становив 295 (мас). здійснювали таким чином. Оцінка іп ммо прототипу комбінованих табле-

Натрійкроскармелозу і глібурид диспергували тованих препаратів полягала у визначенні розпо- разом, а потім перемішували з метформінгідро- ділу часток за розміром (гранулометричного скла- хлоридом і стеаратом магнію (99,5:0,595 (мас.)) у ду), потрібного для застосування у клінічній змішувачі з високим зсувом. Утворювана суха су- програмі для досягнення біодоступності комбіно- міш гранулювалася у змішувачі з високим зсувом у ваного продукту, порівняною з Мікроназою. Розпо- водному розчині повідону і просушувалася у су- діл часток за розміром у даній партії глібуриду шарці з псевдозрідженим шаром приблизно при описувався трьома сумарними (кумулятивними) 60"С до досягнення певного вологовмісту, який критеріями розміру: 2590 нижньої (підгрохотної) визначали за втратою маси при сушці. Висушений фракції, 5095 нижньої фракції (відомої також як гранулят роздрібнювали у млині з просіюванням і середньомасовий гранулометричний склад, змішували з мікрокристалічною целюлозою у ба- ММРБ) і 7595 нижньої фракції. Клінічна програма рабанному змішувачі. Стеарат магнію вводили як включала у себе в цілому шість серій (партій) ліка- мастило, використовуючи барабанний змішувач рської речовини, глібуриду, з 2595 нижньої фракції для одержання остаточної суміші для пресування. в інтервалі 4-7мкм, 5095 нижньої фракції в межах

Утворювану суміш пресували у таблетки пот- 8-14мкм і 7595 нижньої фракції в межах 17-26бмкм. рібної маси, виходячи із визначеного в ході проце- Усі шість серій (партій) глібуриду були синтезовані су вологовмісту у відповідному пресі для таблету- однією фірмою, Ргоїаптасо, при цьому чотири з вання. Теоретична маса таблетки (за складом них були роздрібнені на мікронному млині на фірмі композиції без поправки на вологовміст) станови- Рготагтасо. Розподіл чотирьох одержаних партій ла З0Омг для таблеток складу 250мг/1,25мг і б0Омг за гранулометричним складом поданий у таблиці для таблеток складу 500мг/2,5мг. нижче.

Дані гранулометричного складу партій лікарської речовини, глібуриду, що використовувалася м клінічній програмі 77711117 о5б6нижньої фракції | БОбенижньої фракції | УБбенижньої фракції -Зу нининидшжинниИннн:нининининнни нин нишнтнн,шжининишиннн:ниннининнни сн ниинишжиинишиннннинннининннн нини нинининнининн нини нини нини

АРозмір часток визначали за методом розсіювання лазерного випромінювання, посилання на метод ЯСЕМ 8532 (25М 248533).

Технічні умови, що пропонуються для грану- А. Стислий виклад (сутність) 5 клінічних прото- лометричного складу, включають у себе три сума- колів рних розмірних критерії, задані вище інтервалом (1) Мета (завдання) для припустимого середньомасового грануломет- Описані нижче дослідження були проведені з ричного складу (5095 нижньої фракції), верхньої метою порівняння глікемічного контролю при за- межі для нижньої квартилі (2595 нижньої фракції") і стосуванні двох різних доз комбінованого препа- верхньої квартилі (7595 нижньої фракції). Технічні рату метформін/глібурид постійного складу (опи- умови для гранулометричного складу, встановлені саних у Прикладах 1 і 2) і плацебо у хворих на для глібуриду, базувалися на гранулометричному цукровий діабет І! типу, які раніше не отримували складі глібуриду, використовуваного в досліджен- препаратів (не проходили лікування, первинних), У нях з біодоступності, на досвіді роботи з різними котрих дієта і фізичне навантаження не забезпе- партіями близького складу характеру розподілу чували адекватного глікемічного контролю. Дві часток за розміром (гранулометричного складу) дози різної сили оцінюваного комбінованого пре- промислового глібуриду і точності гранулометрич- парату постійного складу містили метформін у ного методу. Критерії розміру часток (грануломет- кількості 250мг з глібуридом у кількості 1,25мг |і ричного складу), описані нижче, підтвердили відт- 500мг метформіну з 2,5мг глібуриду. Глікемічний ворюваність розчинення глібуриду і біодоступність контроль (вміст глюкози) оцінювали за вмістом його із таблеток метформінгідрохлорид-глібурид. гемоглобіну Аїс (НБА1с), золотого стандарта для 25905 нижньої фракції розміром не більше бмкм визначення тривалості глікемічного контролю. При 5095 нижньої фракції розміром 7-10мкм цьому порівнювали середню величину зміни 7595 нижньої фракції розміром не більше НЬАтТс відносно базового рівня (фону) після 20- 23мМкКм. тижневого лікування (4 тижні з постійною дозою 1

Приклад 4 раз на день, 4 тижні зміна дози з підвищенням і 12 тижнів з постійною дозою). Фазу (період) лікування Обидві ці лікарські речовини виказують синергіч- продовжували ще 12 тижнів, щоб оцінити трива- ний ефект, знижуючи за комбінованого застосу- лість дії. вання рівень глюкози. Кожна з цих лікарських ре-

Вклад окремих компонентів комбінованого човин може використовуватися відокремлено як препарату постійного складу оцінювали шляхом терапевтичний засіб першого ряду. їх можна вико- порівняння глікемічних експрес-показників комбі- ристовувати в комбінації одна з одною, якщо мо- нованого продукту і монотерапевтичного лікування нотерапія із застосуванням однієї з них є недоста- через 4 тижні прийому постійної одноразової дози. тньою. На сьогоднішній день відсутні дані щодо

Глікемічний контроль досягався при аналогічній застосування комбінацій з низькою дозою як тера- частоті гіпоглікемії у випадку комбінованих препа- певтичного засобу першого ряду. ратів постійного складу у порівнянні з однією лише Очікувалося, що лікування таблетками комбі- сульфонілсечовиною або мав тенденцію до змен- нованого препарату постійного складу поліпшить шення шлунково-кишкових побічних ефектів порів- глікемічний контроль при терапії першого ряду у няно з одним лише метформіном. Глікемічний кон- хворих на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім троль досягався при тенденції до зменшення контролем за допомогою дієти і фізичного наван- побічних ефектів у порівнянні окремо з кожною таження. Очікувалося, що глікемічного контролю активною речовиною, Оцінювалися тенденції у можна досягти за нижчих доз, ніж ті, що викорис- рівнях гіпоглікемії, шлунково-кишкових симптомів і товуються у монотерапії, при порівняних або мен- лактату. ших можливих побічних ефектах індивідуальних (2) Місця досліджень і кількість об'єктів дослі- активних речовин і при простоті користування. джень Довільне (рандомізоване), двічі сліпе, плаце-

