NL8203343A

NL8203343A - Farmaceutisch preparaat.

Info

Publication number: NL8203343A
Application number: NL8203343A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1982-08-26
Publication date: 1983-04-05
Also published as: CH652025A5; DE3232873A1; GB2105590A; FR2512676B1; JPH0341447B2; AT385199B; GB2105590B; MX9203173A; FR2512676A1; NL190746B; JPS5857315A; BG60526B2; BE894376A; ATA341582A; NL190746C; IT8223147A0; IT1158048B

Description

N.O. 31.316 1 a; .

k »

Farmaceutlsch preparaat L-dopa, (-)-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-L-alanine,· is een bekende ver-binding, die bij de therapie van de ziekte van Parkinson van betekenis is.

Decarboxylaseremmers zijn eveneens bekende verbindingen. Bijvoor-5 beeld is het N1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydro-chloride in het Amerikaanse octrooischrift 3.178.476 als decarboxylase-retnmer vermeld.

5, De toepassing van een combinatie van L-dopa en een specifieke de carboxylaseremmer, namelijk het N^—dl-seryl~N2-(2,3,4-trihydroxyben-10 zyl)-hydrazinehydrochloride bij de behandeling van de ziekte van

Parkinson wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.557.292 beschre-ven.

De toepassing van L-dopa alleen in een snel uiteenvallend tablet wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.632.778 beschreven.

15 Tot dusverre dienden bij de behandeling van de ziekte van

Parkinson grote hoeveelheden L-dopa toegepast te worden, omdat veel van het toegediende L-dopa enzymatisch, d.w.z. door decarboxylase, in de maag of in ht bleed gemetaboliseerd wordt, voordat het L-dopa de bloed-hersen-kast passeert, waar het zijn therapeutische activiteit ont-20 vouwt.

De hoeveelheid van het oraal toegediende L-dopa, die de bloed-hersen-kast intact passeert, kan aanzienlijk verhoogd worden, d.w.z. de anti-Parkinsonwerking wordt "bekrachtigd", wanneer L-dopa in combinatie met een bekende decarboxylaseremmer wordt toegediend.

25 Hoewel de gebruikelijke capsules en tabletten, die L-dopa en een decarboxylaseremmer bevatten, aanvankelijk een hogere bloedspiegel aan L-dopa laten zien, houden deze formuleringen dergelijke bloedspiegels niet boven een oorspronkelijke topwaarde, die soortgelijk is aan die, die bij de uitsluitende toediening van L-dopa bereikt wordt.

30 Conventionele formuleringen met een vertraagde afgifte van werkza- zame stof, die L-dopa bevatten, leiden niet tot het gewenste therapeutische succes, d.w.z. hoge bloedspiegels van L-dopa.

Volgens de uitvinding werd gevonden, dat een hydrodynamisch afge-wogen formulering met vertraagde vrijmaking van werkzame stof, die 35 L-dopa en een decarboxylaseremmer bevat, een betere bloedspiegel van L-dopa bewerkstelligt. De uitvinding heeft derhalve betrekking op een hydrodynamisch afgewogen farmaceutisch preparaat met vertraagde vrijmaking van wer.kzame stof, die gekenmerkt is, doordat het preparaat 8203343 f· 2 a) als actieve werkzame stof L-dopa en een dercarboxylaseremmer be-vat, waarbij de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 bedraagt en b) ongeveer 5 tot ongeveer 80 gew.% van een hydrocolloide of een 5 mengsel van hydrocolloiden; tot ongeveer 60 gew.% van een vetstof of een mengsel van vetstoffen en ten hoogste 80 gew.% inerte, eetbare far-maceutische hulpstoffen bevat, waarbij het preparaat in capsule- of ta-bletvorm hydrodynamisch is afgewogen, zodat het in contact met maag-vloeistof in totaal een soortelijk gewicht kleiner dan 1 aanneemt, zo-10 dat het in de maagvloeistof drijft en in de maag blijft tot in hoofd-zaak alle actieve werkzame stoffen zijn vrijgemaakt.

De orale toediening van het preparaat volgens de uitvinding leidt niet alleen tot een significante verhoging van de L-dopa-bloedspiegel, maar resulteert ook in langer aanhoudende L-dopa-bloedspiegels dan die 15 met hetzij gewone capsules of tabletten, die L-dopa of een decarboxylaseremmer bevatten, hetzij met gebruikelijke formuleringen met ver-traagde afgifte van werkzame stof, die hetzij L-dopa alleen hetzij in combinatie met een decarboxylaseremmer bevatten, bereikt wordt.

