BG60526B2

BG60526B2 - Фармацевтичен препарат

Info

Publication number: BG60526B2
Application number: BG98501A
Authority: BG
Inventors: Prabhakar Sheth; Jacques Tossounian
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1994-02-21
Publication date: 1995-07-28
Also published as: GB2105590B; NL190746B; AT385199B; CH652025A5; MX9203173A; DE3232873A1; ATA341582A; IT1158048B; JPS5857315A; FR2512676A1; JPH0341447B2; BE894376A; FR2512676B1; IT8223147A0; NL8203343A; NL190746C; GB2105590A

Abstract

Препаратът е със забавено освобождаване на действащата съставка и съдържа като активно вещество l-допа и инхибитор на декарбоксилазата. Освен посочените действащи вещества, съдържа и хидроколоид, общоприети помощни вещества и в даден случай мастни вещества. В контакт със стомашния сок препаратът придобива плътност, по-малка от 1, поради което остава в стомаха до пълното освобождаване на активнитевещества.

Description

L-допа, (+)-3-(3,4-дихидроксифснил)-Еаланин е известно съединение, което има значение за терапията на болестта на Паркинсон.

Инхибитори на декарбоксилаза са също познати съединения. Например N1 -dl-сери лМ²-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид е описан патент на САЩ № 3 178 476 като инхибитор на декарбоксилаза.

Прилагането на комбинация от L-допа и един специфичен инхибитор на декарбоксилаза например N'-dl-сери л-№-(2,3,4-трихидрокси0ензил).хидразин-хидрохлорид при лечението на Паркинсоновата болест е описано в патент на САЩ № 3 557 292.

Прилагането на L-допа самостоятелно в бързо разпадаща се таблета е описано в патент на САЩ № 3 632 778.

Досега при лечението на Паркинсоновата болест са прилагани големи количества L-допа, при което голяма част от приетата L-допа се метаболизира ензимно, т.е. чрез декарбоксилаза, в стомаха или кръвта преди L-допа да премине кръвномозъчната бариера, където се развива терапевтичната й активност.

Количеството на орално приетата L-допа, която преминава без промяна кръвномозъчната бариера, може значително да се повиши, т.е. да се “потенцира” антипаркинсоновото действие, ако L-допа се приема в комбинация с познат инхибитор на декарбоксилазата.

Макар че обичайните капсули и таблети, които съдържат L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, отначало показват по-висока бионаличност на L-допа, тези лекарствени форми поддържат такава бионаличност в кръвта, която е не по-висока от първоначалната върхова стойност, която се достига при самостоятелно приемане на L-допа.

Конвенционалните лекарствени форми със забавено освобождаване на действащото вещество, които съдържат L-допа, нс водят до желания терапевтичен резултат, т.е. до висока бионаличност на L-допа.

Съгласно изобретението е намерено, че хидродинамично балансирана лекарствена форма със забавено освобождаване на действащото вещество, която съдържа L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, поражда превъзходна кръвна бионаличност на L-допа. Поради това изобретението се отнася до хидродинамично ба лансиран фармацевтичен препарат със забавено освобождаване на действащото вещество, който се характеризира с това, че

a) съдържа като активна действаща съставка L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, при което тегловното съотношение на L-допа към инхибитора на декарбоксилазата е от 3:1 до 10:1 и

b) съдържа 5 до 80 тегловни % хидроколоид или смес от хидроколоиди; до 60 тегловни °₀ мастно вещество или смес ог мастни вещества и до 80 тегловни % инертни, годни за ядене, фармацевтични помощни вещества, при което препаратът е хидродинамично балансиран балансиран в капсулна или таблетна форма така, че в контакт със стомашната течност приема в пея специфично тегло под 1 и така плава в нея и оставка в стомаха, докато по същество всички активни съставки се освободят.

Оралното приемане на препарата съгласно изобретението води не само до значително повишение на кръвната бионаличност на L-допа, но има за резултат също по-дълготрайна бионаличност в кръвта, отколкото се достига с обичайните капсули или таблети, които съдържат L-допа или инхибитор на декарбоксилазата или с традиционните форми със забавено освобождаване на действащото вещество, които съдържат било L-допа самостоятелно, било в комбинация с инхибитор на декарбоксилазата.

Препаратите съгласно изобретението, които представляват таблети или капсули, плават известно време в стомашната течност, през което време по същество цялата част от активната съставка се освобождава в стомашната течност.

