BG60526B2 - Pharmaceutical preparation - Google Patents
Pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- BG60526B2 BG60526B2 BG98501A BG9850194A BG60526B2 BG 60526 B2 BG60526 B2 BG 60526B2 BG 98501 A BG98501 A BG 98501A BG 9850194 A BG9850194 A BG 9850194A BG 60526 B2 BG60526 B2 BG 60526B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- dopa
- decarboxylase inhibitor
- hydrocolloid
- preparation according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 45
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 23
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- DCXFYQVKCSSEJG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethyl)benzene-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O DCXFYQVKCSSEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-ZCFIWIBFSA-N D-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MJFVSNHXRYJOLC-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-benzylhydroxylamine Chemical compound NN(O)CC1=CC=CC=C1 MJFVSNHXRYJOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
L-допа, (+)-3-(3,4-дихидроксифснил)-Еаланин е известно съединение, което има значение за терапията на болестта на Паркинсон.L-dopa, (+) - 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine is a known compound that is important for the treatment of Parkinson's disease.
Инхибитори на декарбоксилаза са също познати съединения. Например N1 -dl-сери лМ2-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид е описан патент на САЩ № 3 178 476 като инхибитор на декарбоксилаза.Decarboxylase inhibitors are also known compounds. For example, N1-dl-sulfur NM 2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride has been described in US Patent No. 3,178,476 as a decarboxylase inhibitor.
Прилагането на комбинация от L-допа и един специфичен инхибитор на декарбоксилаза например N'-dl-сери л-№-(2,3,4-трихидрокси0ензил).хидразин-хидрохлорид при лечението на Паркинсоновата болест е описано в патент на САЩ № 3 557 292.The use of a combination of L-dopa and one specific decarboxylase inhibitor, for example N'-dl-sulfur l-N- (2,3,4-trihydroxy-benzyl) -hydrazine hydrochloride in the treatment of Parkinson's disease is described in US Patent No. 3 557 292.
Прилагането на L-допа самостоятелно в бързо разпадаща се таблета е описано в патент на САЩ № 3 632 778.Administration of L-dopa alone in a rapidly disintegrating tablet is described in U.S. Patent No. 3,632,778.
Досега при лечението на Паркинсоновата болест са прилагани големи количества L-допа, при което голяма част от приетата L-допа се метаболизира ензимно, т.е. чрез декарбоксилаза, в стомаха или кръвта преди L-допа да премине кръвномозъчната бариера, където се развива терапевтичната й активност.Until now, large amounts of L-dopa have been administered in the treatment of Parkinson's disease, with many of the L-dopa taken being metabolised enzymatically, ie. by decarboxylase, in the stomach or blood before the L-dopa crosses the blood-brain barrier, where its therapeutic activity develops.
Количеството на орално приетата L-допа, която преминава без промяна кръвномозъчната бариера, може значително да се повиши, т.е. да се “потенцира” антипаркинсоновото действие, ако L-допа се приема в комбинация с познат инхибитор на декарбоксилазата.The amount of orally administered L-dopa that passes the blood-brain barrier without change can be significantly increased, ie. to "potentiate" the antiparkinsonian action if L-dopa is taken in combination with a known decarboxylase inhibitor.
Макар че обичайните капсули и таблети, които съдържат L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, отначало показват по-висока бионаличност на L-допа, тези лекарствени форми поддържат такава бионаличност в кръвта, която е не по-висока от първоначалната върхова стойност, която се достига при самостоятелно приемане на L-допа.Although the usual capsules and tablets containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor initially show a higher bioavailability of L-dopa, these dosage forms maintain a bioavailability in the blood that is no higher than the original peak value, which achieved by self-administration of L-dopa.
Конвенционалните лекарствени форми със забавено освобождаване на действащото вещество, които съдържат L-допа, нс водят до желания терапевтичен резултат, т.е. до висока бионаличност на L-допа.Conventional sustained release dosage forms containing L-dopa do not produce the desired therapeutic result, i. to the high bioavailability of L-dopa.
Съгласно изобретението е намерено, че хидродинамично балансирана лекарствена форма със забавено освобождаване на действащото вещество, която съдържа L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, поражда превъзходна кръвна бионаличност на L-допа. Поради това изобретението се отнася до хидродинамично ба лансиран фармацевтичен препарат със забавено освобождаване на действащото вещество, който се характеризира с това, чеAccording to the invention, the hydrodynamically balanced sustained release dosage form of the active ingredient containing L-dopa and decarboxylase inhibitor has been found to produce superior blood bioavailability of L-dopa. The invention therefore relates to a hydrodynamically balanced, sustained-release pharmaceutical preparation, characterized in that
a) съдържа като активна действаща съставка L-допа и инхибитор на декарбоксилазата, при което тегловното съотношение на L-допа към инхибитора на декарбоксилазата е от 3:1 до 10:1 иa) contains as active ingredient L-dopa and a decarboxylase inhibitor, wherein the weight ratio of L-dopa to the decarboxylase inhibitor is from 3: 1 to 10: 1, and
b) съдържа 5 до 80 тегловни % хидроколоид или смес от хидроколоиди; до 60 тегловни °0 мастно вещество или смес ог мастни вещества и до 80 тегловни % инертни, годни за ядене, фармацевтични помощни вещества, при което препаратът е хидродинамично балансиран балансиран в капсулна или таблетна форма така, че в контакт със стомашната течност приема в пея специфично тегло под 1 и така плава в нея и оставка в стомаха, докато по същество всички активни съставки се освободят.b) contains 5 to 80% by weight of hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids; up to 60% by weight of 0 fatty substance or mixture of fatty substances and up to 80% by weight of inert, edible pharmaceutical excipients, wherein the preparation is hydrodynamically balanced in capsule or tablet form so as to be in contact with the gastric fluid a specific weight below 1 and thus floats in it and resides in the stomach until essentially all the active ingredients are released.
