NL8203343A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203343A NL8203343A NL8203343A NL8203343A NL8203343A NL 8203343 A NL8203343 A NL 8203343A NL 8203343 A NL8203343 A NL 8203343A NL 8203343 A NL8203343 A NL 8203343A NL 8203343 A NL8203343 A NL 8203343A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dopa
- weight
- seryl
- hydrocolloid
- trihydroxybenzyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 51
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 25
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 11
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ULFCBIUXQQYDEI-UHFFFAOYSA-N benserazide hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O ULFCBIUXQQYDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NNBNKIMRZZMHMX-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(CO)C(=O)N(N)CC1=C(C(=C(C=C1)O)O)O Chemical compound Cl.NC(CO)C(=O)N(N)CC1=C(C(=C(C=C1)O)O)O NNBNKIMRZZMHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXFYQVKCSSEJG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethyl)benzene-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O DCXFYQVKCSSEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
N.O. 31.316 1 a; .
k »
Farmaceutlsch preparaat L-dopa, (-)-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-L-alanine,· is een bekende ver-binding, die bij de therapie van de ziekte van Parkinson van betekenis is.
Decarboxylaseremmers zijn eveneens bekende verbindingen. Bijvoor-5 beeld is het N1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydro-chloride in het Amerikaanse octrooischrift 3.178.476 als decarboxylase-retnmer vermeld.
5, De toepassing van een combinatie van L-dopa en een specifieke de carboxylaseremmer, namelijk het N^—dl-seryl~N2-(2,3,4-trihydroxyben-10 zyl)-hydrazinehydrochloride bij de behandeling van de ziekte van
Parkinson wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.557.292 beschre-ven.
De toepassing van L-dopa alleen in een snel uiteenvallend tablet wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.632.778 beschreven.
15 Tot dusverre dienden bij de behandeling van de ziekte van
Parkinson grote hoeveelheden L-dopa toegepast te worden, omdat veel van het toegediende L-dopa enzymatisch, d.w.z. door decarboxylase, in de maag of in ht bleed gemetaboliseerd wordt, voordat het L-dopa de bloed-hersen-kast passeert, waar het zijn therapeutische activiteit ont-20 vouwt.
De hoeveelheid van het oraal toegediende L-dopa, die de bloed-hersen-kast intact passeert, kan aanzienlijk verhoogd worden, d.w.z. de anti-Parkinsonwerking wordt "bekrachtigd", wanneer L-dopa in combinatie met een bekende decarboxylaseremmer wordt toegediend.
25 Hoewel de gebruikelijke capsules en tabletten, die L-dopa en een decarboxylaseremmer bevatten, aanvankelijk een hogere bloedspiegel aan L-dopa laten zien, houden deze formuleringen dergelijke bloedspiegels niet boven een oorspronkelijke topwaarde, die soortgelijk is aan die, die bij de uitsluitende toediening van L-dopa bereikt wordt.
30 Conventionele formuleringen met een vertraagde afgifte van werkza- zame stof, die L-dopa bevatten, leiden niet tot het gewenste therapeutische succes, d.w.z. hoge bloedspiegels van L-dopa.
Volgens de uitvinding werd gevonden, dat een hydrodynamisch afge-wogen formulering met vertraagde vrijmaking van werkzame stof, die 35 L-dopa en een decarboxylaseremmer bevat, een betere bloedspiegel van L-dopa bewerkstelligt. De uitvinding heeft derhalve betrekking op een hydrodynamisch afgewogen farmaceutisch preparaat met vertraagde vrijmaking van wer.kzame stof, die gekenmerkt is, doordat het preparaat 8203343 f· 2 a) als actieve werkzame stof L-dopa en een dercarboxylaseremmer be-vat, waarbij de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 bedraagt en b) ongeveer 5 tot ongeveer 80 gew.% van een hydrocolloide of een 5 mengsel van hydrocolloiden; tot ongeveer 60 gew.% van een vetstof of een mengsel van vetstoffen en ten hoogste 80 gew.% inerte, eetbare far-maceutische hulpstoffen bevat, waarbij het preparaat in capsule- of ta-bletvorm hydrodynamisch is afgewogen, zodat het in contact met maag-vloeistof in totaal een soortelijk gewicht kleiner dan 1 aanneemt, zo-10 dat het in de maagvloeistof drijft en in de maag blijft tot in hoofd-zaak alle actieve werkzame stoffen zijn vrijgemaakt.