Известни са лекарствени форми, които остават цели и плаващи в стомаха, докато съдържащият се в тях медикамент бъде освободен. Например в патенти на САЩ № 4 126 672, 4 140 755 и 4 167 558 са описани лекарствени форми със забавено освобождаване на действащата съставка при орално приложение. Капсулите и таблетите са хидродинамично балансирани така, че те приемат общо едно специфично тегло, по-малко от 1, когато са в контакт със стомашния сок и в следствие на това остават плаващи в стомашния сок, който има специфично тегло между 1,004 и 1,010. Тези лекарствени форми със забавено освобождаване на действащата съставка се базират на смес на активното действащо вещество с един или повече хидрофилни хидроколоиди.

След орален прием на препаратите съгласно изобретението капсулната обвивка или обвивката на таблетата се разтварят и формата влиза в контакт със стомашната течност. Хидроколоидът който се намира изцяло отвън, се хидратира, при което се образува външен слой и действа така, че капсулата или таблетата се уголемява отчасти и препятства навлизането на водата. Поради това че общият обем на формата се увеличава, а вътрешността в резултат на гореспоменатия външен слой остава суха, се достига до плаване на формата. Получената мека желатинозна маса приема като цяло специфично тегло, по-малко от 1, и остава издигната. В масата, в която външният слой бавно се разтваря, се освобождава бавно, чрез дифузия и/или ерозия L-допа и инхибират на декарбоксилазата. След това се хидратира външният слой на новоекспонирания хидроколоид така, че се открива нов външен слой. Процесът е непрекъснат, при което формата остава плаваща в стомашния сок, докато медикаментът практически изцяло се отмие. Оставащата матрица, която все още плава в стомашния сок, се диспергира бавно или се елиминира.

Характеристиката на освобождаване и получената в резултат бионаличност в кръвта, които се постигат с препарата съгласно изобретението, превъзхождат общоприетите механизми на забавено освобождаване на действащите съставки.

Инхибиторите на декарбоксилазата действат чрез инхибиране на декарбоксилазната активност и водят до увеличение на концентрацията на приетата L-допа в плазмата. Познати са много такива инхибитори на декарбоксилазата.

Познатите инхибитори на декарбоксилазата, които са подходящи за фармацевтичния препарат съгласно изобретението, са

a) N'-dl-cepn е1-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид;

b) β-(3,4-диxидpokcиφeнил)-α хидразино-а-метилпропиноватакиселина;

c) ш-хидроксибензилхидразин;

d) a-метилдопа.

Nl-dl-сери л-Н2-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразинхидрохлорид е предпочитаният инхибитор на декарбоксилазата съгласно изо бретението.

За фармацевтичния препарат ст,гласно изобретението подходящи хидроколоиди са природни, частично или напълно синтетични анионни или за предпочитане нейонни, хидрофилни гуми, модифицирани целулози или импортни субстанции като акациева гума, трагаканта, гума от рожков, гума гуар, гума карайя, агар, пектин, карагеен, разтворими и неразтворими алгинати, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропили.лулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиполиметилен, желатина, казеин, зеин, бентонит, Veegum и подобни. Предпочитан хидроколоид е хидроксипропилметилцелулозата. Прилагането на такива материали във фармацевтичната технология също е познато, например такива хидроколоиди са приложени за антиацидни препарати със забавено освобождаване на активните съставки в патент на САШ 3 555 151.

Прилаганите хидроколоиди трябва да се хидратизират в кисела среда, т.е. в стомашния сок с рН, което съответства на около Ο,ΙΝ солна киселина. Макар че специфичното тегло на лекарствената форма съгласно изобретението в началото може да бъде по-високо от 1, особено при таблети, изисква се формата да бъде хидродинамично балансирана, така че да приеме специфично тегло, по-малко от 1, ако влезе в контакт със стомашната течност. Съществуват множество методи, с които може да се нагласи скоростта на освобождаване на действащата съставка от фармацевтичния препарат съгласно изобретението. Изборът на специален хидроколоид или смес от хидроколоиди може да повлияе скоростта на освобождаване. Например пидроколоидите с висок вискозитет като хидроксипропилметилцелулоза с 4000 cps хидратират по-бавно и остават по-дълго в състояние на мека маса, отколкото хидроколоидите с по-нисък вискозитет например хидроксипропилметилцелулоза с 10 cps. Фармацевтичният препарат съгласно изобретението може oine да съдържа ялливи фармацевтично инертни мастни вещества, които имат плътност по-малка от 1. за да се намалят хидрофилните свойства на лекарствената форма и вследствие на това да се повиши способността й да плава. Примери за такива вещества са, с качеството на пречистени, пчелен восък, мастни киселини, дълговерижни мастни алкохоли напр. цетилов алкохол и стеарилов алкохол, естери на мастни киселини нап3

р.глицерилмоностеарат и хидрирано рициново масло.

