JPS5857315A - 製薬学的調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−ドーノＰ、　（−）−３−（３，４−ソヒドロキシ
フェニル）４−アラニンは公知の化合物であυ、このも
のはパーキンソン症候群（７’αｒｋｉｎ−８０旧８ｍ
）の治療処置に重要である。

まｆｃ、脱炭酸酵素抑制剤の多くが公知の化合物である
。例えば、Ｎ’−ｄｔ−セリル−Ｎ”−＜７゜３．４−
）リヒドロキシペンソル）−ヒドラジン塩酸塩はヘグダ
ス（Ｈりｅｄｕｓ　）らによる米国特許第３，１７８，
４７６号に開示されており、そしてこのものは脱炭酸酵
素抑制剤として有効である。

ノンーキンソン症候群の処置において、Ｌ−ドーノク及
び特定の脱炭酸酵素抑制剤である）Ｊ”−ｄｌ−セリル
−Ｎ”−（２、３、４−）リヒドロキシペンソル）−ヒ
ドラジン塩酸塩を配合して用いることがパートリニ（Ｂ
ａｒｔｈｏｌｉｎｉ　）らによる米国特許第３，５５７
，２９２号に記載されている。

速やかに崩壊する錠剤中でＬ−ドーパを単独で用いるこ
とはシェノ（５ｈｅｔｈ　）らによる米国特許第１６３
４７７８号に開示されている。

従来％　多ｔｉｃのＬ−ドーノクがパーキンソン症候群
の処置に用いられてきたが、その理由は投与されたＬ−
ドー・その多くのものが、その治療活性が利ｆｇされる
血液−脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅ
ｒ）を通過する前に胃または血液中で酵素、即ち脱炭酸
酵素によって伏仰されるからである。

Ｌ−ドー・９全公知の脱炭酸酵素抑制剤と配合して投与
する場合、そこなわれずに血液−脳関門を通過する経口
投与されたＬ−ドーパの童は実質的には増加させること
ができ、即ち抗ノ’？−キンソン症候群活性は「高めら
れる」。

しかしながら、Ｌ−ドーパ及び脱炭酸酵素抑制剤金倉む
通常のカプセル剤及び錠剤組成物は、最初は高いＬ−ド
ーパ９の血中濃度を示すが、Ｌ−ドー・ソ會単独で投与
する際に優られる傾向と同様の蛾初のピークを越える血
液濃度を持続するもので１−ｉ：ない。

Ｌ−ドーパを含む通常の制御された放出組成物では所望
の治療応答性、即ち高いＬ−ドーパの血中濃度が得られ
ない。

本元明によれは、Ｌ−ドー・ぞ及び脱炭酸酵素抑制剤の
両方を含む流体力学的に平衡化されて（ｈｙｄｒｏｄｙ
ｎａｍｉｃａＬＬｙ　ｂａｌａｎｃｅｄ　）制御された
放出組成ｇＪは優れたＬ−ドー・ぞの血中濃度を与える
ことが見い出された。更に詳細には、Ｌ−ドー・ぞ及び
脱炭酸酵素抑制剤の両万全含む流体力学的に平衡化され
制御された放出カプセル剤まｆｃは錠剤の経口投与によ
り、Ｌ−ドー・ぐ及び脱炭＃Ｉ＃素の両方を含む通常の
カプセル剤もしくは錠剤のいずれかのもの、或いはＬ−
ドーノク単独もしくはＬ−ドーパ及び脱炭酸酵素抑制剤
の配合物のいずれが全含む通常の制御された放出力グセ
ル剤または錠剤と比較して血中のＬ−ドー・！の濃度を
かなり増加させるばかジぞなく、Ｌ−ドーパの血中濃度
を更に持続する結果が得られる。

制御された放出組成物からのＬ−ドーパ及び脱炭酸酵素
抑制剤の経口投与は流体力学的に平衡化されたカプセル
剤または錠剤の投与形態にニジ改善される。

本発明の実施において用いられる制御された放出組成物
において、カプセル剤または錠剤のいず４゛ れかの投与形態ニーは浮遊した状態？保ち、そして長朗
間胃液中を自由に浮遊し、その間にこの組成物中に含ま
れる実質的にすべての活性成分が胃液中に放出さｔしる
。