De orale toediening van het preparaat volgens de uitvinding leidt niet alleen tot een significante verhoging van de L-dopa-bloedspiegel, maar resulteert ook in langer aanhoudende L-dopa-bloedspiegels dan die 15 met hetzij gewone capsules of tabletten, die L-dopa of een decarboxylaseremmer bevatten, hetzij met gebruikelijke formuleringen met ver-traagde afgifte van werkzame stof, die hetzij L-dopa alleen hetzij in combinatie met een decarboxylaseremmer bevatten, bereikt wordt.
De preparaten volgens de uitvinding, die als tabletten of capsules 20 aanxfezig zijn, blijven drijven in de maagvloeistof gedurende een tijds-periode, gedurende welke in hoofdzaak de totale hoeveelheid van de actieve werkzame stoffen in de maagvloeistof worden afgegeven.
Formuleringen, die in de maag intact en drijvend blijven, terwijl het daarin aanwezige geneesmiddel wordt vrijgemaakt, zijn bekend. Bij-25 voorbeeld worden in de Amerikaanse octrooischriften 4.126.672, 4.140.755 en 4.167.558 formuleringen met vertraagde vrijmaking van werkzame stof bij orale toediening beschreven. De capsules en tabletten zijn hydrodynamisch afgewogen, zodat zij in totaal een soortelijk gewicht van minder dan 1 aannemen, wanneer zij in contact met maagsap 30 zijn en dientengevolge in het maagsap, dat een soortelijk gewicht tus-sen 1,004 en 1,010 heeft, blijven drijven. Deze formuleringen met een vertraagde afgifte van werkzame stof zijn op basis van een mengsel van de actieve werkzame stoffen met een of meer hydrofiele hydrocolloiden.
Na orale inname van het preparaat volgens de uitvinding lost het 35 omhulsel van de capsule of de bekleding van het tablet op en komt de formulering in aanraking met maagvloeistof. Het geheel buiten aanwezige hydrocolloide hydrateert, waarbij een buitenlaag wordt gevormd, die be-werkstelligt, dat de capsule of het tablet enigszins vergroot en die verhindert, dat water binnendringt. Doordat het totale volume van de 40 formulering toeneemt en het inwendige tengevolge van de hiervoor ver- 8203343
* V
3 melde buitenlaag droog blijft, komt het tot een naar boven drijven van de formulering. De resulterende zachte gelatineuze massa neemt in to-taal een soortelijk gewicht kleiner dan 1 aan eii houdt dit in stand. In de mate, waarin de buitenste laag langzaam oplost, wordt L-dopa en de 5 decarboxylaseremmer langzaam door diffusie en/of erosie vrijgemaakt. Vervolgens hydrateert de buitenste laag van de opnieuw blootgestelde hydrocolloiden, zodat een ongeschonden buitenlaag in stand gehouden wordt. Het proces is continu, waarbij de formulering in de maagvloei-stof drijvend gehouden wordt tot de geneesmiddelen praktisch geheel *·' 10 zijn uitgeloogd. De achterblijvende matrix, die nog steeds in het maag- sap drijft, wordt langzaam gedispergeerd of geelimineerd.
De vrijmakingskarakteristiek en de resulterende bloedspiegel, die met het preparaat volgens de uitvinding bereikt worden, zijn beter dan de gebruikelijke mechanismen voor het vertraagd afgeven van werkzame 15 stof.
Decarboxylaseremmers werken door remmlng van de decarboxylase-activiteit en leiden dus tot een toename van de concentratie aan toege-diend L-dopa in het plasma. Vele dergelijke decarboxylaseremmers zijn bekend. Onder de bekende decarboxylaseremmers, die voor het farmaceuti-20 sche preparaat van de onderhavige uitvinding geschikt zijn, zijn: a) N^—dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride b) 8-(3,4-dihydroxyfenyl)-a-hydrazino-a-methyl-propionzuur, c) m-hydroxybenzylhydrazine en d) a-methyldopa.
25 Volgens de uitvinding is het N^-dl-seryl-N^2,3,4-trihydroxy- benzyl )-hydrazinehydrochloride de decarboxylaseremmer die de voorkeur verdient.