De preparaten volgens de uitvinding, die als tabletten of capsules 20 aanxfezig zijn, blijven drijven in de maagvloeistof gedurende een tijds-periode, gedurende welke in hoofdzaak de totale hoeveelheid van de actieve werkzame stoffen in de maagvloeistof worden afgegeven.

Formuleringen, die in de maag intact en drijvend blijven, terwijl het daarin aanwezige geneesmiddel wordt vrijgemaakt, zijn bekend. Bij-25 voorbeeld worden in de Amerikaanse octrooischriften 4.126.672, 4.140.755 en 4.167.558 formuleringen met vertraagde vrijmaking van werkzame stof bij orale toediening beschreven. De capsules en tabletten zijn hydrodynamisch afgewogen, zodat zij in totaal een soortelijk gewicht van minder dan 1 aannemen, wanneer zij in contact met maagsap 30 zijn en dientengevolge in het maagsap, dat een soortelijk gewicht tus-sen 1,004 en 1,010 heeft, blijven drijven. Deze formuleringen met een vertraagde afgifte van werkzame stof zijn op basis van een mengsel van de actieve werkzame stoffen met een of meer hydrofiele hydrocolloiden.

Na orale inname van het preparaat volgens de uitvinding lost het 35 omhulsel van de capsule of de bekleding van het tablet op en komt de formulering in aanraking met maagvloeistof. Het geheel buiten aanwezige hydrocolloide hydrateert, waarbij een buitenlaag wordt gevormd, die be-werkstelligt, dat de capsule of het tablet enigszins vergroot en die verhindert, dat water binnendringt. Doordat het totale volume van de 40 formulering toeneemt en het inwendige tengevolge van de hiervoor ver- 8203343

* V

3 melde buitenlaag droog blijft, komt het tot een naar boven drijven van de formulering. De resulterende zachte gelatineuze massa neemt in to-taal een soortelijk gewicht kleiner dan 1 aan eii houdt dit in stand. In de mate, waarin de buitenste laag langzaam oplost, wordt L-dopa en de 5 decarboxylaseremmer langzaam door diffusie en/of erosie vrijgemaakt. Vervolgens hydrateert de buitenste laag van de opnieuw blootgestelde hydrocolloiden, zodat een ongeschonden buitenlaag in stand gehouden wordt. Het proces is continu, waarbij de formulering in de maagvloei-stof drijvend gehouden wordt tot de geneesmiddelen praktisch geheel *·' 10 zijn uitgeloogd. De achterblijvende matrix, die nog steeds in het maag- sap drijft, wordt langzaam gedispergeerd of geelimineerd.

De vrijmakingskarakteristiek en de resulterende bloedspiegel, die met het preparaat volgens de uitvinding bereikt worden, zijn beter dan de gebruikelijke mechanismen voor het vertraagd afgeven van werkzame 15 stof.

Decarboxylaseremmers werken door remmlng van de decarboxylase-activiteit en leiden dus tot een toename van de concentratie aan toege-diend L-dopa in het plasma. Vele dergelijke decarboxylaseremmers zijn bekend. Onder de bekende decarboxylaseremmers, die voor het farmaceuti-20 sche preparaat van de onderhavige uitvinding geschikt zijn, zijn: a) N^—dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride b) 8-(3,4-dihydroxyfenyl)-a-hydrazino-a-methyl-propionzuur, c) m-hydroxybenzylhydrazine en d) a-methyldopa.

25 Volgens de uitvinding is het N^-dl-seryl-N^2,3,4-trihydroxy- benzyl )-hydrazinehydrochloride de decarboxylaseremmer die de voorkeur verdient.

Voor het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding geschikte hydrocolloiden zijn natuurlijke, partiSel of totaal synthetische 30 anionogene of bij voorkeur niet-ionogene hydrofiele gommen, gemodifi-ceerde celluloseprodukten of protelne bevattende stoffen zoals bijvoor-beeld acaciagom, tragacanth, Johannesbroodboomgom, guargom, karayagom, agar, pectine, carrageen, oplosbare en niet-oplosbare alginaten, me-thylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, 35 natriumcarboxymethyleellulose, carboxypolymethyleen, gelatine, caselne, zelne, bentoniet, VEEGDM en dergelijke. Een hydrocolloide, dat de voorkeur verdient, is hydroxypropylmethylcellulose. De toepassing van dergelijke produkten in farmaceutische formuleringen is op zichzelf bekend, bijvoorbeeld wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.555.151 de 40 toepassing van dergelijke hydrocolloiden beschreven in antacida-prepa- 8203343 4 raten met een vertraagde vrijmaking van werkzame stof.

