DK165123B

DK165123B - Fremgangsmaade til mekanisk bearbejdning af cobalt-holdige metaller samt med vand blandbart koncentrat til brug ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK165123B
Application number: DK495485A
Authority: DK
Inventors: Rolf Skoeld; Irene Johansson
Original assignee: Berol Kemi Ab
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1985-10-29
Publication date: 1992-10-12
Also published as: DE3572190D1; DK165328C; DK165328B; SE445357B; SE8405422L; EP0180561A1; ATE45376T1; JPH0631393B2; DK495485D0; DK495485A; EP0180561B1; US4976919A; SE8405422D0; JPS61111398A; CA1245211A

Description

DK 165123B

Opfindelsen angår en farmaceutisk dosisenhed på tabletform til oral indgivelse med kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid indeholdende et antal overtrukne kc^liumchloridkrystaller med en partikelstørrelse på 5 0,3-0,6 mm i en andel på 68-86,5 vaegt%, baseret på den samlede vægt af dosisenheder, idet overtræksmaterialet til de enkelte kaliumchloridkrystaller indeholder ethyl-cellulose.

En sådan tablet er egnet til en patient, der kræ-10 ver tilførsel af kalium, og hvor tabletten tilvejebringer kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid i mavetarmkanalen og medfører betydelig mindre irritation af maveslimhinden.

Det er velkendt, at indgivelsen af adskillige 15 diuretika forøger udskillelsen af både natrium og kalium. En akut indgivelse af sådanne diuretika til en patient medfører normalt ingen problemer. Kronisk tilførsel af diuretika til en patient kan imidlertid føre til, at patienten kommer til at mangle kalium.

20 F.eks, med patienter med ikke kompliceret hypertension vil den daglige indgivelse diuretika føre til en lille reduktion i koncentrationen af kalium i plasma. Hos patienter med Ødemer er resultaterne mere variable.

Nogle patienter lider af en kraftig kaliummangel, mens 25 andre ingen tegn på kaliummangel viser. Det er meget almindeligt at se kraftig kaliummangel hos patienter, der samtidigt bliver behandlet med diuretika og carben-oxolon, som er et middel med mineralcorticoidaktivitet.

Som det kan ses af diskussionen ovenfor,kan for-30 skellige behandlinger føre til kaliummangel, dvs. hypo-kalæmi. Kaliummanglen kan være ledsaget en reduceret tolerance overfor kulhydrater og en mindre glycogen-aflejring. Derudover er vasopressin-resistent polyuri. et dominerende symptom. En mangel på kalium synes at 35 medføre en forøgelse af nyresyntesen af prostaglandiner, som derefter kan føre til en nedgang i permeabiliteten for vand for det distale nephron og producere et syndrom, som minder om diabetes insipidus.

2

DK 165123B

Når kalium indtages sammen med en normal diæt absorberes det langsomt fra tarmkanalen. Efter at det er blevet fordelt og optaget af cellerne, vil nyrene udskille en passende mængde, så der opretholdes en 5 balance. Da der er et stort fordelingsrumfang, og nyrerne reagerer hurtigt, vil de ekstracellulære og intracellu-lære koncentrationer af ionen normalt opretholdes inden for temmelig snævre grænser.

Når kalium indgives som et præparat, er faktorer, 10 der påvirker den udstrækning og den hastighed, med hvilken det fordeles,af største vigtighed. Det er ikke muligt at øge kroppens totale indhold af kalium meget over det normale. Det er imidlertid meget let at forøge den ekstracellulære koncentration kraftigt. Det 15 er koncentrationen i de ekstracellulære væsker, der bestemmer dets livstruende toksicitet. Selvom indgivet kalium til sidst enten vil blive udskilt eller optaget af cellerne,må en viden om en forbigående koncentration i plasmaet styre anvendelsen af kalium som et terapeu-20 tisk middel.

Det er velkendt, at store doser af kaliumchlo-rid indtaget oralt kan forårsage mavetarmirritation, opkastninger, svaighed og kreds løbs forstyrrelser.