Для досліджень добирали первинних (що не бо-контрольоване дослідження хворих на цукро- проходили лікування раніше) хворих або хворих, вий діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним конт- що не приймали пероральних антигіперглікемічних ролем, що забезпечується дієтою і фізичним лікарських засобів протягом 2 місяців перед добо- навантажуванням, проводили для перевірки таких ром. Приблизно в 100 місцях досліджень в США припущень. було набрано максимум 800 людей. Добирали як 1. Вживання комбінованого препарату метфо- чоловіків, так і жінок у віці від ЗО до 78 років зі рмін/глібурид з постійною дозою протягом 20 тиж- встановленим цукровим діабетом І! типу, з зазна- нів (4 тижні з постійною дозою 1 раз на день про- ченою в історії хвороби ослабленою толерантні- тягом періоду В і 16 тижнів лікування протягом стю щодо глюкози або зі зміною вмісту глюкози періоду С) хворими на цукровий діабет ІІ типу з натщесерце, з неадекватним глікемічним контро- недостатнім глікемічним контролем за допомогою лем при дотриманні дієти і при фізичних наванта- дієти і фізичного навантажування буде викликати женнях. значне зниження НЬБА1с порівняно з плацебо. (3) Програма і тривалість досліджень 2. Вживання фіксованої дози комбінованого

Це дослідження тривало 34 тижні і являло со- препарату метформін/глібурид протягом 32 тижнів бою багатоцентрове, довільне, плацебо- хворими на цукровий діабет ІІ типу з недостатнім контрольоване, двічі сліпе, паралельне дослі- глікемічним контролем за допомогою дієти і фізич- дження, яке в разі потреби мало тривалу лікува- ного навантажування буде добре переноситися. льну стадію з відкритим міченням. С Завдання (4) Результати вимірювань (1) Основне (первинне)

Аналіз результатів вимірювань за періоди В і За 20 тижнів перорального вживання порівня-

С виконували після того, як одержували всі дані ти дію таблеток комбінованого препарату метфо-

З2--тижневого періоду довільно добраного ліку- рмін-глібурид з двома різними дозами (Приклад 1 і ання. 2), які титрують для оцінки глікемічного контролю

Основним (первинним) змінним показником за зниженням рівня НрАїс, з дією плацебо. ефективності було відхилення від базового рівня (2) Вторинні (містять наступні)

НЬБАТс у випадку двох комбінованих терапій у по- 1. Оцінити безпеку і переносність різних засо- рівнянні з плацебо після 20 тижнів довільного ліку- бів лікування після 20 і 32 тижнів довільної терапії. вання. Можна дося!ти глікемічного контролю при порівня-

Вторинні результати досліджень: ній частоті гіпоглікемії у випадку комбінованих - частота побічних реакцій, особливо гіпогліке- препаратів постійного складу у порівнянні із засто- мії, ї шлунково-кишкових побічних реакцій при різ- суванням однієї лише сульфонілсечовини, або при них способах лікування порівнювалася через 20 і зниженні числа шлунково-кишкових побічних ефе- 32 тижні довільної (рандомізованої) терапії; ктів порівняно із застосуванням одного лише мет- - кількість і співвідношення об'єктів дослі- форміну. джень, у котрих досягалася реакція глюкози на 2. Оцінити за 20 тижнів і за 32 тижні співвідно- терапію, оцінювали при різних способах лікування шення хворих зі сприйманням терапії глікемічного після 20 і 32 тижні довільної терапії; контролю при пероральному вживанні комбінова- - зниження вмісту глюкози натщесерце і за 2 ного препарату метформін/глібурид за кожною години після їжі оцінювали при різних способах схемою порівняно зі сприйманістю лікування, здій- лікування через 20 і 32 тижні довільної терапії. снюваного шляхом монотерапії метформіном, мо-

В. Логічне обгрунтування нотерапії глібуридом і при вживанні плацебо. Те-

Метформін і сульфонілсечовини, такі як глібу- рапевтичну реакцію (відгук на лікування, рид, є відомими й ефективними комбінованими сприйманість терапії) вмісту глюкози в плазмі ви- засобами лікування цукрового діабету І! типу. значали як ЕРО«126мг/дл (виходячи із сучасних норм АСА для ЕРО). Терапевтичну реакцію для йому препаратів і, отже, вклад окремих компонен-

НЬАТс визначали як НБАТсе7905. тів комбінованого продукту можна було оцінювати 3. Оцінити за 20 тижнів і за 32 тижні зниження за допомогою глікемічних експрес-параметрів. вмісту глюкози натщесерце і через 2 години після Вищезазначена 4-тижнева стадія одноразово- їжі і рівні інсуліну після перорального прийому го щоденного прийому постійної дози ілюструє комбінованого препарату метформін/глібурид кож- внесок окремих компонентів комбінованого препа- ного постійного складу зі зниженням вмісту глюко- рату постійного складу за допомогою експрес- зи натщесерце і через 2 години після їжі і рівнем показників. Глікемічний контроль оцінювали за інсуліну, що досягаються при монотерапії метфо- змістом фруктозаміну і глюкози натщесерце. рміном, монотерапії глібуридом і при прийомі пла- (3) Період С - 28-тижнева стадія двічі сліпого цебо. (контрольного) титрування і прийому постійної 4. Оцінити тривалість зниження рівнів НБАТс дози після 32-тижневого вживання комбінованого пре- Період С являв собою продовження стадії парату метформін/глібурид постійного складу. рандомізованого, двічі сліпого (контрольного) ліку- 5. Оцінити тривалу безпеку й ефективність вання. Хворих перевіряли («титрували», аналізу- комбінованого препарату метформін-глібурид пос- вали) на глікемічний контроль протягом перших 4 тійного складу. тижнів, після чого дозу підтримували на постійно-

О. Програма досліджень му рівні протягом 24-тижневого періоду лікування.

Було проведене багатоцентрове, довільне, по Аналіз на первинний результат, зміну порівняно з п'яти напрямках у паралельних групах, двічі сліпе, базовим рівнем НБАТс у випадку лікування двома плацебо-контрольоване дослідження антигіперглі- комбінованими препаратами (Приклади 1 і 2) від- кемічної активності таблеток комбінованого пре- носно плацебо проводили на 16 тижні періоду С, парату метформін/глібурид постійного складу як тобто через 20 тижнів рандомізованого, двічі слі- засобу терапії першого ряду хворих на цукровий пого лікування. Аналіз проводили саме в цей пері- діабет ІІ типу з недостатнім глікемічним контролем од, по-перше, з погляду на достатність відведено- (НБАТсе795) при дотриманні дієти і при наявності го на нього часу для стабілізації рівня НБАТс і, по- фізичного навантаження. Хворі або зовсім не друге, з погляду на безпеку, оскільки очікувалося, приймали препаратів раніше або не приймали що у випадку великого числа хворих, що приймали пероральні терапевтичні засоби протягом 2 міся- плацебо, виникне потреба припинити рандомізо- ців перед добором. Приблизно в 100 місцях США ване медичне дослідження внаслідок недостат- було відібрано максимум 800 хворих на цукровий нього глікемічного контролю у міру збільшення діабет з недостатнім глікемічним контролем, який тривалості експерименту. Хворі, котрі не припиня- визначався як НБАТс 7-1195 при дотриманні дієти і ли рандомізоване дослідження препарату у зв'язку при наявності фізичного навантаження. Мінімаль- з недостатньою ефективністю, продовжували на кількість хворих, потрібна для досягнення осно- приймати постійні дози в цілому 24 тижні з метою вного (первинного) результату, складала в цілому оцінки тривалості ефективності і з метою збору 500 хворих або 100 хворих на один напрямок. додаткових даних щодо безпеки і переносності.