おかされずに胃液中に浮遊しており、その間に実質的に
すべての薬物がこのものから放出される組成′吻は当該
分野で報告されている。例えば、米国特許第４．１２６
．６７２号：同第４．１４０．７５５及び同第４．１６
７．５５８号には、経口投与に対する制釧された放出力
！セル剤及び錠剤の調製のためのＪｌ成吻が記載されて
いる。カプセル剤または錠剤は胃液と接触する際に１よ
り小さい嵩密度（比＠）を有するように流体力学的に平
衡化され、従って１．００４乃ｆｉ１．０１０間の比重
を有する両液中で浮遊した状態を保つであろう。これら
の制卸された放出水■酸物は活性成分と１ｍまたはそれ
以上の親水性ヒドロコロイドとの混合物である。

この開側１された放出性カプセル剤または錠剤全経口的
に摂取すると、カプセル剤の殻（５ｈｅｌｌ　）または
錠剤の被覆（ｃｏａｔｉｎｇ　）は、存在していても、
溶解し、そして組成物が胃液と接触するようになる。最
も外側のヒドロコロイＰは水和して事実上外側障壁を形
成し、カプセル剤または錠剤をいくぶん拡大させ、そし
て水の浸透全防止する。

この投与形態における嵩容量の増加、及び上記の障壁の
結果としてカプセル剤または錠剤中に乾燥しｆｃマまの
中心部の空隙が相俟って浮力が生じる。

柔軟なケ゛ル状の物質が生じ、このものは１より小きい
嵩密度全保持する。水和した最外層が徐々に溶解するた
め、Ｌ−ドーパ及び脱炭［酵素抑制剤は拡散及び／塘た
は侵食によりこのものから徐々に放出される。ひき続き
、新しく産出したヒドロコロイドから新たＶＣ水和した
外側層が生じ、かくして障壁はそのまま保持される。す
べての薬剤が溶解するまで投与ＶＤは胃液中で浮力を保
ちつつこの過程會くり返す。未だ胃液中で浮）Ｊｔ保＋
￥している残りのマトリックス１よ徐々に分散する力ふ
またはυト除される。

これらの制御された放出組成＠音用いて達成される放出
・ぐターン及びその結果生じる血中＃度は通常の制御さ
れた放出梁軸と比較して利点′に鳴している。

脱炭酸酵素抑制剤は脱炭酸番素の活性を抑市１１する作
用があり、かくして投与されたＬ−ドーパ９の血漿中で
の濃度が上昇する。多数のめ五力λる脱炭酸酵素抑制剤
は公知である。これらの流体力学１勺に干鈎化され制御
された放出、耐成市に用いる際にコ瀕するこれらの公知
の脱炭酸酵素抑制剤ｊには次のものがある： α）ＮＩ−ｄｉ−セリル−＃”−（２，３，４−トリヒ
ドロキンベンノル）−ヒト９ラソンｔｍｄ塩、６）β−
（３，４−ノヒドロキシフェニル）−α−ヒドラジノ−
α−メチルプロピオン酸、ｃ）ｍ−ヒドロキシベンジル
ヒドラソン、及びｄ）α−メ゛チルドーノ９゜ Ｎ”−ｄｉ−セリル−＃”−（２，ａ、４−トリヒドロ
キシベンジル）−ヒドラソン塩酸塩が本発明の好適な脱
炭酸酵素抑制剤である。

