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Gattung
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Die Erfindung betrifft ein Produkt zur oralen Verabreichung bei Menschen oder Tieren, das mikrostrukturierte, gekapselte Inhaltsstoffe enthält.
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Des weiteren betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zum Herstellen eines derartigen Produkts.
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Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Produkts gemäß der Erfindung.
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Die Erfindung nimmt dabei Bezug auf ein neuartiges mikrostrukturiertes, mehrphasiges, partikuläres Lebensmittelsystem.
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Des weiteren nimmt die Erfindung Bezug auf ein neuartiges mikrostrukturiertes mehrphasiges, partikuläres Pharmasystem.
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Stand der Technik
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Funktionale Substanzen und Wirkstoffe wie zum Beispiel pharmazeutische Komponenten, Mineralien, Vitamine oder andere nutritive oder funktionale Inhaltsstoffe können auf zwei grundsätzlich verschiedene Arten verabreicht bzw. dem menschlichen oder tierischen Körper zugeführt werden: (i) in Pillenform oder als konzentrierte Flüssigkeit in kleinen Mengen wie bei pharmazeutischen Produkten in aller Regel der Fall oder (ii) Lebensmitteln zugesetzt und mittels normaler Nahrungsaufnahme. Ein prominentes Beispiel für den Fall (ii) ist jodiertes Speisesalz. Im Magen werden Pillen oder Lebensmittel gleichermaßen aufgeschlossen, die aktiven Substanzen freigesetzt und im weiteren Verdauungstrakt vom Körper aufgenommen. Dabei können der bevorzugte örtliche Bereich bzw. das Zeitfenster zur Aufnahme, wie z. B. im Falle von Eisen im Zwölffingerdarm, zum Teil sehr kurz sein.
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Bei schnellem Aufschluss im Magen können zum Teil größere Mengen bestimmter funktionaler Inhaltsstoffe innerhalb kurzer Zeit in das Lymph- und/oder Blutkreislaufsystem gelangen. Beim schnellen Transfer von z. B. Eisen ins Blut anämischer Personen, können beispielsweise für den Verlauf von vorliegenden Infektionskrankheiten deutlich negative Auswirkungen resultieren (Gera et al. 2002).
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Die tägliche Mehrfacheinnahme von Pillen um eine geringe, näherungsweise konstantere Dosierung von pharmazeutischen Wirkstoffen sicherzustellen, stellt aus Sicht von Patienten bzw. Konsumenten häufig keine gut praktikable Lösung dar. Dies ist über Lebensmittel noch weniger machbar, da deren Aufnahme stark von den individuellen Essgewohnheiten abhängig ist.
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Daher wurden in der Vergangenheit mehrfach Wege gesucht, die Verweilzeit im Magen zu erhöhen, um die Freisetzung von aktiven Substanzen zu verlängern. Dies kann generell durch Aufschwimmen auf der Magenflüssigkeit, durch ein Aufquellen und Expandieren der „Pille” im Magen, durch Auffaltung der Pille, durch Anhaftung an der Magenwand oder durch Absinken auf den Magenboden geschehen, um somit die Passage durch den verengten Magenausgang (Pilorus) zu behindern bzw. zu verzögern. Im folgenden sei hier auf den erstgenannten Mechanismus weiter eingegangen. Strategien zur Schwimmfähigkeit von Pillen drehen sich insbesondere um die Erniedrigung der Dichte und somit die Erhöhung des Auftriebs. In
EP 0198769 A wurden leichtes Mineralöl, Pflanzenöle oder Wachse einem wässrigen Gel beigemischt, um die Gesamtdichte einer pharmazeutischen Pille zu verkleinern, ohne dabei eine definierte Strukturierung zu erzielen. In
GB 2105590 A ,
EP 2 444 064 A1 oder
EP 1 245 227 A1 wurden komprimierte, granulierte Pulverpartikel erniedrigter Dichte eingesetzt, um den Auftrieb zu erhöhen. Zusätzlich quellen diese granulierten Pulverpartikel durch den Kontakt mit der Magenflüssigkeit auf und expandieren.