De toegepaste hydrocolloiden moeten in het zure milieu, d.w.z. in het maagsap met een pH, die ongeveer overeenkomt met 0,1 N zoutzuur (pH ongeveer 1,2) hydrateren. Hoewel het soortelijke gewicht van de formu-5 lering volgens de uitvinding aanvankelijk hoger dan 1 kan zijn, in het bijzonder bij tabletten, is het vereist, dat de formulering hydrodyna-misch zodanig wordt afgewogen, dat zij een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt, wanneer zij in aanraking komt met de maagvloeistof. Er bestaat een aantal methoden, waarmee de snelheid van vrijmaking van 10 de werkzame stof uit het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding ingesteld kan worden. De keuze van een bijzonder hydrocolloide of een mengsel van hydrocolloiden kan de snelheid van vrijmaking be'invloeden. Bijvoorbeeld hydrateren hydrocolloiden met een hoge viscositeit, bij-voorbeeld hydroxypropylmethylcellulose 4000 cP, langzamer en blijven 15 langer in de toestand van een zachte massa dan hydrocolloiden van een lagere viscositeit, zoals bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose 10 cP. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan voorts eet-bare, farmaceutisch inerte vetstoffen bevatten, die een dichtheid van minder dan 1 hebben, om de hydrofiele eigenschappen van de formulering 20 te verminderen en dientengevolge het drijfvermogen te verhogen. Voor-beelden van dergelijke stoffen zijn gezuiverde kwaliteiten bijenwas, vetzuren, vetalcoholen met lange keten zoals bijvoorbeeld cetylalcohol en stearylalcohol, vetzuuresters zoals bijvoorbeeld glycerylmonostea-raat en gehydrogeneerde ricinusolie.

25 De preparaten volgens de uitvinding kunnen bovendien eetbare, niet-toxische bestanddelen bevatten, zoals versnijdingsmiddelen, buffers, conserveermiddelen, stabilisatoren en glijmiddelen voor het tabletteren.

De in de preparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid 30 hydrocolloide kan binnen een ruim traject varih’ren, namelijk van ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 80 gew.% betrokken op het totale gewicht van het preparaat. De toegepaste hoeveelheid hydrocolloide varigert afhan-kelijk van de hoeveelheden en de eigenschappen van de actieve werkzame stof en van de inerte farmaceutische hulpstoffen die toegepast worden.

35 In het algemeen ligt de hoeveelheid hydrocolloide tussen ongeveer 15 gew.% en 60 gew.%.

Wanneer een vetstof of een mengsel van vetstoffen in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig is, bedraagt de hoeveelheid ten hoogste 60 gew.% betrokken op het totale preparaat. In het algemeen is een vet-40 stof, in het geval deze aanwezig is, in hoeveelheden van ongeveer 5 tot 8203343 ^ *ίΚ 5 ongeveer 30 gew.% aanwezig. De hoeveelheid vetstoffen wordt door de hoeveelheden en fysische eigenschappen van het actieve bestanddeel en het hydrocolloide bepaald, onder het in acht nemen van de doelstelling een hydrodynamisch afgewogen formulering te bereiden, d.w.z. een formu-5 lering, die in contact met de maagvloeistof een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt.

Be hoeveelheid aan eetbare, inerte, farmaceutische hulpstoffen, die in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig kan zijn, hangt eveneens af van de hoeveelheden en de fysische eigenschappen van de an-10 dere aanwezige stoffen. Stoffen, die zelf een soortelijk gewicht van minder dan 1 hebben, bijvoorbeeld ethylcellulose, verhogen het drijf-vermogen van het preparaat. Kleine hoeveelheden stoffen, die koolzuur opwekken, kunnen eveneens in de preparaten worden toegepast om het drijfvermogen te vergroten, voorzover de dichtheid van het preparaat 15 niet te hoog wordt. Wanneer dergelijke stoffen kooldioxide opwekken, worden de gasbellen door de buitenste hydraatlaag vastgehouden en verhogen aldus het drijfvermogen van de formulering. Belangrijker is, dat het mogelijk is met de keuze van de inerte farmaceutische hulpstoffen de snelheid van vrijmaking van de werkzame stof uit de formulering te 20 belnvloeden. Bijvoorbeeld verhogen oplosbare versnijdingsmiddelen, bijvoorbeeld lactose of mannitol, de snelheid van vrijmaking, terwijl on-oplosbare versnijdingsmiddelen, bijvoorbeeld dicalciumfosfaat en terra alba de snelheid van vrijmaking verminderen. Dergelijke farmaceutische hulpstoffen kunnen in de formuleringen eventueel in hoeveelheden van 25 ten hoogste 80 gew.% betrokken op de totale formulering aanwezig zijn.