これらの制御された放出組成１勿に用いるのに適するヒ
ドロコロイドには１種もしくはそれ以上の天然、半合成
または全合成のアニオン性、または好ましくは非イオン
性の親水性ゴム、変性されたセルロース性物質、或いは
蛋白性ｖ／Ｊ質、例えばアラビアゴム、トラがカントゴ
ム、ローカストビーン（１ｏｃｔｂｓｔ　ｂｅａｎ　）
ゴム、クアコム、インドコム、寒天、ペクチン、カラｒ
−ン、可溶性及び不浴性のアルギン酸塩、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボ
キシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ−Ｃａｂｏｔ　Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゼラチン、カゼイン、ゼイン
、ベントナイト、Ｖｅｇｇｕｍ　（Ｒ，Ｔ、　Ｖａｎｄ
ｅｒｂｉｔｔ　Ｃｏ、　）などが含まれる。好適なヒド
ロコロイドはヒドロキシプロビルメチルセルロースであ
る。また、かかる物質を製薬学的化合物中に用いること
は当該分野で公知である。例えば、カシラン（Ｋαｐｌ
ａｎ）らによる米国特許第３，５５５．１５”１号には
、支持された（　ｔｔｒｔｓｔａｉｎｅｄ　）放出用制
酸剤調製物中におけるかかるヒドロコロイドの使用が示
されている。

用いるヒドロコロイドは酸性媒質、即ち０．　Ｉ　Ｎ塩
酸（はぼ１．２のｐＨ値）に相当するｐＨ値を有する胃
液中で水和しなければならない。史に、本発明の制御さ
れた放出調製物、殊に錠剤中に含まれるある種の組成物
の初朋の嵩比重は１以上であってもよいが、胃液と接触
する際に組成物が１より小さい嵩比重ケ有し、テ゛ｆＪ
ｊｆ：するように流体力学的に平衡化することが本質的
なことである。制御された組成物からの薬剤の放出速度
を′ｔＡ整し得る方法は数多く存在する。第一に、特定
なヒドロコロイドまたはヒドロコロイドの混合物を選ぶ
ことにより放出速度に影響を及ぼすことができ、例えＩ
ｄａ粘度のヒドロコロイド、例えば４０００６９ａを有
するヒドロキシプロビルメチルセルロースは低粘度のヒ
ドロコロイド、例えば１ｏｃｐｓｙ有するヒドロキシプ
ロぎルメチルセルロースト比較してエリ徐々にゝ水和し
、そして長い時間柔軟な物質の状態を保持する。更に、
１より小さい比ｔを有する食用の製薬学的に不活性な脂
肪物質を組成物に加え、組成物の親水特性全減少させ、
従って浮カケ増加させることができる。かかる′？２１
實の例には精製された等級のみつろう；脂肪酸；長鎖の
脂肪アルコール例えばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール；脂肪酸のエステル例えばモノステアリン酸グ
リセリル；水素祭り口されたひまし油などが含まれる。

また、これらの制御された放出組成物中に製薬学的調剤
の分野で認められる付加的な食用の無毒性の成分、例え
ば賦形剤、即ち緩衝剤、防腐剤、安定剤、錠剤＠滑剤な
どを配合することができる。

これらの制御された放出組成物中に存在するとドロコロ
イド成分のｆは広い範囲、即ち約５〜約８０重蓋％の範
囲内で変えることができる。ヒドロコロイドのｆは活性
成分及び用いる不活性な製条学的補助薬のｉｉ”、ＩＱ
びに特性に関係して変えることができる。一般に、ヒド
ロコロイドの［１−ｊ約１５乃至約６０重量％間であろ
う。

脂肪物質または脂肪物質の混合物が制御された放出組成
物中に存在する場合、かかる物質は全体の組成物の約６
０電被％まで全構成する。一般に、組成物に脂肪物質が
含まれる場合、かかる物質は約５〜約３０車蓋％の駄で
存在する。脂肪物質の菫は活性成分、及び流体力学的に
平衡化され次組酸物、即ち胃液中で１より小さい嵩密腿
金獲得する処方物ヲ得る目的のヒドロコロイドの両方の
童及び物理的特性により制御される。

