JP2804920B2 - 全血及び／又は血漿から腫瘍壊死因子α及び細菌性リポ多糖類を同時体外除去する装置 - Google Patents
全血及び／又は血漿から腫瘍壊死因子α及び細菌性リポ多糖類を同時体外除去する装置Info
- Publication number
- JP2804920B2 JP2804920B2 JP8105876A JP10587696A JP2804920B2 JP 2804920 B2 JP2804920 B2 JP 2804920B2 JP 8105876 A JP8105876 A JP 8105876A JP 10587696 A JP10587696 A JP 10587696A JP 2804920 B2 JP2804920 B2 JP 2804920B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plasma
- acid
- exchanger material
- cation exchanger
- synthetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
- A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
- A61M1/3486—Biological, chemical treatment, e.g. chemical precipitation; treatment by absorbents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、全血及び/又は血
漿から腫瘍壊死因子α（TNFα）及び細菌性リポ多糖類
（LPS）を体外灌流システムで同時体外除去する装置に
関する。
漿から腫瘍壊死因子α（TNFα）及び細菌性リポ多糖類
（LPS）を体外灌流システムで同時体外除去する装置に
関する。
【０００２】
【従来の技術】患者の血液又は血漿からの腫瘍壊死因子
α (ＴＮＦα) 及び細菌性リポ多糖類(ＬＰＳ，別名：
エンドトキン) の選択的かつ効果的除去は、グラム陰性
敗血症の予防及び治療の医学的観点から望ましい ("Int
ensivtherapie bei Sepsis undMultiorganversagen", S
chuster, H.-P. 編, 1993, Springer Verlag, Berli
n)。ショックが伴う重い敗血症の予後は現在の標準的療
法のもとではよくない。敗血症ショックは、末梢抵抗の
同時的激烈低下を伴う血流の異常分布により特徴付けら
れる。急性期には、心臓拡張があるので心臓収縮期の駆
出率が大きく低下する。この疾患の経過が進行するにつ
れて、２又はそれ以上の生体器官系は臨床的終点として
急速な自然更新ができないようになる (多器官不全) 。
あらゆる治療的努力にも拘らず、これら重い患者の５０
％までが死を迎えると考えなければならない。合衆国に
おいて敗血症ショックによる死亡人数は、年間約１００
０００人と見積もられている (Parillo, J.E., "Septic
Shock in Humans" in: Annals of Internal Medicine,
Vol.113, No.3, 1990, 227-242)。
α (ＴＮＦα) 及び細菌性リポ多糖類(ＬＰＳ，別名：
エンドトキン) の選択的かつ効果的除去は、グラム陰性
敗血症の予防及び治療の医学的観点から望ましい ("Int
ensivtherapie bei Sepsis undMultiorganversagen", S
chuster, H.-P. 編, 1993, Springer Verlag, Berli
n)。ショックが伴う重い敗血症の予後は現在の標準的療
法のもとではよくない。敗血症ショックは、末梢抵抗の
同時的激烈低下を伴う血流の異常分布により特徴付けら
れる。急性期には、心臓拡張があるので心臓収縮期の駆
出率が大きく低下する。この疾患の経過が進行するにつ
れて、２又はそれ以上の生体器官系は臨床的終点として
急速な自然更新ができないようになる (多器官不全) 。
あらゆる治療的努力にも拘らず、これら重い患者の５０
％までが死を迎えると考えなければならない。合衆国に
おいて敗血症ショックによる死亡人数は、年間約１００
０００人と見積もられている (Parillo, J.E., "Septic
Shock in Humans" in: Annals of Internal Medicine,
Vol.113, No.3, 1990, 227-242)。
【０００３】敗血症の合併症 (ショック，多器官不全)
は、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌により起こ
る。血流へのこれら細菌の侵入は、グラム陽性菌 (例え
ば、黄色ブドウ球菌) の場合にはエンドトキシンの分泌
をもたらし、そしてグラム陰性菌 (例えば、大腸菌) が
溶解するときに細菌細胞外壁からＬＰＳ (エンドトキシ
ン) の放出がもたらされる。細菌性リポ多糖類は棒のよ
うな形態を有し、３つの構造的に異なる領域から構成さ
れる。その毒性のキャリヤーは脂質Ａである。全てのリ
ポ多糖類について殆ど不変性であるこの下部構造は２０
００ダルトンの分子量を有し、幾つかの長鎖脂肪酸がエ
ステルのように又はアミドのように結合したリン酸化Ｄ
−グルコサミン二糖類から構成される (Bacterial Endo
toxic Lipopolysaccharides, Morrison, D.C., Ryan,
J.L. 編, 1992, CRC Press)。
は、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌により起こ
る。血流へのこれら細菌の侵入は、グラム陽性菌 (例え
ば、黄色ブドウ球菌) の場合にはエンドトキシンの分泌
をもたらし、そしてグラム陰性菌 (例えば、大腸菌) が
溶解するときに細菌細胞外壁からＬＰＳ (エンドトキシ
ン) の放出がもたらされる。細菌性リポ多糖類は棒のよ
うな形態を有し、３つの構造的に異なる領域から構成さ
れる。その毒性のキャリヤーは脂質Ａである。全てのリ
ポ多糖類について殆ど不変性であるこの下部構造は２０
００ダルトンの分子量を有し、幾つかの長鎖脂肪酸がエ
ステルのように又はアミドのように結合したリン酸化Ｄ
−グルコサミン二糖類から構成される (Bacterial Endo
toxic Lipopolysaccharides, Morrison, D.C., Ryan,
J.L. 編, 1992, CRC Press)。
【０００４】血流中に浸入したＬＰＳは、単核細胞−マ
クロファージ系の細胞に結合してこれらを刺激し、媒介
物質 (サイトカイン) の産生及び放出を増加させる。ま
ず、腫瘍壊死因子αが合成されて初期媒介物質及び強力
な前炎症性刺激物質として血流中に分泌される。このＴ
ＮＦαの生物活性型は、３つの同一ポリペプチド鎖 (１
５７アミノ酸、分子量：１７．４×１０3 ダルトン；Zi
egler, E.J., N. Engl. J. Med.318, 1988, 1533 ff.)
の凝集体から構成される。インターロイキン、ロイコト
リエン、プロスタグランジン及びインターフェロン (媒
介物質カスケード) によるその後の生物学的シグナル増
幅は、最終的に種々の生体制御系及び器官系の、例えば
敗血症ショックの臨床像 (clinical picture) の如き、
生体恒常状態に重い障害を起こし得る。かくして、多く
の場合、敗血症の臨床像が、患者の血液中のＬＰＳ濃度
の経過及びレベルと相関することが分かっている (Nits
che, D. ら, Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986,
185 ff) 。更には、血漿中のＴＮＦα濃度と敗血症ショ
ックの重さ及びその後に起こる死との間に相関関係があ
るという指摘がある (Grau, G.E.ら, Immunol. Rev. 11
2, 1989, 49 ff) 。かくして、グラム陰性菌の初期毒素
としてのリポ多糖類 (ＬＰＳ) 及び初期放出媒介物質と
してのＴＮＦαは、グラム陰性敗血症の病因に関して鍵
となる役割を果たす。
クロファージ系の細胞に結合してこれらを刺激し、媒介
物質 (サイトカイン) の産生及び放出を増加させる。ま
ず、腫瘍壊死因子αが合成されて初期媒介物質及び強力
な前炎症性刺激物質として血流中に分泌される。このＴ
ＮＦαの生物活性型は、３つの同一ポリペプチド鎖 (１
５７アミノ酸、分子量：１７．４×１０3 ダルトン；Zi
egler, E.J., N. Engl. J. Med.318, 1988, 1533 ff.)