Проте, добір хворих продовжували до 6 місяців, Дослідження залишалися сліпими, а хворі, що щоб набрати максимум 150 хворих на один на- припинили приймати довільно призначений для прямок з метою одержати додаткову інформацію них у процесі досліджень препарат, внаслідок його щодо безпеки. Програма досліджень включала у недостатньої ефективності, мали право почати себе три таких періоди. тривалу стадію відкритого міченого лікування ком- (1). Період А - Двотижнева дієта і плацебо бінованим препаратом постійного складу.

Вступна стадія Ця 28-тижнева стадія включала у себе почат-

Ця початкова стадія включала у себе інструк- ковий 4-тижневий відтинок титрування з метою таж стосовно достатньо калорійної, підтримуючої підвищення глікемічного контролю і наступну, 24- вагу, розумної дієти при діабеті, що узгоджується з тижневу стадію з постійною дозою. Аналіз для нормами АбБА, або збалансованої дієти, котра міс- одержання первинного, основного результату про- тить приблизно 5595 вуглеводнів, 2090 білків і 2590 водили на 16 тижні періоду С. Хворих перевіряли, жирів. Переносність прийому численних капсул і щоб припинити прийом довільно призначеного для таблеток оцінювали за допомогою плацебо. Хво- них у ході досліджень препарату внаслідок його рих забезпечували побутовими вимірювачами вмі- недостатності з боку глікемічного контролю, почи- сту глюкози разом з інструкцією з їх користування. наючи з візиту С1 і закінчуючи візитом С85. Відсу- (2) Період В - 4-тижнева стадія, двічі сліпе тес- тність достатньої ефективності перевіряли у хво- тування з постійною дозою, вживаною 1 раз на рих під час візиту С113 і всіх подальших день відвідувань аж до завершення рандомізованого

З періоду В починається стадія довільного, лікування. Призначення довільного препарату для двічі сліпого, паралельного 4-стороннього холос- досліджень і надалі здійснювалося всліпу. У хво- того дослідження (лікування). Відібраних хворих рих, які продовжували приймати довільно призна- рандомізували (довільно розподілили) по одному з чений для них препарат, стадія прийому постійної п'ятьох напрямках досліджень - плацебо, моноте- дози тривала у цілому 28 тижнів, що дозволяло рапія глібуридом, монотерапія метформіном і два оцінювати тривалість ефективності (тривалість дії) комбінованих препарати метформін/глібурид пос- і збирати додаткові дані щодо безпеки і перенос- тійного складу з різною величиною (силою) дози ності. Хворих перевіряли з приводу припинення (Приклади 1 і 2). Протягом 4-тижневого періоду експериментального лікування внаслідок недоста- підтримувався режим однократного добового при- тності глікемічного контролю під час або після від-

відування С1 (тиждень 0, період С). ту з високою дозою метформін/глібуриду (500/2,5),

Дозування про що свідчить таке:

Досліджуваними у цьому експерименті препа- (1) реакція на терапію (терапевтичний відгук) ратами (препарати для досліджень) були плацебо, вмісту гемоглобіну Аїс, а саме зменшення рівня глібурид, метформін, метформін/глібурид НЬАТс нижче 795 (від середнього базового рівня 250мг/1,25мг і метформін/глібурид 500мг/2,5мг. З 8,290) на 20 тижні (Фіг.1, 2 і 3), на 20 і 32 тижнях і метою проведення сліпого експерименту дане при останньому візиті (Фіг.4 і 5); дослідження включало у себе «почетверену» хо- (2) реакція на терапію (терапевтичний відгук) лосту програму. Хворих, що відповідали критерію вмісту глюкози у плазмі натщесерце (ГРО), а саме включенню в програму і не мали ніяких ознак для зменшення РРО нижче 126мг/дл через 20 тижнів виключення їх із програми, і що задовольняли глі- (від базового рівня близько 175мг/дл), як показано кемічним критеріям періоду А, відбирали для учас- на Фіг.6; ті у періоді А. (3) терапевтична реакція рівнів інсуліну після

Період А їжі, а саме підвищення рівнів інсуліну після їжі до

Цей період був сліпим із застосуванням пла- 19-25мкмОд/мл (міжнародні мікроодиниці/мл), цебо з метою випробувань того, як переноситься Фіг.7; проковтування численних капсул і таблеток, окрім (4) терапевтична реакція амплітуди зміни вміс- оцінки узгодженості з «почетвереною» холостою ту глюкози після їжі (РРО) (яка являє собою різни- програмою. Хворі отримували набори, які включа- цю рівнів глюкози після їжі і натщесерце у плазмі), ли у себе чотири флакони з плацебо, що відпові- а саме зниження відхилення рівня глюкози після дали препарату для досліджень. їжі на 20 тижні до 17,7 для комбінованого препара-

Тиждень 0 (Візит АТ) - Хворих інструктували як ту («комбо») 500мг/2,5мг і до 20,8 для «комбо» приймати 1 капсулу чи таблетку з кожного флако- 250мг/1,25 мг порівняно з 15,2 для метформіну і ну під час першого сніданку. 6,8 для глібуриду (фіг.вА і 88).

Тиждень 1 (Візит Ав) - Хворих інструктували як У той же час вищеописані результати, що ха- приймати 1 капсулу чи таблетку з кожного флако- рактеризують ефективність при дослідженні пре- ну під час сніданку і другу капсулу чи таблетку з парату з низькою дозою згідно з даним винаходом кожного флакону під час вечері. (Приклад 1), досягаються за зниженої частоти по-

Період В бічних ефектів (Фіг.9 і 10).

По завершенні сліпої вступної стадії (період А) Як можна бачити на фіг.9, частота гіпоглікемії починалося лікування «кваліфікованих» хворих при застосуванні препарату з низькою дозою за відповідно до рандомізованої двічі сліпої стадії даним винаходом (Приклад 1) складає менше (період В). Під час візиту А15/В1 хворих довільно приблизно 1/3 від частоти гіпоглікемії у відомому розділяли на групи, які отримували один раз під випадку вживання препарату з високою дозою час сніданку плацебо, глібурид 2,5мг, метформін (Приклад 2), застосовуваного у загальноприйнятій 500мг, метформін/глібурид 250мг/1,25мг або мет- медичній практиці для лікування діабету. формін/глібурид 500мг/2,5мг. Однократна добова Як можна бачити на Фіг.10, частота шлунково- доза залишалася постійною в цілому протягом 4 кишкових побічних ефектів при застосуванні пре- тижнів. парату з низькою дозою за даним винаходом