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Eine weitere Möglichkeit, die Dichte zu verkleinern besteht darin, Gas in das System einzubringen. In
WO 2010035273 A2 ,
GB 2324725 A ,
US 4,126,672 und
US 5,888,540 wird Gas durch Treibmittel (z. B. Bikarbonate) erzeugt. Dabei wird Kohlendioxid durch den Kontakt des Treibmittels mit der Magenflüssigkeit durch eine chemische Reaktion gebildet und freigesetzt.
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In
US 3,418,999 ist ferner eine Methode zum Schlucken von Pillen beschrieben. Dabei wird die Pille mit Wasser im Munde durch eine bestimmte Kopfbewegung geschluckt. Die Pille schwimmt im Mund auf dem eingenommenen Wasser und kann daher leichter geschluckt werden. Die Pille besteht aus einem Kern von aktiven Substanzen und einem Überzug von einem Eiweiß/Dextrose-Schaum, der an der Oberfläche aufgebracht wurde.
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Aufgabe
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Produkt zur oralen Verabreichung bei Menschen oder Tieren zu schaffen, das eine kontrollierte Freisetzung von funktionalen Inhaltsstoffen im Magen auf einer erweiterten Zeitskala auch über typische Magen-Entleerungszeiten hinaus ermöglicht.
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Des weiteren liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zum Herstellen eines derartigen Produktes zu schaffen.
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Schließlich liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Erzeugen eines derartigen erfindungsgemäßen Produktes bereitzustellen.
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Lösung der Aufgabe betreffend das Produkt
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Diese Aufgabe wird durch die in Patentanspruch 1 wiedergegebenen Merkmale gelöst.
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Weitere erfinderische Ausgestaltungen des Produktes sind in den Patentansprüchen 2 bis 11 beschrieben.
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Lösung der Aufgabe betreffend die Vorrichtung
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Diese Aufgabe wird durch die in Patentanspruch 12 wiedergegebenen Merkmale gelöst.
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Weitere vorteilhafte Eigenschaften und Wirkungen der Vorrichtung sind in den Patentansprüchen 13 bis 17 beschrieben.
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Lösung der Aufgabe betreffend das Verfahren
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Diese Aufgabe wird durch die in Patentanspruch 18 wiedergegebenen Merkmale gelöst.
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Einige Vorteile
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Die Erfindung ermöglicht es zunächst, Lebensmittel- oder Pharmasysteme so zu strukturieren, dass die Freisetzung von funktionalen Substanzen durch gezielte, gekoppelte Einstellung von Verweilzeit und Struktur sowie deren Desintegrationskinetik unter typischen gastritischen Bedingungen verbessert maßgeschneidert werden kann. Dabei sollen insbesondere lange Verweilzeiten von bis zu 48 Stunden für relevante funktionale Substanzen in Betracht gezogen werden.
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Die durch die Erfindung vorgeschlagenen Strukturen schaffen deutlich verbesserte Langzeit-Auftriebs- und Freisetzungseigenschaften für darin enthaltene/integrierte Mineralien, Vitamine, Peptide oder andere funktionale Inhaltsstoffe, zum Beispiel Eisen, unter gastritischen Bedingungen.
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Bei allen diesen Systemen wird durch die Erfindung erreicht, einerseits das Aufschwimmen des Produktsystems auf der Magenflüssigkeit zu gewährleisten, andererseits die gezielte Freisetzung von aktiven Substanzen durch die Strukturierung zu kontrollieren und auf einen Zeitraum bis zu 48 Stunden gleichmäßig oder gemäß einer bestimmten zeitlichen Freisetzungsfunktion zu erstrecken.
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Erreicht kann dies zum Beispiel werden durch die Strukturierung von Öl/Fettummantelten Gas/Schaumsystemen, welche durch das gezielte Einbringen von Gas in die Fettmatrix bzw. in ein von dieser ummanteltes Kernmaterial erzeugt werden und (a) durch ein Aufschwimmen auf der Magenflüssigkeit sowie (b) eine kontrollierte Einstellbarkeit der Freisetzungskinetik von aktiven Inhaltsstoffen auf einer Zeitskala von bis zu 48 Stunden, gekennzeichnet sind.
