ES2651948T3 - Administración de un polímero adsorbente para el tratamiento de la inflamación sistémica - Google Patents

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Abstract

Una composición que consiste esencialmente en polímeros sorbentes que adsorben un mediador de inflamación, cuyos polímeros sorbentes incluyen tanto (a) copolímero de poliestireno y divinilbenceno como (b) un polímero de polivinilpirrolidona, para su uso en el tratamiento de la inflamación, que incluye el tratamiento profiláctico de la inflamación, en el que dicha composición se administrará por vía enteral a un paciente en una dosis terapéuticamente eficaz.

Description

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DESCRIPCION
Administracion de un poKmero adsorbente para el tratamiento de la inflamacion sistemica Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/102.052, presentada el 2 de octubre de 2008.
Campo de la invencion
Las realizaciones de la presente invencion se refieren a una composicion que consiste esencialmente en tanto (a) copolfmero de poliestireno divinilbenceno como (b) un polfmero de polivinilpirrolidona como polfmeros sorbentes, para uso en el tratamiento de la inflamacion, incluido el tratamiento profilactico de la inflamacion, en el que la composicion se administrara por via enteral a un paciente. Mas particularmente, las realizaciones de la presente invencion subyacen a la adsorcion intraluminal de mediadores de inflamacion.
Antecedentes de la invencion
Generalmente, todas las formas de choque (por ejemplo, hemorragico, cardiogenico, septico), lesion tisular (por ejemplo, cirugfa, lesion a combatientes en el campo de batalla), enfermedad inflamatoria gastrointestinal local (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) y/o isquemia conducen a activacion de mediadores inflamatorios, factores de coagulacion y estres oxidativo. En particular, la activacion de diversos elementos humorales (por ejemplo, factores del complemento, factores de coagulacion) y celulares (neutrofilos, celulas endoteliales, macrofagos) da como resultado la expresion de numerosos mediadores (especies toxicas de oxfgeno, enzimas proteolfticas, moleculas de adherencia, citoquinas), que pueden producir inflamacion generalizada y mas dano tisular, lo que en ultima instancia conduce a la falla organica multiple. Ademas, la lesion de organos tales como en el intestino puede provocar la perdida de la funcion de barrera y la propagacion/amplificacion de la respuesta inflamatoria.
El documento WO 94/13697 A1 describe el tratamiento del choque septico con un compuesto que es un conjugado de un peptido anfifflico biologicamente activo y una unidad estructural conjugada que puede ser un carbohidrato, una protema, polivinilpirrolidona, un polialquilenglicol o poli (alcohol vimlico). Se indica que los peptidos biologicamente activos conjugados se administran mediante administracion sistemica tal como administracion intravenosa o intraperitoneal.
El documento WO 94/26921 A1 describe el empleo de biopolfmeros modificados no toxicos, que se unen a toxinas para el tratamiento de choque septico. Los biopolfmeros modificados estructuralmente se preparan mediante la reaccion de polisacaridos que contienen enlaces alfa 1,4 o 1,6 con D-glucosa-1-fosfato.
Peng Z-Y et al., "Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats", Critical Care Medicine, 2008, Vol. 36(5): 1573-1577 and Tsuchida K. et al., "Blood Purification for Critical Illness: Cytokines Adsorption Therapy", Therapeutic Apheresis and Dialysis, 2006, 19(1): 25-31 describen el uso de dispositivos de hemoadsorcion con columnas que tienen perlas hechas de polfmeros adsorbentes para la eliminacion de citoquinas de la sangre de ratas y humanos con sepsis.
El documento WO 03/009885 A2 describe un sistema de hemofiltracion para un marnffero que comprende un hemofiltro y un dispositivo adsorbente. El hemofiltro elimina el ultrafiltrado de una corriente sangumea extrafda del marnffero para crear una corriente sangumea filtrada y una corriente ultrafiltrada. El dispositivo adsorbente esta compuesto de uno o mas materiales adsorbentes y se usa para adsorber mediadores inflamatorios de la corriente ultrafiltrada recibida del hemofiltro.
El documento US 2008/0138434 A1 tambien trata la eliminacion de mediadores proinflamatorios de la sangre usando dispositivos de hemoadsorcion con columnas que contienen partmulas polimericas que comprenden un nucleo hidrofobo tal como material de divinil benceno poroso reticulado, y un revestimiento hidrofilo biocompatible tal como material de polivinilpirrolidona.