Voor het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding geschikte hydrocolloiden zijn natuurlijke, partiSel of totaal synthetische 30 anionogene of bij voorkeur niet-ionogene hydrofiele gommen, gemodifi-ceerde celluloseprodukten of protelne bevattende stoffen zoals bijvoor-beeld acaciagom, tragacanth, Johannesbroodboomgom, guargom, karayagom, agar, pectine, carrageen, oplosbare en niet-oplosbare alginaten, me-thylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, 35 natriumcarboxymethyleellulose, carboxypolymethyleen, gelatine, caselne, zelne, bentoniet, VEEGDM en dergelijke. Een hydrocolloide, dat de voorkeur verdient, is hydroxypropylmethylcellulose. De toepassing van dergelijke produkten in farmaceutische formuleringen is op zichzelf bekend, bijvoorbeeld wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.555.151 de 40 toepassing van dergelijke hydrocolloiden beschreven in antacida-prepa- 8203343 4 raten met een vertraagde vrijmaking van werkzame stof.
De toegepaste hydrocolloiden moeten in het zure milieu, d.w.z. in het maagsap met een pH, die ongeveer overeenkomt met 0,1 N zoutzuur (pH ongeveer 1,2) hydrateren. Hoewel het soortelijke gewicht van de formu-5 lering volgens de uitvinding aanvankelijk hoger dan 1 kan zijn, in het bijzonder bij tabletten, is het vereist, dat de formulering hydrodyna-misch zodanig wordt afgewogen, dat zij een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt, wanneer zij in aanraking komt met de maagvloeistof. Er bestaat een aantal methoden, waarmee de snelheid van vrijmaking van 10 de werkzame stof uit het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding ingesteld kan worden. De keuze van een bijzonder hydrocolloide of een mengsel van hydrocolloiden kan de snelheid van vrijmaking be'invloeden. Bijvoorbeeld hydrateren hydrocolloiden met een hoge viscositeit, bij-voorbeeld hydroxypropylmethylcellulose 4000 cP, langzamer en blijven 15 langer in de toestand van een zachte massa dan hydrocolloiden van een lagere viscositeit, zoals bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose 10 cP. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan voorts eet-bare, farmaceutisch inerte vetstoffen bevatten, die een dichtheid van minder dan 1 hebben, om de hydrofiele eigenschappen van de formulering 20 te verminderen en dientengevolge het drijfvermogen te verhogen. Voor-beelden van dergelijke stoffen zijn gezuiverde kwaliteiten bijenwas, vetzuren, vetalcoholen met lange keten zoals bijvoorbeeld cetylalcohol en stearylalcohol, vetzuuresters zoals bijvoorbeeld glycerylmonostea-raat en gehydrogeneerde ricinusolie.
25 De preparaten volgens de uitvinding kunnen bovendien eetbare, niet-toxische bestanddelen bevatten, zoals versnijdingsmiddelen, buffers, conserveermiddelen, stabilisatoren en glijmiddelen voor het tabletteren.
De in de preparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid 30 hydrocolloide kan binnen een ruim traject varih’ren, namelijk van ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 80 gew.% betrokken op het totale gewicht van het preparaat. De toegepaste hoeveelheid hydrocolloide varigert afhan-kelijk van de hoeveelheden en de eigenschappen van de actieve werkzame stof en van de inerte farmaceutische hulpstoffen die toegepast worden.
35 In het algemeen ligt de hoeveelheid hydrocolloide tussen ongeveer 15 gew.% en 60 gew.%.
Wanneer een vetstof of een mengsel van vetstoffen in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig is, bedraagt de hoeveelheid ten hoogste 60 gew.% betrokken op het totale preparaat. In het algemeen is een vet-40 stof, in het geval deze aanwezig is, in hoeveelheden van ongeveer 5 tot 8203343 ^ *ίΚ 5 ongeveer 30 gew.% aanwezig. De hoeveelheid vetstoffen wordt door de hoeveelheden en fysische eigenschappen van het actieve bestanddeel en het hydrocolloide bepaald, onder het in acht nemen van de doelstelling een hydrodynamisch afgewogen formulering te bereiden, d.w.z. een formu-5 lering, die in contact met de maagvloeistof een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt.