Період С (Приклад 1) складає менше 20905 від частоти цих

По завершенні 4-тижневої стадії з однократ- ефектів у випадку вживання препарату з високою ною постійною добовою дозою (період В) хворі дозою (Приклад 2), застосовуваного у загально- продовжували ту саму рандомізовану (довільно прийнятій медичній практиці для лікування діа-ету. призначену) терапію у ході 28-тижневої стадії ліку- Розглянемо тепер вищенаведені результати вання: титрування/постійна доза (період С). Дію більш докладно. лікарської терапії перевіряли (титрували) під час Обговорення результатів досліджень візитів С1, С15 і С29. Дозу препаратів давали під Для розвинення клінічного діабету ІІ типу пот- час першого прийому їжі вранці і під час вечері. рібні час і наявність численних фізіологічних по-

Досягнуті потенціальні максимальні дози містили рушень, які вже спостерігалися до того моменту, 10мг глібуриду, 2000мг метформіну, 1000мг/5мг коли у більшості хворих було поставлено діагноз - препарату метформін/глібурид і 2000мг/10мг пре- діабет. Вибір пероральних терапевтичних засобів парату метформін/глібурид. Після 4-тижневого для лікування діабету ІІ типу ще кілька років тому «відтинку титрування» під час періоду С хворі про- був дуже обмеженим. Крім того, передбачається, довжували приймати постійну дозу випробуваного що при поступовому розвиненні захворювання з медикаменту решту часу періоду С. часом усі пероральні антигіперглікемічні засоби

Якщо досягався адекватний (достатній) гліке- стають менш ефективними, що призводить до не- мічний контроль або максимальна доза, то кіль- достатнього для хворого глікемічного контролю. кість лікарської речовини не збільшували, а тільки Комбінована терапія традиційно була показа- зменшували у випадку документованої гіпоглікемії. на як терапія ІЇ ряду, якщо виявлялося, що ліку-

Результати досліджень вання одним первинним агентом є неефективним,

Результати, одержані в ході вищеописаних тобто призводить до так званої «первинної невдачі досліджень, показують, що при прийомі препарату (недостатності)», або після того, як ефективні спо- метформін/глібурид з низькою дозою (250/1,25) чатку агенти стають неефективними у підтриманні згідно з даним винаходом глікемічний контроль, контролю рівня глюкози - явище, що зветься «вто- що досягається, є принаймні практично еквівален- ринною невдачею (недостатністю)». Не доведено, тним глікемічному контролю при прийомі препара- що перехід від однієї невдалої монотерапії до аль-

тернативної монотерапії є ефективним на шляху Безпека досягнення глікемічного контролю; було продемо- Як засіб терапії першого ряду оцінювали дві нстровано, що лише добавлення другого агента з дози різної сили препарату метформін/глібурид; відмінним механізмом дії дає поліпшення глікеміч- сили низької дози (250мг/1,25мг) і середньої дози ного контролю. Якщо прийняти до уваги, що поєд- (500мг/2,5мг) порівнювали з плацебо, глібуридом і нання стійкості до інсуліну і відносної недостатно- метформіном. На стадії двічі сліпого дослідження сті секреції інсуліну є патофізіологічною основою діарея була найбільш поширеним зворотним ефе- діабету ІІ типу, то слід очікувати, що комбінації ктом (АЕ) у тих хворих, які піддавалися монотера- агентів мають більші терапевтичні можливості. пії з метформіном або комбінованій терапії. Проте

Тобто як клінічний досвід, так і патофізіологічні важливо, що частота шлунково-кишкових АЕ була ознаки підтверджують застосування комбінованого нижчою в групі, що отримувала комбінований пре- лікування на більш ранній стадії захворювання. парат постійного складу з низькою дозою, ніж у

Хоча комбінований препарат з метформіну і групі метформін-монотерапії (як це можна бачити глібуриду постійного складу не є новим і, як згаду- на Фіг.10). Припинення експерименту через АЕ валося вище, за межами США випускаються різ- також траплялося рідше в групі, що приймала номанітні його форми для терапії першого і друго- комбінований препарат постійного складу з низь- го ряду, застосування комбінованого кою дозою, порівняно з іншими активними лікарсь- терапевтичного препарату з низькою або помірною кими засобами. Припинення експерименту внаслі- дозою як засобу терапії першого ряду для хворих, док недостатнього глікемічного контролю найрідше що не приймали препаратів раніше (первинних зустрічалося в обох групах з комбінованим препа- хворих), дотепер в широких контрольованих кліні- ратом постійного складу, а важка гіпоглікемія в чних дослідженнях не вивчалося. Лікування до таких дослідженнях не спостерігалася. Частота досягення майже нормальної глікемії, з скарг на випадки гіпоглікемії була найвищою в гру-

НиАТїсе795, рекомендованої АСА, є завданням пі, що приймала комбінований препарат постійно- будь-якої антигіперглікемічної терапії. Проте при го складу з середньою дозою, тоді як у групі з ни- тривалому захворюванні на діабет і розвиненні зькою дозою спостерігалася нижча частота захворювання один агент може не забезпечити (гіпоглікемії), ніж у випадку глібурид-монотерапії ефективність, необхідну для здійснення основного (Фіг.9). Невелике підвищення рівнів лактату спос- завдання, навіть якщо діагноз «діабет» у цих хво- терігалося в усіх групах, що приймали метформін, рих поставлений уперше. Дані, наведені у цьому але у цьому дослідженні не було виявлено жодно- описі, доводять, що комбінований препарат (про- го випадку молочнокислого ацидозу. дукт) метформін/глібурид постійного складу з ни- На стадії досліджень з відкритим міченням зькою дозою є безпечним і гарантує ефективний хворих можна було безпосередньо включати в вміст антигіперглікемічних речовин, необхідний число піддослідних, якщо за глікемічними показни- для того, щоб досягти при лікуванні рекомендова- ками вони не підходили для двічі сліпої стадії. ної АВА глікемічної мети у хворих, що раніше ліку- Хворих можна було включати у стадію з відкритим вання не отримували. міченням, якщо вони передчасно припиняли екс-

Як засіб терапії першого ряду один єдиний перимент на двічі сліпій стадії через брак глікеміч- склад комбінованого препарату метфор- ного контролю або після того, як вони завершува- мін/глібурид зі співвідношенням метфор- ли двічі сліпу стадію. На стадії дослідження з мін/глібурид -200/1 оцінювали, використовуючи відкритим міченням графік АЕ був аналогічним дві дози різної сили - низьку дозу (метфор- графіку АЕ, що спостерігався на двічі сліпій стадії, мін/глібурид «250мг/1,25мг) і середню дозу (мет- причому найчастіші АЕ відбувалися в системах формін/глібурид «500мг/2,5мг). Дві дози різної си- того самого складу. У групі, що приймала комбіно- ли комбінованого препарату метформін/глібурид ваний препарат з низькою дозою, також спостері- постійного складу порівнювали з плацебо у двічі гався найбільш сприятливий щодо загальної без- сліпому дослідженні, монотерапією за допомогою пеки графік порівняно з групою, яка приймала глібуриду і монотерапією за допомогою метформі- середню дозу. ну. Середні кінцеві дози, що досягалися у кожному Як у хворих з уперше діагностованим діабе- з напрямків досліджень (за допомогою кожного із том, так і в хворих з недостатнім (неадекватним) засобів), складали близько 5,Змг глібуриду, 1307мг контролем повна діаграма безпеки і переносності, метформіну, 557/2,78мг комбінованого препарату що спостерігалася в двічі сліпих дослідженнях, метформін/глібурид постійного складу з низькою була такою, як очікувалося на основі клінічного дозою (250мг/1,25мг) і 818мг/4,1мг комбінованого досвіду застосування метформіну і глібуриду. У препарату метформін/глібурид постійного складу з цій клінічній програмі не спостерігалося ніяких но- середньою дозою (500мг/2,5мг). При застосуванні вих або несподіваних випадків чи лабораторних як засобу терапії першого ряду комбінований пре- аномалій. Проміжні аналізи тривалих досліджень з парат метформін/глібурид постійного складу давав відкритим міченням додатково підтверджували статистично значуще поліпшення глікемічного кон- сприятливий для безпеки профіль, що спостеріга- тролю порівняно з метформіном, глібуридом або вся на короткочасних стадіях досліджень. Зокрема плацебо. Проміжні дані лікування з відкритим мі- у випадках комбінованого препарату з низькою ченням підтверджують клінічну корисність ліку- дозою графік безпеки/переносності був найбільш вання за допомогою комбінованого препарату пос- сприятливим порівняно з іншими схемами, що ви- тійного складу більш різноманітної з точки зору користовувалися в цій програмі. глікемії популяції хворих і протягом більш три- валого часу. Ефективність