En 2004, the Working Group on Trauma Research Program Summary Report (Hoyt DB, Holcomb J, Abraham E., Atkins J, Sopko G, Working Group on Trauma Research: Working Group on Trauma Research Program summary report: National Heart Lung Blood Institute (NHLBI), National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), and National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) of the National Institutes of Health (NIH), and the Department of Defense (DOD), J Trauma 2004; 57: 410-5) concluyeron que la "capacidad de manipular la respuesta inmune despues de una lesion es esencial para mejorar la terapia postlesion". Sin embargo, la manipulacion sistemica de la respuesta inmune puede ser arriesgada dada su importancia inherente en la lucha contra la infeccion. De este modo, es probable que un enfoque mas espedfico sea potencialmente mas seguro y mas eficaz.
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Las dianas potenciales incluyen el compartimento de plasma y la luz intestinal. Hay al menos cuatro formas en que los mediadores inflamatorios se pueden expresar en la luz intestinal. En primer lugar, los mediadores inflamatorios se pueden producir sistemicamente, ser absorbidos por el hngado y luego enviados a la luz intestinal a traves de la bilis hepatica. En segundo lugar, los mediadores inflamatorios se pueden producir por el hngado y luego ser enviados a la luz intestinal a traves de la bilis hepatica. En tercer lugar, las celulas epiteliales intestinales pueden producir mediadores inflamatorios localmente en la luz intestinal. Finalmente, los mediadores inflamatorios pueden ser generados por bacterias en el tracto gastrointestinal que reaccionan con los globulos blancos.
El compartimiento de plasma es un objetivo atractivo, ya que la expresion local de mediadores inflamatorios en los tejidos puede ser protectora, mientras que la liberacion sistemica por lo general no lo es. De forma similar, las toxinas inflamatorias en la luz intestinal lesionan las celulas y comprometen la funcion de barrera sin proporcionar una respuesta beneficiosa para el huesped. Ya sean producidos por el hngado o producidos en otro lugar y eliminados por el hngado, los mediadores inflamatorios, tales como las citoquinas, se envfan al intestino delgado a traves de la bilis, donde pueden causar lesiones locales y ser reabsorbidos por la circulacion sistemica. Las ratas a las que se administro lipopolisacarido por via intravenosa muestran una mejor supervivencia cuando hay un drenaje externo de la bilis que da como resultado cierta proteccion del tracto gastrointestinal.
Resumen
Se han realizado realizaciones de la presente invencion a la vista de los problemas anteriores de la tecnica relacionada. La presente invencion proporciona una composicion que consiste esencialmente en polfmeros sorbentes que adsorben un mediador de inflamacion, cuyos polfmeros sorbentes incluyen tanto (a) copolfmero de poliestireno divinilbenceno como (b) un polfmero de polivinilpirrolidona, para uso en el tratamiento de inflamacion, incluido el tratamiento profilactico de la inflamacion, en el que dicha composicion se administrara por via enteral a un paciente en una dosis terapeuticamente efectiva. Como se describe en este documento, un metodo para mejorar la inflamacion sistemica comprende iniciar o exacerbar una resonancia inflamatoria en un paciente y administrar al paciente una dosis terapeuticamente eficaz de dicha composicion, composicion que consiste esencialmente en copolfmero de poliestireno divinilbenceno y un polfmero de polivinilpirrolidona como polfmeros sorbentes.
Como se describe en este documento, un metodo para mitigar el inicio del shock comprende administrar al paciente que lo necesita una dosis terapeuticamente eficaz de los polfmeros sorbentes antes mencionados, copolfmero de poliestireno divinilbenceno y un polfmero de polivinilpirrolidona.
Las realizaciones preferidas de la presente invencion se refieren a dicha composicion que consiste esencialmente en copolfmero de poliestireno divinilbenceno y un polfmero de polivinilpirrolidona para uso como una preparacion de sorbente enteral para eliminar mediadores inflamatorios, tales como citoquinas, de la luz intestinal. Las realizaciones preferidas de la composicion que subyace a la presente invencion se refieren a una preparacion de perlas de copolfmero de poliestireno divinilbenceno con un revestimiento de polfmero de polivinilpirrolidona biocompatible.