In het algemeen zijn dergelijke gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen aanwezig in hoeveelheden van 5 tot 60 gew.%. De toepassing en keuze van dergelijke stoffen ligt binnen de kennis van de deskundige.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen ongeveer 10 tot 70 30 gew.% L-dopa, bij voorkeur ongeveer 20 tot 50 gew.% L-dopa bevatten. De hoeveelheid decarboxylaseremmer in de preparaten volgens de uitvinding hangt af van de aard van de toegepaste remmer. Deze ligt bij ongeveer 2 tot 20 gew.%, bij voorkeur bij ongeveer 4 tot ongeveer 10 gew.%.

De decarboxylaseremmer, die de voorkeur verdient, is N·*—dl-35 seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride. De hoeveelheid van deze stof in de preparaten volgens de uitvinding kan van ongeveer 3 tot ongeveer 15 gew.% variSren, en deze bedraagt bij voorkeur ongeveer 4 tot ongeveer 10 gew.%.

Factoren, die de hoeveelheid van de actieve werkzame stof in de 40 preparaten volgens de uitvinding bepalen, zijn bijvoorbeeld de thera- 8203343 6 peutische werkzaamheid, hun soortelijk gewicht, hun hydrofiele en hy-drofobe eigenschappen en hun stabiliteit.

De verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer kan varieren van ongeveer 10 delen L-dopa tot ongeveer 3 delen L-dopa op €Sn gewichts-5 deel decarboxylaseremmer.

De verhouding van L-dopa tot N^-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazinehydrochloride kan eventueel aanzienlijk variSren. Deze kan ongeveer 5 delen tot ongeveer 3 gewichtsdelen van deze carboxylase-remmer bedragen. De voorkeursverhouding is ongeveer 4:1.

10 De preparaten volgens de uitvinding kunnen door middel van op zichzelf bekende technieken bereid worden. In de meeste gevallen is het enige vereiste een grondige menging van alle bestanddelen tot een homo-geen mengsel en het malen of verkleinen van het mengsel tot een rela-tief kleine deeltjesgrootte, d.w.z. op een deeltjesgrootte met een 15 maaswijdte van 100 mesh. Het malen van het mengsel, in het bijzonder van het hydrocolloide op een zeer kleine deeltjesgrootte is voor het effect van de vertraagde vrijmaking van de werkzame stof niet schade-lijk en oefent daarentegen een positief effect daarop uit. Qnder be-paalde omstandigheden kunnen gebruikelijke farmaceutische technieken 20 zoals klonteren, nat-granuleren of extruderen vereist zijn an het juis-te vulgewicht in de capsule veilig te stellen of de tabletten te ver-vaardigen. Het is echter vereist, dat de hydrocolloiden niet in vochti-ge granulaten verwerkt worden on later moeilijkheden bij het hydrateren ervan in contact met de maagvloeistof te vermijden. Voor de vervaardi-25 ging van capsules wordt het mengsel doelmatig tot een fijne deeltjes-grootte klein gemaakt en wordt de capsule volledig gevuld.

Voor de vervaardiging van tabletten worden de bestanddelen bij voorkeur gegranuleerd en daarna tot tabletten geperst. De tabletten kunnen door middel van gebruikelijke tabletteermachines vervaardigd 30 worden. De tabletten dienden echter niet tot een zodanige hardheid geperst te worden, dat zij niet in staat zijn een soortelijk gewicht van kleiner dan 1 in contact met het maagsap te bereiken. Dientengevolge is de hardheid van de tabletten een kritische factor en hangt af van de begindichtheid van de formulering en de grootte van de tabletten.

35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.