の凝集体から構成される。インターロイキン、ロイコト
リエン、プロスタグランジン及びインターフェロン (媒
介物質カスケード) によるその後の生物学的シグナル増
幅は、最終的に種々の生体制御系及び器官系の、例えば
敗血症ショックの臨床像 (clinical picture) の如き、
生体恒常状態に重い障害を起こし得る。かくして、多く
の場合、敗血症の臨床像が、患者の血液中のＬＰＳ濃度
の経過及びレベルと相関することが分かっている (Nits
che, D. ら, Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986,
185 ff) 。更には、血漿中のＴＮＦα濃度と敗血症ショ
ックの重さ及びその後に起こる死との間に相関関係があ
るという指摘がある (Grau, G.E.ら, Immunol. Rev. 11
2, 1989, 49 ff) 。かくして、グラム陰性菌の初期毒素
としてのリポ多糖類 (ＬＰＳ) 及び初期放出媒介物質と
してのＴＮＦαは、グラム陰性敗血症の病因に関して鍵
となる役割を果たす。
【０００５】敗血症の現行の治療法は、集中治療の慣用
的な手段に加えて、例えば、特定の抗生物質 (Shenep,
I.L., Morgan, K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, 380
ff)、イムノグロブリン (Schedel, F. ら, Crit. Care
Med.19, 1991, 1104 ff) 又はＬＰＳ若しくはＴＮＦα
に対する抗体 (Werdan, K., Intensivmed. 30, 1993,20
1 ff)を投与することを含む。しかしながら、これら治
療計画も、この高死亡率患者群の予後 (生存率) を有意
に向上させることができない。この点について、動物に
おける最初の実験的検討で、ＬＰＳに対する抗体とＴＮ
Ｆαに対する抗体の同時投与が生存率を高め得ることが
示されている (WO 91-01755)。しかしながら、抗体治療
法は、甚だしい欠点及び短所を有している。技術的に複
雑である適切な抗体の分離、精製及び特性決定のための
コストが非常に高く、またその抗体に対する身体のアレ
ルギー性逆反応 (中和性免疫反応) の危険がある。ＬＰ
Ｓ抗体に関して、その高い割合の治療失敗は、とりわ
け、非常に異質なＬＰＳ分子と用いられるモノクローナ
ル又はポリクローナル抗体との間のあまりに低い特異性
又は親和性に起因している。この点について、幾つかの
センターでの臨床研究は早々と中断しなければならなか
った (Luce, J.M., Crit. Care Med. 21, 1993, 1233 f
f)。
的な手段に加えて、例えば、特定の抗生物質 (Shenep,
I.L., Morgan, K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, 380
ff)、イムノグロブリン (Schedel, F. ら, Crit. Care
Med.19, 1991, 1104 ff) 又はＬＰＳ若しくはＴＮＦα
に対する抗体 (Werdan, K., Intensivmed. 30, 1993,20
1 ff)を投与することを含む。しかしながら、これら治
療計画も、この高死亡率患者群の予後 (生存率) を有意
に向上させることができない。この点について、動物に
おける最初の実験的検討で、ＬＰＳに対する抗体とＴＮ
Ｆαに対する抗体の同時投与が生存率を高め得ることが
示されている (WO 91-01755)。しかしながら、抗体治療
法は、甚だしい欠点及び短所を有している。技術的に複
雑である適切な抗体の分離、精製及び特性決定のための
コストが非常に高く、またその抗体に対する身体のアレ
ルギー性逆反応 (中和性免疫反応) の危険がある。ＬＰ
Ｓ抗体に関して、その高い割合の治療失敗は、とりわ
け、非常に異質なＬＰＳ分子と用いられるモノクローナ
ル又はポリクローナル抗体との間のあまりに低い特異性
又は親和性に起因している。この点について、幾つかの
センターでの臨床研究は早々と中断しなければならなか
った (Luce, J.M., Crit. Care Med. 21, 1993, 1233 f
f)。
【０００６】病原性血液成分を中和又は除去する更なる
方法は、適切かつ適当な吸着物質を用いる体外灌流シス
テムでの全血又は血漿の処理である。以下の吸着物質
が、全血及び／又は血漿からのリポ多糖類 (ＬＰＳ，エ
ンドトキン) の体外除去に潜在的に適するとして開示さ
れている。即ち、固定化されたポリミキシンＢを有する
多孔質支持体物質である (US 4,576,928；DE 3932971)
。これら親和性支持体の臨床的応用は、リガンドポリ
ミキシンＢが血液循環中に解き放されたときに重い腎細
胞毒性及び神経毒性損傷を起こすので、非常に問題があ
る。DE 4113602 A1 に開示されたポリエチレンイミン修
飾パールセルロースは、ＬＰＳに低い結合能力しか持た
ない。従って、それらを体外灌流システムで用いると、
医学的に許容できる無駄な体外容量を越えることになろ
う。
方法は、適切かつ適当な吸着物質を用いる体外灌流シス
テムでの全血又は血漿の処理である。以下の吸着物質
が、全血及び／又は血漿からのリポ多糖類 (ＬＰＳ，エ
ンドトキン) の体外除去に潜在的に適するとして開示さ
れている。即ち、固定化されたポリミキシンＢを有する
多孔質支持体物質である (US 4,576,928；DE 3932971)
。これら親和性支持体の臨床的応用は、リガンドポリ
ミキシンＢが血液循環中に解き放されたときに重い腎細
胞毒性及び神経毒性損傷を起こすので、非常に問題があ
る。DE 4113602 A1 に開示されたポリエチレンイミン修
飾パールセルロースは、ＬＰＳに低い結合能力しか持た
ない。従って、それらを体外灌流システムで用いると、
医学的に許容できる無駄な体外容量を越えることになろ
う。
【０００７】腫瘍壊死因子α及び／又はＬＰＳの全血及
び／又は血漿からの体外吸着アフェレーシス (adsorpti
on apheresis) のためのポリアニオン修飾支持体物質が
DE4331358 A1に開示されている。これらカチオン交換
体物質の短所は、ＬＰＳに対するそれらの選択性及び有
効性があまりに低過ぎて灌流血漿中に存在するリポ多糖
類の約３０％しか除去しないことである。このことは、
細菌性リポ多糖類が生理的ｐＨ値では陰性に荷電した分
子として存在するためにカチオン交換物質に対して低い
結合親和性しか有しないことから理解できる。しかしな
がら、既に説明したように、敗血症の臨床像の臨床的経
過に有利に影響を与えるためには、病態生理学的及び治
療的観点から、両方の病原性血液成分 (ＬＰＳ及びＴＮ
Ｆα) を患者の循環系から同時に除去するだけでなく、
高度に効果的に除去することが望ましい。この手段は、
最初に生体媒介物質カスケードを妨害してこれら２種の
病原物質ＴＮＦα及びＬＰＳの致死的相乗的作用を効果
的になくする。
び／又は血漿からの体外吸着アフェレーシス (adsorpti
on apheresis) のためのポリアニオン修飾支持体物質が
DE4331358 A1に開示されている。これらカチオン交換
体物質の短所は、ＬＰＳに対するそれらの選択性及び有
効性があまりに低過ぎて灌流血漿中に存在するリポ多糖
類の約３０％しか除去しないことである。このことは、
細菌性リポ多糖類が生理的ｐＨ値では陰性に荷電した分
子として存在するためにカチオン交換物質に対して低い
結合親和性しか有しないことから理解できる。しかしな
がら、既に説明したように、敗血症の臨床像の臨床的経
過に有利に影響を与えるためには、病態生理学的及び治
療的観点から、両方の病原性血液成分 (ＬＰＳ及びＴＮ
Ｆα) を患者の循環系から同時に除去するだけでなく、
高度に効果的に除去することが望ましい。この手段は、
最初に生体媒介物質カスケードを妨害してこれら２種の
病原物質ＴＮＦα及びＬＰＳの致死的相乗的作用を効果
的になくする。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、全血及び/又は血漿から細菌性リポ多糖類（LPS）及
び腫瘍壊死因子α（TNFα）を体外灌流システムで同時
に且つ非常に効果的に除去する装置を提供することであ
る。
は、全血及び/又は血漿から細菌性リポ多糖類（LPS）及
び腫瘍壊死因子α（TNFα）を体外灌流システムで同時
に且つ非常に効果的に除去する装置を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】そのような除去装置 (吸
着アフェレーシス装置) を利用できるためには、とりわ
け、以下の前提条件が満たされなければならない。 １) 病原物質ができるだけ選択的かつ効果的に除去され
るべきである。 ２) 用いられる吸着剤の結合能力が最適な実用的要件を
満たすべきである。 ３) 損失又はそれらの特性の変化なしに吸着剤を熱又は
γ線を用いて滅菌することが可能でなければならない。 ４) 吸着剤は２００ｍＬ／分までの適度に高い流速が可
能なものであるべきである。 ５) 除去装置は医学的に要求される生体適合性及び血液
適合性を有さなけれならず、かつ生理学的制御系及び例
えば免疫、補体又は凝固系の如き防御メカニズムを損な
ってはならない。
着アフェレーシス装置) を利用できるためには、とりわ
け、以下の前提条件が満たされなければならない。 １) 病原物質ができるだけ選択的かつ効果的に除去され
るべきである。 ２) 用いられる吸着剤の結合能力が最適な実用的要件を
満たすべきである。 ３) 損失又はそれらの特性の変化なしに吸着剤を熱又は
γ線を用いて滅菌することが可能でなければならない。 ４) 吸着剤は２００ｍＬ／分までの適度に高い流速が可
能なものであるべきである。 ５) 除去装置は医学的に要求される生体適合性及び血液
適合性を有さなけれならず、かつ生理学的制御系及び例
えば免疫、補体又は凝固系の如き防御メカニズムを損な
ってはならない。
【００１０】この目的は、本発明によれば、全血及び／
又は血漿から腫瘍壊死因子α (ＴＮＦα) 及び／又は細
菌性リポ多糖類 (ＬＰＳ，エンドトキン) を体外灌流シ
ステムで体外除去する装置であって、全血又は血漿をカ
チオン交換体物質及びアニオン交換体物質に通す装置に
より達成される。本発明の範囲内では、この点について
はカチオン交換体物質及びアニオン交換体物質を混合形
態で、即ち混合床で用いるのが好ましい。加えて、二官
能性イオン交換体物質を用いるのが好ましい。即ち、そ
こに含有される基のためにアニオンにもカチオンにも結
合することができる物質を用いるのが好ましい。かかる
物質及びその製造は当業者によく知られている。本発明
の範囲内では、有機ポリマー若しくはコポリマーでコー
トされた多孔質ガラス及び／又はシリカゲル、架橋した
炭水化物、及び／又は有機ポリマー若しくはコポリマー
から構成される、多孔質粒子又は微孔質膜及び／又は中
空繊維構造体の形態にある支持体物質を有するイオン交