Оралното приемане на препарата съгласно изобретението води не само до значително повишение на кръвната бионаличност на L-допа, но има за резултат също по-дълготрайна бионаличност в кръвта, отколкото се достига с обичайните капсули или таблети, които съдържат L-допа или инхибитор на декарбоксилазата или с традиционните форми със забавено освобождаване на действащото вещество, които съдържат било L-допа самостоятелно, било в комбинация с инхибитор на декарбоксилазата.Oral administration of the formulation of the invention not only results in a significant increase in blood bioavailability of L-dopa, but also results in longer lasting bioavailability in the blood than is achieved with conventional capsules or tablets containing L-dopa or decarboxylase inhibitor or with conventional sustained release forms containing either L-dopa alone or in combination with a decarboxylase inhibitor.
Препаратите съгласно изобретението, които представляват таблети или капсули, плават известно време в стомашната течност, през което време по същество цялата част от активната съставка се освобождава в стомашната течност.The formulations of the invention, which are tablets or capsules, float for some time in the gastric fluid, during which time substantially all of the active ingredient is released into the gastric fluid.
Известни са лекарствени форми, които остават цели и плаващи в стомаха, докато съдържащият се в тях медикамент бъде освободен. Например в патенти на САЩ № 4 126 672, 4 140 755 и 4 167 558 са описани лекарствени форми със забавено освобождаване на действащата съставка при орално приложение. Капсулите и таблетите са хидродинамично балансирани така, че те приемат общо едно специфично тегло, по-малко от 1, когато са в контакт със стомашния сок и в следствие на това остават плаващи в стомашния сок, който има специфично тегло между 1,004 и 1,010. Тези лекарствени форми със забавено освобождаване на действащата съставка се базират на смес на активното действащо вещество с един или повече хидрофилни хидроколоиди.Dosage forms are known which remain intact and float in the stomach until the medicament contained therein is released. For example, U.S. Patent Nos. 4,126,672, 4,140,755 and 4,167,558 disclose sustained release dosage forms of the active ingredient when administered orally. The capsules and tablets are hydrodynamically balanced so that they accept a total specific gravity of less than 1 when in contact with gastric juice and as a result remain floating in gastric juice having a specific gravity between 1.004 and 1.010. These sustained release formulations are based on a mixture of the active ingredient with one or more hydrophilic hydrocolloids.
След орален прием на препаратите съгласно изобретението капсулната обвивка или обвивката на таблетата се разтварят и формата влиза в контакт със стомашната течност. Хидроколоидът който се намира изцяло отвън, се хидратира, при което се образува външен слой и действа така, че капсулата или таблетата се уголемява отчасти и препятства навлизането на водата. Поради това че общият обем на формата се увеличава, а вътрешността в резултат на гореспоменатия външен слой остава суха, се достига до плаване на формата. Получената мека желатинозна маса приема като цяло специфично тегло, по-малко от 1, и остава издигната. В масата, в която външният слой бавно се разтваря, се освобождава бавно, чрез дифузия и/или ерозия L-допа и инхибират на декарбоксилазата. След това се хидратира външният слой на новоекспонирания хидроколоид така, че се открива нов външен слой. Процесът е непрекъснат, при което формата остава плаваща в стомашния сок, докато медикаментът практически изцяло се отмие. Оставащата матрица, която все още плава в стомашния сок, се диспергира бавно или се елиминира.After oral administration of the preparations according to the invention, the capsule or tablet sheath is dissolved and the form comes into contact with the gastric fluid. The hydrocolloid, which is completely outside, is hydrated to form an outer layer and acts in such a way that the capsule or tablet is enlarged in part and prevents water from entering. As the total volume of the mold increases and the interior remains dry as a result of the aforementioned outer layer, the mold floats. The resulting soft gelatinous mass generally receives a specific gravity of less than 1 and remains elevated. In the mass in which the outer layer slowly dissolves, it is released slowly by diffusion and / or erosion of L-dopa and inhibited by decarboxylase. The outer layer of the newly exposed hydrocolloid is then hydrated to reveal a new outer layer. The process is continuous, leaving the form floating in the gastric juice until the medication is practically completely washed away. The remaining matrix, which still floats in the gastric juice, is dispersed slowly or eliminated.