Da kaliummangel kan forårsage problemer for patienter 25 som nævnt ovenfor, er en formulering med kontrolleret frigivelse af kaliurachlorid, som på kontrolleret måde vil opretholde kaliumniveauet uden de uønskede bivirkninger, meget ønskværdig. For at opfylde behovet for dosisenheder, som kan benyttes som kaliumtilførende 30 midler, har man udviklet en række forskellige dosisformer. F.eks. beskriver US patent 4.352.791 en sammensætning, der består af kalium, og et terapeutisk acceptabelt salicylatsalt af salicylsyre. Sammensætningen benyttes i kaliumterapi og er til en vis grad nyttig, 35 men giver ikke tilstrækkelig beskyttelse mod fremkomst af mavesår.

EP-A-52.076 beskriver kaliumchlorid, der først er overtrukket med et frigivelsesforsinkende materiale 3

DK 165123B

såsom ethylcellulose og.især ethylcellulose blandet med et polyacrylat. Dette er dernæst yderligere overtrukket med et sønderdelende middel, såsom polyvinylpyrrolidon.

D§n anvendte ethylcellulose har en lav viskositet i om-5 rådet 9-11' mPa*s.

US patent 4.340.582 beskriver en énterisk overtrukket erythromycintablet og et vandopløseligt ikke giftigt salt i tabletkernen. Denne kerne kan udgøres af kaliumchlorid.

10 US patent 4.259.323 beskriver en kaliumchlorid emulsion, der indeholder forskellige ingredienser, der skal dække over kaliumchlorids ubehagelige smag. Det er imidlertid svært at dosere ved hjælp af en emulsion, idet den kan blive inhomogen, og patienten kan indtage 15 forskellige mængder emulsion og/eller forskellige mængder KC1 i en given mængde emulsion.

US patent 4,259.315 beskriver en dosisform med kontrolleret frigivelse af kalium, som man benytter ved behandling af kaliummangel. Dosisformen består af .20 gelatinekapsler, som indeholder en blanding, der består af mikroindkapslét kaliumsalt på kontrolleret frigivelsesform og et hydrofilt overfladeaktivt middel.

US patent nr. 4.553.399 beskriver en aspirintab-letformulering omfattende aspirinkrystaller overtrukket 25 med en polymerisk blanding af ethylcellulose og hydroxy-propylcellulose. Den forbedrede tablet angives at have en betydeligt formindsket irriterende virkning på mave-slimhinden. Den anvendte ethylcellulose har en lav viskositet i området 9-11 mPa*s‘.

30 Chem. Abstr. 94 (1981), abstract 52182b, beskri ver membraner af Eudragil® (et polymethacrylat) og ethylcellulose indeholdende et vandopløseligt polyoxy-ethylenadditiv. Der meddeles transport/diffusionshastigheder over sådanne membraner for medikamenter såsom 35 chloramphenicol og carbutamid.

Der forhandles sukkerovertrukne tabletter, der indeholder kaliumchlorid i en voksmatrix (ikke ente-risk overtrukket) som kilde til langsom tilførsel af 4

DK 165123B

kalium. Physicians Desk Reference (1979), side 794, udtaler (i oversættelse) "man ser færre tarmlæsioner med voksmatrixtabletter end med enterisk overtrukne kaliumchloridprodukter, men der har i forbindelse med 5 voksmatrixtabletter været meldinger om blødninger i den øvre mavetarmkanal. Anvendelse af disse voksover-trukne produkter bør stoppe øjeblikkeligt, og man bør tage muligheden i betragtning for perforeret tarm eller stop i tarmen, hvis der optræder alvorlige op-10 kastninger, smerte i underlivet, oppustning eller mave-tarmblødninger." (Se USP 4.259.315).

En farmaceutisk sammensætning med langsom frigivelse beskrives i US patent 4.235.870. Sammensætningen består af en kombination af højere alifatiske 15 alkoholer og hydratiseret hydroxy lalkylcellulose i et vægtforhold på 2:1-4:1. Det er meningen, at sammensætningen skal tilvejebringe en langsom frigivelse af terapeutisk virksomt middel i løbet af en forudbestemt tidsperiode på 5-10 timer efter oral indgivelse. Men .

20 denne sammensætning har en tilbøjelighed til at forblive intakt og går ikke i stykker og vil således medføre høje koncentrationer af KC1.