Voorbeeld I

Formulering A: Hydrodynamisch afgewogen capsules met een vertraagde vrijmaking van werkzame stof werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd: 8203343 7

Bestanddelen mg/capsule N1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 29,63 5 L-dopa 102,00 monocalciumfosfaat 24,37 gehydrogeneerde katoenzaadolie 30,00 hydroxypropylcellulose 4,00 mannitol 20,00 10 hydroxypropylmethylcellulose 115,00 .

talk 15,00 340,00 ul_dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride, 15 L-dopa, monocalciumfosfaat en de gehydrogeneerde katoenzaadolie werden gemengd en gemalen. Dit poedervormige mengsel werd met in alcohol opge-loste hydroxypropylcellulose gegranuleerd. Mannitol en hydroxypropylmethylcellulose werden gemengd en gemalen en tot granulaat verwerkt.

Het verkregen mengsel werd gedroogd, met de talk gemengd en in capsules 20 afgevuld.

Formulering B: Gebruikelijke capsules werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd:

Bestanddelen mg/capsule 25 N*~ dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 29,91 L-dopa 101,00 polyvinylpyrrolidon 1,00 methyleenchloride q.s.

30 microkristallijn cellulose 13,50 talk 6,50 magnesiumstearaat 6,50 152,41 35 N^-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride en L-dopa werden gemengd en gemalen. Het poedervormige mengsel werd vervolgens met polyvinylpyrrolidon in mthyleenchloride gegranuleerd.

Het granulaat werd gedroogd en gemalen. Het microkristallijne cellulose, de talk en het magnesiumstearaat werden toegevoegd, het mengsel 40 werd grondig gemengd en in capsules afgevuld.

8203343 δ

Formulering C: Hydrodynamisch afgewogen tabletten met een ver-traagde vrijmaking van werkzame stof werden uit de volgende bestand-delen vervaardigd: 5 Bestanddelen mg/tablet L-dopa 204.00 mannitol 23,00 calciumcarbonaat 50,00 carboxymethylcellulose 50,00 10 polyvinylpyrrolidon 10,00 hydroxypropylmethylcellulose 110,00 N·*—dl-seryl-N^-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 58,00 fumaarzuur 25,00 15 talk 12,00 magnesiumstearaat 3,00 545,00 L-dopa, mannitol, calciumcarbonaat en carboxymethylcellulose wer-20 den met een deel van het polyvinylpyrrolidon in alcohol gegranuleerd. Het hydroxypropylmethylcellulose werd aan het granulaat toegevoegd, dat vervolgens een nacht werd gedroogd.

N*-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride werd met fumaarzuur gemengd en met de resterende hoeveelheid polyvinyl-25 pyrrolidon in alcohol gegranuleerd. Het granulaat werd gedroogd.

Het dopa-granulaat en het N*—dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazinehydrochloridegranulaat werd met talk en magnesiumstearaat gemengd. De massa werd tot tabletten met' een hardheid van 5-8 Strong-Cobb-eenheden geperst. Er werd op gelet, dat de hardheid niet 12 30 Strong-Cobb-eenheden overschreed.

Voorbeeld 2

Onderzoekingen in vitro

Het hydrodynamisch afgewogen preparaat van voorbeeld I in capsule-en tabletvorm, alsmede ook de gewone capsule van voorbeeld I werden, 35 zoals hierna beschreven, op in vitro vrijmaking van L-dopa en N^-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride onderzocht.

Capsules en tabletten werden afzonderlijk in 60 ml maagsap ge-bracht en met 20 omwentelingen per minuut geroerd. De toegepaste vloei-stof bezat een pH van 1,2 (de normale pH van maagsap). Met bepaalde 40 tijdsintervallen werden monsters genomen en spectrofotometrisch op 8203343 9 L-dopa en N^—dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochlo-ride onderzocht.

De hierna volgende tabel vermeldt de resultaten van de vrijmaking in vitro.

5 _% vrijmaking_

Formulering _Tijd (uren) L-dopa decarboxylaseremmer

A

(hydrodynamisch afgewogen 10 capsule) 0,50 37 40 1.00 63 65 2.00 94 95

B

(gewone capsule) 0,25 102 89

15 C

(hydrodynamisch afgewogen tablet) 0,50 26 32 1.00 80 91 2.00 105 107 20

Onderzoekingen in vivo

De biologische beschikbaarheid van L-dopa na toediening aan de mens, hetzij in een gewone capsule (formulering B van voorbeeld I) of een hydrodynamisch afgewogen capsule (formulering A) van voorbeeld I) 25 met telkens 100 ml L-dopa en 25 mg N^-dl-sery1-n2-(2,3,4-trihydroxy-benzyl )-hydrazinehydrochloride werd bepaald.