Характеристиката на освобождаване и получената в резултат бионаличност в кръвта, които се постигат с препарата съгласно изобретението, превъзхождат общоприетите механизми на забавено освобождаване на действащите съставки.The release characteristics and the resulting bioavailability in the blood, which are achieved with the preparation according to the invention, are superior to the conventional delayed release mechanisms of the active ingredients.
Инхибиторите на декарбоксилазата действат чрез инхибиране на декарбоксилазната активност и водят до увеличение на концентрацията на приетата L-допа в плазмата. Познати са много такива инхибитори на декарбоксилазата.Decarboxylase inhibitors act by inhibiting decarboxylase activity and lead to an increase in the concentration of L-dopa uptake in the plasma. Many such decarboxylase inhibitors are known.
Познатите инхибитори на декарбоксилазата, които са подходящи за фармацевтичния препарат съгласно изобретението, саKnown decarboxylase inhibitors suitable for the pharmaceutical preparation of the invention are
a) N'-dl-cepn е1-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид;a) N'-dl-cepn e1-N- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride;
b) β-(3,4-диxидpokcиφeнил)-α хидразино-а-метилпропиноватакиселина;b) β- (3,4-dihydroxyphenyl) -α hydrazino-α-methylpropionic acid;
c) ш-хидроксибензилхидразин;c) N-hydroxybenzylhydrazine;
d) a-метилдопа.d) α-methyldopa.
Nl-dl-сери л-Н2-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразинхидрохлорид е предпочитаният инхибитор на декарбоксилазата съгласно изо бретението.N1-dl-sulfur 1-H2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride is the preferred decarboxylase inhibitor of the invention.
За фармацевтичния препарат ст,гласно изобретението подходящи хидроколоиди са природни, частично или напълно синтетични анионни или за предпочитане нейонни, хидрофилни гуми, модифицирани целулози или импортни субстанции като акациева гума, трагаканта, гума от рожков, гума гуар, гума карайя, агар, пектин, карагеен, разтворими и неразтворими алгинати, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропили.лулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, карбоксиполиметилен, желатина, казеин, зеин, бентонит, Veegum и подобни. Предпочитан хидроколоид е хидроксипропилметилцелулозата. Прилагането на такива материали във фармацевтичната технология също е познато, например такива хидроколоиди са приложени за антиацидни препарати със забавено освобождаване на активните съставки в патент на САШ 3 555 151.For the pharmaceutical preparation according to the invention, suitable hydrocolloids are natural, partially or fully synthetic anionic or preferably non-ionic, hydrophilic tires, modified celluloses or imported substances such as acacia, tragacanth, carob, guar gum, agar gum, agar gum, agar gum carrageenan, soluble and insoluble alginates, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, gelatin, casein, Zein, bentonite, Veegum and the like. A preferred hydrocolloid is hydroxypropyl methylcellulose. The use of such materials in pharmaceutical technology is also known, for example such hydrocolloids have been applied to delayed-release antacid preparations of the active ingredients in US Patent No. 3,555,151.
Прилаганите хидроколоиди трябва да се хидратизират в кисела среда, т.е. в стомашния сок с рН, което съответства на около Ο,ΙΝ солна киселина. Макар че специфичното тегло на лекарствената форма съгласно изобретението в началото може да бъде по-високо от 1, особено при таблети, изисква се формата да бъде хидродинамично балансирана, така че да приеме специфично тегло, по-малко от 1, ако влезе в контакт със стомашната течност. Съществуват множество методи, с които може да се нагласи скоростта на освобождаване на действащата съставка от фармацевтичния препарат съгласно изобретението. Изборът на специален хидроколоид или смес от хидроколоиди може да повлияе скоростта на освобождаване. Например пидроколоидите с висок вискозитет като хидроксипропилметилцелулоза с 4000 cps хидратират по-бавно и остават по-дълго в състояние на мека маса, отколкото хидроколоидите с по-нисък вискозитет например хидроксипропилметилцелулоза с 10 cps. Фармацевтичният препарат съгласно изобретението може oine да съдържа ялливи фармацевтично инертни мастни вещества, които имат плътност по-малка от 1. за да се намалят хидрофилните свойства на лекарствената форма и вследствие на това да се повиши способността й да плава. Примери за такива вещества са, с качеството на пречистени, пчелен восък, мастни киселини, дълговерижни мастни алкохоли напр. цетилов алкохол и стеарилов алкохол, естери на мастни киселини нап3The hydrocolloids administered should be hydrated in an acidic environment, i. E. in gastric juice with a pH corresponding to about Ο, ΙΝ hydrochloric acid. Although the specific weight of the dosage form of the invention may initially be higher than 1, especially in the case of tablets, the formulation is required to be hydrodynamically balanced so as to accept a specific weight of less than 1 if it comes in contact with gastric fluid. There are numerous methods by which the rate of release of the active ingredient from the pharmaceutical preparation according to the invention can be adjusted. The choice of a particular hydrocolloid or mixture of hydrocolloids may affect the rate of release. For example, high viscosity hydrocolloids, such as 4000 cps hydroxypropyl methylcellulose, hydrate more slowly and remain in a soft state longer than lower viscosity hydrocolloids, such as 10 cps hydroxypropyl methylcellulose. The pharmaceutical composition according to the invention may oine contain edible pharmaceutically inert fatty substances having a density of less than 1. in order to reduce the hydrophilic properties of the dosage form and thereby increase its ability to float. Examples of such substances are, with the quality of purified, beeswax, fatty acids, long-chain fatty alcohols e.g. cetyl alcohol and stearyl alcohol, fatty acid esters nap3
р.глицерилмоностеарат и хидрирано рициново масло.p. glyceryl monostearate and hydrogenated castor oil.