Andre har benyttet overfladeaktive midler for at forbedre opløselighedshastighed for præparater med.

25 pulvere, der klumper sammen,og angiver, at opløselig-hedshastigheden er proportional med nedsættelsen i overfladespændingen for væsken i mavesækken (Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. udgave (1973) side 297).

Andre har benyttet overfladeaktive midler, såsom poly-30 sorbat 20 som ingrediens inden i mikrokapsler under fremstillingen af mikrokapslerne og har diskuteret den nedsættende virkning af sådanne midler på den forøgede frigørelseshastighed af faste stoffer fra mikrokapslerne (Luzzi et al. J. Pharm. Sci. 56 (9), 1174-7 (1967).

35 (Se USP 4.259.315).

Vi har fundet, at de nu tilgængelige dosisformer for kaliumchlorid ikke opfylder alle de krav som patienter, der kræver kaliumtilførsel,må stille. I over- 5

DK 165123B

enssteminelse hermed blev opfindelsen udviklet, og den farmaceutiske dosisenhed på tabletform ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at ' a) ethylcellulosen er til stede i en andel på 9-15 5 vægt%, baseret på totalvægten af de overtrukne krystaller, og besidder en viskositet over 40 mPa.s, b) overtræksmaterialet indeholder hydroxypropyl-cellulose i en andel på 0,5-3 vægt%, baseret på totalvægten af de overtrukne krystaller 10 Tabletterne kan også indeholde et middel, der hjælper ved kompressionen; et sønderdelingsmiddel og et smøremiddel til hjælp ved tabletfremstillingen.

En første fordel ved en tablet med kontrolleret frigørelse af kaliumchlorid ifølge opfindelsen, der kan 15 indgives oralt, er at den på en sikker måde kan sørge for tilførsel af kalium til en patient, der lider af kaliummangel.

En anden fordel ved en sådan tablet med kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid ifølge opfindelsen er, 20 at den efter oral indgivelse medfører et minimum af bivirkninger såsom mavetarmirritation, opkastning, svaghed og kredsløbsforstyrrelser.

En yderligere fordel ved en sådan tablet med kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid ifølge opfindelsen 25 er, at den på sikker måde kan bringe elektrolytbalancen i orden.

En yderligere fordel ved den omhandlede tablet er, at den tilvejebringer en sikker måde at behandle patienter, der lider af kaliummangel. Endelig er en fordel 30 ved en tablet med kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid ifølge opfindelsen, at den kan indgives sammen med et diuretikum til en patient, så patienten ikke kommer til at lide af kaliummangel.

I den omhandlede tablet med kontrolleret frigi-35 velse af kaliumchlorid er det aktive middel saltet kaliumchlorid og især kationen kalium. Kaliumkationen indgives herved til patienten på en måde, så bivirkninger 6

DK 165123B

undgås, og kaliummangel forhindres eller afhjælpes. KCl-tabletterne ifølge opfindelsen kan indgives sammen med et diuretikum.

Saltet kaliumchlorid (KC1) forekommer i naturen å 5 som mineralet sylvin eller sylvit. Der findes forskellige industrielle præparationer af kaliumchlorid.

Der findes derudover adskillige farmaceutiske kalium-chloridpræparationer. Saltet kaliumchlorid forekommer som hvide krystaller eller krystallinsk pulver med 10 følgende fysiske egenskaber: d = 1,98? smp. 773°C; 1 g opløses i 2,8 ml vand eller i 1,8 ml kogende vand eller i 14 ml glycerol eller i ca. 250 ml alkohol; uopløseligt i ether og .acetone.

Som nævnt : anvender man kaliumchlorid- 15 krystaller med partikelstørrelsesfordeling fra 30-50 mesh (0,6.-0,3 mm); foretrukkent ca. 40 mesh (ca. 0,37 mm) som podekrystaller, der skal overtrækkes eller mikroindkapsles og derefter sammenpresses til tabletter. Ifølge opfindelsen må kun en ringe del af 20 krystallerne falde udenfor det ovenfor angivne område.