Двічі сліпа терапія першого ряду показала ста- міном (Фіг.б6). Спостерігалася більш рання реакція тистично значуще середнє зниження вмісту гемо- на лікування комбінованим препаратом постійного глобіну АТС(НБАТс) 1,395 порівняно з плацебо в складу; відмінності в піддослідних групах ставали обох групах, що приймали комбінований препарат очевидними на другому тижні двічі сліпої терапії - постійного складу, - середнє зменшення порівняно у часі, коли хворі ще проходили початкове титру- з базовим рівнем складало близько 1,595. Хоча в вання і одержували половину потенційної макси- усіх групах, що одержували активні лікарські речо- мальної дози. Ця ранішня стадія резистентної по- вини, досягався прийнятний глікемічний контроль, пуляції хворих при половині дози від максимальної в обох групах з комбінованим препаратом постій- для монотерапії демонструє перевагу комбінова- ного складу досягалося велика середня величина ної терапії для хворого і застосування комбінова- зниження рівня НЬБАїс порівняно з метформін- ного препарату на більш ранній стадії хвороби. терапією або глібурид-терапією. Тривалість анти- Гемоглобін Аїс є поширеним стандартним гіперглікемічної дії спостерігалася в усіх групах критерієм повного глікемічного контролю і являє активного лікування (глібурид, метформін, метфо- собою глікемічний маркер, котрий, як виявилося, рмін/глібурид 250мг/1,25мг, метформін/глібурид корелює з тривалими ускладненнями. Хоча вміст 50Омг/2,5мг), що видно по збереженню середнього глюкози в плазмі натщесерце, сучасний стандарт рівня НБАТс, починаючи з 20 тижня (6,64905, 6,79905, для діагностики діабету, є більш вигідним марке- 6,6995, 6,4495) аж до 32 тижня (6,7895, 6,9695, ром, таким, що перевіряється швидше, він не дає 6,8790, 6,68905) двічі сліпої терапії нижче терапев- оптимальної оцінки циркадного глікемічного конт- тичної цілі 790 (Фіг.З і 4). ролю. Показано й інтуїтивно зрозуміло, що вміст

Проміжні дані терапії першого ряду з відкри- глюкози в плазмі після їжі є при діабеті І! типу тим міченням показують, що у безпосередньо віді- кращим показником діабетичного контролю, ніж браних хворих середня величина НЬБА1с (базовий ЕРО. Цей показник також краще корелює з НБА16б. рівень) складала 10,695, а для хворих з підходя- Гіперглікемія після прийому їжі є раннім показни- щими даними середня величина зниження рівня ком метаболічних порушень, що виявляються при

НЬАТс 3,595 досягалася при величині НБА1с 7,190 діабеті ІІ типу, і робить внесок у дисфункцію бета- за 26 тижнів. Серед хворих, безпосередньо зара- клітин. Показаний важливий зв'язок між рівнями хованих для участі у терапії з відкритим міченням, глюкози після їжі і серцево-судинним захворюван- 8795 одержували середню дозу 500мг/2,5мг комбі- ням. Якщо нормальна глікемія є метою при запобі- нованого препарату постійного складу як засіб ганні тривалим ускладненням діабету, то моніто- початкової терапії і до часу проміжного протоколу ринг і зниження рівня глюкози після їжі являє середня доза комбінованого препарату постійного собою розумну стратегію поліпшення метаболічної складу метформін/глібурид становила функції і встановлення повного контролю над рів- 1569мг/7,85мг. У хворих з даними, підходящими нем глюкози. для стадії лікування з відкритим міченням, які за- Як терапія першого ряду статистично значуща, вершували двічі сліпу стадію лікування і продов- більш висока середня величина зниження абсолю- жували його на стадії з відкритим міченням, сере- тного вмісту глюкози після їжі (63-65мг/дл) спосте- днє значення НЬБАїс 3,595 на базовому рівні рігається в обох групах, що одержували комбіно- складало 8,32. В усіх хворих, що отримували ліку- ваний препарат постійного складу, порівняно з вання протягом 13 тижнів, досягалася середня групою плацебо. Одержують також більш високі величина зниження рівня НЬБАТс 1,7695 при серед- середні значення зниження абсолютного РРО по- ній величині НЬБАїТс 6,5695. Із числа хворих, що рівняно з монотерапією глібуридом (16-18мг/дл) і завершували двічі сліпу стадію досліджень і про- метформіном (18-20мг/дл) (Ффіг.ЗА і 88). Відхилен- довжували лікування на стадії з відкритим мічен- ня рівнів глюкози через 2 години після їжі від базо- ням, 7895 одержували низьку дозу (250мг/1,25мгГ) і вого рівня натщесерце в обох групах, що отриму- 2295 одержували середню дозу (500мг/2,5мг) ком- вали низьку дозу (22,5мг/дл)у і середню дозу бінованого препарату постійного складу як засобу (23,9мг/дл)у комбінованого препарату постійного початкової терапії. Середня доза комбінованого складу, становить лише 56-5995 від плацебо препарату постійного складу метформін/глібурид (40,Змг/дл), 59-6395 від глібуриду (38,2мг/дл) і 75- становила 696 мг/3,48 мг. 8195 від метформіну (29,5мг/дл). Величина відхи-

У жодній із субпопуляцій (вік, стать, раса) не лення краще за абсолютне значення демонструє, відмічено жодного клінічно значущого прикладу що глібурид є аналогічним плацебо, метформін підвищеного або зниженого ефекту в тому, що краще знижує рівні глюкози після їжі, ніж глібурид і стосується відхилення (реакції) НБАт1с від базово- плацебо, і що комбінований препарат з низькою го рівня в жодному двічі сліпому тесті з комбінова- дозою найбільш ефективно знижує амплітуду рів- ним препаратом метформін/глібурид постійного ня глюкози після їжі. Оскільки немає опублікованих складу як засобом терапії першого ряду. клінічних даних щодо комбінованої терапії в попу-

У цій клінічній програмі також оцінювався вміст ляції первинних (що не одержували раніше ліку- глюкози натщесерце як показник швидкого екс- вання) хворих, ці результати дозволяют по-новому прес-глікемічного контролю. Результати ГРО у дивитися на з'ясування впливу вибору способу двічі сліпих тестах збігаються з результатами, що лікування на цій стадії захворювання. Дійсно, ре- стосуються НЬБАТ1с. Як терапія першого ряду ста- зультати неможливо було передбачити, виходячи тистично і клінічно значущі, більш високі середні зі змін, що спостерігалися у популяції в ході бага- величини зниження рівня ЕРО досягалися в обох тьох досліджень терапії другого ряду. групах що одержували комбінований препарат В дослідженнях терапії першого ряду оціню- постійного складу, порівняно з плацебо і метфор- валися рівні інсуліну натщесерце і після їжі (Фіг.7).