Препаратите съгласно изобретението могат да съдържат допълнително ядливи нетоксични компоненти, като ексципиенти, буфери, консерванти, стабилизатори и хлъзгащи средства за таблети.The formulations of the invention may further comprise edible non-toxic components such as excipients, buffers, preservatives, stabilizers and tablet slides.
Съдържащите се в препаратите съгласно изобретението количества от хидроколоид могат да варират в широк обхват, а именно от 5 тегл. °о до 80 тег.д.°0 спрямо общото тегло на препарата. Приложеното количество хидроколоид варира в зависимост от количествата и свойствата на активната действаща съставка и на инертното фармацевтично помощно вещество, които ще се приложат. Най-общо количеството на хидроколоид е между 15 тсгл.% и 60 тегл.%.The amounts of hydrocolloid contained in the compositions according to the invention can vary over a wide range, namely from 5 wt. O ° to 80 ° teg.d. 0 based on the total weight of the composition. The amount of hydrocolloid administered will vary depending on the amounts and properties of the active ingredient and the inert pharmaceutical excipient to be administered. In general, the amount of hydrocolloid is between 15% by weight and 60% by weight.
Ако в препарата съгласно изобретението се съдържа мастно вещество или смес от мастни вещества количеството му достига до 60 тегл.% спрямо целия препарат. Най-общо мастното вещество, в случай че такова се съдържа е в количество от 5 до 30 тегл. %. Количеството на мастни вещества се определя от количеството и физичните характеристики на активната съставка и на хидроколоида, като се взема под внимание поставената цел да се получи хидродинамично балансирана форма, т.е. форма, която в допир със стомашната течност приема специфично тегло, по-малко от 1.If a fatty substance or a mixture of fatty substances is present in the preparation according to the invention, the amount of it reaches 60% by weight over the whole preparation. In general, the fatty substance, if present, is present in an amount of from 5 to 30% by weight. %. The amount of fat is determined by the amount and physical characteristics of the active ingredient and the hydrocolloid, taking into account the stated goal of obtaining a hydrodynamically balanced form, i. E. a form which, in contact with the gastric fluid, receives a specific gravity of less than 1.
Количеството на ядливи инертни фармацевтични помощни вещества, които могат да се съдържат в препаратите съгласно изобретението зависи също така от количеството и физичните свойства на другите присъстващи вещества. Вещества, които самите имат специфично тегло, по-малко от 1, напр. етилцелулозата, повишават способността на препаратите да плават. Малки количества от вещества ,които отделят въглена киселина, могат също така да се прилагат в препаратите, за да повишат способността към плаване, доколкото плътността на препарата не е твърде висока. Ако такива вещества отделят въглероден диоксид, газовите мехурчета се задържат от външния хидратиран слой и така повишават способността на формата да плава. Важно е, че е възможно да се повлияе скоростта на освобождаване на действащата съставка от лекарствената форма чрез избор на инертни фарамцевтични помощни вещества. Например разтворими ексципиенти като лактоза или манит повишават скоростта на освобож даване, докато неразтворимите ексципиенти напр. дикалцисв фосфат и бяла глина намаляват скоростта на освобождаване. Такива фармацевтични помощни вещества могат да се съдържат в лекарствена форма, в даден случай в количества ло 80% тегл. от цялата форма. Найобщо такива общоприети фармацевтични помощни вещества се прибавят в количества 5 до 60 тегл.% Прилагането и избора на такива вещества е от компетентността на специалистите.The amount of edible inert pharmaceutical auxiliaries which may be contained in the preparations according to the invention also depends on the amount and physical properties of the other substances present. Substances which themselves have a specific gravity of less than 1, e.g. ethylcellulose, increase the ability of the preparations to float. Small amounts of carbonic acid-releasing substances can also be applied to the formulations to increase the ability to float, as long as the density of the preparation is not too high. If such substances release carbon dioxide, the gas bubbles are retained by the outer hydrated layer and thus increase the ability of the form to float. Importantly, it is possible to influence the rate of release of the active ingredient from the dosage form by selecting inert pharmaceuticals. For example, soluble excipients such as lactose or mannitol increase the rate of release, whereas insoluble excipients e.g. dicalcium phosphate and white clay reduce the rate of release. Such pharmaceutical excipients may be present in the dosage form, optionally in amounts of 80% by weight. of the whole form. Generally, such conventional pharmaceutical auxiliaries are added in amounts of 5 to 60% by weight. The administration and selection of such substances is within the competence of those skilled in the art.