Når man har tilvejebragt kaliumchloridkrystaller i det ovenfor angivne størrelsesområde, overtrækkes de med et polymerovertræk, der indeholder ethylcellulose som den vigtigste komponent og hydroxypropylcellu-25 lose som en mindre andel. Vægtforholdet mellem ethyl-cellulose og hydroxypropylcellulose er i det mindste 3,0. Ifølae oofindelsen skal vægtforholdet (ethyl-cellulose:hydroxypropylcellulose)ligge i området 3,0:1-30:1 med et foretrukket område på ca. 5,0:1-30 18:1 og mere foretrukket ca. 9:1. Hydroxypropylcellulose (molekylvægt 60.000-1.000.000, foretrukkent ca.

100.000) sælges af Hercules under handelsnavnet Klucel. Hydroxypropylcellulose kan antageligt helt eller delvis erstattes af polyethylenglycol såsom en type som sælges 35 under navnet Carbowa^ af Union Carbide. Molekylvægte på 200-8000 er nyttige med 1000-6000 foretrukket.

7

DK 165123B

Med en passende balance mellem ethylcellulose og hydroxypropylcellulose kan man danne en polymerfilm på podekrystallerne som i maven og derefter vil forblive intakt, men som er gennemtrængelig for mavevæ-5 sken,som vil opløse og udlude kaliumchloridet, der indeholdes i de overtrukne krystaller (mikropartikler). Derudover vil disse mikropartikler hurtigt, når de når maven,skilles ad, og man undgår derved, at der på ét sted optræder en stor mængde KC1, som kan føre til 10 irritation.

Polymerovertrækket (kombination af ethylcellulose og hydroxypropylcellulose) på krystallerne udgør 9,5-18% af den totale vægt af mikropartiklerne, og foretrukket ca. 13,3% af vægten af mikropartikler-15 ne. Mindre mængder, dvs. mængder under ca. 9% af den totale vægt af mikropartiklerne kan føre til dannelsen af bare pletter på kaliumchloridkrystallerne under sammenpresningen, hvad der kan føre til en uønsket hurtig frigivelse af kaliumchlorid i kroppen efter 20 oral indgivelse. Hvis man forøger mængden af polymerovertræk i det væsentlige over 18%, kan det føre til at kaliumchloridet bliver frigjort for langsomt til at den kan blive fuldstændig absorberet af patienten.

Vi har fundet det fordelagtigt at benytte et 25 overtræk, der indeholder ethylcellulose i en mængde på 9,0-15 vægt% baseret på den totale vægt af mikropartiklerne, mere foretrukket 11/9 vægt% og hydroxypropylcellulose i en mængde på 0,5-3,0%.

Det er især foretrukket at anvende en højmole- 30 kylær ethylcellulose såsom den, der betegnes 100 og sælges af Dow Chemical under handelsnavnet Ethocer^ ©

Standard Premium 100 eller EthocelwMedium 100. Når man benytter materialer med høj molekylvægt såsom materiale betegnet 100, får man mindre knusning under sammen-35 presningen. Talbetegnelserne på ethylcellulose svarer normalt til viskositeten af produktet, idet et højt tal angiver en større viskositet og en højere molekylvægt.

8

DK 165123B

Betegnelsen 100 svarer til en viskositet på ca. 85-110 mPa.s målt i en5% opløsning med 80% toluen-20% ethanol som opløsningsmiddel. De anvendelige ethylcelluloser er betegnet 7 eller højere, hvad der svarer til en 5 viskositet på i det- mindste 6 mPa.s ifølge opfindelsen mere end 40 iriPa.s(betegnelse 45 eller højere) for krystaller, der presses sammen til tabletter. Indholdet af ethoxy1 kan være ca. 45-49,5%, foretrukket 45-46,5%. Vi har fundet ud af, at ethylcellulose 100 er bedre end andre 10 ethylcelluloseprodukter, da der optræder mindre knusniiig under sammenpresningen. Ethylcellulose med en lavere viskositet, såsom type Ί0, kan især anvendes, når man fremstiller overtrukne krystaller, der skal indgives i kapsler, hvor der ikke optræder brud som følge af 15 sammenpresning.