また制御された放出組成物中に存在し得る食用の不活性
な製薬学的補助物質は他の成分のｉ＆び物理的特性に従
って変わるであろう。それ自体が１より小さい嵩密度を
有するような物質、例えばエチルセルロースまたは他の
増量剤は組成物の浮＃乏高めるであろう。投薬状態の密
斐がそれ程尚〈ない場合は浮力を高めるために少蓋の二
酸化炭素発生剤を組成物中に用いることができる。かか
る物質が二酸化炭素を発生すると、発泡物が水和し意外
側層に捕捉され、かくして処方物の浮力が高まる。更に
重装なことに、組成物からの活性成分の放出速度を改質
するために不活性な製薬学的補助物質を選んで用いるこ
とができる。例えば、可溶性の賦形剤、例えばラクト一
ス、マンニトールなどは放出の速度を増加させ、一方不
浴性の賦形剤、例えばリン酸二カルシウム、白陶土など
は放出速度全減少させるであろう。かかる製薬学的補助
９Ｊ實を処方物中に含ませる場合、これらのものは最終
処方物の約８０重蓋％まで存在することができる。一般
に、かかる通常の製薬学的補助剤は処方物の約５〜約６
０重献％の菫で存在する。

かかる物ｗヶ含むこと、そしてこのものを選ぶことは当
該分野の範囲内のことと考えられる。

流体力学的に平衡化されてｆ９１Ｊ御された放出カプセ
ル剤または錠剤組成物は約１０〜約７０重被％、好まし
くケま約２０〜約５０重讐％のＬ−ドーノンを含むこと
ができる。

流体力学的に平衡化されて制御された放出力グセル剤’
ｔ′ｆｃは錠剤組成物中の脱炭酸酵素抑Ｈ７ｌｌ剤のｍ
は用いる特定の抑制剤に依存する。有効な範囲は約２〜
約２０重情％、好ましくは約４〜約１０′ＭＥ１ｔ％で
ある。

本発明を実施する際の好適な脱炭酸酵素抑制剤ＶＣｆ４
Ｎ’−ｄ　ｌ　−セリル−Ｎ”−（２、３、４−、トリ
ヒドロキシベンツル）−ヒドラリン塩酸塩がある。流体
力学的に平衡化されて制御された放出力グセル剤または
錠剤組成物中のＩＶ’−ｄｉ−セリル−Ｎｔ−（２，３
，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラリン塩酸塩の
菫は約３〜約１５重値％、好捷しくけ約４〜約１０事眩
％の範囲であることができる。

これらの制御された放出組成物中に存在する活性成分の
童に影ｖを及はす因子にＱま十分な治僚投薬敏に必要な
門、活性成分の嵩密度、活性成分の親水性ｉたけ疎水性
の特性、安定性などが含まれる。これらの特性は公知で
あり、そして当該分野に梢通せる者には容易に確認され
るものである。

Ｌ−ドー・９対脱炭ｆ★酵素抑１ｊ１」剤の比は脱炭酸
酵素抑制剤の各１重→３二部に対するＬ−ドーパその髪
として約１０〜約３部の範囲で変えることができる。

また、Ｌ−ドーパ対Ｎ’−ｄｌ−セリル−Ｎ２〜（２，
３，４−トリヒドロキシペンツル）−ヒドラリン塩酸塩
の比はかなり変えることができる。

その比は脱炭酸酵素抑制剤の各１重を部に対してＬ−ド
ーパとして約５〜約３重量都である。好適な比は約４＝
１である。

ｈ、　１−Ｆ力学的に平衡化さｎて制御された放出組成
′１２！Ｉは当該分野において十分Ｖこ確立された方法
で調製される。多くの場合、７蒙なことはすべての成分
を吻−な混合物となるように十分に混合し、そして比較
的細かい粒径、即ちすべての粒子が１００メツシユのふ
るいｒ通過するように縁るか、または粉砕することだけ
である。この混合物、殊にヒドロコロイドを惨めで細か
い粒径に粉砕するＣとは制御された放出機構を損じるこ
とはなく、そして実際はプラスの効果を与える。ある種
の状況下において、スラツソ化、湿式造粒または押出し
の通常の製薬学的方法が適当なカプセル剤中での充てん
重ｔを達成するか、−！たは錠剤を調製するために必要
とすることができる。しかしながら、胃液と接触する際
にひき続き水和することによる困難を避けるためにヒド
ロコロイドをいずれかの顆粒中に取り込ませるべきでは
ない。カプセル剤に対しては、混合ｑｓｔ細かい粒径ま
で粉砕し、そしてカプセル剤に完全に満たすことが好ま
しい。