Be hoeveelheid aan eetbare, inerte, farmaceutische hulpstoffen, die in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig kan zijn, hangt eveneens af van de hoeveelheden en de fysische eigenschappen van de an-10 dere aanwezige stoffen. Stoffen, die zelf een soortelijk gewicht van minder dan 1 hebben, bijvoorbeeld ethylcellulose, verhogen het drijf-vermogen van het preparaat. Kleine hoeveelheden stoffen, die koolzuur opwekken, kunnen eveneens in de preparaten worden toegepast om het drijfvermogen te vergroten, voorzover de dichtheid van het preparaat 15 niet te hoog wordt. Wanneer dergelijke stoffen kooldioxide opwekken, worden de gasbellen door de buitenste hydraatlaag vastgehouden en verhogen aldus het drijfvermogen van de formulering. Belangrijker is, dat het mogelijk is met de keuze van de inerte farmaceutische hulpstoffen de snelheid van vrijmaking van de werkzame stof uit de formulering te 20 belnvloeden. Bijvoorbeeld verhogen oplosbare versnijdingsmiddelen, bijvoorbeeld lactose of mannitol, de snelheid van vrijmaking, terwijl on-oplosbare versnijdingsmiddelen, bijvoorbeeld dicalciumfosfaat en terra alba de snelheid van vrijmaking verminderen. Dergelijke farmaceutische hulpstoffen kunnen in de formuleringen eventueel in hoeveelheden van 25 ten hoogste 80 gew.% betrokken op de totale formulering aanwezig zijn.
In het algemeen zijn dergelijke gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen aanwezig in hoeveelheden van 5 tot 60 gew.%. De toepassing en keuze van dergelijke stoffen ligt binnen de kennis van de deskundige.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen ongeveer 10 tot 70 30 gew.% L-dopa, bij voorkeur ongeveer 20 tot 50 gew.% L-dopa bevatten. De hoeveelheid decarboxylaseremmer in de preparaten volgens de uitvinding hangt af van de aard van de toegepaste remmer. Deze ligt bij ongeveer 2 tot 20 gew.%, bij voorkeur bij ongeveer 4 tot ongeveer 10 gew.%.
De decarboxylaseremmer, die de voorkeur verdient, is N·*—dl-35 seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride. De hoeveelheid van deze stof in de preparaten volgens de uitvinding kan van ongeveer 3 tot ongeveer 15 gew.% variSren, en deze bedraagt bij voorkeur ongeveer 4 tot ongeveer 10 gew.%.
Factoren, die de hoeveelheid van de actieve werkzame stof in de 40 preparaten volgens de uitvinding bepalen, zijn bijvoorbeeld de thera- 8203343 6 peutische werkzaamheid, hun soortelijk gewicht, hun hydrofiele en hy-drofobe eigenschappen en hun stabiliteit.
De verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer kan varieren van ongeveer 10 delen L-dopa tot ongeveer 3 delen L-dopa op €Sn gewichts-5 deel decarboxylaseremmer.
De verhouding van L-dopa tot N^-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazinehydrochloride kan eventueel aanzienlijk variSren. Deze kan ongeveer 5 delen tot ongeveer 3 gewichtsdelen van deze carboxylase-remmer bedragen. De voorkeursverhouding is ongeveer 4:1.
10 De preparaten volgens de uitvinding kunnen door middel van op zichzelf bekende technieken bereid worden. In de meeste gevallen is het enige vereiste een grondige menging van alle bestanddelen tot een homo-geen mengsel en het malen of verkleinen van het mengsel tot een rela-tief kleine deeltjesgrootte, d.w.z. op een deeltjesgrootte met een 15 maaswijdte van 100 mesh. Het malen van het mengsel, in het bijzonder van het hydrocolloide op een zeer kleine deeltjesgrootte is voor het effect van de vertraagde vrijmaking van de werkzame stof niet schade-lijk en oefent daarentegen een positief effect daarop uit. Qnder be-paalde omstandigheden kunnen gebruikelijke farmaceutische technieken 20 zoals klonteren, nat-granuleren of extruderen vereist zijn an het juis-te vulgewicht in de capsule veilig te stellen of de tabletten te ver-vaardigen. Het is echter vereist, dat de hydrocolloiden niet in vochti-ge granulaten verwerkt worden on later moeilijkheden bij het hydrateren ervan in contact met de maagvloeistof te vermijden. Voor de vervaardi-25 ging van capsules wordt het mengsel doelmatig tot een fijne deeltjes-grootte klein gemaakt en wordt de capsule volledig gevuld.