Kaliumchlorid indgives normalt i temmelig store orale doser i området 2-4 g pr. dag. Da patienten modtager store mængder af saltet, er det almindelig med gastrointestinal irritation. Denne irritation kan varie-20 re mellem let ubehag og mavesår. Når man indeslutter krystallerne i mikropartikler som angivet ovenfor og derefter sædvanligvis presser dem i tabletter, vil mavetarmirritationen blive lettet eller helt forsvinde.

De enkelte krystaller af kaliumchlorid i størrel-25 sesområdet som angivet ovenfor overtrækkes med passende midler til langsom afgivelse og presses til tabletter på sædvanlig vis. Tabletterne overtrækkes og sammenpresses, så de temmelig hurtigt vil gå i stykker, når de kommer i kontakt med et vandigt medium under fri-30 givelse af de enkelte overtrukne krystaller, dvs. sønderdelingen finder sted mindre end 5 minutter efter, at de er indgivet oralt.

Ved den anvendte fremstillingsproces påføres et kontrolleret og ensartet overtræk, der tillader 35 en mere jævn opløsning end hvad der er tilfældet roed en voksmatrix og/eller en koacervationsformulering.

I overensstemmelse hermed tillader den hurtige sønderdeling og kontrollerede opløsning af tabletterne ifølge

DK 165123 B

9 opfindelsen indvoldenes peristaltiske bevægelse at fordele de overtrukne krystaller over et stort overfladeområde. Derfor vil koncentrerede mængder af k^liumchlorid ikke komme i kontakt med mavetarmslim-5 hinden,og risikoen for mavesår formindskes. Dette er en af de vigtigste træk ved opfindelsen.

Det har længe været kendt, at en terapi med tilførsel af kalium er vigtig. Under langvarig diure-tisk terapi kræves der præparater, der skal forhindre 10 hypokalæmi. Det er meget vigtigt, at patienter, der skal underkaste sig denne type terapi,kan tåle præparaterne. Den anbefalede dosis for de fleste patienter er 40 mækv. pr. dag i opdelte doser. Ifølge gældende praksis indtager man 20 mækv.eller to doser af størrelsen 15 10 mækv. to gange om dagen for at opnå en daglig dosis på 40 mækv. Med formuleringen ifølge opfindelsen vil en tablet indeholde 20 mækv. og den anbefalede effektive mængde kalium pr. enkeltdosis vil ikke blive ændret.

Den daglige dosis opnås med en tablet to gange om dagen, 20 og den bliver lettere at tåle, da der er et mindre antal enkeltenheder pr. dosis. En 20 mækv. tablet forsyner også lægen med en mere let indgivelig dosis end den der forekommer ved 20 mækv. væsketerapi og er et alternativ til at foreskrive to tabletter med den 25 samme formulering med forsinket frigivelse.

Ved alvorlige tilfælde af hypokalæmi er højere doser,60-80 mækv. af kalium nødvendige for at opveje tabet af kalium under diuretisk terapi med høje doser.

I sådanne tilfælde vil lægen have en sikker tablet 30 med højere styrke til rådighed, når han efter sit skøn behandler en patient, der har svært ved at forlige sig med behandlingen. Der er beviser på, at tabletten fremstillet ifølge opfindelsen ikke er irriterende og ikke er giftig i mavetarmkanalen.

35 Tabletterne fremstillet ifølge opfindelsen søn derdeles i mange underenheder, når de anbringes i vand eller i vandige fødemidler. Efter denne sønderdeling til underenheder eller mikropartikler kan

DK 165123 B

10 kaliumchloridet ifølge opfindelsen lettere indgives til børn og gamle patienter, som ofte har besvær med at sluge store tabletter. Tabletterne kan inkludere s $edvanlige sammenpresningsmidler, f.eks. mikrokrystal-5 linsk cellulose, sønderdelingsmidler, f.eks. crospovi-don og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat.