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Bei einigen herkömmlichen geschäumten Produkten im Pharmabereich entsteht das Gas erst im Magen durch den Kontakt mit der Magenflüssigkeit. Die gaserzeugenden Treibmittel sind in hydrophile Komponenten eingebettet, die je nach Anwendung auch noch zusätzlich quellen. Dadurch ist eine kontrollierte Freisetzung von funktionellen Komponenten und die Erstreckung einer gleichmäßigen Freisetzung über einen längeren Zeitraum, welcher einem Vielfachen der typischen Entleerungszeiten des menschlichen Magens (ca. 1–3 h) entspricht, unmöglich.
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Bei herkömmlich „geschäumter” Pille bewirkt die den Auftrieb im Magen erzeugende „Treibschaumbildung” bereits die Freisetzung von aktiven Substanzen. Auftriebs- und Verweilzeitverhalten sind vom Freisetzungsverhalten beinhalteter funktionaler Stoffkomponenten somit nicht getrennt einstellbar bzw. entkoppelbar. Damit kann die Freisetzungsrate auch nicht durch die den Auftrieb bewirkende Strukturierung kontrolliert bzw. eingestellt werden.
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Durch die erfindungsgemäße Substrukturierung wird das Gas bzw. eine definiert vorstrukturierte Schaumkomponente bereits bei der Herstellung des Produktes in dieses definiert eingebracht und bevorzugt mit einem hydrophoben Öl/Fettsystem umgeben. In einer besonderen Ausführung des Erfindungsgegenstandes kann das Öl/Fettsystem selbst definiert aufgeschäumt sein und somit Kern- und umgebendes Schalenmaterial identisch sein. Der Auftritt im Magen wird über den voreingestellten Dichteunterschied und die Größe der geschäumten dispersen, partikulären Produkteinheit definiert. Die Ummantelung mittels einer mehr oder weniger vollständig kristallisierten (abhängig von Schmelztemperaturbereich der Fettkomposition) Fettmatrix schützt zusätzlich vor der Zersetzung durch den hydrophilen und sauren (pH 1–2) Magensaft. Erst die Wirkung gastrischer Lipasen im Magensaft beginnt den langsamen Abbau der Fettmatrix und die Freisetzung der in dieser inkorporierten/enkapsulierten funktionalen Inhaltskomponenten, was ein weitgehend unbeeinflusstes Aufschwimmen des dispersen Produktes auf der Magenflüssigkeit zur Folge hat, solange ein geschäumter hydrophober oder hydrophiler Kern nicht desintegriert wird.
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Des Weiteren wird durch den gezielten Eintrag von Gasvolumen mit definierter Gasblasen-Größenverteilung und die Verwendung von hydrophoben, wasserinkompatiblen kristallisierten Fetten auch für das geschäumte Kernmaterial eine beträchtliche Verlangsamung der Strukturdesintegrations- oder Diffusionsrate und somit der Freisetzung von aktiven Substanzen im Magen erreicht. Zudem bleiben solche partikulierten Fettsysteme deutlich länger im Magen intakt im Vergleich zu hydrophilen Partikeln.
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Substrukturierung des kristallisierten Fettsystems
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Die Strukturierung des kristallisierten Fettsystems kann durch das folgende Verfahren erfolgen, ist aber darauf nicht beschränkt. Dabei werden ein Fett mit aktiven Substanzen aufgeschäumt und anschließend kristallisiert, oder eine aufgeschäumte hydrophile oder hydrophobe Phase von einem nicht porösen Fettmantel umgeben und kristallisiert bzw. teilkristallisiert.
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Der Gasanteil in der geschäumten Komponente kann von 0.1% bis 99% eingestellt werden, im Grenzfall einer einzelnen inkorporierten Gasblase als Kern sogar 100% betragen. Die Blasengrößen liegen in der Regel zwischen 1 bis 500 μm. Grundsätzlich kann, wie vorab erwähnt, der „geschäumte” Kern auch aus einer einzigen Gasblase bestehen.