Препаратите съгласно изобретението могат да съдържат допълнително ядливи нетоксични компоненти, като ексципиенти, буфери, консерванти, стабилизатори и хлъзгащи средства за таблети.

Съдържащите се в препаратите съгласно изобретението количества от хидроколоид могат да варират в широк обхват, а именно от 5 тегл. °_о до 80 тег.д.°₀ спрямо общото тегло на препарата. Приложеното количество хидроколоид варира в зависимост от количествата и свойствата на активната действаща съставка и на инертното фармацевтично помощно вещество, които ще се приложат. Най-общо количеството на хидроколоид е между 15 тсгл.% и 60 тегл.%.

Ако в препарата съгласно изобретението се съдържа мастно вещество или смес от мастни вещества количеството му достига до 60 тегл.% спрямо целия препарат. Най-общо мастното вещество, в случай че такова се съдържа е в количество от 5 до 30 тегл. %. Количеството на мастни вещества се определя от количеството и физичните характеристики на активната съставка и на хидроколоида, като се взема под внимание поставената цел да се получи хидродинамично балансирана форма, т.е. форма, която в допир със стомашната течност приема специфично тегло, по-малко от 1.

Количеството на ядливи инертни фармацевтични помощни вещества, които могат да се съдържат в препаратите съгласно изобретението зависи също така от количеството и физичните свойства на другите присъстващи вещества. Вещества, които самите имат специфично тегло, по-малко от 1, напр. етилцелулозата, повишават способността на препаратите да плават. Малки количества от вещества ,които отделят въглена киселина, могат също така да се прилагат в препаратите, за да повишат способността към плаване, доколкото плътността на препарата не е твърде висока. Ако такива вещества отделят въглероден диоксид, газовите мехурчета се задържат от външния хидратиран слой и така повишават способността на формата да плава. Важно е, че е възможно да се повлияе скоростта на освобождаване на действащата съставка от лекарствената форма чрез избор на инертни фарамцевтични помощни вещества. Например разтворими ексципиенти като лактоза или манит повишават скоростта на освобож даване, докато неразтворимите ексципиенти напр. дикалцисв фосфат и бяла глина намаляват скоростта на освобождаване. Такива фармацевтични помощни вещества могат да се съдържат в лекарствена форма, в даден случай в количества ло 80% тегл. от цялата форма. Найобщо такива общоприети фармацевтични помощни вещества се прибавят в количества 5 до 60 тегл.% Прилагането и избора на такива вещества е от компетентността на специалистите.

Препаратите съгласно изобретението могат да съдържат 10 до 70% тегл.Ь-допа, за предпочитане 20 до 50 тегл. % L-допа. Количеството на инхибитора на декарбоксилазата в препаратите съгласно изобретението зависи от природата на приложения инхнбитор. То е от 2 до 20 тегл.%, за предпочитане 4 до 10 тегл.%.

Факторите, които определят количеството на активната действаща съставка в препаратите съгласно изобретението, са например терапевтичното действие, тяхното специфично тегло, техните хидрофилни или хидрофобни свойства или тяхната стабилност.

Съотношението на L-допа към инхибитора на декарбоксилазата може да варира от 10 части L-допа до 3 части L-допа на една тегловна част инхибитор на декарбоксилазата.

Предпочитаното съотношение на L-допа към №-с11-серил-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид е 5:1 до 3:1.

Препаратите съгласно изобретението могат да се приготвят посредством известни технологии. В повечето случаи единственото, което се изисква, е основно смесване на всички съставки до хомогенна смес и смилане или раздробяване на сместа до относително малка големина на частиците, т.е. до големина на частиците до 100 меша отвори на ситото. Смилането на сместа, по-специално на хидроколоида, до твърде малка големина на частиците не накърнява ефекта на забавено освобождаване на действащи съставки, а напротив, упражнява положителен ефект върху нщо. При определени обстоятелства могат да се прилагат общоприети фармацевтични техники като аглутиниране, мокро гранулиране или екструзия, за да се получи със сигурност правилното тегло на напълване на капсулата или на таблетата. Изисква се, обаче, хидроколидът да не се преработва в мокър гранулат, за да се избегнат по-късно трудности при неговото хидратиране в контакт със стомашната течност. За приготвяне на капсули е целесъобразно сместа да се оситни до фина големина на частиците и капсулата да се напълни изцяло.