Eksempler gives nedenfor:

Eksempel 1 10 Kaliumchloridkrystallerne (30-50 mesh) blev overtrukket i en 6" Wurster søjle med fluidiseret leje med 15% (w/w) Ethocel^O og PEG 4500 E. (14:1) . Ethocei^.0 og PEG 4500 E blev opløst i chloroform og methanol (4:1). Indgangstemperaturen ved overtrækningen 15 af krystallerne var 60°C. Sprøjtetrykket var 1,5 bar, og hastigheden var ca. 15 ml/min. Derefter blandede man 93% overtrukne krystaller, 6% Avicel^HlOl (mikro-krystallinsk cellulose) og 1% crospovidon (tværbundet polyvinylpyrrolidon) godt og pressede blandingen til 20 tabletter med en Stokes DS 3 presse forsynet med kapse lformede hulrum (8,6 irm' x 22,2’mm”x 2,2 mm). Indholdet i tabletterne var 20 mækv. eller 1500 mg KCl.

En anden portion kaliumchloridkrystaller blev overtrukket med 15% (w/w) af Ethocei^type 100 og PEG 25 4500 E (14:1) og presset til tabletter med hjælpemidler som nævnt ovenfor. Alle detaljerne ved fremstillingen var den samme som nævnt ovenfor, den eneste forskel var type af ethylcellulose.

Et opløsningsstudie af de overtrukne krystaller 30 (mikropartikler) blev udført med deioniseret vand.

Resultatet gives i den følgende tabel: 11

DK 165123B

Tabel I

KC1 frigivet, akkumulerede %-værdier 1 246 Ethyl- * time timer timer timer cellulo- 5 -setype_

Overtrukne λ

krystaller 17 35 63 85 Ethocer^lO

Tabletter 46 63 83 96

Overtrukne ^

krystaller 12 59 86 96 Ethocef^lOO

10 Tabletter 15 40 76 91

Eksempel 2 ✓

Kaliumchloridkrystaller (30-50 meshy blev overtrukket i en 6" Wurster søjle med fluidiseret leje med 15 15% (w/V) af Ethocei^.0, Klucel L.F. og Mg stearat (forhold 8,5:1:0,5). Man opløste Ethoce^lO og Klucel L.F. i en blanding af chloroform og methanol. Derefter tilsatte man magnesiumstearat til polymeropløsningen under dannelse af en suspension. Under overtræknings- 20 processen blev suspensionen holdt under omrøring med en laboratorieomrører for at undgå bundfældelse af magnesiumstearat. Krystallerne blev overtrukkent ved 60°C indgangstemperatur. Sprøjtetrykket var 1,5 bar og sprøjtehastigheden ca. 15 ml/min. Derefter blandede oc <§)

Zi} man 9 3% af de overtrukne krystaller , 6% Avicer^ PH101 (mikrokrystallinsk cellulose) og 1% crospovidon (tværbundet polyvinylpyrrolidon) grundigt og pressede blandingen til tabletter med kapselform. Indholdet af tabletterne var 20 mækv. eller 1500 ml KC1.

En anden portion kaliumchloridkrystaller blev overtrukket med 15% (w/w) Ethocei^lOO, Klucel L.F. og magnesiumstearat (forhold 8,5:1:0,5) og presset

DK 165123B

Ϊ2 til tabletter med samme hjælpemidler som nævnt ovenfor.

Den eneste forskel var, at man benyttede en anden type ethylcellulose.

* Et opløselighedsforsøg for de overtrukne kry-5 staller og tabletter blev udført i afioniseret vand. Resultatet gives i den følgende tabel:

Tabel II

KC1 frigivet, akkumulerede %-værdier 1 2 4 6 Ethocel- time timer timer timer type

Overtrukne ^ krystaller 33 52 78 94 Ethocefto 15 Tabletter 52 69 86 97

Overtrukne ^ krystaller 27 59 84 95 Ethocer-100

Tabletter 26 55 83 94

Ifølge en foretrukken udførelsesform af opfin-20 delsen fremstiller man kaliumchloridtabletter, der indeholder 1500 mg kaliumchlorid. Kaliumkrystalleme udgør ca. 68-86,5 vægt% af disse tabletter og overtrækkes med ethylcellulose (foretrukket Ethoce]®100) i en mængde på ca. 9-15 vægt% baseret på vægten af mikro-25 partiklerne dannet af kaliumchloridkrystallerne; 0,5-3 vægt% hydroxypropylcellulose baseret på vægten af mikro-partiklerne; 0,5-2 vægt% magnesiumstearat baseret på tabletvægten; 3-10 vægt% mikrokrystallinsk cellulose baseret på tabletvægten; 0,5-2 vægt% crospovidon base-30 ret på tabletvægten.