Breve descripcion de las figuras del dibujo
Las anteriores y otras caractensticas y ventajas de las realizaciones de la presente invencion seran mas evidentes describiendo realizaciones detalladas de la misma con referencia a los dibujos adjuntos.
La figura 1 muestra la eliminacion de citoquinas in vitro. Datos mostrados: significa ± SE para seis grupos de sangre de dos animales cada uno. Todos los puntos de tiempo fueron significativamente diferentes del tiempo 0, p <0.001.
La figura 2 muestra inmunotransferencias para HMBG-1 en RAW 264.7. Celulas estimuladas con LPS en presencia o ausencia de polfmero.
La figura 3 muestra la union de ADN de NF-kB en hfgados de CYTOSORB frente a animales tratados de manera simulada a las 4 h. El grafico representa los datos medios ± SEM; P <0.05. El panel derecho representa bandas representativas del ensayo de cambio de movilidad electroforetica. N = 12 animales.
La figura 4 muestra el efecto del CYTOSORB enteral sobre la supervivencia en ratas septicas.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Una realizacion de la composicion para uso segun la presente invencion proporciona el tratamiento de la inflamacion sistemica. Tambien, las realizaciones de la composicion para uso segun la presente invencion se refieren a la mitigacion de los efectos del choque y/o la adsorcion intralumenal de mediadores de la inflamacion.
Como se indico anteriormente en este documento, la composicion para uso segun la presente invencion consiste esencialmente en copolfmero de poliestireno divinilbenceno y polfmero de polivinilpirrolidona.
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En el contexto de la presente invencion, el paciente es por lo general un paciente humano. Sin embargo, el paciente puede alternativamente ser un paciente animal (tal como los animales domesticos (por ejemplo, ganado, caballos, ovejas, cabras, gatos, perros, etc.)), un animal utilizado en la investigacion de laboratorio (tal como ratones, ratas y similares) o un animal de interes zoologico (por ejemplo, felinos grandes, ungulados, elefantes, etc.).
En una composicion para uso segun la presente invencion, el copolfmero de poliestireno divinilbenceno y poKmero de polivinilpirrolidona puede estar en forma de perlas. Para los fines de esta descripcion, el termino "perla" se refiere a cualquier partfcula tridimensional solida. La forma de las perlas puede ser esferica, esferoidal, elipsoidal, ovoide, de varilla o prismatica. Como se usa en este documento, el termino "diametro" en referencia a las perlas se refiere al diametro promedio.
Las perlas pueden comprender copolfmero de poliestireno divinilbenceno recubierto con polfmero de polivinilpirrolidona. Las perlas tambien pueden consistir esencialmente en, o consistir en, copolfmero de poliestireno divinilbenceno y polfmero de polivinilpirrolidona. Las perlas se pueden fabricar con poros en la superficie externa. Las moleculas pueden ingresar al interior de las perlas a traves de dichos poros. Se cree que los mediadores inflamatorios se adsorben dentro de los poros a medida que las perlas adsorben los mediadores inflamatorios del cuerpo de un paciente. En una realizacion, los poros tienen un tamano de al menos 1 nm (10 A), tal como al menos 2 nm (20 A), al menos 3 nm (30A), al menos 4 nm (40 A), al menos 5 nm (50 A), al menos 6 nm (60 A), al menos 7 nm (70 A), al menos 8 nm (80 A) o al menos 9 nm (90 A) (o al menos aproximadamente dichos valores). Los poros pueden tener un tamano de hasta 10 nm (100 A), o tanto como 9 nm (90 A), o tanto como 8 nm (80 A), o tanto como 7 nm (70 A), o tanto como 6 nm (60 A), o tanto como 5 nm (50 A), o tanto como 4 nm (40 A), o tanto como 3 nm (30 A), o tanto como 2 nm ( 20 A) (o tanto como aproximadamente tales valores). En una realizacion, las perlas tienen un tamano de poro desde 1 nm a 10 nm (10 A a 100 A); en otro, desde 2 nm a 5 nm (20 A a 50 A) (o aproximadamente tales valores). Las perlas se pueden fabricar para tener tamanos de poro espedficos. De este modo, las perlas se pueden disenar para acomodar y dirigir moleculas espedficas de un tamano particular para su eliminacion. Para capturar multiples mediadores inflamatorios, las perlas pueden tener una variedad o distribucion de tamanos de poro.