換体が好ましく用いられる。
又は血漿から腫瘍壊死因子α (ＴＮＦα) 及び／又は細
菌性リポ多糖類 (ＬＰＳ，エンドトキン) を体外灌流シ
ステムで体外除去する装置であって、全血又は血漿をカ
チオン交換体物質及びアニオン交換体物質に通す装置に
より達成される。本発明の範囲内では、この点について
はカチオン交換体物質及びアニオン交換体物質を混合形
態で、即ち混合床で用いるのが好ましい。加えて、二官
能性イオン交換体物質を用いるのが好ましい。即ち、そ
こに含有される基のためにアニオンにもカチオンにも結
合することができる物質を用いるのが好ましい。かかる
物質及びその製造は当業者によく知られている。本発明
の範囲内では、有機ポリマー若しくはコポリマーでコー
トされた多孔質ガラス及び／又はシリカゲル、架橋した
炭水化物、及び／又は有機ポリマー若しくはコポリマー
から構成される、多孔質粒子又は微孔質膜及び／又は中
空繊維構造体の形態にある支持体物質を有するイオン交
換体が好ましく用いられる。
【００１１】特に適する本発明によるカチオン交換体物
質は、合成及び／又は半合成及び／又は天然ポリアニオ
ン鎖からできた官能基がそれに共有結合している支持体
物質であって線状又は分枝状形態にある支持体物質から
構成される。多孔質支持体物質を用いる場合、それらの
構造は、好ましくは、それらが＜３０ｎｍの平均気孔直
径及び／又は＜１０6 、特に＜２×１０4 ダルトンの球
状タンパク質についての分子除去サイズを有するような
構造である。この場合のポリアニオン鎖は、特に好まし
くは、６００〜１０6 ダルトン、特に５×１０3 〜５×
１０5 ダルトンの平均分子量を有する。本発明による装
置における天然ポリアニオン鎖は、好ましくは、生体ポ
リカルボン酸及び／又はポリスルホン酸から構成され、
硫酸化された多糖類が特に適している。
質は、合成及び／又は半合成及び／又は天然ポリアニオ
ン鎖からできた官能基がそれに共有結合している支持体
物質であって線状又は分枝状形態にある支持体物質から
構成される。多孔質支持体物質を用いる場合、それらの
構造は、好ましくは、それらが＜３０ｎｍの平均気孔直
径及び／又は＜１０6 、特に＜２×１０4 ダルトンの球
状タンパク質についての分子除去サイズを有するような
構造である。この場合のポリアニオン鎖は、特に好まし
くは、６００〜１０6 ダルトン、特に５×１０3 〜５×
１０5 ダルトンの平均分子量を有する。本発明による装
置における天然ポリアニオン鎖は、好ましくは、生体ポ
リカルボン酸及び／又はポリスルホン酸から構成され、
硫酸化された多糖類が特に適している。
【００１２】好ましい合成又は半合成ポリアニオン鎖
は、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルスルホン酸、マ
レイン酸；式Ｈ2 Ｃ＝ＣＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 (式中、置換
基Ｒ1は水素又はメチル基であり、Ｒ2 はアミドのよう
に又はエステルのように結合した直鎖状及び／又は分枝
状の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基及び／又はリン
酸基である) のアクリル酸誘導体及び／又はメタクリル
酸誘導体；スチレンスルホン酸、アネトールスルホン
酸、スチレンリン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸；
アデノシン−3', 5'−ジホスフェート、グアノシン−
3', 5'−ジホスフェートのポリマー又はコポリマーであ
る。本発明の範囲内では、デキストラン硫酸セルロース
が、カチオン交換体物質として特に好ましく用いられ
る。
は、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルスルホン酸、マ
レイン酸；式Ｈ2 Ｃ＝ＣＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 (式中、置換
基Ｒ1は水素又はメチル基であり、Ｒ2 はアミドのよう
に又はエステルのように結合した直鎖状及び／又は分枝
状の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基及び／又はリン
酸基である) のアクリル酸誘導体及び／又はメタクリル
酸誘導体；スチレンスルホン酸、アネトールスルホン
酸、スチレンリン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸；
アデノシン−3', 5'−ジホスフェート、グアノシン−
3', 5'−ジホスフェートのポリマー又はコポリマーであ
る。本発明の範囲内では、デキストラン硫酸セルロース
が、カチオン交換体物質として特に好ましく用いられ
る。
【００１３】本発明による装置の範囲内で用いられるア
ニオン交換体は、好ましくは、支持体物質に結合した官
能基として、天然、合成若しくは半合成ポリカチオン鎖
を含有する物質であって、それらポリカチオン鎖が線状
又は分枝状形態で存在できる物質である。３級及び／又
は４級アミンがカチオン又はポリカチオン鎖として特に
好ましく用いられる。この場合、好ましいアニオン交換
体物質には、架橋した及び／又は微細顆粒の及び／又は
微孔質のジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アリール、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリ
アルキルアンモニウムアリールセルロース；及び／又は
ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリー
ル、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリアルキ
ルアンモニウムアリール修飾有機ポリマー又はコポリマ
ーが含まれる。
ニオン交換体は、好ましくは、支持体物質に結合した官
能基として、天然、合成若しくは半合成ポリカチオン鎖
を含有する物質であって、それらポリカチオン鎖が線状
又は分枝状形態で存在できる物質である。３級及び／又
は４級アミンがカチオン又はポリカチオン鎖として特に
好ましく用いられる。この場合、好ましいアニオン交換
体物質には、架橋した及び／又は微細顆粒の及び／又は
微孔質のジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アリール、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリ
アルキルアンモニウムアリールセルロース；及び／又は
ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリー
ル、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリアルキ
ルアンモニウムアリール修飾有機ポリマー又はコポリマ
ーが含まれる。
【００１４】驚いたことに、本発明の範囲内で、本発明
によるアニオン交換体 (そのうちでヘパリンアドソーバ
ー５００ (heparin adsorber 500; B. Braun Melsungen
AG,Melsungen) が特に好ましい例である) が、生理的
ｐＨ値 (ｐＨ７．４) で高い選択性及び能力 (＞３ｍｇ
ＬＰＳ／ｇ乾燥重量) で、全血及び／又は血漿から細菌
性リポ多糖類に吸着結合するか又は除去することが分か
った (実施例１) 。本発明による装置は、好ましくは生
理的ｐＨ値で作動される。更に、驚いたことに、かかる
アニオン交換体だけでは、生理的ｐＨ値でさえもその組
成に関して無害である少量の血液及び血漿タンパク質を
吸着するに過ぎないことが分かった (実施例３) 。
によるアニオン交換体 (そのうちでヘパリンアドソーバ
ー５００ (heparin adsorber 500; B. Braun Melsungen
AG,Melsungen) が特に好ましい例である) が、生理的
ｐＨ値 (ｐＨ７．４) で高い選択性及び能力 (＞３ｍｇ
ＬＰＳ／ｇ乾燥重量) で、全血及び／又は血漿から細菌
性リポ多糖類に吸着結合するか又は除去することが分か
った (実施例１) 。本発明による装置は、好ましくは生
理的ｐＨ値で作動される。更に、驚いたことに、かかる
アニオン交換体だけでは、生理的ｐＨ値でさえもその組
成に関して無害である少量の血液及び血漿タンパク質を
吸着するに過ぎないことが分かった (実施例３) 。
【００１５】加えて、本発明は、カチオン交換体物質及
びアニオン交換体物質を含有する患者血液又は血漿を体
外処理する装置であって、これら物質が体外灌流システ
ムの少なくとも１の区画内に含有されている装置に関す
る。本発明によれば、２つの別々の区画又はカートリッ
ジがこの装置内に存在し、その一方はＬＰＳを除去する
ためのアニオン交換体物質で満たされ、その他方はＴＮ
Ｆαを除去するためのカチオン交換体物質で満たされて
いる。次いで、これら２つの区画は、患者の血液又は血
漿がこれら２つの区画を変わりなく通るような適切な入
口と出口によってつながれている。これをチューブで直
接つなぐことによって行うのが好都合である。しかしな
がら、他のタイプのつなぎ方も可能である。他の好まし
い態様においては、これらアニオン及びカチオン交換体
物質は、それら物質が一緒に混合されそしてそれらの有
利な特性を損なうことなく実用的要件にとって適切な割
合で満たされている混合床の形態で単一の区画内に存在
するか、又は二価イオン交換体物質の形態で存在する。
本発明による装置のこの態様は、特に、体外灌流容量も
抑え、そして滅菌されかつ無菌に保たれなければならな
い装置のコネクタ及び他の部材を少ない数に保つことが
できるので、特にコスト面で効果があり、単純であり、
そして取り扱いが安全である。
びアニオン交換体物質を含有する患者血液又は血漿を体
外処理する装置であって、これら物質が体外灌流システ
ムの少なくとも１の区画内に含有されている装置に関す
る。本発明によれば、２つの別々の区画又はカートリッ
ジがこの装置内に存在し、その一方はＬＰＳを除去する
ためのアニオン交換体物質で満たされ、その他方はＴＮ
Ｆαを除去するためのカチオン交換体物質で満たされて
いる。次いで、これら２つの区画は、患者の血液又は血
漿がこれら２つの区画を変わりなく通るような適切な入
口と出口によってつながれている。これをチューブで直
接つなぐことによって行うのが好都合である。しかしな
がら、他のタイプのつなぎ方も可能である。他の好まし
い態様においては、これらアニオン及びカチオン交換体
物質は、それら物質が一緒に混合されそしてそれらの有
利な特性を損なうことなく実用的要件にとって適切な割
合で満たされている混合床の形態で単一の区画内に存在
するか、又は二価イオン交換体物質の形態で存在する。
本発明による装置のこの態様は、特に、体外灌流容量も
抑え、そして滅菌されかつ無菌に保たれなければならな