Voor de vervaardiging van tabletten worden de bestanddelen bij voorkeur gegranuleerd en daarna tot tabletten geperst. De tabletten kunnen door middel van gebruikelijke tabletteermachines vervaardigd 30 worden. De tabletten dienden echter niet tot een zodanige hardheid geperst te worden, dat zij niet in staat zijn een soortelijk gewicht van kleiner dan 1 in contact met het maagsap te bereiken. Dientengevolge is de hardheid van de tabletten een kritische factor en hangt af van de begindichtheid van de formulering en de grootte van de tabletten.
35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.
Voorbeeld I
Formulering A: Hydrodynamisch afgewogen capsules met een vertraagde vrijmaking van werkzame stof werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd: 8203343 7
Bestanddelen mg/capsule N1-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 29,63 5 L-dopa 102,00 monocalciumfosfaat 24,37 gehydrogeneerde katoenzaadolie 30,00 hydroxypropylcellulose 4,00 mannitol 20,00 10 hydroxypropylmethylcellulose 115,00 .
talk 15,00 340,00 ul_dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride, 15 L-dopa, monocalciumfosfaat en de gehydrogeneerde katoenzaadolie werden gemengd en gemalen. Dit poedervormige mengsel werd met in alcohol opge-loste hydroxypropylcellulose gegranuleerd. Mannitol en hydroxypropylmethylcellulose werden gemengd en gemalen en tot granulaat verwerkt.
Het verkregen mengsel werd gedroogd, met de talk gemengd en in capsules 20 afgevuld.
Formulering B: Gebruikelijke capsules werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd:
Bestanddelen mg/capsule 25 N*~ dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 29,91 L-dopa 101,00 polyvinylpyrrolidon 1,00 methyleenchloride q.s.
30 microkristallijn cellulose 13,50 talk 6,50 magnesiumstearaat 6,50 152,41 35 N^-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride en L-dopa werden gemengd en gemalen. Het poedervormige mengsel werd vervolgens met polyvinylpyrrolidon in mthyleenchloride gegranuleerd.
Het granulaat werd gedroogd en gemalen. Het microkristallijne cellulose, de talk en het magnesiumstearaat werden toegevoegd, het mengsel 40 werd grondig gemengd en in capsules afgevuld.
8203343 δ
Formulering C: Hydrodynamisch afgewogen tabletten met een ver-traagde vrijmaking van werkzame stof werden uit de volgende bestand-delen vervaardigd: 5 Bestanddelen mg/tablet L-dopa 204.00 mannitol 23,00 calciumcarbonaat 50,00 carboxymethylcellulose 50,00 10 polyvinylpyrrolidon 10,00 hydroxypropylmethylcellulose 110,00 N·*—dl-seryl-N^-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride 58,00 fumaarzuur 25,00 15 talk 12,00 magnesiumstearaat 3,00 545,00 L-dopa, mannitol, calciumcarbonaat en carboxymethylcellulose wer-20 den met een deel van het polyvinylpyrrolidon in alcohol gegranuleerd. Het hydroxypropylmethylcellulose werd aan het granulaat toegevoegd, dat vervolgens een nacht werd gedroogd.
N*-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride werd met fumaarzuur gemengd en met de resterende hoeveelheid polyvinyl-25 pyrrolidon in alcohol gegranuleerd. Het granulaat werd gedroogd.
Het dopa-granulaat en het N*—dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazinehydrochloridegranulaat werd met talk en magnesiumstearaat gemengd. De massa werd tot tabletten met' een hardheid van 5-8 Strong-Cobb-eenheden geperst. Er werd op gelet, dat de hardheid niet 12 30 Strong-Cobb-eenheden overschreed.
Voorbeeld 2
Onderzoekingen in vitro
Het hydrodynamisch afgewogen preparaat van voorbeeld I in capsule-en tabletvorm, alsmede ook de gewone capsule van voorbeeld I werden, 35 zoals hierna beschreven, op in vitro vrijmaking van L-dopa en N^-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride onderzocht.