錠剤に対しては、成分を造粒し、次に組成物を錠剤状に
圧縮することが好ましい。錠剤げ通常の錠剤成形（ｔａ
ｂｌｅｔｔｉｎｇ）装置上で夷造される。

しかしながら、この錠剤を胃液と接触する際にこれらの
ものが１より小さい嵩密ＩＪｔ’ｆ−有しなくなる程度
に硬く圧部すべきでＶまない。従って、錠剤の硬さは臨
界的であり、そして処方物の最初の密度及び錠剤の大き
さに依存する。なお、本発明の組成物の有効投与量とし
−Ｃ’ｔよ、し１」えは一般に、稜記実施しリｌの処方
物Ａ６ノカグセル剤４〜８１固を３〜４回Ｖ（分けて投
与するのが好適である。

次の妄ｐＩ＋例は本発明勿さらＶ（ル１２明するもので
おる。

実施例１ 処方物Ａ、　流体力♀的に平衡化され、ｉｌｌす伽され
た放出用カシセル剤を次のｉ［を酸物から調製しｔ（：
Ｌ−ドー／ぞ　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ
λ００リン酸−カルシウム　　　　　　　　　　２４．
３７水域添加化された綿実油　　　　　　　ａ　ｏ、　
ｏ　。

ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　４．０１）マ
ンニトール　　　　　　　　　　　　２０．００ヒドロ
キシグロビルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　　１１５．００タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　１＆０Ｏ３４０，
００ ＃ｌ−ｄ　ｌ−セリル−＃１−（２，３，４−トリヒド
ロキシペンツル）−ヒドラノン塩鍍塩、Ｌ−ドーパ、リ
ン酸−カルシウム及び水素添加された綿実油を混合し、
そして粉砕した。次にこの粉末１ｍ合物をアルコールに
浴解させたヒドロキシプロビルセルロースと共に造粒し
た。次にマンニトール及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを混合し、粉砕し、そしてこの粉末混合物全粒
状物に加えた。生じた粒状混合物を乾燥し、タルク潤滑
剤と混合し、そしてカブセル中に光てんした。

処方物Ｂ、　次の組成物から通常のカプセル剤を調製し
ｆｔ−： 成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｗ／カプ
セルＬ−ドーパ　　　　　　　　　　　　　　　　１０
１．００ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　１
．００１化メチレン　　　　　　　　　　　ｑ８微細結
晶性セルロース　　　　　　　　Ｉａｓ。

タルク　　　　　　　　　　　　　　　　６・５０ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　＆５０１５２．４
１ ＮＩ−ｄＬ−セリル−Ｎ”−（２，３，４−）リヒドロ
キシペンジル）−ヒドラジン塩酸塩及びＬ−ドーパを混
合し、そして粉砕した。次にこの粉末混合’＊を塩化メ
チレン中の１ｅリビニルビロリドンと共に造粒した。こ
の粒状吻を乾燥し、そしてこの顆粒を粉砕した。微細賃
品性のセルロース、タルク及びステアリン酸マグネシウ
ムをカロえた。

この組成物を十分に混合し、そしてカプセル中に注いだ
。

処方物Ｃ０流体力学的に平衡化され、制御された放出錠
剤を次の組成物から調製した：成分　　　　　　ダ／錠
剤 Ｌ　−ドー”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０４．００マンニトール　　
　　　　　　　　　　　２ふ００炭酸カルシウム　　　
　　　　　　　　５α００カル？キシメチへセルロース
　　　　　ｓｏ、ｏ。

ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　ｉ　ｏ、　ｏ
　。

ヒドロキシプロビルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　　１１０．００フ
マール酸　　　　　　　　　　　　　　２！ＬＯＯタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　ＩＬＯＯステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　＆ｏ。

５４＆００ Ｌ−ドーパ、マンニトール、炭酸カルシウム及びカルボ
キシメチルセルロースをアルコール中のぼりビニルビａ
リドンの一部と共に造粒シた。この粒状物にヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを加え、次に一夜乾燥した。