Препаратите съгласно изобретението могат да съдържат 10 до 70% тегл.Ь-допа, за предпочитане 20 до 50 тегл. % L-допа. Количеството на инхибитора на декарбоксилазата в препаратите съгласно изобретението зависи от природата на приложения инхнбитор. То е от 2 до 20 тегл.%, за предпочитане 4 до 10 тегл.%.The formulations of the invention may contain 10 to 70% by weight of b-dopa, preferably 20 to 50% by weight. % L-dopa. The amount of decarboxylase inhibitor in the compositions according to the invention depends on the nature of the inhibitor used. It is from 2 to 20% by weight, preferably 4 to 10% by weight.
Факторите, които определят количеството на активната действаща съставка в препаратите съгласно изобретението, са например терапевтичното действие, тяхното специфично тегло, техните хидрофилни или хидрофобни свойства или тяхната стабилност.The factors that determine the amount of active ingredient in the formulations according to the invention are, for example, the therapeutic action, their specific weight, their hydrophilic or hydrophobic properties or their stability.
Съотношението на L-допа към инхибитора на декарбоксилазата може да варира от 10 части L-допа до 3 части L-допа на една тегловна част инхибитор на декарбоксилазата.The ratio of L-dopa to the decarboxylase inhibitor may range from 10 parts of L-dopa to 3 parts of L-dopa per weight part of a decarboxylase inhibitor.
Предпочитаното съотношение на L-допа към №-с11-серил-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид е 5:1 до 3:1.The preferred L-dopa to N-c11-seryl-N- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride ratio is 5: 1 to 3: 1.
Препаратите съгласно изобретението могат да се приготвят посредством известни технологии. В повечето случаи единственото, което се изисква, е основно смесване на всички съставки до хомогенна смес и смилане или раздробяване на сместа до относително малка големина на частиците, т.е. до големина на частиците до 100 меша отвори на ситото. Смилането на сместа, по-специално на хидроколоида, до твърде малка големина на частиците не накърнява ефекта на забавено освобождаване на действащи съставки, а напротив, упражнява положителен ефект върху нщо. При определени обстоятелства могат да се прилагат общоприети фармацевтични техники като аглутиниране, мокро гранулиране или екструзия, за да се получи със сигурност правилното тегло на напълване на капсулата или на таблетата. Изисква се, обаче, хидроколидът да не се преработва в мокър гранулат, за да се избегнат по-късно трудности при неговото хидратиране в контакт със стомашната течност. За приготвяне на капсули е целесъобразно сместа да се оситни до фина големина на частиците и капсулата да се напълни изцяло.The formulations according to the invention can be prepared by known techniques. In most cases, all that is required is basic mixing of all the ingredients to a homogeneous mixture and grinding or crushing the mixture to a relatively small particle size, i. up to a particle size of up to 100 mesh mesh openings. Grinding the mixture, in particular the hydrocolloid, to too small a particle size does not detract from the delayed release of the active ingredients but, on the contrary, exerts a positive effect on nothing. In certain circumstances, conventional pharmaceutical techniques such as agglutination, wet granulation or extrusion may be employed to obtain the correct weight of capsule or tablet filling. However, the hydrocolide is not required to be processed into a wet granulate, to avoid later difficulties in hydrating it in contact with gastric fluid. For capsule preparation, it is appropriate to saturate the mixture to a fine particle size and fill the capsule completely.
За приготвяне на таблети за предпочитане е съставките да се гранулират и след това да се прссуват до таблети. Таблетите могат да се произвеждат с обичайните таблетни машини. Таблетите, обаче, трябва да не се компримират до такава твърдост, че да не са в състояние да достигнат в контакт със стомашния сок специфично тегло, по-малко от 1. Вследствие на това твърдостта на таблетата е критичен фактор и зависи от първоначалната плътност на формата и от големината на таблетата.For tablet preparation, it is preferable that the ingredients be granulated and then pressed into tablets. Tablets can be made with conventional tablet machines. However, tablets should not be compressed to such a degree that they are unable to reach a specific gravity of less than 1 in gastric juice. Consequently, tablet hardness is a critical factor and depends on the original density of the tablet. the shape and size of the tablet.
Следващите примери илюстрират изобретението.The following examples illustrate the invention.
Пример 1.Example 1.
Лекарствена форма А.Хидродинаично балансирани капсули със забавено освобождаване на действащата съставка се приготвят от следните компоненти.Formulation A. Hydrodynamically balanced delayed release capsules of the active ingredient are prepared from the following components.