い装置のコネクタ及び他の部材を少ない数に保つことが
できるので、特にコスト面で効果があり、単純であり、
そして取り扱いが安全である。
【００１６】全血は、本発明による合体され又は混合さ
れた吸着物質上を蠕動ポンプにより直接に通されるか、
又はまず適切な分離装置 (メンブランフィルター、中空
繊維膜、フロー遠心分離器) で細胞成分と分離される。
このようにして得られた血漿を本発明による合体され又
は混合された吸着物質上に通過させ、病原物質を除き、
その後、細胞性血液成分と合わせて患者に戻す。従っ
て、本発明によれば、血漿分離ユニットが本発明による
装置のイオン交換体物質を含有する区画の前につながれ
ているのが好ましい。この血漿分離ユニットは、好まし
くは、フィブリノーゲン及び／又は低密度リポタンパク
質 (ＬＤＬ) に対して非透過性である血漿分別フィルタ
ーから構成される。
れた吸着物質上を蠕動ポンプにより直接に通されるか、
又はまず適切な分離装置 (メンブランフィルター、中空
繊維膜、フロー遠心分離器) で細胞成分と分離される。
このようにして得られた血漿を本発明による合体され又
は混合された吸着物質上に通過させ、病原物質を除き、
その後、細胞性血液成分と合わせて患者に戻す。従っ
て、本発明によれば、血漿分離ユニットが本発明による
装置のイオン交換体物質を含有する区画の前につながれ
ているのが好ましい。この血漿分離ユニットは、好まし
くは、フィブリノーゲン及び／又は低密度リポタンパク
質 (ＬＤＬ) に対して非透過性である血漿分別フィルタ
ーから構成される。
【００１７】イオン交換体物質を含有する本発明による
装置の区画は、好ましくは、それぞれが、その前端にそ
れぞれが中央入口及び出口コネクタを有するキャップが
備えられた円筒形ハウジングの形態にある。これらハウ
ジングは、好ましくは、３〜２０ｃｍ、特に５〜１０ｃ
ｍの直径及び１〜４０ｃｍ、特に５〜２０ｃｍの長さを
有する。更に、これらハウジングはガラス又はプラスチ
ックでできており、好ましくは、粒子を除去するために
１０〜２００μｍ、特に２０〜１００μｍの孔サイズを
有する篩がこれらハウジングのキャップの中に組み入れ
られている。加えて、本発明による装置にとっては、こ
れらハウジングが全血又は血漿がポンプによって循環す
る密閉循環路の中に組み入れられているのが好ましい。
本発明による装置に含有されるカチオン及びアニオン交
換体物質のための支持体物質は、好ましくは、例えば、
粒子又は微孔質膜及び／又は中空繊維構造体の如き多孔
質構造体の形態にある、有機ポリマー若しくはコポリマ
ーでコートされた多孔質ガラス及び／又はシリカゲル、
架橋した炭水化物、及び／又は有機ポリマー若しくはコ
ポリマーから構成される。
装置の区画は、好ましくは、それぞれが、その前端にそ
れぞれが中央入口及び出口コネクタを有するキャップが
備えられた円筒形ハウジングの形態にある。これらハウ
ジングは、好ましくは、３〜２０ｃｍ、特に５〜１０ｃ
ｍの直径及び１〜４０ｃｍ、特に５〜２０ｃｍの長さを
有する。更に、これらハウジングはガラス又はプラスチ
ックでできており、好ましくは、粒子を除去するために
１０〜２００μｍ、特に２０〜１００μｍの孔サイズを
有する篩がこれらハウジングのキャップの中に組み入れ
られている。加えて、本発明による装置にとっては、こ
れらハウジングが全血又は血漿がポンプによって循環す
る密閉循環路の中に組み入れられているのが好ましい。
本発明による装置に含有されるカチオン及びアニオン交
換体物質のための支持体物質は、好ましくは、例えば、
粒子又は微孔質膜及び／又は中空繊維構造体の如き多孔
質構造体の形態にある、有機ポリマー若しくはコポリマ
ーでコートされた多孔質ガラス及び／又はシリカゲル、
架橋した炭水化物、及び／又は有機ポリマー若しくはコ
ポリマーから構成される。
【００１８】本発明による装置に含有されるカチオン交
換体物質は、好ましくは、合成及び／又は半合成及び／
又は天然ポリアニオン鎖からできた官能基がそれに共有
結合している支持体物質であって、線状又は分枝状形態
にある支持体物質から構成される。このカチオン交換体
のポリアニオン鎖は、好ましくは、６００〜１０6 ダル
トン、特に５×１０3 〜５×１０5 ダルトンの平均分子
量を有する。多孔質支持体物質を用いる場合、本発明に
よるカチオン交換体物質の平均気孔直径は、好ましく
は、＜３０ｎｍであり、及び／又は球状タンパク質につ
いての分子除去サイズは＜１０6 、特に＜２×１０4 ダ
ルトンである。この点について、このカチオン交換体物
質の天然ポリアニオン鎖は、生体ポリカルボン酸及び／
又はポリスルホン酸、特に硫酸化された多糖類から構成
されるのが好ましく、そして合成又は半合成ポリアニオ
ン鎖が、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルスルホン
酸、マレイン酸；式Ｈ2 Ｃ＝ＣＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 (式
中、置換基Ｒ1 は水素又はメチル基であり、Ｒ2 はアミ
ドのように又はエステルのように結合した直鎖状及び／
又は分枝状の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基及び／
又はリン酸基である) のアクリル酸誘導体及び／又はメ
タクリル酸誘導体；スチレンスルホン酸、アネトールス
ルホン酸、スチレンリン酸；グルタミン酸、アスパラギ
ン酸；アデノシン−3', 5'−ジホスフェート、グアノシ
ン−3', 5'−ジホスフェートのポリマー又はコポリマー
であるのが好ましい。
換体物質は、好ましくは、合成及び／又は半合成及び／
又は天然ポリアニオン鎖からできた官能基がそれに共有
結合している支持体物質であって、線状又は分枝状形態
にある支持体物質から構成される。このカチオン交換体
のポリアニオン鎖は、好ましくは、６００〜１０6 ダル
トン、特に５×１０3 〜５×１０5 ダルトンの平均分子
量を有する。多孔質支持体物質を用いる場合、本発明に
よるカチオン交換体物質の平均気孔直径は、好ましく
は、＜３０ｎｍであり、及び／又は球状タンパク質につ
いての分子除去サイズは＜１０6 、特に＜２×１０4 ダ
ルトンである。この点について、このカチオン交換体物
質の天然ポリアニオン鎖は、生体ポリカルボン酸及び／
又はポリスルホン酸、特に硫酸化された多糖類から構成
されるのが好ましく、そして合成又は半合成ポリアニオ
ン鎖が、アクリル酸、メタクリル酸、ビニルスルホン
酸、マレイン酸；式Ｈ2 Ｃ＝ＣＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 (式
中、置換基Ｒ1 は水素又はメチル基であり、Ｒ2 はアミ
ドのように又はエステルのように結合した直鎖状及び／
又は分枝状の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基及び／
又はリン酸基である) のアクリル酸誘導体及び／又はメ
タクリル酸誘導体；スチレンスルホン酸、アネトールス
ルホン酸、スチレンリン酸；グルタミン酸、アスパラギ
ン酸；アデノシン−3', 5'−ジホスフェート、グアノシ
ン−3', 5'−ジホスフェートのポリマー又はコポリマー
であるのが好ましい。
【００１９】本発明による装置内に存在するアニオン交
換体は、好ましくは、カチオン又は天然、合成若しくは
半合成ポリカチオン鎖を支持体物質に結合した官能基と
して含有する物質であって、該ポリカチオン鎖が線状又
は分枝状形態で存在できる物質である。３級及び／又は
４級アミンがカチオンとして又はポリカチオン鎖として
好ましい。特に好ましいカチオン交換体物質はデキスト
ラン硫酸セルロースであり、アニオン交換体物質には、
特に好ましくは、架橋した及び／又は微細顆粒の及び／
又は微孔質のジアルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアリール、トリアルキルアンモニウムアルキル又は
トリアルキルアンモニウムアリールセルロース；及び／
又はジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリ
ール、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリアル
キルアンモニウムアリール修飾有機ポリマー又はコポリ
マーが含まれる。
換体は、好ましくは、カチオン又は天然、合成若しくは
半合成ポリカチオン鎖を支持体物質に結合した官能基と
して含有する物質であって、該ポリカチオン鎖が線状又
は分枝状形態で存在できる物質である。３級及び／又は
４級アミンがカチオンとして又はポリカチオン鎖として
好ましい。特に好ましいカチオン交換体物質はデキスト
ラン硫酸セルロースであり、アニオン交換体物質には、
特に好ましくは、架橋した及び／又は微細顆粒の及び／
又は微孔質のジアルキルアミノアルキル、ジアルキルア
ミノアリール、トリアルキルアンモニウムアルキル又は
トリアルキルアンモニウムアリールセルロース；及び／
又はジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアリ
ール、トリアルキルアンモニウムアルキル又はトリアル
キルアンモニウムアリール修飾有機ポリマー又はコポリ
マーが含まれる。
【００２０】ＬＰＳ及びＴＮＦαを同時に除去するため
の本発明による体外吸着アフェレーシス法の装置は、以
下の点で有益であることが分かった。 １) この装置は追跡するのが簡単で取り扱いが安全であ
る、 ２) 無駄な体外容量が小さい、 ３) 血液及び血漿を生理的ｐＨ条件下で処理することが
できる、 ４) 混合床吸着剤を用いる場合は処理血液又は血漿をよ
り小さな外来性表面に曝すだけで済む、 ５) 混合床吸着剤を用いる場合は装置及びチュービング
(使い捨て品) の量が少なくなるのでより経済的であ
る。 要するに、本発明による装置は、敗血症状態の２種の主
要媒介物質 (細菌性リポ多糖類、腫瘍壊死因子α) を患
者の血液から生理的ｐＨ条件下で簡単で選択的かつ効果
的なやり方で簡単な装備の体外灌流システムで除去する
ことを可能にする。従って、本発明は更に、患者の血液
又は血漿からＴＮＦα及びＬＰＳを同時体外除去するた
めの、本発明による装置の使用にも関する。
の本発明による体外吸着アフェレーシス法の装置は、以
下の点で有益であることが分かった。 １) この装置は追跡するのが簡単で取り扱いが安全であ
る、 ２) 無駄な体外容量が小さい、 ３) 血液及び血漿を生理的ｐＨ条件下で処理することが
できる、 ４) 混合床吸着剤を用いる場合は処理血液又は血漿をよ
り小さな外来性表面に曝すだけで済む、 ５) 混合床吸着剤を用いる場合は装置及びチュービング
(使い捨て品) の量が少なくなるのでより経済的であ
る。 要するに、本発明による装置は、敗血症状態の２種の主
要媒介物質 (細菌性リポ多糖類、腫瘍壊死因子α) を患
者の血液から生理的ｐＨ条件下で簡単で選択的かつ効果