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In die hydrophobe wie auch hydrophile, aufgeschäumte Phase sowie die ummantelnde nicht geschäumte Fettphase können funktionelle Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe, Vitamine, Mineralien und andere funktionelle nutritive Stoffe eingebettet/inkorporiert werden. Zusätzlich können weitere Inhaltsstoffe in die hydrophobe oder hydrophile, aufgeschäumte Phase oder auch in die ummantelnde Phase inkorporiert werden. Ohne den Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben, können dies z. B. Biopolymere wie Proteine oder Polysaccharide, einschließlich z. B. unverdaubare Zellulosen, Alkohol, Kakao, Frucht-, Gemüse-, Nuss-, Fleisch- oder Fischstückchen und/oder -pürees ebenso wie z. B. Aroma-/Geschmacksstoffe, sein. Ferner können Emulgatoren und andere grenzflächenaktive Komponenten für die Strukturierung der Fettsysteme sowie der geschäumten Kernmaterialien eingesetzt werden.
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Das Produkt nach Patentanspruch 2 ermöglicht eine lange Verweilzeit von 0,5 bis 48 Stunden. Auch nach mehrfacher Magenentleerung bleibt das Produkt unzerstört im Magen, so dass zum Beispiel das Produkt erst nach vielen Stunden oder Tagen erneut verabreicht zu werden braucht.
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Bei dem Produkt nach Patentanspruch 3 ergibt sich eine genaue Anpassung der Auftriebskräfte entweder durch die Dichte oder das Volumen oder durch Dichte und Volumen. Man hat also mehrere Einstellmöglichkeiten, um den Körper des Produktes zu dimensionieren und einzustellen.
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Gemäß Patentanspruch 4 ergibt sich eine deutliche Vergrößerung der Bandbreite der Einstellmöglichkeiten der Verweildauer im Magen, zum Beispiel durch die Dichteerniedrigung.
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Auch das Produkt nach Patentanspruch 5 ermöglicht eine große Variationsbreite der Verweildauer im Magen und/oder des Auftriebs in der Magenflüssigkeit durch den Bindungszustand der Gasmoleküle, die zum Beispiel im Körper gelöst sind und/oder durch die Form des Gaseintrags in das Produkt.
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Bei dem Produkt nach Patentanspruch 6 ergibt sich ebenfalls eine große „Spielbreite” entweder durch die Verwendung eines wässrigen oder eines Fettsystems. Bei der Verwendung eines hydrophoben Systems ergibt sich eine entsprechend langsame Verdauung, während bei der Einstellung eines hydrophilen Systems sich eine schnelle Verdauung ergibt. Innerhalb dieser Verwendungsmöglichkeiten ergibt sich eine große Bandbreite hinsichtlich der Gestaltung des Produkts.
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Bei dem Produkt nach Patentanspruch 7 kann man als funktionelle Stoffsysteme nutritive oder sonstige gesundheitsfördernde Stoffkomponenten verwenden, die die gesundheitsfördernden Funktionen unterstützen.
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Auch bei dem Produkt nach Patentanspruch 8 ist die Variationsbreite oder Strukturbreite für den Einbau des Gasanteils zu variieren und dadurch zu vergrößern, wodurch sich die Freisetzung der funktionellen Komponenten einstellen lässt.
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Bei dem Produkt nach Patentanspruch 9 lässt sich die Freisetzung funktionell wirksamer Bestandteile über den glasartigen Zustand verändern und damit weitere Verzögerungsmöglichkeiten für die Freisetzung von Komponenten in das Produkt einordnen.
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Die Freisetzungsrate lässt sich auch bei dem Produkt nach Patentanspruch 10 entsprechend steuern, zum Beispiel die richtige Konzentration und die Freisetzungsrate entsprechend einstellen.
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In Patentanspruch 11 ist ein weiteres vorteilhaftes Produkt beschrieben.