Спостерігалося статистично значуще підвищення можна виявити для глібуриду аж до сумарної дози реакції інсуліну при наявності глюкозного наван- 7,5мг; для метформіну чіткої картини не спостері- таження в обох групах, що одержували комбінова- гається. ний препарат постійного складу (24- Наведені дані підтверджують те, що комбіно- 28,8мкмОд/мл), порівняно з плацебо. Спостеріга- ваний препарат метформін/глібурид як засіб тера- лося більш суттєве підсилення реакції інсуліну при пії першого ряду з найбільшою імовірністю дозво- наявності глюкозного навантаження у групі, що ляє пацієнту досягти терапевтичної цілі незалежно одержувала низьку дозу комбінованого препарату від того, наскільки високим є фоновий рівень (ба- постійного складу (14,бмкмОд/мл), порівняно з зова лінія) НБАТс. Для обох комбінованих препа- глібурид-монотерапією і більш суттєве підсилення ратів з постійною дозою середня величина зни- реакції інсуліну при наявності глюкозного наван- ження порівняно з базовим рівнем НЬБАТс є вищою таження в обох групах, що одержували комбінова- у хворих з більш високими рівнями фону (базовою ний препарат постійного складу (21-25,8мкмОд/мл) лінією). Це явище не спостерігається у випадках порівняно з метформін-монотерапією. Якщо розг- глібуриду, метформіну або плацебо, і навряд чи лядати середні дози активних лікарських речовин воно може мати місце при іншій монотерапії. Це у піддослідній групі, реакцію інсуліну неможливо демонструє внесок компонентів, необхідних для пояснити впливом однієї сульфонілсечовини при досягнення терапевтичної глікемічної цілі, коли комбінованій терапії. Ці клінічні дані підтверджу- фоновий (базовий) рівень НБАїТс перевищує 995. ють результати передклінічного дослідження з Показано, що при монотерапії спостерігається ізольованими інсулоцитами підшлункової залози, полога ділянка на кривій глікемічної реакції для коли було висловлене припущення, що метформін фонових рівнів НБАТс«995, тоді як при комбінова- запобігає гіперглікемічній гіпосенсибілізації інсуло- ній «фіксованій» терапії мають місце додаткові цитів. Поєднання нормальної і підходящої підви- інкрементні зниження НЬБАїс для фонових рівнів щеної реакції інсуліну з відповідним великим зни- НЬАТсе990. женням амплітуди (відхилення) вмісту глюкози В усіх хворих, включених у «відкриту» стадію передбачає, що комбінація підвищує ефективність терапії першого ряду з підходящими даними при- підшлункової залози у відповідь на глюкозне нава- наймні для двох часових точок середнє значення нтаження, підтримуючи функцію бета-клітин і по- НЬБАТс на базовому рівні складало 9,4595. На 13, ліпшуючи чутливість інсуліну. 26 і 39 тижнях приблизно у 50-5595 хворих НЬА1с

Основним завданням надання допомоги хво- досягав рівня нижче 796, а ще у 3095 він складав рим на діабет ІІ типу, окрім енергійного лікування менше 895. Таку швидкість реакції і величину зміни підвищеного артеріального тиску і підвищеного при зниженні рівня НЬБАїс можна очікувати при вмісту ліпідів, є встановлення якомога близького комбінованій терапії, але її рідко можна спостері- до нормального вмісту глюкози (глікемічного рівня) гати при монотерапії за допомогою антигіпергліке- або досягнення глікемічних терапевтичних цілей мічних агентів. Фундаментальним питанням є те,

Спостерігалася більш сильна реакція на комбіно- при якому початковому антигіперглікемічному ліку- ваний препарат постійного складу, яка виражаєть- ванні буде досягнута глікемічна ціль НБАїТсе«790 у ся в тому, що більша кількість хворих досягає те- найбільшої кількості хворих. Ці дані роблять ще рапевтичних цілей і більш суттєвого зниження більш необхідними переоцінку сучасних поглядів абсолютного значення НрАїс. Як засіб терапії на лікування діабету ІІ типу і перехід до застосу- першого ряду комбінований препарат постійного вання комбінованої терапії на більш ранній стадії складу дозволяє більшому числу об'єктів ліку- розвинення хвороби. вання (66-71905) досягти глікемічної цілі НБАТс«7 90 Збільшення ваги звичайно спостерігається при порівняно з 6095 у випадку монотерапії сульфоні- застосуванні будь-яких антигіперглікемічних аген- лсечовиною, 5095 при метформін-монотерапії і тів, за винятком одного метформіну (монотерапії). 20905 при прийомі плацебо за 20 тижнів двічі сліпої За поліпшеного глікемічного контролю дійсно очі- терапії. Приблизно у 2895 хворих у кожній групі, що кується збільшення ваги хворого, оскільки калорії приймали комбінований препарат постійного скла- скоріше зберігаються, ніж втрачаються за рахунок ду, НБАТ1с знижувався порівняно з базовим рівнем поганого метаболічного контролю. Оскільки у даній більше, ніж на 2,095 у порівнянні з 16-1795 у кожній клінічній програмі глікемічний контроль поліпшу- групі, що піддавалася монотерапії, і 395 у групі ється, мінімальне раніше збільшення ваги прибли- плацебо. Слід зауважити, що зазначені цілі дося- зно на 1-2кг спостерігається у випадках «фіксова- гаються не при простому підвищенні сумарних доз ної» комбінованої терапії; воно є порівняним зі препаратів, а при нижчих дозах додаткових компо- збільшенням ваги на 2кг, що спостерігається при нентів. Середні кінцеві дози кожного терапевтич- монотерапії із застосуванням глібуриду як терапе- ного засобу першого ряду складають приблизно: втичного засобу першого ряду. При двічі сліпій глібуриду 5,3мг, метформіну 1307мг, комбіновано- терапії після початкового мінімального збільшення го препарату з низькою дозою 557мг/2,78Ммг і ком- вага залишається стабільною і з часом не збіль- бінованого препарату з середньою дозою шується. 818мг/4,1мг. У випадку зміни НБАт1с зі збільшен- В цілому не спостерігається клінічно або ста- ням числа таблеток картина, що спостерігається тистично значущої різниці між будь-якими групами, при комбінованій терапії, не є неочікуваною з точ- досліджуваними у тому, що стосується змін профі- ки зору патофізіології. Це означає, що існує чітка лю ліпідів у плазмі. Оскільки найбільш важкі хворі реакція на "об'єкт" при всіх дозах, і що необхід- були вилучені із плацебо-контрольованого випро- ність у більш високих дозах корелює з вищим ба- бування, менші зміни реакції (відгуку) на терапію зовим рівнем (фоном) НЬБАТс. Подібну картину могли не виявлятися. Популяція хворих при тера-