М‘-<11-серил-№-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразинхидрохлоридът, L-допа, монокалциевият стеарат и хидрираното масло от памучно семе се смесват и смилат. Тази прахообразна смес се гранулира с разтворена в алкохол хидроксипропилцелулоза. Манитът и хидрокси пропилметилцелулозата се смесват и смилат и се прибавят към гранулата, получената смес се суши, смесва се с талк и се напълва в капсули.The N '- <11-seryl-N- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride, L-dopa, monocalcium stearate and hydrogenated cottonseed oil were mixed and ground. This powder mixture was granulated with alcohol dissolved hydroxypropylcellulose. The mannitol and hydroxy propyl methylcellulose are mixed and milled and added to the granules, the resulting mixture is dried, mixed with talc and filled into capsules.
Лекарствена форма В. Обикновени капсули се получават от следните съставки.Formulation B. Ordinary capsules are prepared from the following ingredients.
Ж-б1-сериал-Ш-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидратинхидрохлорид и L-допа се смесват и смилат. Прахообразната смес се пулверизира с поливинилпиролидон в метиленхлорид. Гранулатьт се суши и смила. Микрокристалната целулоза, талкът и магнезиевият стеарат се прибавят, сместа се размесва основно и се напълва в капсули.N-6-Serial-N- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrate hydrochloride and L-dopa are combined and milled. The powder mixture was sprayed with polyvinylpyrrolidone in methylene chloride. The granulate was dried and ground. Microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate are added, the mixture is mixed thoroughly and filled into capsules.
Лекарствена форма С. Хидродинамично балансирани таблети със забавено освобождаване на действащото вещество се приготвят от следните съставки.Formulation C. Hydrodynamically balanced delayed release tablets are formulated from the following ingredients.
L-допа, манитът, калциевият карбонат и карбоксиметилцелулозата се гранулират с една част от поливинилпиролидона в алкохола. Хидроксипропилметилцелулозата се добавя към гранулата, който след това се суши една нощ.L-dopa, mannitol, calcium carbonate and carboxymethylcellulose are granulated with one portion of the polyvinylpyrrolidone in the alcohol. Hydroxypropyl methylcellulose was added to the granule, which was then dried overnight.
Nl-dl-сери л^2-(2,3,4-трихидроксибе5 зил)-хидразинхидрохлоридът сс смесва е фумаровата киселина и сс гранулира е остатъка от поливинилпиролидона в алкохол. Гранулатьт се изсушава.N1-dl-sulfuric 2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride is mixed with fumaric acid and with granulated residue of polyvinylpyrrolidone in alcohol. The granulate is dried.
Допагранулатът и N‘-dl-ссри л-М2-(2,3,4- 5 трихидроксибензил) -хидразин-хидрохлоридът се смесва е талка и магнезиевия стеарат. Масата се пресова до таблети с твърдост 5 до 8 StrongCobb единици. При това се внимава твърдостта да не премине 12 Stroug -Coll единици. 10The dopagranulate and N'-dl-cis l-M 2 - (2,3,4-5 trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride are mixed with talc and magnesium stearate. The mass is compressed to tablets with a hardness of 5 to 8 StrongCobb units. In doing so, care is taken not to exceed 12 Stroug -Coll units. 10
Пример 2. Опитни in xitro.Example 2. Experimental in xitro.
Хидродинамично балансираният препарат от пример 1 в капсулна и таблетна форма, както и обичайната капсула от пример 1, се изследват за in vitro освобождаване на I.-допа и N'-dl-ceри л-М2-(2,3,4-трихидроксибензил) -хидразинхидрохлорида, както е описано по-долу.The hydrodynamically balanced preparation of Example 1 in capsule and tablet form, as well as the usual capsule of Example 1, were tested for in vitro release of I.-dopa and N'-dl-cerium l-M 2 - (2,3,4- trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride as described below.
Капсулите и таблетите поотделно се поставят в 60 ml стомашен сок и се разбърква при 20 оборота в минута. Използваната течност има pH 1,2 (нормално pH на стомашния сок). На определени интервали от време се вземат проби и се изследват спектрофотометрично за Lдопа и N'-dl-cepn л-\;-(2.3.4-трихилроксибензил)-хидразин-хидрохлорид. Следващата таблица лава резултатите от in vitro освобождаването.The capsules and tablets are individually placed in 60 ml of gastric juice and stirred at 20 rpm. The fluid used has a pH of 1.2 (normally the pH of gastric juice). At certain intervals, samples were taken and spectrophotometrically examined for Ldopa and N'-dl-cepn II ; - (2.3.4-Trichloroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride. The following table lists the results of in vitro release.