＃ｌ−ｄ　１〜セリル−Ｎｔ−（２，３，４−）リヒド
ロキシペ／ツル）−ヒドラノン塩１！１！−に一フマー
ル酸と混合し、そしてアルコール中で残っ′ｆｃポリビ
ニルピロリドンと共に造粒した。次にこの顆粒を乾燥し
た。

Ｌ−ドーノセ造粒物及びＮ”−ｄｌ−セリル−Ｎ！−（
２，３，４−）！ｊヒドロキシペンツル）−ヒドラソン
塩酸塩造粒吻全タルク及びステアリン酸マグネシウムと
共に混合した。各々のボー的な墳ｆ３１２Ｓ、Ｃ，ノ＃
ンｆ　（ｐｕｎｃｈ）上”’Ｃ５〜８ＥＣＵの硬度に正
帰した。硬度は１２ｓｃＵを越えるべきではない。

実施例２ 試験管内試験 実施例１のカプセル剤及び錠剤の形態物中、並びに実施
例１の通常のカプセル剤中の流体力学的に平衡化され制
御された放出組成物を試験管内でＬ−ドーパ及びＭｌ−
ｄｉ−セリル−Ｎｔ−（２゜３．４−トリヒドロキシペ
ンツル）−ヒドラソン塩酸塩の放出に対して以下の如く
評価した。

カプセル剤及０錠剤を瓶の中の胃液６０Ｍ１中に個々に
置き、そして２０　ｆ　ｐｍで回転させた。剛いた液は
１．２のｐＨ値（胃液の通常ｐＨ値）であった。一定時
間後に試料を除去し、ぞしてＬ−ドー７や及びＮ’−ｄ
ｌ−セリル−＃”−（２，３，４−トリヒドロキシベン
ジル）−ヒドラジンｔｉ＊ａを分光光度法により分析し
た。

下記の衣は試験管内の放出の結ｙ！、會示すものである
。「組成物」なる表題下め文字は実施例１における特定
の組成物に対して用いられた文字に対応するものである
。

１．００　　　　　６３　　　　　　６５ＺＯＯ９４９
５ （通常のカプセル剤）０．２５　　　１０２　　　　　
８９１．００　　　　８０　　　　　９１ ＺＧＯ１０５１０７ 生体内試験 人間に対して次のように通常のカプセル剤（実施例１の
組成物Ｂ）または流体力学的に平衡化され制御された放
出力！セル剤（実施例１の組成物Ａ）のいずれかを投与
することによりＬ−ドー・母のバイオアベイラビリティ
−（ｂｉｏａｖａｉｌαｂｉｌｉｔｙ）を測定し、その
際に各カブ手ル剤にはＬ−ドーパ９１００ダ及び＃１−
　ｄ　ｌ−セリル−）Ｊ”−（２，礼４−トリヒドロキ
シベンヅル）−ヒドラノン２５ダが含まれていた。

５人の男性被験者を用いて組成物の相対的な・（イオア
ペイラビリテイー金測定した。−夜絶食した後、水１０
０　ｍｌと共に組成物を投与した。

被験者の血液試料凱投与直前、投与後の最初の２時間に
５回、次に１時間毎ＶＣ９〜ｌＯ時間ヘノぐリン化され
た（　ｈｅｐａｒｉｎｉｚｇｄ　）試験管中に捕集した
。

血中のＬ−ドーノ譬濃度＞ｇｐｉｅｇｍｔ及びＴｏｎｃ
ｈｅｎの方法を改善して測定した。（Ｓｐｉｅｇｅｌ、
　Ｈ，Ｅ。

及びＴｏｘｃｈａｎ、　Ａ、　Ｅ、　［１９７０］　）
　：Ｓａｍｉａｕｔｏｍａｔｇｄ　ｍａｔλｏｄ　ｆｏ
ｒ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆ　ｄｏｐａ　ｉｎ　ｐ
ｌａｓｒｒＬｔＬ、　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈａｍ、　　１６
　、７６：％試料を標準の血液血漿と比較した。結果は
次の通りである： 血液血漿濃度のデータ會標準的調製物と比較した。２Ｘ
（１００＋２５）〜の投薬割合に対しては、制御された
放出用と通常の組成物の間に相違があった。通常のカプ
セル剤で生じる血中の高いＬ−ドーパ濃度のピークに流
体力学的に平衡化され制御された放出カプセル剤では生
じなかった。