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Wird eine Vorrichtung nach Patentanspruch 12 verwendet, so ermöglicht dies eine industrielle Fertigung entsprechender Produkte nach Patentanspruch 1 oder einem der darauffolgenden Patentansprüche.
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Die Vorrichtung nach Patentanspruch 13 kann einstufig oder auch in Serie nebeneinander angeordnet sein.
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Die Vorrichtung nach Patentanspruch 14 ermöglicht in einem Kanal, zum Beispiel einem Rohr, die Anordnung geeigneter Scherfelder, um die Herstellung von Produkten gemäß der Erfindung zu ermöglichen, was auch für die Vorrichtung nach Patentanspruch 15 gilt.
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Bei der Vorrichtung nach Patentanspruch 16 erfolgt die Kühlung in einem späteren Verfahrensschritt.
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In Patentanspruch 17 ist eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung beschrieben.
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Die Verfahrensweise nach den Patentansprüchen 18 und 19 ermöglicht die Herstellung von Produkten unter industriemäßigen Bedingungen zur Erzielung der beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften und Wirkungen.
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In der Zeichnung ist die Erfindung – teils schematisch – beispielsweise veranschaulicht. Es zeigen:
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1 den schematischen Aufbau zur Herstellung von Fett-Kapseln mit eingebetteter, aufgeschäumter, hydrophiler Matrix;
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2 den Aufbau eines Fettsystems gemäß der Erfindung, wobei Gasblasen in der strukturierten kristallisierten Fettmatrix mit aktiven Substanzen dargestellt sind;
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3 ein Fettsystem gemäß der Erfindung, wobei die Gasblasen in einer hydrophilen Matrix eingebettet sind, die von einem kristallisierten Fett umgeben ist;
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4 die Freisetzungskinetiken für Fe-Komponenten aus unterschiedlichen erfindungsgemäß strukturierten Kapsel-Stoffsystemen mit beispielhaft inkorporiertem Fe-Salz (Fett ummantelt), und
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5 die dreistufige Vorrichtung bzw. das Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Produkts.
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In 1 ist mit dem Bezugszeichen 1 eine Fettphase und mit dem Bezugszeichen 2 eine aufgeschäumte hydrophile Phase bezeichnet, während das Bezugszeichen 3 eine Wasserphase darstellt.
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In der ausschnittsweisen Darstellung in 2 und 3 bezeichnen 4 eine Gasblase, 5 eine aktive Substanz, z. B. Eisen, und 6 ein kristallisiertes Fettsystem.
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4 zeigt die Freisetzungskinetiken für Fe-Komponenten aus unterschiedlichen erfindungsgemäß strukturierten Kapsel-Stoffsystemen mit beispielhaft inkorporiertem Fe-Salz (Fett ummantelt).
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In 5 ist der Herstellungsprozess noch einmal schematisch dargestellt. Die aktive Öl-/Fettphase 1 kann zum Beispiel eine Temperatur von 80°C aufweisen, der die wässrige Fluidphase 3 entgegenströmt und die Öl-/Fettphase anschließend im Prozessschritt (B) ummantelt, bis sich ein eingeschlossener Körper oder Tropfen bildet, der im Prozessschritt (C) durch die über den Querschnitt gesehene unterschiedliche Strömungsgeschwindigkeit in Rotation versetzt wird, so dass die eingeschlossenen Inhaltsstoffe nicht durch eine Schwerkraft bedingte Entmischungsbewegung die äußere, erstarrende Hülle durchdringen können, sondern eingeschlossen bleiben.
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Beispiel
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Fett-Kapseln mit eingebetteter aufgeschäumter Matrix wurden mit Hilfe einer multiplen Mikrofluidik-Dispergier-Technologie hergestellt, basierend auf einer einstufigen, gekoppelten Co-Flow (A) oder Flow-Focusing (B) Kombination. Diese erlaubt die Herstellung von multiplen Emulsionssystemen in einem Prozessschritt (Utada et al., 2007). Soll jedoch ein Kernmaterial deutlich reduzierter Dichte (Gasblase oder Schaum) entmischungs-/separationsfrei zentrisch platziert werden, bedarf es des erfindungsgemäßen Verfahrens mit dem gekoppelten Prozessschnitt (C) und der entsprechenden Vorrichtung, welche in 1 schematisch dargestellt ist.