ТаблицаTable
In vivoIn vivo
Бионаличността на L-допа се определя след даване на обикновени капсули на хора (лекарствена форма В от пример 1) или хидродинамично балансирана капсула (лекарствена форма А от пример 1) с около 100 ml Lдопа и 23 mg N'-dl-сери л-М2-(2,3,4-трихидроксибензил)-хидразин-хидрохлорид.The bioavailability of L-dopa is determined after administration of ordinary human capsules (form B of Example 1) or a hydrodynamically balanced capsule (form A of Example 1) with about 100 ml of L-dopa and 23 mg of N'-dl-sulfur l- N 2 - (2,3,4-trihydroxybenzyl) -hydrazine hydrochloride.
Определянето се провежда с 5 човека. Препаратите се дават със 100 ml вода след гладуване една нощ.The determination is carried out with 5 persons. The preparations were given with 100 ml of water after fasting overnight.
Кръвните проби се събират в хепарини зирани тръбички непосредствено преди приемането на препаратите, 5 пъти през време на първите два часа след приемането и след това- на едночасови интервали в продължение на 9-10 часа.Blood samples were collected into heparin-coated tubes immediately before administration, 5 times during the first two hours after administration and thereafter at hourly intervals for 9-10 hours.
Концентрацията на L-допа в кръвта сс определя по един модифициран метод на Spiegel и Tonchen (Cin.Chem., 16, 763).The concentration of L-dopa in the blood cc was determined by a modified method of Spiegel and Tonchen (Cin.Chem., 16, 763).
Пробите се сравняват със стандарти от кръвна плазма.Samples are compared to blood plasma standards.
Получават се следните резултати.The following results are obtained.
ТаблицаTable
Резултатите са бионаличността в кръвната плазма се сравняват със стандартен препарат. За дозировка 2х (110+25) mg се намира различие между лекарствената форма съгласно изобретението и обичайната форма. Високите върхове от L-допа от обикновените капсули при разбъркваните проби не се получават при приемането на капсули съгласно изобретението. Върховото време при обикновените капсули е около 1,1 час, а при капсулите съгласно изобретението се забавя до около 2,9 часа, което показва по-бавна скорост на абсорбция.The results are bioavailability in the blood plasma compared to a standard preparation. For a dosage of 2x (110 + 25) mg there is a difference between the dosage form according to the invention and the conventional form. The high L-dopa peaks of ordinary capsules on agitated samples are not obtained upon administration of capsules according to the invention. The peak time for ordinary capsules is about 1.1 hours, and for capsules according to the invention it slows down to about 2.9 hours, indicating a slower rate of absorption.
При високите дози [4х( 10025) mg] кривата на концентрацията плазмена бионаличност/времее непропорционално по-голяма. отколкото се наблюдава при ниските дози. Намерено е. че с обикновената капсула дозата не се понася, което се изразява в стомашно разстройство.At high doses [4x (10025) mg], the plasma bioavailability / concentration curve is disproportionately larger. than observed at low doses. It has been found that with the ordinary capsule the dose is not tolerated, resulting in a stomach upset.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30149881A | 1981-09-14 | 1981-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60526B2 true BG60526B2 (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=23163649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98501A BG60526B2 (en) | 1981-09-14 | 1994-02-21 | Pharmaceutical preparation |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5857315A (en) |
| AT (1) | AT385199B (en) |
| BE (1) | BE894376A (en) |
| BG (1) | BG60526B2 (en) |
| CH (1) | CH652025A5 (en) |
| DE (1) | DE3232873A1 (en) |
| FR (1) | FR2512676B1 (en) |
| GB (1) | GB2105590B (en) |
| IT (1) | IT1158048B (en) |
| MX (1) | MX9203173A (en) |
| NL (1) | NL190746C (en) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6143108A (en) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Medicinal drug and its preparation |
| GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
| EP0198769A3 (en) * | 1985-04-12 | 1987-09-02 | Forest Laboratories, Inc. | Floating sustained release therapeutic compositions |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (en) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | A MULTIPLE-UNIT DOS COMPOSITION OF L-DOPA |
| DE3642668A1 (en) * | 1986-12-13 | 1988-06-23 | Kamprad Joachim | Painkillers for people |
| ES2052681T5 (en) * | 1987-12-31 | 1997-12-01 | Asta Medica Ag | SYNERGIC COMBINATION OF DECARBOXYLASE INHIBITORS AND L-DOPA GRANULES. |
| DE69017915T2 (en) * | 1989-10-26 | 1995-07-27 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PREPARATION FOR THE STOMACH. |
| DE4101873C2 (en) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Orally administrable drug form for the treatment of central dopamine deficiency states |
| US5227167A (en) * | 1991-06-11 | 1993-07-13 | Alza Corporation | Long-term delivery device including hydrophobic loading dose |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| SE9203594D0 (en) * | 1992-11-30 | 1992-11-30 | Christer Nystroem | DISPERSA SYSTEM MEDICINAL PRODUCT |
| AU692483B2 (en) * | 1993-10-29 | 1998-06-11 | R.P. Scherer Corporation | Gelatin capsule fill able to foam |