пії першого ряду мала недостатній глікемічний парату постійного складу може бути початковою контроль, але дієта і фізичне навантаження до- дозою як засіб терапії першого ряду у первинних зволили довести середнє значення НрАїс до (що не одержували раніше лікування) хворих. Далі 8,295. У хворих, які одержували комбінований пре- її слід коректувати («титрувати»), як зазначено, до парат постійного складу, профіль ліпідів у плазмі досягнення НЬАТсе7905. не мав побічних ефектів (сумарний холестерин, Загальні висновки

ГО, НОЇ і тригліцериди) або значних відмін порів- Дані, що стосуються безпеки й ефективності в няно з плацебо або глібурид- і метформін- цій клінічній програмі і дозволяють оцінити комбі- монотерапіями. нований препарат метформін/глібурид постійного

Краще розуміючи зв'язок між діабетичним кон- складу («фіксований») як засіб терапії першого тролем і швидкістю тривалого ускладнення, можна ряду для хворих на діабет ІІ типу, підтверджують сказати, що метою медичної допомоги при діабеті наступне. сьогодні є досягнення і підтримання якомога бли- Відсоток хворих, що припиняють лікування че- зької до нормальної глікемії (рівня глюкози). Наці- рез гіпоглікемію, є нижчим у випадку «фіксованої» люючись на численні порушення за допомогою комбінації метформін/глібурид порівняно з метфо- терапевтичних засобів зі синергічними або ком- рміном, глібуридом і плацебо. плементарними механізмами дії, інтуїтивно праг- Гіпоглікемія і симптоми гіпоглікемії зустріча- нуть досягти терапевтичної глікемічної цілі. Більш ються рідше при застосуванні як терапевтичного глибоке розуміння природи діабету ІІ типу дозво- засобу першого ряду (Фіг.9у препарату метфор- ляє сказати, що сучасні погляди на лікування, які мін/глібурид у співвідношенні 250мг/1,25мг порів- дозволяють «порушенню» виникнути раніше, ніж няно з його співвідношенням 500мг/2,5мг і порів- застосовується більш енергійне лікування, слід няно з глібуридом. переглянути. Більш раннє застосування комбіно- Частота шлунково-кишкових порушень (побіч- ваного препарату з низькою дозою, особливо при них явищ), викликаних комбінованим препаратом використанні нижчих доз, дає кращу переносність, постійного складу, є найнижчою у випадку засто- а отже є, очевидно, важливим терапевтичним спо- сування як терапевтичного засобу першого ряду собом, якщо ціль є досяжною, а режим дотриму- метформін/глібуриду 250мг/1,25мг порівняно з ється. Комбінований препарат, оцінюваний у да- метформін/глібуридом 500мг/2,5мг і метформіном ному дослідженні, дозволяє вживати нижчі дози і (Фіг.10). використовувати лікувальний засіб у вигляді однієї У хворих, які в дослідженнях з відкритим мі- загальної форми. ченням тривалий час одержували «фіксовану»

Комбінований препарат метформін/глібурид комбінацію метформін/глібурид, не спостерігалося постійного складу з низькою дозою з безпечним і ніяких нових несподіваних побічних явищ або ла- ефективним для досягнення і підтримання глікемі- бораторних аномалій. чного контролю у хворих на діабет ІІ типу, у яких Комбінований препарат метформін/глібурид дієта і фізичне навантаження не забезпечують постійного складу за будь-якого вмісту активної достатнього глікемічного контролю. Застосування речовини має значно вищу ефективність, що підт- комбінованої терапії на більш ранніх стадіях за- верджується більш суттєвим зниженням величин хворювання (на діабет), вочевидь, є клінічно успі- усіх гліксемічних параметрів (НБА1с, вмісту глюкози шною альтернативою класичному погляду на ліку- після їжі, вмісту глюкози натщесерце і вмісту фру- вання і допускає недостатність (невдачу) ктозаміну) порівняно з терапією плацебо, глібури- постадійної терапії перед тим, як прийняти більш дом і метформіном. інтенсивну, але клінічно значущу стратегію ліку- Синергічний ефект комбінованого препарату з вання. Хоча у даному короткочасному дослідженні низькою дозою, спрямований на численні метабо- це не розглядається, але стратегія досягнення лічні порушення, приводить до підсилення функції якомога близьких до нормальних глікемічних ці- бета-клітин і підвищення чутливості до інсуліну, як лей, очевидно, впливає на сповільнення процесу про це свідчить вміст глюкози в плазмі після їжі і розвитку захворювання на діабет і затримує поча- амплітуди (відхилення) вмісту інсуліну, а також до ток тривалих ускладнень діабету. У популяції хво- підсилення метаболічної функції і поліпшення глі- рих, резистентних до монотерапії, комбінований кемічного контролю. препарат метформіну і глібуриду постійного скла- Більша кількість хворих, що приймають комбі- ду викликає клінічно значуще поліпшення глікеміч- нований препарат метформін/глібурид постійного ного контролю за відсутності ознак пагубних мета- складу, досягають глікемічної терапевтичної цілі болічних ефектів або таких, що стосуються НЬАТсе790. безпеки. Не спостерігалося також клінічно значу- Має місце ефективне глікемічне зниження до щої гіпоглікемії, негативного впливу на ліпіди у величин, що відповідають терапевтичним цілям, плазмі, а вага після обмеженого раннього збіль- для будь-якої базової (початкової) величини шення з часом ставала постійною. Фактор синергі- НЬБАТс порівняно з терапією плацебо, глібуридом і зму комбінації метформіну із сульфонілсечовною метформіном. Показано, що при застосуванні як добре встановлений, а «фіксована» комбінація засобу початкової терапії глібурид і метформін метформіну і глібуриду ефективно поліпшує гліке- дають плоску ділянку (плато) глікемічної реакції на мічний контроль і являє собою розумний вибір в початкових рівнях (базовому рівні) НБА1с»995, тоді антигіперглікемічному «оснащенні». Припускаєть- як у випадку терапії «фіксованою» комбінацією ся, що «фіксована» комбінація спрощує дозуван- метформін/глібурид мають місце додаткові інкре- ня, є більш вигідною, а отже лікування є гнучкішим. ментні зниження рівнів НЬБАТ1с для базових рівнів

Низька доза (250/1,25мг) комбінованого пре- НЬАТс»995.

Має місце обмежене раннє збільшення ваги нованого препарату постійного складу метфор- одночасно (паралельно) з поліпшенням глікеміч- мін/глібурид (250мг/1,25мг) підтверджують можли- ного контролю, порівняне з монотерапією глібури- вість його застосування як початкової дози в тера- дом, проте вага з часом залишається постійною. пії першого ряду.