Voor de bepaling werden vijf mannelijke proefpersonen gebruikt. De preparaten werden met 100 ml water na een periode van vasten van Sen nacht toegediend.

30 Bloedmonsters werden in gehepariniseerde buisjes verzameld, onmid- dellijk voor de toediening van het preparaat, vijfmaal gedurende de eerste 2 uren na toediening en vervolgens met tijdsintervallen van een uur gedurende 9-10 uren.

De concentratie aan L-dopa in het bloed werd volgens een gemodifi-35 ceerde methode van Spiegel en Tonchen (Clin. Chem.16, 763) bepaald.

De monsters werden met bloedplasmastandaards vergeleken. De volgende resultaten werden verkregen: 8203343

N

10 2 x (100+25) mg 4 x (100+25) mg _capsules_ _capsules_

Plasma L-dopa gewone volgens de gewone volgens de 5 _uitvlnding_ultvinding hoogste concentratie yg/ml 1,9 0,97 - 2,6 tijd tot hoogste concentratie in uren 1,1 2,9 - 2,6 10 oppervlakte beneden de kromme, yg/h/ml ^ 3,2 2,0 - 10,1

De resultaten voor de bloedplasmaspiegel werden met een standaard-preparaat vergeleken. Voor de dosering van 2 x (110+25) mg werd een 15 verschil tussen de formulering volgens de uitvinding en de gewone for-mulering gevonden. De hoge topwaarden aan L-dopa van de van gewone capsules afkomstige monsters traden niet op bij de toediening van de capsule volgens de uitvinding. De tijd tot de topwaarde was bij de gewone capsules met 1,1 uur en bij de capsules volgens de uitvinding met 2,9 20 uur vertraagd, wat op een langzamere absorptiesnelheid wijst.

Bij de hogere dosering [4 x (100+25) mg] was de plasmaspiegel/-tijd-concentratiekromme oneveriredig groter dan die bij de lagere dosering waargenomen. Gevonden werd, dat met de gewone capsule de dosis niet verdragen werd (maagstoring).

8203343

Claims

1. Hydrodynamisch afgewogen farmaceutisch preparaat met vertraagde vrijmaking van werkzame stof, met het kenmerk, dat het preparaat a) als actieve werkzame stof L-dopa en een decarboxylaseremmer bevat, 5 waarbij de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 bedraagt, en b) ongeveer 5 tot ongeveer 80 gew.% van een hydrocolloide of een mengsel van hydrocolloiden, tot ongeveer 60 gew.% van een vetstof of een mengsel van vetstoffen en tot 80 gew.% inerte, eetbare farmaceuti- 10 sche hulpstoffen bevat, waarbij bet preparaat in capsule- of tabletvorm hydrodynamisch is afgewogen, zodat het in contact met de maagvloeistof in totaal een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt, zodat het in de maagvloeistof drijft en in de maag blijft tot in hoofdzaak alle actieve werkzame stoffen zijn vrijgemaakt.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de carboxy- laseremmer [Nl-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzylJ-hydrazinehydro-chloride] is en de verhouding van L-dopa tot Nl-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride ongeveer 5:1 tot ongeveer 3:1 bedraagt.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het a) ongeveer 20-50 gew.% L-dopa, b) ongeveer 2-20 gew.% decarboxylaseremmer, c) ongeveer 15-60 gew.% hydrocolloide, d) tot ongeveer 30 gew.% vetstoffen 25 en e) ongeveer 5-60 gew.% eetbare famaceutische hulpstoffen bevat en dat de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 is.

4. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het 30 a) ongeveer 20-50 gew.% L-dopa, b) Ongeveer 4-10 gew.% [Nl-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride, c) ongeveer 15-60 gew.% hydrocolloide, d) tot ongeveer 30 gew.% vetstoffen 35 en e) ongeveer 5-60 gew.% eetbare farmaceutische hulpstoffen bevat en dat de verhouding van L-dopa tot N*-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazinehydrochloride ongeveer 4:1 is.

5. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het 40 hydrocolloide methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl- 8203343 methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose of carboxypolymethyleen of een mengsel van dergelijke stoffen is.

6. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het hydrocolloide hydroxypropylmethylcellulose is . ****** 8203343