的なやり方で簡単な装備の体外灌流システムで除去する
ことを可能にする。従って、本発明は更に、患者の血液
又は血漿からＴＮＦα及びＬＰＳを同時体外除去するた
めの、本発明による装置の使用にも関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】以下の実施例により本発明を更に
説明する。 実施例１ ヒト血漿からリポ多糖類 (ＬＰＳ) 及び腫瘍壊死因子α
(ＴＮＦα) を同時除去する装置実験準備本発明による
カチオン交換体物質で満たされたカートリッジ (床容
量：１６０ｍＬ；Liposorber (商標) LA-15, 鐘淵化学
工業) の出口を、本発明によるアニオン交換体物質で満
たされたカートリッジ (床容量：５００ｍＬ；ヘパリン
アドソーバー５００, B. Braun Melsungen AG, Melsung
en) の入口にチューブで直接つなぐことにより接続し
た。
説明する。 実施例１ ヒト血漿からリポ多糖類 (ＬＰＳ) 及び腫瘍壊死因子α
(ＴＮＦα) を同時除去する装置実験準備本発明による
カチオン交換体物質で満たされたカートリッジ (床容
量：１６０ｍＬ；Liposorber (商標) LA-15, 鐘淵化学
工業) の出口を、本発明によるアニオン交換体物質で満
たされたカートリッジ (床容量：５００ｍＬ；ヘパリン
アドソーバー５００, B. Braun Melsungen AG, Melsung
en) の入口にチューブで直接つなぐことにより接続し
た。
【００２２】実験操作 これら２種の吸着剤をまず６Ｌのパイロジェン不含溶液
(１４０mmol／Ｌ ＮａＣｌ、２mmol／Ｌ ＣａＣｌ2
及び４mmol／Ｌ ＫＣｌから構成されるリンガー溶液)
で馴化した。採取したばかりの１２００ｍＬのヒト血漿
を、無菌条件下で２０５ＥＵ／ｍＬ (１４．７ｎｇ／ｍ
Ｌ) の細菌性リポ多糖類 (大腸菌０５５：Ｂ５エンドト
キシン, BioWhittaker Company, Walkersville, USA)及
び４５０ｎｇ／ｍＬの腫瘍壊死因子α (ＴＮＦα, Serv
a Co., Heidelberg)と混合した。その後、このヒト血漿
を、直列につないだこれら２種の吸着剤に蠕動ポンプ
(流速：３０ｍＬ／分) で押し出した。リポ多糖類の定
量を色素産生速動性リムルス−変形細胞分解産物 (ＬＡ
Ｌ) 試験 (chromogenic, kinetic Limulus-amoebocyte
lysate test (Chromogenix ABCo., Molndal, Sweden))
により行った。腫瘍壊死因子αは、ＥＡＩＳＡ (酵素増
感免疫検査法；Medgenix Diagnostics SA Co., Fleuru
s, Belgium)を用いて定量した。 実験結果 本発明により灌流したヒト血漿中のＬＰＳ及びＴＮＦα
の定量で、添加したＴＮＦαの７０％及び添加したＬＰ
Ｓの９８％が生理的ｐＨ値における吸着により除去され
たことが分かった。
(１４０mmol／Ｌ ＮａＣｌ、２mmol／Ｌ ＣａＣｌ2
及び４mmol／Ｌ ＫＣｌから構成されるリンガー溶液)
で馴化した。採取したばかりの１２００ｍＬのヒト血漿
を、無菌条件下で２０５ＥＵ／ｍＬ (１４．７ｎｇ／ｍ
Ｌ) の細菌性リポ多糖類 (大腸菌０５５：Ｂ５エンドト
キシン, BioWhittaker Company, Walkersville, USA)及
び４５０ｎｇ／ｍＬの腫瘍壊死因子α (ＴＮＦα, Serv
a Co., Heidelberg)と混合した。その後、このヒト血漿
を、直列につないだこれら２種の吸着剤に蠕動ポンプ
(流速：３０ｍＬ／分) で押し出した。リポ多糖類の定
量を色素産生速動性リムルス−変形細胞分解産物 (ＬＡ
Ｌ) 試験 (chromogenic, kinetic Limulus-amoebocyte
lysate test (Chromogenix ABCo., Molndal, Sweden))
により行った。腫瘍壊死因子αは、ＥＡＩＳＡ (酵素増
感免疫検査法；Medgenix Diagnostics SA Co., Fleuru
s, Belgium)を用いて定量した。 実験結果 本発明により灌流したヒト血漿中のＬＰＳ及びＴＮＦα
の定量で、添加したＴＮＦαの７０％及び添加したＬＰ
Ｓの９８％が生理的ｐＨ値における吸着により除去され
たことが分かった。
【００２３】実施例２生理的ｐＨ条件下でのヒト血漿からのリポ多糖類 (ＬＰ
Ｓ，エンドトキシン) の吸着及び除去 採取したばかりの１２００ｍＬのヒト血漿を２０５ＥＵ
／ｍＬ (１４．７ｎｇ／ｍＬ) の細菌性リポ多糖類 (大
腸菌０５５：Ｂ５エンドトキシン, BioWhittaker Compa
ny, Walkersville, USA)と混合し、そして６０００ｍＬ
のパイロジェン不含生理食塩水で馴化したヘパリンアド
ソーバー５００ (B. Braun Co., Melsungen)に３０ｍＬ
／分の流速で押し出した。灌流した溶出物中のリポ多糖
類の定量(色素産生速動性リムルス−変形細胞分解産物
(ＬＡＬ) 試験, Chromogenix ABCo., Molndal, Sweden)
で、添加したリポ多糖類 (エンドトキシン) の９６％が
吸着剤への結合により除去されたことが分かった。
Ｓ，エンドトキシン) の吸着及び除去 採取したばかりの１２００ｍＬのヒト血漿を２０５ＥＵ
／ｍＬ (１４．７ｎｇ／ｍＬ) の細菌性リポ多糖類 (大
腸菌０５５：Ｂ５エンドトキシン, BioWhittaker Compa
ny, Walkersville, USA)と混合し、そして６０００ｍＬ
のパイロジェン不含生理食塩水で馴化したヘパリンアド
ソーバー５００ (B. Braun Co., Melsungen)に３０ｍＬ
／分の流速で押し出した。灌流した溶出物中のリポ多糖
類の定量(色素産生速動性リムルス−変形細胞分解産物
(ＬＡＬ) 試験, Chromogenix ABCo., Molndal, Sweden)
で、添加したリポ多糖類 (エンドトキシン) の９６％が
吸着剤への結合により除去されたことが分かった。
【００２４】実施例３生理的ｐＨ条件下でのヒト血漿の灌流中の機能性及び触
媒性血漿タンパク質のヘパリンアドソーバー５００での
吸着 採取したばかりの１０００ｍＬのヒト血漿を６０００ｍ
Ｌ生理食塩水で馴化したヘパリンアドソーバー５００
(B. Braun Co., Melsungen)で灌流した (流速：３０ｍ
Ｌ／分) 後、その吸着剤カートリッジを２０００ｍＬの
生理食塩水で洗浄した (流速：３０ｍＬ／分) 。続い
て、流す方向を逆にしてカートリッジを１００ｍＬ／分
の流速で３００ｍＬの再循環２Ｍ塩化ナトリウム溶液で
３０分間洗浄して、吸着により結合した血漿タンパク質
を溶出させた。表１は、生理的ｐＨ条件下で１０００ｍ
Ｌのヒト血漿をヘパリンアドソーバー５００で本発明に
より灌流した後に、未処理血漿の総タンパク質含量の僅
か３．１％しか吸着されていなかったことを示してい
る。表１に挙げた種々の血漿タンパク質の定量で、４種
のタンパク質だけが有意な程度にまで除去されたことが
分かる。しかしながら、これらタンパク質 (レチノール
結合タンパク質、セルロプラスミン、プレアルブミン、
ＩｇＭ) に関しては、内因性置換が非常に急速に起こる
こと及び一時的減少が如何なる望ましくない生理反応も
もたらさないことが知られている。血漿酵素、つまりＧ
ＰＴ、ＧＯＴ、ＡＰ、α−アミラーゼ、ＧＴ、ＧＬＤ
Ｈ、ＣＫ、ＬＤＨ、ＣＨＥ及びリパーゼの定量で、調べ
たどの酵素も吸着結合されることにより除去されるとい
うことはなかったことが分かる。
媒性血漿タンパク質のヘパリンアドソーバー５００での
吸着 採取したばかりの１０００ｍＬのヒト血漿を６０００ｍ
Ｌ生理食塩水で馴化したヘパリンアドソーバー５００
(B. Braun Co., Melsungen)で灌流した (流速：３０ｍ
Ｌ／分) 後、その吸着剤カートリッジを２０００ｍＬの
生理食塩水で洗浄した (流速：３０ｍＬ／分) 。続い
て、流す方向を逆にしてカートリッジを１００ｍＬ／分
の流速で３００ｍＬの再循環２Ｍ塩化ナトリウム溶液で
３０分間洗浄して、吸着により結合した血漿タンパク質
を溶出させた。表１は、生理的ｐＨ条件下で１０００ｍ
Ｌのヒト血漿をヘパリンアドソーバー５００で本発明に
より灌流した後に、未処理血漿の総タンパク質含量の僅
か３．１％しか吸着されていなかったことを示してい
る。表１に挙げた種々の血漿タンパク質の定量で、４種
のタンパク質だけが有意な程度にまで除去されたことが
分かる。しかしながら、これらタンパク質 (レチノール
結合タンパク質、セルロプラスミン、プレアルブミン、
ＩｇＭ) に関しては、内因性置換が非常に急速に起こる
こと及び一時的減少が如何なる望ましくない生理反応も
もたらさないことが知られている。血漿酵素、つまりＧ
ＰＴ、ＧＯＴ、ＡＰ、α−アミラーゼ、ＧＴ、ＧＬＤ
Ｈ、ＣＫ、ＬＤＨ、ＣＨＥ及びリパーゼの定量で、調べ
たどの酵素も吸着結合されることにより除去されるとい
うことはなかったことが分かる。
【００２５】
【表１】 表 １ 生理的ｐＨ値でのヘパリンアドソーバー５００ (B. Braun Co., Melsungen)に対 する機能性血漿タンパク質の吸着 ───────────────────────────────── 〔ｍｇ〕a 〔％〕b 総タンパク質 ２２５０ ３．９ アルブミン ７５０ ２．１ プレアルブミン １９５ ８０．３ ＩｇＡ ８３ ４．２ ＩｇＧ １８２ １．８ ＩｇＭ １８４ ３２．３ フィブリノーゲン １４７ ７．１ β2 ミクログロブリン ０．０１５ １．６ α2 マクログロブリン ５７ ３．２ セルロプラスミン １１０ ６０．０ ハプトグロビン １０２ ９．０ ヘモペキシン ５０ ７．４ レチノール結合タンパク質 ２４ ６４．９ フェリチン ０．００２ ６．９ トランスフェリン ９４ ５．２ α1 −抗トリプシン ５８ ３．９ α1 −糖タンパク質 ５０ ９．１ ───────────────────────────────── a １０００ｍＬ灌流ヒト血漿に比較して b 未処理ヒト血漿の値に比較したパーセンテージ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アネッテ トラウトヴァイン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67069 ルート ヴィクシャーフェン／オッパウ マリエ ナポテーク，エィヒハイマー シュトラ ーセ 111番地 (72)発明者 ゲロルド モルシュ ドイツ連邦共和国 Ｄ−34628 ヴィリ ングハウゼン．ガッセンゲルテン ４番 地 (56)参考文献 特開 昭62−27967（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−141833（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−4788（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−312017（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−211900（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−193031（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61M 1/00 B01J 20/26 C07K 14/525 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】患者からの血液又は血漿を体外処理する装