Indenfor dette område er det særligt foretruk-kent, at 1500 mg tabletterne skal bestå af 79 vægt% kaliumchlorid, 11,9 vægt% ethylcellulose (foretrukket Ethoce^lOO), 1,4 vægt% hydroxypropylcellulose, 0,7 35 vægt% magnesiumstearat, 6 vægt% mikrokrystallinsk cellulose og 1 vægt% crospovidon.

Ifølge opfindelsen fremstillede man en klinisk mængde af 1500 mg tabletter med kaliumchlorid. Sammen- 13

DK 165123B

sætningen af tabletterne gives i den følgende tabel III.

Tabel III

Kaliuxnchlorid S.R, tabletter 20 mækv.

5 Fuldstændig sammensætning Mængde/ Ingrediens Mængde/ vægt% tablet_portion_ (20 mækv.) 1500 mg Kaliumchlorid, USP 255/00 kg 79,0

10 225 mg Ethylcellulose, NF

(EthoceJ®, type 100) 38,35 kg 11,9 27 mg Hydroxypropylcellu-

lose, NF

(Klucel, L.F.) 4,50 kg 1,4 13 mg Magnesiumstearat, NF 2,25 kg 0,7 15 114 mg Mikrokrystallinsk

cellulose, NF

(Avicer®PH 101) 19,36 kg 6,0

19 mg Crospovidon, JSIF

(Polyp las done® XL) 3,23 kg 1,0

* Methylalkohol, NF

20 (methanol) 168,65 kg * a_ Methylenchlorid, NF 846,45 kg « 1898 mg totalt 322,59 kg/ 170.000 tabletter * fjernet under fremstillingen.

25

Sammenligningseksperiment.

Til demonstration af opfindelsens sikkerhed udførtes et klinisk forsøg med sammenligning af kalium-chloridtabletter (20 mækv.) fremstillet ifølge opfin-30 delsen og fire kommercielle produkter som følger:

Slow-K (en sukkerovertrukket voksmatrixtablet fra Ciba); Micro-K Extencaps (kapsler med krystallinske KCl-par-tikler overtrukkent med polymer fra A.H. Robins)? Kaon Elixir (kaliumgluconat på væskeform), og placebo.

35 I dette specielle blindforsøg, hvor man sammenlig nede 20 mækv. LCl-tabletter med fire standardpræparationer med en dosis på 80 mækv. pr. dag fandt man

Claims

1. Farmaceutisk dosisenhed til oral indgivelse med kontrolleret frigivelse af kaliumchlorid indeholdende et antal overtrukne kaliumchloridkrystaller med en 10 partikelstørrelse på 0,3-0,6 mm i en andel på 68-86,5 vægt%, baseret på den samlede vægt af dosisenheden, idet overtraksmaterialet til de enkelte kaliumchloridkrystaller indeholder ethylcellulose, kendetegnet ved, at 15 a) ethylcellulosen er til stede i en andel på 9-15 vagt%, baseret på totalvægten af de overtrukne krystaller, og besidder en viskositet over 40 mPa*s, b) overtræksmaterialet indeholder hydroxypropylcellu-lose i en andel på 0,5-3 vægt%, baseret på totalvægten 20 af de overtrukne krystaller.

2. Farmaceutisk dosisenhed ifølge krav 1, k endetegnet ved, at tabletten yderligere undehol-der magnesiums tear at i en andel på 0,5-2,0 vægt%, baseret på tablettens samlede vægt. 25

3 . Farmaceutisk dosisenhed ifølge krav 1-2, ken detegnet ved, at tabletten yderligere indeholder mikrokrystallinsk cellulose i en andel på 3-10 vægt%, baseret på tablettens samlede vægt.

4. Farmaceutisk dosisenhed ifølge krav \~S, k e n -30 dete. gnet ved, at den yderligere indeholder crospovidon i en andel på 0,5-2,0 vægt%, baseret på tablettens samlede vægt.

5. Farmaceutisk dosisenhed ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at ethylcellulosen har en 35 viskositet på 85-110 mPa-s.