Las perlas pueden ser de cualquier tamano apropiado y area superficial interna. Por ejemplo, las perlas pueden tener un diametro de al menos 200 |im, tales como al menos 300 |im, tales como al menos 400 |im, tales como al menos 500 |im, tales como al menos 600 |im, tales como al menos 700 |im (o al menos aproximadamente tales valores). Las perlas pueden tener un diametro de hasta 800 |im, tales como hasta 700 |im, tales como hasta 600 |im, tales como hasta 500 |im, tales como hasta 400 |im, tales como hasta 300 |im (o hasta aproximadamente tales valores). Un ejemplo no limitante de perlas vana desde aproximadamente 300 a aproximadamente 800 |im (micras) de diametro. El area superficial interna de las perlas puede ser de al menos 700 m2/gramo de perlas, tal como al menos 800 m2/gramo de perlas, tal como al menos 900 m2/gramo de perlas (o al menos aproximadamente tales valores). El area superficial interna de las perlas puede ser de hasta 1000 m2/gramo de perlas, tal como hasta 900 m2/gramo de perlas, tal como hasta 800 m2/gramo de perlas (o hasta aproximadamente tales valores). Un ejemplo no limitante de perlas tiene un area superficial interna desde aproximadamente 700 m2/gramo de perlas a aproximadamente 1000 m2/gramo de perlas. En una realizacion, la composicion para uso segun la presente invencion comprende perlas que tienen un area de superficie interna desde aproximadamente 850 m2/gramo de perlas.
En otra realizacion, la composicion para uso segun la presente invencion proporciona una mejora de la inflamacion sistemica en un paciente. Una dosis terapeuticamente eficaz de la composicion que consiste esencialmente en los polfmeros sorbentes que adsorben mediadores de inflamacion se administra a un paciente identificado que padece o esta en riesgo de inflamacion sistemica. Un modo preferido de administracion de dicha composicion es a traves de un tubo de alimentacion.
Los mediadores de la inflamacion se pueden asociar, por ejemplo, a sepsis, shock (hemorragico, cardiogenico, septico), lesion tisular (por ejemplo, cirugfa, lesion a combatientes en el campo de batalla), isquemia y reperfusion, quimioterapia citotoxica, quimioterapia que usa IL- 2 u otras citoquinas, manipulacion de la medula osea, hipoperfusion mesenterica, lesion de la mucosa intestinal, enfermedad inflamatoria gastrointestinal local (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino), inflamacion pulmonar aguda, pancreatitis, malaria o artritis reumatoide y otras enfermedades vasculares del colageno. De este modo, por ejemplo, las perlas pueden adsorber citoquinas. Los ejemplos no limitantes de mediadores inflamatorios que se pueden adsorber incluyen TNF, IL-6, IL- 10, HMGB-1, IL-8, IL-18, MCP-1, IL-2, IL-1P y S100B.
Las perlas se pueden administrar, por ejemplo, por via oral, en forma de una pfldora (por ejemplo, capsulas y comprimidos). Tales pfldoras comprenden las perlas y, opcionalmente, excipientes farmaceuticamente aceptables tales como aglutinantes, rellenos, soluciones reguladoras y similares. Tales excipientes son bien conocidos en la tecnica, y los excipientes apropiados se pueden seleccionar por un experto en el arte sin una experimentacion excesiva. En otra realizacion, la composicion para uso segun la presente invencion se puede administrar en forma de una suspension, gel, polvo u otra forma apropiada para administracion oral.
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La administracion puede ser profilactica (por ejemplo, precediendo el inicio de la inflamacion), durante o despues de la causa de la liberacion de los mediadores inflamatorios.
La administracion segun las realizaciones de la presente invencion puede ser cualquier administracion apropiada que permita que los polfmeros sorbentes se encuentren en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la administracion puede ser oral, rectal, a traves de un tubo de alimentacion o administracion directa en el tracto gastrointestinal. Una forma preferida de administracion es oral o a traves de un tubo de alimentacion, aunque se pueden usar otras vfas de administracion enteral. Una administracion oral de realizaciones de la composicion subyacente a la presente invencion permite que los polfmeros sorbentes pasen normalmente a traves del tracto gastrointestinal de la mayona de los individuos. Tal administracion permite que los polfmeros sorbentes adsorban por via enteral los mediadores inflamatorios.