置であって、カチオン交換体物質及びアニオン交換体物
質を含有し、かつこれら物質が体外灌流システムの少な
くとも１の区画内に含有され、 該カチオン交換体物質は支持体物質からなり、該支持体
物質に合成及び／又は半合成及び／又は天然ポリアニオ
ン鎖からできた官能基が共有結合し、該ポリアニオン鎖
は線状又は分枝状形態であるように構成されており、 該アニオン交換体物質は、カチオン又は天然、合成若し
くは半合成ポリカチオン鎖を支持体物質に結合した官能
基として含有する物質であり、該ポリカチオン鎖は線状
又は分枝状形態で存在できる物質である装置 。 - 【請求項２】 アニオン交換体物質及びカチオン交換体
物質が混合床又は二価のイオン交換体の形態で単一区画
内に存在する、請求項１記載の装置。 - 【請求項３】 アニオン交換体物質及びカチオン交換体
物質がそれぞれ別の区画内に存在し、かつ両方の区画
が、患者の血液又は血漿が両方の区画を変わりなく通る
ようなやり方でつながれている、請求項１記載の装置。 - 【請求項４】 血漿分離ユニットが、イオン交換体物質
を含有する区画の前につながれている、請求項１記載の
装置。 - 【請求項５】 血漿分離ユニットが、フィブリノーゲン
及び／又は低密度リポタンパク質 (ＬＤＬ) に対して非
透過性である血漿分別フィルターである、請求項４記載
の装置。 - 【請求項６】 区画が、それぞれ、その前端にそれぞれ
が中央入口及び出口コネクタを有するキャップが備えら
れた円筒形ハウジングにより形成されている、請求項１
記載の装置。 - 【請求項７】 ハウジングが３〜２０ｃｍ、特に５〜１
０ｃｍの直径及び１〜４０ｃｍ、特に５〜２０ｃｍの長
さを有する、請求項１記載の装置。 - 【請求項８】 ハウジングがガラス又はプラスチックで
できている、請求項６記載の装置。 - 【請求項９】 粒子を除去するために１０〜２００μ
ｍ、特に２０〜１００μｍの孔サイズを有する篩がキャ
ップの中に組み入れられている、請求項６記載の装置。 - 【請求項１０】 ハウジングが、全血又は血漿がポンプ
によって循環する密閉循環路の中に組み入れられてい
る、請求項６記載の装置。 - 【請求項１１】 カチオン交換体のポリアニオン鎖が６
００〜１０6 ダルトン、特に５×１０3 〜５×１０5 ダ
ルトンの平均分子量を有する、請求項１記載の装置。 - 【請求項１２】 カチオン交換体が＜３０ｎｍの平均気
孔直径を有し及び／又は球状タンパク質についての分子
除去限界が＜１０6 、特に＜２×１０4 ダルトンであ
る、請求項１記載の装置。 - 【請求項１３】 カチオン交換体の天然ポリアニオン鎖
が生体ポリカルボン酸及び／又はポリスルホン酸、特に
硫酸化された多糖類から構成される、請求項４記載の装
置。 - 【請求項１４】 カチオン交換体が、アクリル酸、メタ
クリル酸、ビニルスルホン酸、マレイン酸；式Ｈ2 Ｃ＝
ＣＲ1 −ＣＯ−Ｒ2 (式中、置換基Ｒ1 は水素又はメチ
ル基であり、Ｒ2 はアミドのように又はエステルのよう
に結合した直鎖状及び／又は分枝状の脂肪族スルホン酸
基、カルボン酸基及び／又はリン酸基である) のアクリ
ル酸誘導体及び／又はメタクリル酸誘導体；スチレンス
ルホン酸、アネトールスルホン酸、スチレンリン酸；グ
ルタミン酸、アスパラギン酸；アデノシン−3', 5'−ジ
ホスフェート、グアノシン−3', 5'−ジホスフェートの
ポリマー又はコポリマーを合成又は半合成ポリアニオン
鎖として含有する、請求項４記載の装置。 - 【請求項１５】 カチオン又はポリカチオンが３級及び
／又は４級アミンである、請求項１記載の装置。 - 【請求項１６】 カチオン交換体物質及びアニオン交換
体物質の支持体物質が、多孔質粒子又は微孔質膜及び／
又は中空繊維構造体の形態にある、有機ポリマー若しく
はコポリマーでコートされた多孔質ガラス及び／又はシ
リカゲル、架橋した炭水化物、及び／又は有機ポリマー
若しくはコポリマーから構成される、請求項１記載の装
置。 - 【請求項１７】 カチオン交換体物質がデキストラン硫
酸セルロースである、請求項１記載の装置。 - 【請求項１８】 アニオン交換体物質が、架橋した及び
／又は微細顆粒の及び／又は微孔質のジアルキルアミノ
アルキル、ジアルキルアミノアリール、トリアルキルア
ンモニウムアルキル又はトリアルキルアンモニウムアリ
ールセルロース；及び／又はジアルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアリール、トリアルキルアンモニ
ウムアルキル又はトリアルキルアンモニウムアリール修
飾有機ポリマー又はコポリマーを含む、請求項１記載の
装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515554:8 | 1995-04-27 | ||
| DE19515554A DE19515554C2 (de) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Verwendung eines Mittels und Vorrichtung zur simultanen extrakorporalen Elimination von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus Vollblut oder/und Blutplasma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08299436A JPH08299436A (ja) | 1996-11-19 |
| JP2804920B2 true JP2804920B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=7760536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8105876A Expired - Fee Related JP2804920B2 (ja) | 1995-04-27 | 1996-04-25 | 全血及び／又は血漿から腫瘍壊死因子α及び細菌性リポ多糖類を同時体外除去する装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5679775A (ja) |
| EP (1) | EP0739630B1 (ja) |
| JP (1) | JP2804920B2 (ja) |
| AT (1) | ATE234104T1 (ja) |
| DE (3) | DE19549420A1 (ja) |
| ES (1) | ES2194939T3 (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6127528A (en) * | 1995-02-16 | 2000-10-03 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for adsorbing and removing tumor necrosis factor-α |
| US6620382B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-09-16 | Biopheresis Technologies, Llc. | Method and compositions for treatment of cancers |
| US20030130194A1 (en) * | 1998-07-16 | 2003-07-10 | Jens Altrichter | Method and device for increasing and/or decreasing the concentration of immunomodulatory-active substances in substance mixtures |
| DE19831873A1 (de) * | 1998-07-16 | 2000-03-30 | Jens Altrichter | Verfahren und Einrichtung zur therapeutischen Immunmodulation |
| DE19845286A1 (de) * | 1998-10-01 | 2000-04-27 | Udo Dunzendorfer | Beschichtete Trägermaterialien für Blut-, Plasma- oder Gewebewäsche und mit diesen Trägermaterialien ausgerüstete Säulen |
| DE19913707A1 (de) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Privates Inst Bioserv Gmbh | Immunadsorber zur Sepsistherapie |
| US6290946B1 (en) | 1999-05-13 | 2001-09-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents |
| US6270755B1 (en) | 1999-05-13 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders |
| CA2314494A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-02 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as species specific antibacterial agents |
| US6582386B2 (en) | 2001-03-06 | 2003-06-24 | Baxter International Inc. | Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods |
| US6884228B2 (en) | 2001-03-06 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Automated system adaptable for use with different fluid circuits |