Capsules en tabletten werden afzonderlijk in 60 ml maagsap ge-bracht en met 20 omwentelingen per minuut geroerd. De toegepaste vloei-stof bezat een pH van 1,2 (de normale pH van maagsap). Met bepaalde 40 tijdsintervallen werden monsters genomen en spectrofotometrisch op 8203343 9 L-dopa en N^—dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochlo-ride onderzocht.
De hierna volgende tabel vermeldt de resultaten van de vrijmaking in vitro.
5 _% vrijmaking_
Formulering _Tijd (uren) L-dopa decarboxylaseremmer
A
(hydrodynamisch afgewogen 10 capsule) 0,50 37 40 1.00 63 65 2.00 94 95
B
(gewone capsule) 0,25 102 89
15 C
(hydrodynamisch afgewogen tablet) 0,50 26 32 1.00 80 91 2.00 105 107 20
Onderzoekingen in vivo
De biologische beschikbaarheid van L-dopa na toediening aan de mens, hetzij in een gewone capsule (formulering B van voorbeeld I) of een hydrodynamisch afgewogen capsule (formulering A) van voorbeeld I) 25 met telkens 100 ml L-dopa en 25 mg N^-dl-sery1-n2-(2,3,4-trihydroxy-benzyl )-hydrazinehydrochloride werd bepaald.
Voor de bepaling werden vijf mannelijke proefpersonen gebruikt. De preparaten werden met 100 ml water na een periode van vasten van Sen nacht toegediend.
30 Bloedmonsters werden in gehepariniseerde buisjes verzameld, onmid- dellijk voor de toediening van het preparaat, vijfmaal gedurende de eerste 2 uren na toediening en vervolgens met tijdsintervallen van een uur gedurende 9-10 uren.
De concentratie aan L-dopa in het bloed werd volgens een gemodifi-35 ceerde methode van Spiegel en Tonchen (Clin. Chem.16, 763) bepaald.
De monsters werden met bloedplasmastandaards vergeleken. De volgende resultaten werden verkregen: 8203343
N
10 2 x (100+25) mg 4 x (100+25) mg _capsules_ _capsules_
Plasma L-dopa gewone volgens de gewone volgens de 5 _uitvlnding_ultvinding hoogste concentratie yg/ml 1,9 0,97 - 2,6 tijd tot hoogste concentratie in uren 1,1 2,9 - 2,6 10 oppervlakte beneden de kromme, yg/h/ml ^ 3,2 2,0 - 10,1
De resultaten voor de bloedplasmaspiegel werden met een standaard-preparaat vergeleken. Voor de dosering van 2 x (110+25) mg werd een 15 verschil tussen de formulering volgens de uitvinding en de gewone for-mulering gevonden. De hoge topwaarden aan L-dopa van de van gewone capsules afkomstige monsters traden niet op bij de toediening van de capsule volgens de uitvinding. De tijd tot de topwaarde was bij de gewone capsules met 1,1 uur en bij de capsules volgens de uitvinding met 2,9 20 uur vertraagd, wat op een langzamere absorptiesnelheid wijst.
Bij de hogere dosering [4 x (100+25) mg] was de plasmaspiegel/-tijd-concentratiekromme oneveriredig groter dan die bij de lagere dosering waargenomen. Gevonden werd, dat met de gewone capsule de dosis niet verdragen werd (maagstoring).
8203343
Claims (6)
1. Hydrodynamisch afgewogen farmaceutisch preparaat met vertraagde vrijmaking van werkzame stof, met het kenmerk, dat het preparaat a) als actieve werkzame stof L-dopa en een decarboxylaseremmer bevat, 5 waarbij de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 bedraagt, en b) ongeveer 5 tot ongeveer 80 gew.% van een hydrocolloide of een mengsel van hydrocolloiden, tot ongeveer 60 gew.% van een vetstof of een mengsel van vetstoffen en tot 80 gew.% inerte, eetbare farmaceuti- 10 sche hulpstoffen bevat, waarbij bet preparaat in capsule- of tabletvorm hydrodynamisch is afgewogen, zodat het in contact met de maagvloeistof in totaal een soortelijk gewicht van minder dan 1 aanneemt, zodat het in de maagvloeistof drijft en in de maag blijft tot in hoofdzaak alle actieve werkzame stoffen zijn vrijgemaakt.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de carboxy- laseremmer [Nl-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzylJ-hydrazinehydro-chloride] is en de verhouding van L-dopa tot Nl-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinehydrochloride ongeveer 5:1 tot ongeveer 3:1 bedraagt.