За приготвяне на таблети за предпочитане е съставките да се гранулират и след това да се прссуват до таблети. Таблетите могат да се произвеждат с обичайните таблетни машини. Таблетите, обаче, трябва да не се компримират до такава твърдост, че да не са в състояние да достигнат в контакт със стомашния сок специфично тегло, по-малко от 1. Вследствие на това твърдостта на таблетата е критичен фактор и зависи от първоначалната плътност на формата и от големината на таблетата.

Следващите примери илюстрират изобретението.

Пример 1.

Лекарствена форма А.Хидродинаично балансирани капсули със забавено освобождаване на действащата съставка се приготвят от следните компоненти.

Съставка	mg/кап- сула
Nl-dl-сери π-Ν²-2,3,4-τρπ-
хидроксибензил)-хидразин-
хидрохлорид	29,63
L-допа	102,00
Монокалциев фосфат	24,37
Хидрирано масло от
памучни семена	30,00
Хидроксипропилцелулоза	4.00
Ма нит	20,00
Хидроксипропилметилцелулоза	115,00
Талк	15,00
	340,00

М‘-<11-серил-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразинхидрохлоридът, L-допа, монокалциевият стеарат и хидрираното масло от памучно семе се смесват и смилат. Тази прахообразна смес се гранулира с разтворена в алкохол хидроксипропилцелулоза. Манитът и хидрокси пропилметилцелулозата се смесват и смилат и се прибавят към гранулата, получената смес се суши, смесва се с талк и се напълва в капсули.

Лекарствена форма В. Обикновени капсули се получават от следните съставки.

Съставка	mg/кап- сула
N l-dl-cepn.T-N2-(2,3,4трихидроксибсн.зил)-хидразинхидрохлорид L-допа Поливинилпиролидон Метиленхлорид Микрокристална целулоза Талк Магнезиев стеарат	29.91 101,00 1,00 q.s. 13.50 6.50 6,50 152.41

Ж-б1-сериал-Ш-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидратинхидрохлорид и L-допа се смесват и смилат. Прахообразната смес се пулверизира с поливинилпиролидон в метиленхлорид. Гранулатьт се суши и смила. Микрокристалната целулоза, талкът и магнезиевият стеарат се прибавят, сместа се размесва основно и се напълва в капсули.

Лекарствена форма С. Хидродинамично балансирани таблети със забавено освобождаване на действащото вещество се приготвят от следните съставки.

Съставки	mg/капсула
L-допа	204,00
Манит	23.00
Калциев карбонат	50,00
Карбоксиметил целулоза	50,00
Поливинилпиролидон	10,00
Хидроксипропилметилцелулоза	110,0
Nl-dl-сери -i-N2-2,3,4-
трихидроксибензил) -хидразин-
хидрохлорид	58,00
Фумарова киселина	25,00
Талк	12.00
Магнезиев стеарат	3.00
	454,00

L-допа, манитът, калциевият карбонат и карбоксиметилцелулозата се гранулират с една част от поливинилпиролидона в алкохола. Хидроксипропилметилцелулозата се добавя към гранулата, който след това се суши една нощ.

Nl-dl-сери л^2-(2,3,4-трихидроксибе5 зил)-хидразинхидрохлоридът сс смесва е фумаровата киселина и сс гранулира е остатъка от поливинилпиролидона в алкохол. Гранулатьт се изсушава.

Допагранулатът и N‘-dl-ссри л-М²-(2,3,4- 5 трихидроксибензил) -хидразин-хидрохлоридът се смесва е талка и магнезиевия стеарат. Масата се пресова до таблети с твърдост 5 до 8 StrongCobb единици. При това се внимава твърдостта да не премине 12 Stroug -Coll единици. 10

Пример 2. Опитни in xitro.

Хидродинамично балансираният препарат от пример 1 в капсулна и таблетна форма, както и обичайната капсула от пример 1, се изследват за in vitro освобождаване на I.-допа и N'-dl-ceри л-М²-(2,3,4-трихидроксибензил) -хидразинхидрохлорида, както е описано по-долу.

Капсулите и таблетите поотделно се поставят в 60 ml стомашен сок и се разбърква при 20 оборота в минута. Използваната течност има pH 1,2 (нормално pH на стомашния сок). На определени интервали от време се вземат проби и се изследват спектрофотометрично за Lдопа и N'-dl-cepn л-\^;-(2.3.4-трихилроксибензил)-хидразин-хидрохлорид. Следващата таблица лава резултатите от in vitro освобождаването.