| US6706008B2 (en) | 2001-03-06 | 2004-03-16 | Baxter International Inc. | Automated system and method for withdrawing compounds from blood |
| DE10118446A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Thomas Hartung | Prüfverfahren zur Untersuchung fließfähiger Medien auf Gehalte an mikrobiellen Toxinen |
| US6803183B2 (en) | 2002-07-18 | 2004-10-12 | Clarigen, Inc. | Method for removing pyrogens from plasma and blood for treatment of septic shock |
| CA2492211A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Genzyme Corporation | Poly(potassium and sodium styrene sulfonate), its manufacture and its uses |
| FR2848223B1 (fr) * | 2002-12-09 | 2005-02-25 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede d'isolement des endotoxines. |
| DE10258944A1 (de) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | B. Braun Medizintechnologie Gmbh | Vorrichtung zur Entfernung von bakteriellen Lipopolysacchariden oder/und Lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen Flüssigkeiten sowie deren Verwendung zur Behandlung von Sepsis |
| US20070010435A1 (en) | 2002-12-19 | 2007-01-11 | New York University | Method for treating amyloid disease |
| AT413336B (de) * | 2003-09-12 | 2006-02-15 | Mattner Frank Dr | Apherese-vorrichtung |
| GB0408521D0 (en) * | 2004-04-16 | 2004-05-19 | Carbon Technologies Nv | Treatment of sepsis |
| ATE356643T1 (de) * | 2004-06-03 | 2007-04-15 | Braun Medizintechnologie Gmbh | Vorrichtung zur entfernung von bakteriellen lipopolysacchariden oder/und lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen flüssigkeiten sowie verwendung zur herstellung eines mittels zur entfernung dieser stoffe |
| AU2007212110A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Innovative Bio Therapies | An extracorporeal cell-based therapeutic device and delivery system |
| US9101716B2 (en) | 2008-02-01 | 2015-08-11 | Baxter International Inc. | Multi-pass dialysis |
| WO2010071692A2 (en) | 2008-06-18 | 2010-06-24 | Innovative Biotherapies, Inc. | Methods for enhanced propagation of cells |
| EP2679302A1 (de) | 2012-06-28 | 2014-01-01 | Zentrum für biomedizinische Technologie der Donau- Universität Krems | Selektives Sorptionsmittel für die extrakorporale Blutreinigung |
| JP2017513636A (ja) * | 2014-04-24 | 2017-06-01 | エクスセラ メディカル コーポレイション | 高流量を用いて血液から細菌を除去するための方法 |
| NL2013880B1 (en) | 2014-11-26 | 2016-10-11 | Rousselot B V | Gelatin purification. |
| EP3365045A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-07-03 | Cytosorbents Corporation | MULTIFUNCTIONAL, HEMO-COMPATIBLE, POROUS POLYMERPERLENE SUBSTANCE FOR REMOVING PROTEIN-BASED TOXINS AND CALIUM FROM BIOLOGICAL FLUIDS |
| US11911551B2 (en) | 2016-03-02 | 2024-02-27 | Exthera Medical Corporation | Method for treating drug intoxication |
| US11357608B2 (en) * | 2019-02-16 | 2022-06-14 | Eyal Israely | Leech therapy device |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1601333A (ja) * | 1968-12-03 | 1970-08-17 | ||
| US3959128A (en) * | 1974-12-27 | 1976-05-25 | Preventive Systems, Inc | Process for removing endotoxin from biological fluids |
| US4059512A (en) * | 1974-12-27 | 1977-11-22 | Preventive Systems, Inc. | Process for removing endotoxin from biological fluids |
| JPS6040863B2 (ja) * | 1976-07-02 | 1985-09-12 | 富田製薬株式会社 | 医療用吸着剤 |
| NL7703937A (nl) * | 1977-04-12 | 1978-10-16 | Organon Teknika Bv | Inrichting voorzien van een sorbent voor het zuiveren van bloed; een voor orale toepassing geschikt sorbent en een werkwijze voor vervaar- diging van het sorbent. |
| JPS56141833A (en) * | 1980-04-03 | 1981-11-05 | Honda Motor Co Ltd | Urea selective adsorbent |
| DE3110128A1 (de) * | 1981-03-16 | 1982-09-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München | Verfahren und vorrichtung zur entgiftung und regeneration von blut, blutbestandteilen und bei der blutreinigung anfallenden loesungen sowie kit fuer die durchfuehrung des verfahrens |
| DE3276390D1 (en) * | 1981-09-10 | 1987-06-25 | Intermedicat Gmbh | Method for the selective extracorporeal precipitation of low-density lipoproteins from serum or plasma |
| DE3135814A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-03-24 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Verfahren und vorrichtung zur selektiven extrakorporalen praezipitation von low density lipoproteinen aus vollserum oder plasma |
| CA1221307A (en) * | 1982-12-02 | 1987-05-05 | Nobutaka Tani | Adsorbent and process for preparing the same |
| US5059654A (en) * | 1983-02-14 | 1991-10-22 | Cuno Inc. | Affinity matrices of modified polysaccharide supports |
| DE3422494A1 (de) * | 1984-06-16 | 1985-12-19 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Verfahren und vorrichtung zur spezifischen adsorption von heparin |
| JPS61124392A (ja) * | 1984-11-22 | 1986-06-12 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 遺伝子組換体の産生する生理活性物質の精製法 |