3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het a) ongeveer 20-50 gew.% L-dopa, b) ongeveer 2-20 gew.% decarboxylaseremmer, c) ongeveer 15-60 gew.% hydrocolloide, d) tot ongeveer 30 gew.% vetstoffen 25 en e) ongeveer 5-60 gew.% eetbare famaceutische hulpstoffen bevat en dat de verhouding van L-dopa tot decarboxylaseremmer ongeveer 4:1 tot ongeveer 10:1 is.
4. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het 30 a) ongeveer 20-50 gew.% L-dopa, b) Ongeveer 4-10 gew.% [Nl-dl-seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazinehydrochloride, c) ongeveer 15-60 gew.% hydrocolloide, d) tot ongeveer 30 gew.% vetstoffen 35 en e) ongeveer 5-60 gew.% eetbare farmaceutische hulpstoffen bevat en dat de verhouding van L-dopa tot N*-dl-seryl-N^-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazinehydrochloride ongeveer 4:1 is.
5. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het 40 hydrocolloide methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl- 8203343 methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose of carboxypolymethyleen of een mengsel van dergelijke stoffen is.
6. Preparaat volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat het hydrocolloide hydroxypropylmethylcellulose is . ****** 8203343
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30149881A | 1981-09-14 | 1981-09-14 | |
US30149881 | 1981-09-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8203343A true NL8203343A (nl) | 1983-04-05 |
NL190746B NL190746B (nl) | 1994-03-01 |
NL190746C NL190746C (nl) | 1994-08-01 |
Family
ID=23163649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8203343A NL190746C (nl) | 1981-09-14 | 1982-08-26 | Hydrodynamisch afgewogen farmaceutisch preparaat met vertraagde vrijmaking van werkzame stof. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5857315A (nl) |
AT (1) | AT385199B (nl) |
BE (1) | BE894376A (nl) |
BG (1) | BG60526B2 (nl) |
CH (1) | CH652025A5 (nl) |
DE (1) | DE3232873A1 (nl) |
FR (1) | FR2512676B1 (nl) |
GB (1) | GB2105590B (nl) |
IT (1) | IT1158048B (nl) |
MX (1) | MX9203173A (nl) |
NL (1) | NL190746C (nl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6143108A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬品製剤及びその製造法 |
GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
EP0198769A3 (en) * | 1985-04-12 | 1987-09-02 | Forest Laboratories, Inc. | Floating sustained release therapeutic compositions |
US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
DE3642668A1 (de) * | 1986-12-13 | 1988-06-23 | Kamprad Joachim | Schmerzmittel fuer menschen |
ES2052681T5 (es) * | 1987-12-31 | 1997-12-01 | Asta Medica Ag | Combinacion sinergica de inhibidores de descarboxilasa y granulos de l-dopa. |
US5368861A (en) * | 1989-10-26 | 1994-11-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Gastric preparation with sustained release |
DE4101873C2 (de) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
US5227167A (en) * | 1991-06-11 | 1993-07-13 | Alza Corporation | Long-term delivery device including hydrophobic loading dose |
US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
SE9203594D0 (sv) * | 1992-11-30 | 1992-11-30 | Christer Nystroem | Laekemedel i dispersa system |
WO1995011667A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | R.P. Scherer Corporation | Gelatin capsule fill able to foam |
WO1995011668A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Reckitt & Colman Products Limited | Gelatin capsule fill able to foam |
US5888540A (en) * | 1993-10-29 | 1999-03-30 | Sugden; Keith | Pharmaceutical products |
US5840756A (en) * | 1995-07-21 | 1998-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of L-DOPA ester |
KR20050083750A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-08-26 | 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 | 위-체류성 레보도파 전달 형태 |
DE102004039196B4 (de) | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | Neue Formulierung für L-Tryptophan |
DE102010023828A1 (de) * | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
DE102014003744A1 (de) | 2014-03-10 | 2015-09-10 | Laboratorium für Lebensmittelwissenschaft (FPE) - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH) | Produkt zur oralen Verabreichung bei Menschen oder Tieren mit mikrostrukturierten, gekapselten Inhaltsstoffen sowie Vorrichtung zum Herstellen eines derartigen Produkts und Verfahren zum Herstellen dieses Produkts |