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Als äußere Phase wurde destilliertes Wasser mit 1% Tween 80 (Fluka, Schweiz) gewählt. Die mittlere Phase, die ummantelnde Fettphase, bestand aus geschmolzenem Palmfett (NutriFrac P11, Nutriswiss, Schweiz; Tropfpunkt bei 61.5°C). Als innerste Phase wurde entweder nur Luft (d. h. eine Luftblase) oder eine aufgeschäumte hydrophile Wasserphase gewählt. Dieser Schaum wurde mit einem Polyglycerol-Ester-Emulgator (PGE) stabilisiert. Dazu wurde 1% PGE in destilliertem Wasser gelöst, erhitzt auf 80°C und 10 min bei 80°C gehalten. Anschließend wurde die Lösung in Eiswasser abgekühlt und innerhalb 24 h weiterverarbeitet. Der Schaum wurde entweder in einem Küchenmixer oder in einem rotierenden Membranapparat (ROME, Kinematica, Schweiz) hergestellt, wobei der ROME-Apparat bevorzugt wurde, da ein stabiler Schaum mit 400% Overrun und kleinen Blasengrößen (< 20 Mikrometer) hergestellt werden konnte. Die Mikrofluidic-Dispergier-Vorrichtung wurde auf 80°C temperiert, um eine vorzeitige Kristallisation der Fettphase während der Tropfenbildung zu verhindern. Mit vier Spritzenpumpen (Harward apperatus, PHD 2000 Infusion, USA) und dazu passenden Spritzen (5 ml, 10 ml und 50 ml (Hamilton USA)), wurden die drei Phasen in die Mikrofluidik-Dispergiervorrichtung gemäß 1 gepumpt. Durch gezielt abgestimmte Pumpgeschwindigkeiten konnten so Fett-Kapseln mit einer inneren aufgeschäumten hydrophilen wässrigen Phase hergestellt werden. Diese Kapseln kristallisierten auf dem Weg aus dem gekühlten Sammel-Rohr und wurden anschließend in einem Auffangbehälter gesammelt. Eisen-Sulfat (Dr. Paul Lohmann, Deutschland), in einer Konzentration von 8.6 wt.% wurde als funktionale nutritive Komponente entweder in die Fettphase oder in die aufgeschäumte Wasserphase zugegeben. Die Konzentration wurde so gewählt, dass die gesamte Eisenmenge 60 mg entsprach.
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Die erhaltenen fettummantelten Schaumkapseln konnten hinsichtlich deren Flotationsverhalten und Eisen-Freisetzungsverhalten mittels einer in vitro gastrischen Versuchsvorrichtung systematisch getestet und Freisetzungsraten der Eisenkomponenten über Zeiträume von bis zu > 24 Std. (in einzelnen anderen Versuchen bis zu 48 Std.) erfolgreich realisiert werden (4).
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Die in den Patentansprüchen und in der Beschreibung beschriebenen sowie aus der Zeichnung ersichtlichen Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung wesentlich sein.
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Bezugszeichenliste
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- 1
- Öl-/Fettphase
- 2
- Aufgeschäumte hydrophile oder hydrophobe Fluidphase
- 3
- Fluidphase, wässrige
- 4
- Gasblase
- 5
- Substanz, aktive
- 6
- Fettsystem, kristallisiert
- 7
- Kapsel
- 8
- Kühlströmung (indirekt)
- 9
- Kühlströmung (direkt)
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- EP 0198769 A [0009]
- GB 2105590 A [0009]
- EP 2444064 A1 [0009]
- EP 1245227 A1 [0009]
- WO 2010035273 A2 [0010]
- GB 2324725 A [0010]
- US 4126672 [0010]
- US 5888540 [0010]
- US 3418999 [0011]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Gera et al. 2002 [0007]
- Utada et al., 2007 [0057]