| JPH09504286A (en) * | 1993-10-29 | 1997-04-28 | レキット アンド コールマン プロダクツ リミテッド | Effervescent gelatin capsule filling |
| US5888540A (en) * | 1993-10-29 | 1999-03-30 | Sugden; Keith | Pharmaceutical products |
| US5840756A (en) * | 1995-07-21 | 1998-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of L-DOPA ester |
| EP1560569A4 (en) * | 2002-10-11 | 2006-03-22 | Depomed Dev Ltd | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| DE102004039196B4 (en) | 2004-08-12 | 2008-07-31 | Dr.Kamprad Kg | New formulation for L-tryptophan |
| DE102010023828A1 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmaceutical preparation containing entacapone, levodopa and carbidopa |
| DE102014003744A1 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-10 | Laboratorium für Lebensmittelwissenschaft (FPE) - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH) | Product for oral administration to humans or animals with microstructured encapsulated ingredients, and apparatus for making such a product, and method of making the same |
| DE102022103658A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-17 | Joachim Kamprad | Drug composition containing L-tryptophan (L-Try) and L-5-hydroxytryptophan (5-HTP) and a peripheral degradation inhibitor |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH409996A (en) * | 1961-06-16 | 1966-03-31 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of substituted hydrazines |
| US3557292A (en) * | 1968-08-16 | 1971-01-19 | Hoffmann La Roche | Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine |
| US3632778A (en) * | 1970-06-10 | 1972-01-04 | Hoffmann La Roche | Tablets containing l-dopa |
| ZA713877B (en) * | 1970-07-24 | 1972-03-29 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition |
| DE2305209A1 (en) * | 1972-02-14 | 1973-08-23 | Hoffmann La Roche | PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| CA1018456A (en) * | 1972-06-26 | 1977-10-04 | Hans Lowey | Prolonged release lozenges |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4140755A (en) * | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| US4167558A (en) * | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
-
1982
- 1982-08-13 CH CH4867/82A patent/CH652025A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 NL NL8203343A patent/NL190746C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-03 DE DE19823232873 patent/DE3232873A1/en not_active Ceased
- 1982-09-07 IT IT23147/82A patent/IT1158048B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-09-10 FR FR8215334A patent/FR2512676B1/en not_active Expired
- 1982-09-13 BE BE0/208995A patent/BE894376A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-13 AT AT0341582A patent/AT385199B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-13 GB GB08226087A patent/GB2105590B/en not_active Expired
- 1982-09-13 JP JP57158240A patent/JPS5857315A/en active Granted
-
1992
- 1992-06-23 MX MX9203173A patent/MX9203173A/en unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98501A patent/BG60526B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0341447B2 (en) | 1991-06-24 |
| FR2512676B1 (en) | 1987-01-23 |
| DE3232873A1 (en) | 1983-03-31 |
| JPS5857315A (en) | 1983-04-05 |
| AT385199B (en) | 1988-02-25 |
| GB2105590B (en) | 1985-05-30 |
| CH652025A5 (en) | 1985-10-31 |
| ATA341582A (en) | 1987-08-15 |
| NL190746B (en) | 1994-03-01 |
| NL8203343A (en) | 1983-04-05 |
| IT1158048B (en) | 1987-02-18 |
| NL190746C (en) | 1994-08-01 |
| FR2512676A1 (en) | 1983-03-18 |
| BE894376A (en) | 1983-03-14 |
| MX9203173A (en) | 1992-07-01 |
| IT8223147A0 (en) | 1982-09-07 |
| GB2105590A (en) | 1983-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4424235A (en) | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor | |
| BG60526B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| AU628754B2 (en) | Therapeutic agents | |
| US5292518A (en) | Prolonged-release drug tablet formulations | |
| US4059686A (en) | Pharmaceutical preparation for oral cavity administration | |
| JP5888549B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0840603B1 (en) | Pharmaceutical composition of l-dopa ethyl ester | |
| US8575172B2 (en) | Pharmaceutical compositions of aripiprazole | |
| AU764742B2 (en) | Dispersible compositions containing L-DOPA ethyl ester | |
| BE1015217A5 (en) | ||
| JP2000514101A (en) | Sertraline salts and long-acting dosage forms of sertraline | |
| IE43083B1 (en) | Substained-release formulations | |
| EA021321B1 (en) | New compositions of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine | |
| EP0156592A2 (en) | Substained release pharmaceutical capsules | |
| JP2000095675A (en) | Oral solid pharmaceutical composition for treating rhinitis of intraoral soluble type or mastication type | |
| KR20060065628A (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| KR100741937B1 (en) | Method of stabilizing preparation | |
| WO2016084099A1 (en) | Soft gelatin capsule composition of anti-tussive agents | |
| EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| BE839604A (en) | COMPOSITION WITH DELAYED ACTIVITY | |
| WO2002102415A1 (en) | Gastric floating system | |
| EA003584B1 (en) | A method for promoting smoking cessation or reduction or preventing relapse smoking and use of paroxetine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate to produce a medicament | |
| JPH0645539B2 (en) | Painkiller |