Терапія за допомогою комбінованого препара- Вищерозглянуті результати ясно показують, ту постійного складу (фіксованої комбінації) не діє що лікування діабету за допомогою препарату шкідливо на профіль ліпідів (сумарний холесте- метформін/глібурид з низькою дозою згідно з да- рин, ГОГ, НОЇ. і тригліцериди) і не має помітних ним винаходом (250мг/1,25мг) є принаймні еквіва- відмін від плацебо або глібурид- і метформін- лентним за ефективністю лікуванню за допомогою монотерапії. лікарської ферми з більшою дозою (500мг/2,5мГг),

Підходяща ефективність і переносність комбі- але дає слабкіші побічні ефекти. : Зміна БА1о холажно оц ль тхелотох т і | 8.5 нн нн упр нон Я

РО вед рот вану с рвав рр сте т рвав - 71 вик сктвсрмих 25095 БО ж:

Шк а щЩея ОВ Су І. : НО: ШИ УКи ВОВК ЩОБ в ОКУ. : і шия. й Шан ШИ

НИ ЖИ нок НО ск що пітжнння кое що і РО сх Воло В лоплотлтилилдоолио В В лідлдпол в пити!

Я Ї і М КЕ і ЦЕ | вв МК і і

НИ й Ба | в Гн вв І і І | 12554 1234 1232 Ммаза! й : ШОоодик Поде щЩопя ДЕ захири | і мим квмтох у РідьМх способи Ліван Я

ЦП ІП ІТ То оодднттнтетттттнттнттттітнтетттттетнтттітнтіііітітннтттттнтентнттітнтіеітнн г Фо сп що В г не щ ! | двхма МБАЖЕ ПОФНЯНО х бажоккми (СфлновиМм) роєм усе тла ШІ "ши ши ши шин аг ів НЕООе Рей 9509/3.25 наши "Вод. в Я

ШИН см нишнни нини шини. ШИНИ : ши ши її В: щи ня : ши ж як ши не: Ж МИ ! НО ко ВН ша ВЕ: і 725 Ка з а ЩЕ У ; ява. в ВИ ОА кто на

Й Шк Кн щеня ее : ВНИНИ : ' ! ЕК Що. с ЩІ ЯЩИще ! те КЕ ек В соти В Гі ние лни й іш ше не

Я ни Ше ен ШІ ШОВ ше ші : : ! шк 0 Ба. СВ

Н 5.75 ВН ВК т о у щи ": Ж | : Бо состттстттст с я. наш ку СБ. -- В ни ! и киш ляв юн и ше да і нини АН ши Ше БІ В ВА Я БЕ ВНС ря вх КО ЩЕ: В

Т0одац еВ кеВ об свя Сх ВК ос св ДН мен ! ядро й ши. С. ул ВЕН плл.юо плоцяо нед неещевх ФНОЯЙ 0 БОЮ і Год оо 2 2 О Ж нн нн нн нн Я І й й !

Ї М босоєюулкнь СІ плядекь 2) В океком ЗО ВО ка т і 1 7. ептлетоттотттт тет ДОМІ тео Н

МА денлюючюттючтттюьтя пет ин ят я стае тяжіє я тя ятати с ! | Шкдене 2) Ві силач З ЩЕ єкмкий І Я

Фагої каЗдйнк Нюляг заіхакя од Тео нею рівня МОЖ : І Лемев Ек зах ще ки тОбУюТОЄ

ФВ зрання : не межи й тини ши имени -е-т-і 1 Перяест що що тя гу Ї шк ви в КИ ши БВ ща І бле і. їй КЗ і і НЯ Ту і еБВИ БІ ше Вища і нн нн: о Не сок не ск «НН ши ин ши ВИ | І

Я 4 шо ЩО ВІ КУ В. і шежи ШЕ Кк В: є -к о БО

РО бен ВЕК о Я Мор НЕ ВИН І : ВО: І РОБ 7 КВ У дв. і -йЕ Ц ш | РВА реня - - я 0-8 В її рр І ! і ВаВ ОВ Ку : пиши ши ще . | што Й др шк ння п. -

Ж ду й : 000 --ВЕЯ РК ! ТК БИ ! 1 са! ЗЕ СНУ її ШЕ ЕН М Я

ТОВ др нннн нн тннятн еннннВ т РОЗБО дн Я іу ЗМ нення ЖК ни БУ Як ще о ши пишне. і З ноТЖТжТтТтлЛтиии уми МИ ГО фон чних - тт В і Кожевх о ваз щ 9-8.956 дзеНв . | НИ не троях щрозк др аг го нина на на а ж а а о п п о и реле Мити ут тт тки

І . 1 І мисмісуко відлипвнкя ЕР І змлиїтукя зідзилення РА і

Е Бихикия пучя фо і рішн; пеуну пісня ММ - І Н яко базокх ля майймузююк ої ! во я пенні нтттнтттттттттнтттятттнтнтттттнтнннт прин рт

ЩЕ ЕХ ннневнних Щур снення нннтнтнинтитни і во з наовишиннинннни шини ТБ. ВК В--- Е--- Ящ. фунт

То - - НИ порі Н

І ва фар яви ско Й 2000 Ре ВЩЕ---- Я ---- ЯН ----- МК 1 5-Й одно щи р з ОГО вв 56 ті

Бо 1-8 -- Я -- ж: БЯ й -- щи шани ше и нин ту и сю --Е--АВ КАНА НА КАВА. вро БВ ї І з 8--8- 8-4 3 до л08 455 У За йо іа ВІВ ВК

Год реннннннннннннвннннннннтрифнритеетфріннттитеттрнн Мр нн тв вет пиомебо птидид сусромі: СОМоБОй ов СОМОКуо я ! ссєкемл слюди меєжся Я ВО5 / мех овйкюю шидоркх ЖІНКОЮ БЕ! і днкнлядилялдляття птн яп ттттртлтя п ет Дт ТТ КТ Кі тт чані тот тент Н ОД нище Що ЧОИДЕ покищо п

Фо рах | к.е і Хільєцте хмсри: (кі Побуговкия пПроєсматхкю поса : Чеитчпия обои ефдлкух Мч ЖУЮ МД огеллегу лісукячих. Й

Н КН 79; Н ' ра Н ' Ви Б я ! ст СВБ... ВИЙ о плн кет нини Ми г і | 1 В В ї ТЯ г Доннннннннннняя птн - НВ нн нн Ше шишнни Шен сення :

ШЕ зах) ЩЕ | ши ещ ї ЕН і : ре ун Опаки Ви : г Бе ВЯ му р й ви КУ Вт ЗНВНШН : рові ізо в о Н і ж ЩЕ вже В ОКУ В що ЩІ ! зв. - 55 ИЙ | а г шля. Їй МК ОН

Я зві м ших ! | ; здо ; : : : НИ х со з НЯ бу : і ххх 00 пут задювки СЗТ ВУ о. БОМ : і заюцеБо обниу месхен о З5ОМ.Де 0 50О2,5 і : щодо 0002 онов 00000 ДЕ бооучяряматодтняо і

Фелб!) ФМ обізібно Евро (МетоБ) | Гн тн жк Фо

Комп'ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601