DE102022103658A1 (de) | 2022-02-16 | 2023-08-17 | Joachim Kamprad | Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH409996A (de) * | 1961-06-16 | 1966-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinen |
US3557292A (en) * | 1968-08-16 | 1971-01-19 | Hoffmann La Roche | Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine |
US3632778A (en) * | 1970-06-10 | 1972-01-04 | Hoffmann La Roche | Tablets containing l-dopa |
ZA713877B (en) * | 1970-07-24 | 1972-03-29 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition |
DE2305209A1 (de) * | 1972-02-14 | 1973-08-23 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat |
GB1430684A (en) * | 1972-06-26 | 1976-03-31 | Lowey H | Prolonged release lozenges |
CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
-
1982
- 1982-08-13 CH CH4867/82A patent/CH652025A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 NL NL8203343A patent/NL190746C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-09-03 DE DE19823232873 patent/DE3232873A1/de not_active Ceased
- 1982-09-07 IT IT23147/82A patent/IT1158048B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-09-10 FR FR8215334A patent/FR2512676B1/fr not_active Expired
- 1982-09-13 GB GB08226087A patent/GB2105590B/en not_active Expired
- 1982-09-13 BE BE0/208995A patent/BE894376A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-13 JP JP57158240A patent/JPS5857315A/ja active Granted
- 1982-09-13 AT AT0341582A patent/AT385199B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203173A patent/MX9203173A/es unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG098501A patent/BG60526B2/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL190746C (nl) | 1994-08-01 |
ATA341582A (de) | 1987-08-15 |
FR2512676B1 (fr) | 1987-01-23 |
FR2512676A1 (fr) | 1983-03-18 |
NL190746B (nl) | 1994-03-01 |
GB2105590A (en) | 1983-03-30 |
AT385199B (de) | 1988-02-25 |
JPS5857315A (ja) | 1983-04-05 |
MX9203173A (es) | 1992-07-01 |
DE3232873A1 (de) | 1983-03-31 |
GB2105590B (en) | 1985-05-30 |
CH652025A5 (de) | 1985-10-31 |
JPH0341447B2 (nl) | 1991-06-24 |
BE894376A (fr) | 1983-03-14 |
IT1158048B (it) | 1987-02-18 |
BG60526B2 (bg) | 1995-07-28 |
IT8223147A0 (it) | 1982-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4424235A (en) | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor | |
NL8203343A (nl) | Farmaceutisch preparaat. | |
US4832957A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
KR880001090B1 (ko) | 디피리다몰의 경구용 제형의 제조방법 | |
US4900755A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
CA2415378C (fr) | Composition pharmaceutique orale a liberation controlee et a absorption prolongee | |
RU2201754C2 (ru) | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности | |
US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
US4983400A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
JP2012514623A (ja) | 1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 | |
AU2009313867A1 (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof | |
JPH10502390A (ja) | 医薬品用の徐放性マトリックス | |
WO2007106960A9 (en) | Controlled-release floating dosage forms | |
JPH09510430A (ja) | 制御された放出のカリウム投与形状 | |
JPH0625064B2 (ja) | 制御放出塩化カリウム | |
US20140377349A1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
EP1615632A1 (fr) | Formulations orales flottantes pour la liberation controlee de la betaine | |
US20150141520A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of fingolimod and process for preparation thereof | |
WO2014059309A1 (en) | Pharmaceutical formulations of pilocarpine | |
JP2007509862A (ja) | とりわけ(i.a.)炭酸水素ナトリウムを含む、ナトリウムナプロキセンの非発泡形態 | |
WO2007003746A1 (fr) | Formulation a liberation prolongee de principes actifs presentant une solubilite dependante du ph | |
BE839604A (fr) | Composition a activite retardee | |
IE912041A1 (en) | Gemfibrozil formulations | |
WO2010108553A1 (en) | Compositions and pharmaceutical forms for the oral administration of thyroid hormones able to combat the action of sequestrants in the gastrointestinal tract | |
JP2017210453A (ja) | 内服固形錠剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020826 |