ピークに達するまでの時間は通常のカプセル剤に対して
１．１時間であるが、ＴｏＩＪ御された放出力グセル剤
では２９時間と遅くなり、このことけ吸収がより遅いこ
と金示している。

高い投薬量（：４Ｘ（１００＋２５）ダ〕において、血
漿ｉｔ／時間濃度曲線Ｆの面積は２×２×（１００＋２
５）Ｉｗの投薬後に観察される状態より極めて大きくな
っていた。

（２００＋５０〜）の制御された放出カプセルの曲線下
の面積２±＝、２μｔ／時間／１−１通常のカプセル剤
に対しては患者は４００ｍ？の投薬量に耐えることがで
きなかった［例えば胃の不調（ｕｐｓｅｔ　）　］。

％　ｆｆ　出ｍ　人　　　エフ・ホフマン・う・ロシュ
・ラント・コンパニー・アクチェンｒ ゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　α）　活性成分として、血液中に所望の濃度のＬ
   −ドー・４′ヲ与えるに有効な量のＬ−ドーＡ、及び組
   成物中のＬ−ドー・々の量に対して有効な量の脱炭酸酵
   素抑制剤からなり、Ｌ−ドーパ対脱炭酸酵素抑制剤の重
   量比が約３＝１〜約１０＝１の範囲にあり、そして ｂ）　組成物の全重量を基準とする重量％において、約
   ５〜約８０％のヒドロコロイドまたはヒドロコロイドの
   混合物；約６０％までの脂肪物ＩＮま友は脂肪物質の混
   合物、及び約８０％までの食用の不活性な製薬学的補助
   物質、を含んでなる組成ノ吻であって、該組成物はカプ
   セル剤または錠剤の形態で使用される場合、流体力学的
   に平衡化され友ものであって、胃液と接触する際に該カ
   プセル剤または錠剤が１より小さい嵩密度を獲得し且つ
   これを維持し、それによって胃液中に浮遊し、そしてそ
   れに含まれる実質的にすべての活性成分が放出されるま
   で胃の胃液中に浮遊したまま保持されること全特徴とす
   る流体力学的に平衡化されて制御された放圧組成物。 ２　脱炭酸酵素抑制剤がＩＪ’−ｄｉ−セリル−Ｎ”−
   （２，３，４−トリヒドロキシベンジル）−ヒドラノン
   塩酸塩であり、そしてＬ−ドーパ対Ｎ’−ｄｉ−セリル
   −Ｎ”−（２，３，４−トリヒドロキシペンノル）−ヒ
   ドラノンの比が約５＝１〜約３＝１の範囲にある符許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 １　組成物の全電を全基準とする重量％において、 ａ）　約２０〜約５０％のＬ−ド−／Ｚ；ｂ）　約４〜
   約１０％の脱炭酸酵素抑制剤；Ｃ）　約１５〜約６０％
   のヒドロコロイド；ｄ）　約３０％までの脂肪物質また
   は脂肪物簀の混合物、及び ｅ）　約５％〜約６０％の食用の不活性な製薬学的補助
   物質からなり、 から成り且つＬ−ドー・！対脱炭酸酵素抑制剤の比が約
   ４＝１〜約１０：１である特許請求の範囲第１項記載の
   組成ｑｔＪａ ４、　ヒドロコロイドまたはヒドロコロイドの混合物が
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルゲ
   キシメチルセルロース及びカル？キシポリメチレンから
   なる群より選ばれる特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   かに記載の組成物。 ５、　ヒドロコロイドがヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースである特許請求の範囲第１〜４項の込ずれかに記
   載の組成物。 ６、特許請求の範囲紀１〜６項のいずれかに記載の組成
   ！吻を破検者に経口投与することからなる、岐検者の血
   液中にＬ−ドー・！の所望の高濃度全達成する方法。 ７、　本明祷ｊｒこ記載される組成物及び方法。