El copolfmero de poliestireno divinilbenceno y el polfmero de polivinilpirrolidona pueden estar en forma de perlas, como se describe en este documento. Tales perlas se pueden administrar por via oral en forma de una pfldora o una suspension. La pfldora puede incluir las perlas y otros ingredientes, como los rellenos. La suspension puede incluir perlas y otros ingredientes, tales como un lfquido portador. Se puede preparar una formulacion de pfldora o suspension similar a una pfldora o suspension de carbon activado, sustituyendo las perlas subyacentes a las realizaciones de la presente invencion por el carbon activado.
Una forma de perlas de copolfmero de poliestireno divinilbenceno y polfmero de polivinilpirrolidona es fabricada por RenalTech International LLC, que ahora opera como MedaSorb Technologies, Inc. (Princeton, NJ). MedaSorb fabrica perlas de copolfmero de poliestireno divinilbenceno con un revestimiento de polfmero de polivinilpirrolidona biocompatible con los nombres comerciales de CYTOSORB y BETASORB. Se preve que tanto las perlas CYTOSORB como BETASORB caigan dentro del alcance de las realizaciones de la composicion para uso segun la presente invencion. Las perlas CYTOSORB tienen un tamano aproximado de 300-800 |im y tienen poros desde aproximadamente 2-5 nm (20-50 A).
Las pruebas revelaron que las perlas de CYTOSORB eliminan varias moleculas relevantes para la inflamacion en la sepsis, que incluyen: TNF, IL-6, IL-10, HMGB-1, IL-8, IL-18, MCP-1, IL-2, IL-1p y S100B. Como se muestra en la figura 1, CYTOSORB muestra la eliminacion de citoquinas in vitro. Los datos que se muestran en la figura 1 son la media ± SE para seis grupos de sangre de dos animales cada uno. Todos los puntos de tiempo fueron significativamente diferentes del tiempo 0, p <0.0001. Como se muestra en la figura 2, CYTOSORB elimina HMGB-1 en RAW 264.7 Celulas estimuladas con LPS en presencia o ausencia de polfmero.
Los siguientes ejemplos explican realizaciones de la presente invencion en mas detalle. Sin embargo, estos ejemplos se dan con fines de ilustracion y no de limitacion.
En resumen, se ha probado un dispositivo de hemoadsorcion que contiene polfmero CYTOSORB para el tratamiento de la inflamacion sistemica debido a sepsis, endotoxemia y muerte cerebral. CYTOSORB elimina con exito los mediadores inflamatorios circulantes en un dispositivo de hemoadsorcion, lo que reduce la union del ADN en el hngado y mejora el tiempo de supervivencia en los animales.
Ejemplo 1 - Tratamiento con perlas de CYTOSORB y union a ADN de NF-kB (administracion intravenosa no incluida en el alcance de las reivindicaciones adjuntas)
En un conjunto de experimentos, se estudiaron 12 animales despues de la inyeccion de lipopolisacarido intravenoso (LPS), seis simulaciones y seis tratados con CYTOSORB usando un dispositivo de 10 g y un circuito venoso-arterial. Todos los animales se sacrificaron despues de cuatro horas de perfusion para que se pudiera obtener tejido hepatico para la determinacion del enlace de ADN de NF-kB. Los resultados, que se muestran en la figura 3, indican que la union al ADN de NF-kB fue significativamente menor para los animales tratados con CYTOSORB en comparacion con los animales tratados de manera simulada (p = 0.03).
Ejemplo 2 - Tratamiento con perlas CYTOSORB y supervivencia a corto plazo (hemoperfusion no incluida en el alcance de las reivindicaciones adjuntas)
En un conjunto separado de experimentos, se aleatorizaron 40 animales aleatorizados para recibir ya sea hemoadsorcion o tratamiento usando un circuito simulado durante cuatro horas comenzando inmediatamente despues de una infusion letal de LPS. Tras la finalizacion de la perfusion a las cuatro horas, los animales recibieron solo reanimacion con lfquidos durante las siguientes 8 horas. Todos los animales fueron sacrificados a las 12 horas. Los animales tratados con CYTOSORB demostraron un aumento del 21% en el tiempo de supervivencia (p> 0.01). En el grupo de perfusion simulada, 19 de 20 animales murieron antes de las 12 horas, mientras que 7 de 20 ratas que recibieron hemoperfusion con CYTOSORB estaban vivos a las 12 horas, lo que representa una mejora general en la supervivencia (forma del 5% al 35%, p = 0.02). Los niveles circulantes de IL-6, TNF e IL-10 en plasma para los animales tratados con CYTOSORB tambien fueron significativamente menores y sus concentraciones se correlacionaron inversamente con el tiempo de supervivencia p = 0.003.
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Ejemplo 3: CYTOSORB enteral mejora la supervivencia en ratas septicas
Se llevaron a cabo experimentos preliminares en 22 ratas utilizando un modelo letal establecido de sepsis, ligadura cecal y puncion (CLP). La supervivencia se midio con y sin terapia enteral con CYTOSORB. Los resultados se muestran en la figura 4. En comparacion con los controles, los animales tratados con CYTOSORB tuvieron una supervivencia significativamente mejor (36% frente a 9%), p = 0.03. Es importante destacar que esta mejora significativa en la supervivencia se obtuvo utilizando solo la administracion enteral de las perlas CYTOSORB. Presumiblemente, la presencia de estas perlas dentro de la luz del tracto gastrointestinal actuo como sumidero de mediadores perjudiciales liberados en el intestino a traves de la bilis y/o secretados por enterocitos inmunoestimulados.
El uso de los terminos "un" y "uno" y "el" y los referentes similares en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar para abarcar tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente contradicho por el contexto. Los terminos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como terminos abiertos (esto es, que significa "que incluye, pero no se limita a"), a menos que se indique lo contrario. La recitacion de intervalos de valores en este documento solo pretende servir como un metodo de taquigraffa para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpore en la especificacion como si se recitara en este documento individualmente. Todos los metodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento, pretende meramente iluminar mejor la invencion y no presenta una limitacion en el alcance de la invencion a menos que se afirme lo contrario. Ningun lenguaje en la especificacion se debe interpretar como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
Las realizaciones preferidas de esta invencion se describen en este documento, que incluyen el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invencion. Las variaciones de esas realizaciones preferidas pueden ser evidentes para los expertos en el arte tras leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos empleen tales variaciones segun sea apropiado, y los inventores pretenden que la invencion se ponga en practica de otra manera que la espedficamente descrita en este documento. De acuerdo con esto, esta invencion incluye todas las modificaciones y equivalentes dentro del alcance del tema definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que consiste esencialmente en poUmeros sorbentes que adsorben un mediador de inflamacion, cuyos poUmeros sorbentes incluyen tanto (a) copolfmero de poliestireno y divinilbenceno como (b) un polfmero de polivinilpirrolidona,
    para su uso en el tratamiento de la inflamacion, que incluye el tratamiento profilactico de la inflamacion,
    en el que dicha composicion se administrara por via enteral a un paciente en una dosis terapeuticamente eficaz.
  2. 2. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que un mediador de inflamacion esta asociado con sepsis, shock, cirugfa, isquemia y reperfusion, quimioterapia citotoxica, quimioterapia usando IL-2 u otras citoquinas, manipulacion de medula osea, lesion tisular importante, hipoperfusion mesenterica, lesion de la mucosa intestinal, enfermedad inflamatoria gastrointestinal local, inflamacion pulmonar aguda, pancreatitis, malaria, artritis reumatoidea o enfermedades vasculares del colageno.
  3. 3. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que dicha composicion se debe administrar antes del comienzo de la inflamacion.
  4. 4. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha composicion se debe administrar por via oral, rectal o mediante un tubo de alimentacion.
  5. 5. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el sorbente esta en forma de perlas.
  6. 6. La composicion para su uso segun la reivindicacion 5, en la que las perlas comprenden copolfmero de poliestireno y divinilbenceno recubierto con un polfmero de polivinilpirrolidona.
  7. 7. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en la que el diametro de las perlas es de al menos aproximadamente 200 |im.
  8. 8. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en la que las perlas tienen poros en la superficie de las perlas, teniendo dichos poros, opcionalmente, un diametro de al menos aproximadamente 1 nm (10 A).
  9. 9. La composicion para uso segun la reivindicacion 8, en la que las perlas comprenden una distribucion de tamanos de poro.
  10. 10. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en la que las perlas tienen un area superficial interna de al menos aproximadamente 700 m2 por gramo de perlas.
  11. 11. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el sorbente adsorbe citoquinas.
  12. 12. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el sorbente adsorbe una o mas moleculas del grupo que consiste en TNF, IL-6, IL-10, HMGB-1, IL-8, IL-18, MCP-1, IL-2, IL-1p y S100B.
  13. 13. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la composicion esta en forma de perlas, cuyas perlas deben administrarse por via oral o rectal en forma de una pfldora, pfldora que comprende dichas perlas y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. La composicion para su uso segun la reivindicacion 13, en la que la pfldora es una capsula.
  15. 15. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la composicion esta en forma de perlas, cuyas perlas deben administrarse por via oral en forma de una suspension que comprende dichas perlas.
  16. 16. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la inflamacion es sistemica.
  17. 17. La composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la inflamacion se asocia con lesion de la mucosa intestinal o enfermedad inflamatoria gastrointestinal local.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5670336B2 (ja) * 2008-10-02 2015-02-18 ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与
CN103037869A (zh) 2010-04-01 2013-04-10 西托索尔本茨公司 治疗炎症的方法
US20130323319A1 (en) 2010-11-12 2013-12-05 Getts Consulting And Project Management Modified immune-modulating particles
ES2738481T3 (es) 2012-06-21 2020-01-23 Univ Northwestern Partículas peptídicas conjugadas
WO2014160465A2 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Cour Pharmaceuticals Development Company Immune-modifying particles for the treatment of inflammation
DK3033102T4 (da) 2013-08-13 2024-02-26 Univ Northwestern Peptidkonjugerede partikler
EP3200805A4 (en) * 2014-10-02 2018-07-11 Cytosorbents Corporation Use of gastrointestinally administered porous enteron sorbent polymers to prevent or treat radiation induced mucositis, esophagitis, enteritis, colitis, and gastrointestinal acute radiation syndrome
US11759767B2 (en) 2016-05-06 2023-09-19 Goldcorp Inc. Adsorbent composition, method of making the same, and uses thereof
CN114100588B (zh) * 2020-08-31 2024-03-22 泉州师范学院 一种含氮功能基团超高交联吸附剂及其制备方法和血液灌流器

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1566609A (en) * 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
US4404346A (en) * 1980-08-05 1983-09-13 Rohm And Haas Company Production of powdered resin and the powdered resin so produced
CH655507B (es) * 1983-01-12 1986-04-30
US5112758A (en) * 1988-05-09 1992-05-12 Epitope, Inc. Treating body fluids for diagnostic testing
CA2151046A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Mukta Hendi Treatment of septic shock with conjugated biologically active peptides
HU213165B (en) 1993-05-11 1997-02-28 Bot Process to prepare biopolymers with detoxicating activity
US20020159995A1 (en) * 1997-07-30 2002-10-31 Renal Tech International Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood, generated as a result of extracorporeal blood processing
DE10116042A1 (de) 2001-03-30 2002-10-24 Fresenius Hemocare Gmbh Exotoxin-Ligand
WO2002085383A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Genzyme Corporation Method for reducing copper levels and treating copper toxicosis
EA006777B1 (ru) * 2001-06-22 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
EP1409041A4 (en) 2001-07-25 2007-05-16 Immunocept L L C HEMOFILTRATION SYSTEMS, METHODS AND DEVICES FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO INFLAMMATION MEDIATORS
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
EP1665940A4 (en) * 2003-09-02 2011-01-19 Bbk Bio Corp DIETETIC FOODSTUFF
US7915235B2 (en) * 2006-03-20 2011-03-29 Brian Dieckgraefe High affinity ligands bind to clostridium difficile toxin A
WO2008021970A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Reid William K Treatment of motor neuron disease, including certain neurological disorders, motor neuropathies and chronic inflammatory diseases
RU2009144972A (ru) * 2007-05-04 2011-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. (Us) Композиции и способы лечения нарушений, ассоциированных с задержкой соли или жидкости
JP5670336B2 (ja) * 2008-10-02 2015-02-18 ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与

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