Таблица

Лекарствена форма	Време, в часове	L-допа	% освобождаване Инхибитор на декарбоксилатазат
А) хидродинамично балансирана капсула	0,50	37	40
	1,00	63	65
	2,00	94	95
В) обикновена капсула	0,25	102	89
С) хидродинамично балансирана таблета	0,50	26	32
	1,00	80	91
	2,00	105	107

In vivo

Бионаличността на L-допа се определя след даване на обикновени капсули на хора (лекарствена форма В от пример 1) или хидродинамично балансирана капсула (лекарствена форма А от пример 1) с около 100 ml Lдопа и 23 mg N'-dl-сери л-М²-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид.

Определянето се провежда с 5 човека. Препаратите се дават със 100 ml вода след гладуване една нощ.

Кръвните проби се събират в хепарини зирани тръбички непосредствено преди приемането на препаратите, 5 пъти през време на първите два часа след приемането и след това- на едночасови интервали в продължение на 9-10 часа.

Концентрацията на L-допа в кръвта сс определя по един модифициран метод на Spiegel и Tonchen (Cin.Chem., 16, 763).

Пробите се сравняват със стандарти от кръвна плазма.

Получават се следните резултати.

Таблица

Плазма L-допа	2х(100+25 )ing капсули Обикновени	Съгласно изобр.	4х(100+25)mg Обикновени	капсули Съгласно изобр.
Върхова концентразия, в mg/ml	1.9	0.97		2.6
Време до върховата концентрация,часове	1,1	2,9		2,6
Площ под кривата. mg/h/mlml'¹	3,2	2,0	-	10,1

Резултатите са бионаличността в кръвната плазма се сравняват със стандартен препарат. За дозировка 2х (110+25) mg се намира различие между лекарствената форма съгласно изобретението и обичайната форма. Високите върхове от L-допа от обикновените капсули при разбъркваните проби не се получават при приемането на капсули съгласно изобретението. Върховото време при обикновените капсули е около 1,1 час, а при капсулите съгласно изобретението се забавя до около 2,9 часа, което показва по-бавна скорост на абсорбция.

При високите дози [4х( 10025) mg] кривата на концентрацията плазмена бионаличност/времее непропорционално по-голяма. отколкото се наблюдава при ниските дози. Намерено е. че с обикновената капсула дозата не се понася, което се изразява в стомашно разстройство.

Claims

1. Хидродинамично балансиран фармацевтичен препарат със забавено освобождаване на действащото вещество, характеризиращ се с това, че

а) съдържа като активна действаща съставка L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, при което тегловното съотношение на L-допа към инхибитора на декарбоксилазата е от 3:1 до 10:1 и

Ь) съдържа 5 до 80 тегловни % хидроколоид или смес от хидроколоиди, до 60 тегловни % мастно вещество или смес от мастни вещества и до 80 тегловни % инертни, годни за ядене, фармацевтични помощни вещества, при което препаратът е хидродинамично балансиран в капсулна или таблетна форма така, че в контакт със стомашната течност приема в нея специфично тегло под 1 и така плава в нея и остава в стомаха, докато по същество всички активни съставки се освободят.

2. Препарат съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че инхибиторът на декарбоксилазата е N'-dI-сери л-Х²-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид и тегловното съотношение HaL-допа към N’-dl-ccри л-N²- (2,3,4-трихидроксибензил) -хидразинхидрохлорид е 5:1 до 3:1.

3. Препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа

10-70 тегловни % L-допа;

2-20 тегловни % инхибитор на декарбоксилаза;

15-60 тегловни % хидроколоид;

до 30 тегловни °_о мастно вещество и

5-60 тегловни % ядливи фармацевтични помощни вещества и тегловното съотношение на L-допа към инхибитора на декарбоксилаза е 3:1 до 10:1.

4. Препарат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа

20-50 тегловни % L-допа;

4- 10 тегловни % [N‘-dl-cepna.T-N²-(2,3,4три хид poke ибен зил) -хидра.зин-хидрохлорид|;

15-60 тегловни °_о хидроколоид;

до мастно вещество и

5- 60 тегловни % ядливи фармацевтични 5 помощни вещества и тегловното съотношение на L-допа към N'-dl-сери л-М²-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид е 5:1 до 3:1.

5. Препарат съгласно претенции 1-4, характеризиращ! се с това, че хидроколоидът е метилцелулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил-метилцелулоза, натриева карбоксиметил целулоза или смес от такива вещества.

6. Препарат съгласно претенции 1-4, характеризиращ се с това, че хидрохлоридът е хидроксипропил-метилцелулоза.

Издание на Патентното ведомство на Република България

1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

Експерт: Б.Божков