| JPH0622624B2 (ja) * | 1985-07-31 | 1994-03-30 | 旭化成工業株式会社 | 低比重リポ蛋白質吸着材の再生方法 |
| AU6776887A (en) * | 1985-12-18 | 1987-07-15 | Veech, R.L. | Fluid therapy with l-lactate and/or pyruvate anions |
| US4777242A (en) * | 1986-10-10 | 1988-10-11 | Phillips Petroleum Company | Purification of recombinant tumor necrosis factor |
| DE68908147T2 (de) * | 1988-04-05 | 1993-12-16 | Kanebo Ltd | Feine teilchen von poröser ionenaustauschercellulose, herstellungsverfahren und affinitätsträger. |
| US5055447A (en) * | 1988-07-28 | 1991-10-08 | Genentech, Inc. | Method and compositions for the treatment and prevention of septic shock |
| US5178864A (en) * | 1990-08-14 | 1993-01-12 | Mit | Lipoprotein removal by soluble enzymes |
| KR930007780B1 (ko) * | 1990-11-19 | 1993-08-19 | 삼성전자 주식회사 | 로보트의 위치 제어방법 |
| DE4209988A1 (de) * | 1991-04-23 | 1993-03-04 | Falkenhagen Dieter Dr Sc Med | Endotoxinadsorber und verfahren zu seiner herstellung |
| US5252216A (en) * | 1992-03-24 | 1993-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Protein purification |
| DE4331358A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Braun Melsungen Ag | Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten |
| DE4435612A1 (de) * | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Braun Melsungen Ag | Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit |
-
1995
- 1995-04-27 DE DE19549420A patent/DE19549420A1/de active Pending
- 1995-04-27 DE DE19515554A patent/DE19515554C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-19 US US08/634,919 patent/US5679775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-25 JP JP8105876A patent/JP2804920B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-26 ES ES96106691T patent/ES2194939T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 DE DE59610208T patent/DE59610208D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 EP EP96106691A patent/EP0739630B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 AT AT96106691T patent/ATE234104T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19515554A1 (de) | 1996-10-31 |
| DE19549420A1 (de) | 1997-09-18 |
| EP0739630B1 (de) | 2003-03-12 |
| ES2194939T3 (es) | 2003-12-01 |
| EP0739630A3 (de) | 1999-09-29 |
| DE59610208D1 (de) | 2003-04-17 |
| EP0739630A2 (de) | 1996-10-30 |
| ATE234104T1 (de) | 2003-03-15 |
| US5679775A (en) | 1997-10-21 |
| DE19515554C2 (de) | 1999-06-17 |
| JPH08299436A (ja) | 1996-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2804920B2 (ja) | 全血及び／又は血漿から腫瘍壊死因子α及び細菌性リポ多糖類を同時体外除去する装置 | |
| US5403917A (en) | Process for the quantitative selective removal or preparative isolation of tumour necrosis factor (TNF) or/and lipopolysaccharides (LPS) from aqueous liquids | |
| US5679260A (en) | Process for simultaneously removing tumour necrosis factor α and bacterial lipopolysaccharides from an aqueous liquid | |
| US7846650B2 (en) | Methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood | |
| DE60319702T2 (de) | Polymeraffinitätsmatrix, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung | |
| CA2471201C (en) | Selective adsorption devices and systems | |
| US8334094B2 (en) | Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in blood products | |
| US20060057142A1 (en) | Biocompatible devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood | |
| US20090211976A1 (en) | Device for removing bacterial lipopolysaccharides and/or lipoteichoic acids from protein-containing fluids and its use for the treatment of sepsis | |
| US20110004152A1 (en) | Biocompatible devices, systems, and methods for reducing levels of proinflammatory of antiinflammatory stimulators or mediators in the blood | |
| US20020198487A1 (en) | Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in physiologic fluids | |
| US6878127B2 (en) | Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood | |
| Jaber et al. | Extracorporeal adsorbent-based strategies in sepsis | |
| US20020146413A1 (en) | System for treating patient with bacterial infections | |
| JP3817808B2 (ja) | 液体処理用カラムおよび液体処理方法 | |
| US20020146412A1 (en) | Method of treating patients with bacterial infections | |
| Davankov et al. | Hypercrosslinked Polystyrene as Hemosorbents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070717 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080717 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090717 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100717 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100717 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110717 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120717 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120717 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130717 Year of fee payment: 15 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |