DE3110128A1

DE3110128A1 - Verfahren und vorrichtung zur entgiftung und regeneration von blut, blutbestandteilen und bei der blutreinigung anfallenden loesungen sowie kit fuer die durchfuehrung des verfahrens

Info

Publication number: DE3110128A1
Application number: DE19813110128
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr. Dipl.-Chem. Hasenfratz-Schreier; Klaus-Dieter Dr. Dipl.-Chem. 7000 Stuttgart Kulbe
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1981-03-16
Publication date: 1982-09-23

Description

B E S C H R E I B U N- G
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Entgiftung und Regeneration von Blut, Blutbestandteilen und bei der Blutreinigung anfallenden Lösungen, wie sie zum Beispiel bei der Hämodialyse, der Peritonealdialyse, Intestinaldialyse, Hämofiltration oder Membranplasmapherese erhalten werden, oder Lösungen, die bei Kombinationen dieser Verfahren erhalten werden.
Erfindungsgemäß werden in getrennten Verfahrensstufen die stickstoffhaltigen und/oder aromatischen Toxine entfernt, die gestörte Bilanz der als Kationen vorliegenden und die gestörte Bilanz der als Anionen vorliegenden Substanzen wieder den physiologischen Erfordernissen angeglichen#, so daß. das so erhaltene Regenerat wieder dem Patienten reinfundiert oder als Dialyseflüssigkeit verwendet werden kann.
Die Nieren sind lebenswichtige Organe. Sie haben die Aufgabe, Blutplasma. abzufiltrieren und daraus den Urin zu bilden. Außerdem sind sie maßgeblich an der Aufrechterhaltung des Säuren-Basen-Gleichgewichts und der Regulation des Salz-Wasser-Haushalts beteiligt.
Die weitaus wichtigste Leistung der Nieren ist die Urinbildung. Mit dem Urin werden Wasser, Schlackenstoffe, Salze und Säuren aus dem Körper ausgeschieden. Versagt die Niere, so muß es zum Rückstau ihrer Ausscheidungsprodukte kommen.
Der Grundstoffwechsel der Körperzellen ist jedoch nicht zu stoppen und liefert auch bei einem Versagen der Niere ausscheidungsbedürftige Abfallprodukte. Dazu gehören neben giftigen Stoffen auch Kalium- und Säureionen, die erst zur Schädigung und dann zum Tode des Körpers durch eine Blut-Schädigung harnvergiftung (Urämie) führen können.
Die Niere versagt je nach den Umständen akut oder chronisch . Das lan#gsame Nierenversagen (chronische Niereninsuffizienz) kann bis zum völligen Nierenversagen führen.
Der mit dem Begriff "Nierenversagen" verknüpfte Vergiftungszustand des Körpers drückt sich vor allem in einem Ansteigen der Harnstoff-, Harnsäure-, Kreatinin- un#d Phosphatkonzentrationen und in einem vermehrten Auftreten harnpflichtiger Metaboliten des Proteinstoffwechsels im Blut aus. Harnpflichtig heißen Stoffwechselendprodukte, die im Körper nicht weiter verwendbar sind und ausgeschieden werden müssen, zum Beispiel Phenolderivate, Indol-Peptide, Guanidin und urämische Moleküle (sogenannte Mittelmoleküle, die oft für periphere Neuropathie verantwortlich gemacht werden).
Versagt die Niere und führen die gängigen Behandlungsmethoden nicht zu einer Wiederherstellung der Ausscheidungsfunktion der Niere, so kann in vielen-Fällen nur noch der Einsatz künstlicher Nieren die Entschlackung des Körpers sicherstellen.
So müssen ab einem gewissen Stadium der Nierenfehlfunktion extrarenale Behandlungsverfahren angewendet werden, wie zum Beispiel die Hämofiltration, die Hämodialyse, die Peritonealdialyse, die Intestinaldialyse, Plasmaseparation oder miteinander kombinierte Verfahren.
Bei der Hämofiltration wird dem Blut unter Einwirkung eines geringen hydrostatischen Druckes nach dem Prinzip der Ultrafiltration durch großporige Membranen ein Plasmawasserfiltrat entzogen, das alle Substanzen einschließlich der Giftstoffe bis zu einer membranabhängigen Ausschlußgrenze (Molekulargewichte vorzugsweise zwischen 13000 und 60000 Dalton) identisch ihrer Konzentration im-Blut enthält. Das entzogene Volumen (20 bis 30 1) muß volumenidentisch bis auf einen Entzug von 2 bis 3-1 substituiert werden. Eine Regeneration des Hämofiltrats ist hinsichtlich der Miniaturisierung, einer Vereinfachung der Bedienung und vor allem nicht zuletzt einer enormen Kosteneinsparung (die Substitutionsflüssigkeit kosten zur Zeit pro Patient und Jahr ca. DM 10000,--) erstrebenswert.
Bei der Hämodialyse diffundieren die harnpflichtigen Substanzen aus dem Blut durch eine semipermeable Dialysemembran in eine Dialysierflüssigkeit, die die physiologisch erforderlichen Bestandteile des Blutplasmas in Konzentrationen-enthält, wie sie durchschnittlich beim gesunden Menschen auftreten. Es entsteht über die Membran für die harnpflichtigen Substanzen ein Konzentrationsgefälle, so daß diese das Blut verlassen und in die Dialyseflüssigkeit übertreten.
Im allgemeinen werden 300 bis'400 1 frische Dialyselösung für eine sechs-' bis achtstündige Behandlung eines Patienten benötigt. Dieses Verfahren ist daher technisch kompliziert und aufwendig.
Bei der Peritonealdialyse wird als Austauschmembran das Bauchfell (Peritoneum).benutzt. Die Spülflüssigkeit läßt man durch einen Peritonealkatheter in die Bauchhöhle einfließen. Je nach der Größe des Patienten werden 500 bis 200 ml in die Bauchhöhle instilliert. Nach 30 Minuten bis zwei Stunden wird die Spüllösung durch Ablassen entnommen und extrakorporål durch einen Dialysator geleitet, entschlacktund ist für die Wiederverwendung -verfügbar. Nach der Entnahme der Spüllösung wird gleichzeitig neue Spüllösung in den Peritonealraum gegeben. Innerhalb- von 24 Stunden können somit 20 1 verbrauchte Spülflüssigkeit anfallen, die durch Dialyse gereinigt werden müssen, so daß sie wiederverwendbar sind.
Die Peritone#aldialyse besitzt viele Nachteile. Zur Vermeidung von Bauchfellentzündungen (Peritonitis) müssen Anti- biotika verab#reicht werden, und außerdem treten Überwässerungen sowie Eiweißverluste auf.
Eine weitere Form der künstliche#n Niere stellt die Intestinaldialyse dar. Mit Hilfe einer. im Dünndarm liegenden Sonde wird Infusionsflüssigkeit in den Darm (Intestinum) gepumpt und wieder abgesaugt, wobei die in den Darm ausgeschiedenen Stoffwechselschlacken ausgewaschen werden.
Die verbrauchte Infusionslösung wird dann zu ihrer Regenerierung einer Dialyse unterworfen.
Bei der Plasmapherese wird das Blut zur Blutreinigung durch eine Membran großer Ausschlußgrenze vornehmlich in der Größenordnung von 1 000 000 bis 3 000 OOO Dalton in eine Zellfraktion und eine Plasmafraktion separiert. Das anfallende Filtrat kann dann einer Detoxikationseinheit zugeführt werden, wo es z.B durch Dialyse gereinigt wird. Es kann nach der Entgiftung wieder injiziert werden.
Bei den obigen Verfahren fallen große Meng#en an toxi;nh altigen Lösungen an, die entweder verworfen oder zu ihrer Wiedergewinnung regeneriert werden müssen. Die Regeneration derartiger Lösungen ist mit Schwierigkeiten verbunden, da einerseits große Flüssigkeitsmengen gehandhabt werden müssen und andererseits die. Konzentration der einzelnen Bestandteile der frischen Lösung bestimmte, innerhalb enger Grenzen liegende Normwerte aufweisen muß, damit bei den entsprechenden Verfahren möglichst solche Konzentrationen im Blut erreicht werden, wie sie bei gesunden Patienten auftreten.-Aus den obigen Ausführungen folgt, daß die derzeit verfügbaren Verfahren und Vorrichtungen für die direkte oder indirekte Blutentgiftung sehr aufwendig sind und daß damit die Kosten sehr hoch sind. Es kann daher heute nur eine beschränkte Anzahl von Patienten, deren Blut entgiftet werden muß, behandelt werden. Es besteht daher ein großer Bedarf nach Verfahren, mit denen Rörpergifte entfernt werden, die-' weniger kompliziert und einfacher durchzuführen sind als die bekannten Verfahren.
in der DE# 2 032 061 wurde ein Rezirkulations-Dialysat-System vorgeschlagen, gemäß dem die toxischen Substanzenaus der verbrauchten Dialyselösung entfernt werden können und gemäß dem die regeneriert Dialyselösung recycliert werden kann. Bei diesem bekannten Regenerationssystem für Dialysat auf Aluminiumoxid fixierte Urease Harnstoff enzymatisch in Ammoniumcarbonat umgewandelt. In eine#r weiteren Stufe werden durch Zirkoniumphosphat Ammoniumionen entfernt, und in einer nachfolgenden S#tufe werden die Phosphat- und Sulfationen durch Zirkonoxid entfernt. Die Vorteile dieses Verfahrens bestehen in der wesentlichen Verminderung des bei der Hämodialysebehandlung mittels künstlicher Niere benötigten Volumens. der Dialyseflüssigkeit von ca. 300 bis 400 1 auf ca.- 20 bis 40 l. Damit ist jedoch der Patient nicht von einer. Behandlung in der Dialysestation unabhängig.
Für dieses Verfahren ist jedoch eine Reihe von Nachteilen bekannt / vgl. C. Fuchs-et al., Artif. Organs 3 (3), 279 -280 (1979)/. Als wesentlicher Nachteil erwies sich so zum Beispiel die vollständige Entfernung-von Kalium, Calcium und Magnesium, so daß diese vor der Wiederverwendung des Regenerats nachdosiert werden müssen. Die Nachdosierung ist mit Schwierigkeiten verbunden und erfordert zusätzliche Meß- und Analyseanordnungen.
Bei der Peritonealdialyse muß zusätzlich Glucose zugesetzt werden / dgl. K. Maeda et al., Artif. Organs 3 (4), 336 -340 (1979)/. Auch hierzu sind zusätzliche Meß- und Analyseanordnungen erforderlich.
Ein weiterer Nachteil des bekannten Systems ist der, daß das Aluminiumoxid, das als Ureaseträger verwendet wird, Aluminiumionen freisetzt, denen neurotoxische Wirkungen zugeschrieben werden.
Die Verwendung von Zirkonphosphat in dieser Regenerationsvorrichtung bewirkt außerdem eine Freisetzung von Fluoridionen, die den Knochenstoffwechsel störend beeinflussen können. Weiterhin werden Protonen freigesetzt, die eine Ubersäuerung des Blutes (Acidose) bewirken. Gelegentlich wurden auch Durchbrüche des besonders toxischen Ammoniaks registriert.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Regenerationssystem zur Verfügung zu stellen, mit dem auf einfache Art und Weise die bei den zuvor beschriebenen Verfahren anfallenden Flüssigkeite#n gereinigt werden können, so daß sie den physiologischen Erfordernissen entsprechen und einer Wiederverwendung zugeführt werden können. Insbesondere sollen mit dem erfindungsgemäßen System Depletionssyndrome vermieden werden, die toxischen Substanzen sollen entfernt werden, und eine den physiologischen Verhältnissen angepaßte Ionen- und insbesondere Protonenbilanz soll erzeugt werden. Die Einstellung soll innerhalb der Regenerationseinheit selbst erfolgen, so daß keine zusätzlichen technischen Dosiervorrichtungen erforderlich sind.
Erfindungsgemäß soll insbesondere auch ein System zur Verfügung gestellt werden, mit dem Blut oder Blutbestandteile, wie Plasma oder Serum, direkt-entgiftet werden können, ohne daß es erforderlich ist, das Blut bzw. die Plasmabestandteile anderen bekannten Behandlungsverfahren zur Entgiftung zu unterwerfen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Entgiftung und Regeneration von Blut, Blutbestandteilen und bei der Blutreinigung anfallenden Lösungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in einer ersten Verfahrensstufe T N-haltige und/oder aromatische Toxine entfernt werden und gegebenenfalls Harnstoff in Ammoniumhydrogencarbonat gespalten wird, in einer Verfahrensstufe K die gestörte Bilanz der als Kationen vorliegenden Substanzen in den zu regenerierenden Lösungen# wiederhergestellt wird, in einer Verfahrensstufe-A die gestörte Bilanz der als Anionen vorliegenden Substanzen wiederhergestellt und gleichzeitig der pH-Wert den physiologischen Erfordernissen angeglichen wird und das erhaltene Regenerat in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt wird oder erneut zur Entgiftung und Regeneration zur Verfügung steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Vorrichtung zur Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens, die gekennzeichnet ist durch einen Behälter für die Adsorbentien der Verfahrensstufe T, der#Kationenaustauscher, Molekularsiebe sowie Anionenaustauscher mit starrer oder flexibler Begrenzung, eine für C02 durchlässige Membran in der Verfahrensstu#fe K, einen Sterilfilter am Auslaß der Regenerationseinheit und eine #pH-Meßstelle-vor der Rückführung des Regenerats zu einem weiteren Blutentgiftungszyklus. -Die durch die Erfindung erreichten Vorteile sind im wesentlichen darin zu sehen, daß die vornehmlich urämischen Toxine aus dem menschlichen Blut oder aus Blutbestandteilen oder aus bei der Blutreinigung anfallenden Lösungen auf einfache Weise entfernt werden können und daß durch Einstellung der Konzentrationen der Elektrolyte in dem Regenerat entsprechend den physiologischen Erfordernissen das e-rhaltene - Regenerat -direkt wieder infundiert oder einer Wiederverwendung zuge#führt werden kann.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß es mit dem erfindungsgemäßen. Verfahren möglich ist, die Elektrolytgehalte in dem Blut den physiologischen Erfordernissen anzupassen.
So wird durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht-, daß nach Durchführung des Verfahrens folgende Konzentrationen im Blutplasma oder Serum erhalten werden -(die Grundlagen der Angaben bilden die Durchschnittswerte bei Erwachsenen in Documenta Geigy, Wissenschaftliche Tabellen, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1975, 7. Ausgabe! Seiten 553 ff.): Natriumionen: 115 bis 165 inval/l, vorzugsweise 130 bis 150 mval/l, Kaliumionen: 2,0 bis 6,5 mval/i, vorzugsweise 3,1 bis 5,0 mvaljl, Calciumionen: 3,0 bis 6,8 mvalZl, vorzugsweise 4;0' bis 5,8 mval/l, Magnesiumionen: 1,0 bis 3,0 mvalil, vorzugsweise 1,2 bis 2,0 mval/l, Phosphat (anorg.): 0 bis 6,0 mgjdl, vorzugsweise 2,0 bis 4,8 mg/dl, Sulfat (anorg.): 0,2 bis 1,2 mval/l, vorzugsweise weniger als 0,7 mval/l, Hydrogencarbonat: 20 bis 30 mval/l, Kreatinin: weniger als 5,0 mg/dl, vorzugsweise weniger als 2,5.mg/dl, Harnsäure: weniger als 5,0 mg#/dl, vorzugsweise weniger als 2,5-mg/dl, Harnstoff-Stickstoff: mindestens 60% des Ausgangswerts Mittelmoleküle: mindestens. 50% des Ausgangswerts Ammoniak: weniger als 1,8 mg/l Die Kombinationsfähigkeit dieses Regenerationsverfahrens mit den gebräuchlichen Hämofiltrations- und Dialysesystemen in der sogenannten künstlichen Niere" gestattet eine deutliche Reduzierung des' Dialysat- und Hämofiltratvolumens, erlaubt eine Miniaturisierung und dadurch eine ein-' fachere Bedienung der gesamten Einheit. Die Mobilität des Nierenpatienten kann erheblich erhöht werden. Dem oben beschriebenen Regenerationsverfahren kommt nicht zuletzt da- durch eine enorme wirtschaftliche Bedeutung zu, daß eine Wasseraufbereitungsanlage und unter anderem auch weitere verborgenen Kostenquellen entfallen. So kostet allein die Substitutionsflüssigkeit pro Patient und Jahr ca. 5000,-bis 10000,-- DM, also in der Bundesrepublik Deutschland ca. 100 Millionen DM jährlich.
Hinzu kommt, daß ein immer höherer Aufwand, der für Uberwachung und zusätzliche Dosierungsvorrichtungen bei herkömmlichen Verfahren getrieben werden muß, vermieden wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren schafft durch Auswahl, Vorbehandlung und Anordnung geeigneter Komponenten ein Regenerationssystem, welches in der Lage ist, unter Vermeidung von Depletionssyndromen (Mangelerscheinungen) neben der Entfernung der toxischen Substanzen auch für eine den physiologischen Verhältnissen angepaßte Ionen- und insbesondere Protonenbilanz zu sorgen. Dies erübrigt zusätzliche aufwendige Steüer- und Dosiervorrichtungen.
Die sogenannten urämischen Mittelmoleküle, die sich in den Körperflüssigkeiten von Urämiepatienten anreichern und für das Auftreten bestimmter pathophysiologischer Erscheinungen verantwortlich zu machen sind / J. Bergström und P.
Fürst, Uremic Middle Molecules, Clinical Nephrology, Vol.
5, Nr. 4 (19767, werden entfernt, zumindest aber auf die Hälfte der Ausgangswerte reduziert.
Die vorliegende Erfindung kann zur Regeneration des Blutplasmas direkt des bei derHämodialyse, der Peritonealdialyse oder Intestinaldialyse erhaltenen Dialysats, des bei der Hämofiltration oder Membranplasmapherese gewonnenen Filtrats verwendet werden.
Die wesentlichsten#Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Stufen T, A-und K. Die Stufen A und K kön- nen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Stufe K vor der Stufe A durchgeführt wird. Wird die Stufe A vor der Stufe K durchgeführt, so muß anschließend der pH-Wert den physiologischen Bedingungen angepaßt werden.
Bevor die erfindungsgemäßen Stufen T, K und A durchgeführt werden, kann die zu reinigende Flüssigkeit zur mechanischen Vorreinigung von feinen Teilen und Verunreinigungen in an sich bekannter Weise über präparative Adsorbentien geleitet werden.
Bei der Verfahrensstufe T wird die zu reinigende Flüssigkeit über anorganische und/oder organische Adsorbermaterialien hoher spezifischer Oberfläche (zum Beispiel Gläser, Aluminiumoxid, poröse Metalloxide, etc., besonders bevorzugt Aktivkohle) geleitet, damit die Toxine adsorptiv gebunden werden.
Die Adsorbereigenschaften müssen wie folgt sein: hohe spezifische Oberfläche (größer 250 m2/g, vorzugsweise über 1000 m2 /g nach BET-Methode / Lehrbuch der. Chemischen Verfahrenstechnik, VEB Verlag. Leipzig, 1969, Seiten 635 bis 6407 bestimmt;), hohe Adsorptionskapazität und schnelle Adsorptionskinetik. Die Korngröße ist beliebig: um schnelle Adsorptionskonetiken zu erhalten, sollte sie möglichst klein sein, um den Druckabfall beim Durchströmen gering zu halten, ist sie zweckmäßigerweise 0r5 bis 1 mm Die Form der Adsorberpartikei kann unregelmäßig gebrochen, stäbchenförmig oder auch sphärisch sein. Eine Vorbehandlung in Anlehnung an die Arbeiten von R.A. Van Wagenen et al.
ZBiomater., Med. Dev., Art. Org. 3 (3), 319 - 364 (1975)/ ist durchzuführen, um die Materialien von wasserlöslichen Substanzen zu befreien. Die Adsorbermaterialien sollen eine nach BET-Methode bestimmte Porenvolumenverteilung dergestalt haben, daß ca.. .80%der inneren Oberfläche vorzugsweise im Porenradienbereich von 40 bis 100 2 vorhanden ist.
Folgende Adsorptionskinetikkennwerte sollen für das Adsorbermaterial erfüllt sein: für Acetylsalicylsäure als Adsorptiv soll innerhalb von 10 Minuten die Konzentration in der Lösung auf ca. 20% der Ausgangskonzentration, vorzugsweise ca. 10%, herabgesetzt werden; für Kreatinin als Adsorptiv soll innerhalb von 10 Minuten die Konzentration auf weniger als 50% der Ausgangskonzentration gesenkt werden. Zur Beschreibung der Adsorptionskinetik verschiedener Adsorbermaterialien werden jeweils 10 g des Adsorbermaterials des Korngrößenbereichs 0,5 bis 1,0 mm in ein auf 370C thermostatisiertes Becherglas, welches mit 400 ml einer PBS-gepufferten Acetylsalicylsäure bzw. Kreatininlösung (Konzentration c = 2 g/l PBS-Lösung) gefüllt ist, zugegeben.
Die Adsorptivlösung wird mit einem Propellerrührer ständig umgerührt. Zum Zeitpunkt der Adsorberzugabe wird der Startpunkt des Versuchs festgelegt und als t = o bezeichnet.
Durch Adsorption an die Aktivkohle sinkt die Konzentration des Adsorptivs in der Pufferlösung ab. Die Konzentrationsabnahme zur Zeit t wird bestimmt. Neben Kinetikmessungen geben. Messungen der'Adsorptivkonzentration, zum Beispiel Kreatinin am Säulenausgang, weitere Informationen über das Adsorptionsverhalten der unterschiedlichen Adsorbermaterialien.
Von einem Vorratsbehälter, der mit 5 1 Kreatininlösung Konzentration von c = 1 g Kreatinin/l PBS-Lösung gefüllt ist, wird mit einer Schlauchpumpe bei einer Förderleistung von 10 ml/min diese Lösung- Über eine auf 37°C thermostatisierte Glassäule geleitet, die einen Durchmesser von 2,5 cm, eine Höhe von ca. 4,5 cm hat und mit 10 g Adsorbermaterial der Korngröße 0,5 bis 1,0 mm gefüllt ist. Nach dieser Versuchsanordnung soll ein Durchbruch für Kreatinin frühestens dann erfolgen, wenn ca. 800 ml der Lösung durch die Säule geflossen sind, d.h. die Konzentration von Kreatinin im Säulenauslauf 10% der Ausgangskonzentration erreicht hat.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Aktivkohle verwendet, die mit dem Enzym Urease belegt ist. Um die bei einem Urämiker üblicherweise vor einer Behandlung mit der künstlichen Niere im Blut vorhandene Menge Harnstoff (ca. 80 m#g/dl Harnstoff-Stickstoff) innerhalb der Behandlungsdauer von vier bis sechs Stunden in Ammoniumhydrogencarbonat umwandeln zu können, müssen ca.
6000 bis 10000 U des Enzyms Urease EC 3.5.1.5. (vorzugsweise gereinigtes und getrocknetes Enzym aus jack bean"; Definition und Bestimmung der U siehe G. Talsky et al., / Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 348, 1372-1376 (1967)7 auf dem Adsorbermaterial der Verfahrensstufe T vorhanden sein. Vorzugsweise wird die benötigte Menge der Urease in phosphatgepufferter, isotoner Kochs'alzlösung (PBS-Lösung) gelöst und adsorptiv auf das gewählte Adsorbermaterial aufgebracht. Nach der o.a. Literaturstelle wird dann die Aktivität des präparierten Materials in Units U/mg bestimmt. Man kann bei der Verfahrensstufe T auch ein Gemisch aus verschiedenen Adsorbentien, zum Beispiel aus Aktivkohle (wie oben ausgeführt) und Aktivkohle, die mit Urease belegt ist, verwenden. Ein solches Gemisch'kann man einerseits als Schicht einsetzen, oder man kann die Aktivkohle und das mit Urease belegte Adsorbermaterial vermischen und dann die zu reinigende Flüssigkeit über ein solches Gemisch leiten.
Verwendet man ein solches Gemisch, so wird die Aktivkohle das Kreatinin, die Harnsäure, die Mittelmoleküle und N-haltige Metaboliten, zum Beispiel Aminosäuren, adsorbieren, und die Urease auf dem Adsorbermaterial wird den Harnstoff in Ammoniumhydrogencarbonat spalten.
Die Mittelmoleküle werden durch ihr Elutionsprofil bei der Gelpermeationschromatographie anhand der Absorptionen im ultravioletten Bereich (bei 254 nm und bei 280 nm) und mittels Eichsubstanzen bekannten Molekulargewichts charakterisiert.
Nach der Stufe T erhält man eine Lösung, die als Kationen + NH4 -Ionen enthält sowie die in der Lösung ursprünglich bereits vorhandenen Kationen, wie Na, ~K+, Ca und Mg++ In den meisten. Fällen sind die Konzentrationen dieser Kationen zu hoch. Dies gilt insbesondere bei chronischer Urämie. Unter allen Umständen müssen aber die NH4+-Ionen entfernt werden. Die Lösung enthält weiterhin als Anionen Phosphat-, Chlorid-, Sulfat- und Carbonationen, die gegebenenfalls auch in Hydrogenform vorliegen können. Die Konzentration der Anionen hängt von der Konzentration der Kationen ab und ist im allgemeinen zu hoch.
Zur Entfernung der Kationen wird die zu reinigende Flüssigkeit in einer Verfahrensstufe K über ein Gemisch von stark- und schwachsauren Kationenaustauschern und über Molekularsiebe geleitet.
Bei der Verfahrensstufe K wird die nach der Passage der Stufe T anfallende Flüssigkeit noch über Molekularsiebe und lonenaustauscher" geleitet. Als Molekularsiebe kommen für Ammoniumionen spezifische Molekularsiebe der Korngrößen 0,3 bis 2 mm und der Austauschkapazität 2,5 bis 7,5 mEqu pro g zur Anwendung / s. DE-OS 2 512 212; und R.M.
Barrer, Zeolites and Clay-Materials as Sorbents and Molecular Sieves, Academic-Press London, New York, San Francicso 19787. Als schwachsaure Kationenaustauscher fungieren organische Polymere mit austauschaktiven Gruppen der Kap-azität#2,1 bis 3,5 mEqu pro ml Schüttvolumen bei einem pK-Wert von 5,6 bis 6,-5, vorzugsweise 6,1, und einer Korngröße von ca. 0,2 bis 2,0 mm, vorzugsweise 0,3 bis 1,2 mm, als starks aure Kationenaustaucher fungieren organische Polymere mit austauschaktiven Gruppen der Kapazität 1,6 bis 2,5 mEqu pro ml Schüttvolumen und der Konrgröße 0,2 bis 2,0 mm, vorzugsweise 0,3 bis 1,2 mm Nach den Vorschriften der Hersteller werden diese Ionenaustauscher zum Teil in die Natrium- Kalium-, Calcium- und/oder Magnesiumform überführt. Dies kann auf mehreren Wegen geschehen. Beispielsweise kann man Proben der Ionenaustauscher mit Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzlösungen, wie vom Hersteller angegeben, behandeln und die erhaltenen Ionenaustauscher in den jeweiligen kationischen Formen in einer Säule mit vorbestimmten Mengenverhältnissen übereinanderschichten. Man kann jedoch auch die erhaltenen Ionenaustauscher in Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumform in bestimmten Gewichtsprozenten miteinander vermischen und das Gemisch dann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwenden. Eine andere Möglichkei-t besteht darin, daß man eine Lösung herstellt, die Natrium-, Kalium-, Calcium-und/oder Magnesiumsalze im Gemisch enthält, und diese Lösung zur Behandlung der Ionenaustauscher verwendet. Man erhält dann Ionenaustauscher, in denen Natrium-, Kalium-, Calcium- und/oder Magnesiumförmen gleichzeitig vorliegen.
Bei der Verfahrensstufe A wird die gestörte Bilanz der als Anionen vorliegenden Substanzen wiederhergestellt, d.h. im allgemeinen müssen die oben erwähnten Anionen aus der zu reinigenden Flüssigkeit entfernt werden. Als Anionenaustauscher werden organische Polymere mit primären, sekundären und tertiären Aminogruppen in der neutralen Form mit einer Totalaustauschkapazität von 1,4 bis 2,0 mEqu pro ml Schüttvolumen, vorzugsweise 1,7 mEqu/ml.der Körnung 0,2 bis 2,0 mm, eingesetzt. Bei der Behandlung mit den Anionenaustauschern werden alle mehrwertigen Anionen gebunden, insbesondere Phpsphat-, Hydrogencadxmat-, Sulfat- und gegebenenfalls Chloridionen entfernt.
Erfindungsgemäß kann der pH-Wert nach bzw. vor den einzelnen Verfahrensstufen gemessen und gegebenenfalls durch physiologisch annehmbare Verbindungen auf den physiologischen Bereich eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert gleich bei der Durchführung der Verfahrensstufe Å den physiologischen Bedingungen angepaßt. Er liegt bevorzugt im Bereich von7,0 bis 7,8 bevorzugt im Bereich von 7,2 bis 7,4.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene behandelte Flüssigkeit wird einer Wiederverwendung zugeführt, was im Falle der Hämofiltration und der Plasmaseparation über eine als Sterilfilter wirkende Membran, vorzugsweise eine in der ersten Verfahrensstufe bereits benutzte gleichartige Membran, geschieht, um bei der Rückgabe der entgifteten Flüssigkeit in den Blutkreislauf Sterilität bzw.
Pyrogenfreiheit zu garantieren. Im Falle der Peritonealdialyse muß das Peritonealdialysat ebenfalls über eine geeignete Membran bzw. ein geeignetes Sterilfilter in den Dialysekreislauf zurückgeführt werden. Bei der Hämodialyse ist dies nicht unbedingt erforderlich.
Um die Sterilität bzw. Pyrogenfreiheit zu garantieren, wird das Regenerat im Falle der Hämofiltration und der Plasmaseparation über eine als Sterilfilter fungierende Membran, vorzugsweise eine in der ersten Stufe bereits benutzte gleichartige Membran, dem externen Blutkreislauf zurückgegeben. Im Falle der. Peritonealdialyse muß das Peritonealdialysat ebenfalls über eine geeignete Membran bzw.
ein geeignetes Sterilfilter in den Dialysekreislauf zurUckgegeben werden. Bei der Hämodialyse ist dies nicht unbedingt erforderlich.
In den beigefügten Zeichnungen wird die Erfindung näher erläutert. Es zeigen: Figur 1 eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Wie aus der Figur 1 erkennbar istt besteht die Stufe T aus einer Schicht aus einem Adsorbens, vorzugsweise Aktivkoh- le, und einer Schicht aus #einem-Adsorben#s#, das mit Urease belegt ist, vorzugsweise auch mit Urease belegte Aktivkohle. Der Volumenanteil der-S-chicht T am Gesamtsystem liegt zwischen 5 und 25, vorzugsweise 9 und 18, Vol.-%, wobei der Volumenanteil an Adsorbens zwischen 5 und 15, vorzugsweise 6 und 12 VoI.-%, und der an Adsorbens, das mit Aktivkohle belegt ist, zwischen 0 und 10, vorzugsweise 3 und 6, Vol.-% liegt.
Bei der in der Figur dargestellte#n Stufe K werden zwei verschiedene Schichten an Kationenaustauscher-und eine Schicht an Molekularsieb verwendet.
Der Gesamtvolumenanteil der Schicht K beträgt 15 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Vol.-%. Der Gesamtanteil an den Molekularsieben mit Ionenaustauschereigenschaften beträgt zwischen 20 und 50 Vol.-%.
Das Gemisch aus Kationenaustauscher enthält seinerseits 2 bis 8 Vol.-% in der Na+-Form, 2 bis 8 Vol.-% in der Form, 0 bis 6 Vol.-% in -der Ca -Form, O bis 6 Vol.-% in der Mg++ Form und der Rest jeweils in H -Form , wobei die einzelnen Formen als Schichten oder als Mischung vorliegen können. Bei der in Figur 1 dargestellten Ausführungsform wird ein Gemisch aus Kationenaustauscher verwendet, + + r ++ welches mit Na , K+, Ca vorbelegt ist, und dann. wird Kationenaustauscher in der Mg Form verwendet. Der Volumenanteil am Gesamtsystem des Anionenaustauscherharzes beträgt 10 bis 60 Vol.-%, bevorzugt 15 bis 50 Vol.-%.
In Figur 1 sind die-Verfahren, die in den einzelnen Stufen ablaufen, schematisch dargestellt. In der Stufe T erfolgt eine Adsorption von Kreatinin, Harnsäure, Mittelmolekülen und anderen N-haltigen Metaboliten, wie Aminosäuren. Weiterhin wird der Harnstoff in Ammoniak-und C02 bevorzugt bei einem pH-Wert von 8,5 bis 8,8 gespalten. Bei der Stufe K erfolgt die Bilanzierung einwertiger Kationen durch Adsorption/Desorption und die vollständige Umwandlung von NH3 in NH4. Bei der Stufe K findet eine Bilanzierung zweiwertiger Kationen an- den Kationenaustauschern statt, und an den Molekularsieben werden die Ammoniumionen (bevorzugt bei einem pH-Wert von 5,0 bis 6,0) gebunden. Bei der Stufe A erfolgt eine Bilanzierung der Anionen durch Adsorption und/oder Desorption, und gleichzeitig wird der pH-Wert auf den physiologisch annehmbaren Bereich von 7,0 bis 7,8, vorzugsweise 7,2 bis 7,4, eingestellt.
In der Figur 2 ist die erfindungsgemäße Vorrichtung schematisch dargestellt. anhand der beigefügten Figur 2 wird die erfindungsgemäße Vorrichtung näher erläutert. Die Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens besteht aus einem Behälter 4 mit starrer oder flexibler-Begrenzung. Der Behälter 4 kann in Form einer chromatographischen Säule oder speziell geformter Kartuschen ausgebildet sein. Er kann auch als flexibler Schlauch vorliegen, der um den menschlichen Körper befestigt wird. Hinsichtlich des Behälters 4 gibt es keinerlei Beschränkungen, und alle üblichen Vorrichtungen, die geeignet sind, die verschiedenen Adsorbermaterialien aufzunehmen, sind als Behälter 4 geeignet. Der Behälter 4 dient zur Aufnahme von speziell vorbehandelten und eventuell tçilweise mit Urease belegten Adsorbentien, vorzugsweise Aktivkohlen, die bei der Stufe T verwendet werden, für die Aufnahme von Kationenaustauschern und Molekularsieben, die bei der Stufe K verwendet werden, sowie für die Aufnahme von in Anionenaustauscher überführbaren Neutralharzen (A). In dem Behälter ist in der Verfahrensstufe K eine für C02 durchlässige Membran 5 angebracht, die im einfachsten Fall ein Stück der Wandung des Behälters 4 ausmacht. Vorzugsweise ist jedoch eine CO2-Falle vorgesehen, in der diese Membran angebracht ist. Am Auslaß des Behälters 4 befindet sich ein Sterilfilter 6, durch das das Regenerat vor Verlassen der Regenerationseinheit geleitet wird. Die Vorrichtung:umfaßt weiterhin eine pH-Meß- stelle 8, über die Pumpen 3, ein oder mehrere Ventile 7 gesteuert werden können. Bei Uber- oder Únterschreiten eines vorgegebenen pH-Bereichs (vorzugsweise pH 7,2 bis 7,4) können sowohl das Ventil 7 als auch die Säuleneinlaßpumpe 3 geschlossen werden und damit der Regenerationsvorgang unterbrochen werden. Die weiteren Ab- und Zuleitungen zu und von der erfindungsgemäßen Vorrichtung sowie die eingebauten Detektoren 2, Pumpen 3 und insbesondere die für die primäre Blutentgiftung verwendeten Module 1 sind handelsübliche Vorrichtungen zur Hämodialyse, Hämofiltration und Plasmapherese (durch Membran- oder zentrifugationstechniken), die stark vereinfacht und vereinheitlichend dargestellt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß das Regenerat nach Passieren des Behälters für den Fall, daß es in den Blutstrom des Patienten zurückgeführt werden soll, die Membran des Moduls 1 erneut, wenn auch in umgekehrter Richtung, passieren muß. Dadurch gewinnt das Behandlungsverfahren für den Patienten zusätzlich an Sicherheit. Der Behälter 4 kann grundsätzlich auch von unten nach oben durchströmt werden, wobei jedoch die Reihenfolge der einzelnen Komponenten geändert werden' müßte.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Kit zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bestehend aus einem Behälter, vorzugsweise einer Säule oder einem Schlauch, wie oben beschrieben, der mit KationenaustauschenX Molekularsieben und Anionenaustauschern gefüllt ist, wobei die Kationenaustauscher, Molekularsiebe sowie Anionenaustauscher in den vorher beschriebenen Volumenprozenten vorliegen. In dem Behälter ist, wie oben beschrieben, eine für C02 durchlässige Membran angebracht.
Der mit den verschiedenen Adsorbentien gefüllte Behälter wird in der vorliegenden Anmeldung als Regenerationseinheit bezeichnet. Das Kit umfaßt zusätzlich zu dem Behälter 4 einen weiteren Behälter 9 (vorzugsweise ein Fläschchen), in dem sich die Salze für die Vorbelegung der Adsorbentien mit den zuvor angegebenen Kationen in den genannten Kon- zentrationen befinden. Zur Inbetriebnahme des Kits gibt man zu dem Behälter mit'den Salzen eine vorbestimmte Menge an sterilem Wasser und läßt dann die erhaltene Lösung über die Adsorbenüien-in den Behälter 4 fließen. Das Kit kann zusätzlich noch einen Behälter mit Ureaselösung oder vorzugsweise in gefriergetrockneter Form enthalten. Zu dieser Urease fügt man Wasser vorzugsweise vom pH 7 und gibt diese Lösung in den Behålter, der als erste Schicht z. B.
Aktivkohle enthält.
Das erfindungsgemäße Kit ist besonders für eine Vorbehandlung der im trockenen Zustand oder feucht jedoch enzymfrei gelagerten Regenerationseinheit geeignet.
Das erfindungsgemäße Regenerationssystem ist sehr vorteilhaft bezüglich einer enormen Reduzierung des Dialysat-bzw. Hämofiltratvolumens, einer Miniaturisierung der gesamten Anlage, Vereinfachung der Bedienungs- und Überwachungselemente und nicht zuletzt auch wegen der erhöhten Wirtschaftlichkeit durch Wegfall einer Wasseraufbereitungsanlage bei der Hämodialyse und durch Wegfall der Substitutions flüssigkeiten.
Die folgenden Be-ispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 On line"-Regeneration von 20-l Hämofiltrat eines Nierenpatienten 20 1 Hämofiltrat, die bei der Hämofiltration von Blut eines# Nierenpatienten durch einen Hämofiltrator 1 (Fig. 2) erhalten werden und welche die urämischen Toxine enthalten, werden nach dem erfindungsgemäßen' Verfahren gereinigt.
Das auf 370C temperierte Hämofiltrat wird durch die Verfahrensstufe I geleitet, in der sich 100 g präparierte Aktivkohle mit einer Korngröße von 0,5 bis 1,0 mm auf Kokosnußschalenbasis mit einer BET-2 Oberfläche von ca. 1100 bis 1300 m befinden. Durch diese Aktivkohle werden Feinteile und Verunreinigungen entfernt.
In der Stufe I befinden sich weiterhin 40 g derselben Aktivkohle, auf die #200 mg des Enzyms Urease (Aktivität 50 U/mg) aufgebracht worden sind.
Nach Durchgang durch die Stufe I wird. das Hämofiltrat durch die Verfahrensstufe K geleitet. Diese Stufe besteht aus einem Gemisch von 300 bis 600 ml Schüttvolumen (vorzugsweise 500 ml) eines schwach sauren .Kationenaustauscherharzes (Korngröße 0,3 bis 1,2 mm) mit einem pK-Wert von ca. 6 und einer Kapazität von 3,5 val/l, 20 bis 30 ml Schüttvolumen eines stark sauren Kationenaustauschers mit einer Kapazität von 1,8 bis 2,5 val/l, vorzugsweise 2,1 val/l, in der Calciumform, der gleichen Menge in der Magnesiumform, der gleichen- Menge in der Kaliumform und der gleichen Menge in der Natriumform. Uber diesem Gemisch wird 750 bis'900 ml S-chüttvolumen, -vorzugsweise 800 ml, eines ammoniumionenspezfischen Molekularsieb-Zeoliths (zum Beispiel Clinoptilolit) der Korngröße 0,8 bis 2 mm und der Austauschkapazität 2,5 mEqu./g angeordnet. Es können auch ents#prechend weniger eines Zeoliths mit höherer Austauschkapazität (bis 7,0 mEqu./g sind-bekannt) benutzt werden.
Anschließend wird das Hämofiltrat durch die Verfahrensstufe A geleitet. Diese Stufe besteht aus 400 bis 500 ml Schüttvolumen eines gemischt schwach und stark basischen Anionenaustauschers mit der Kapazität 2,4 bis 3,0 rnEqu./ml, der mit Natriumhydrogencarbonat zum Teil in die Hydrogencarbonatform und mit Natriumchlorid zum Teil in die Chloridform gebra#cht wird. Das "on line" über die drei Verfahrensstufen T, K und A geleitete Regenerat wird analysiert.
Die Gehalte der Ionen und organischen Substanzen werden damit in die Bereiche, die in den Ansprüchen genannt sind, gebracht.
Beispiel 2 Regeneration von 20 1 Hämofiltrat im geschlossenen Kreislauf Frisches Hämofiltrat eines Nierenpatienten wird in einen geschlossenen Kreislauf während 4 bis 5 Stunden über die Verfahrensstufen T, K und A gepumpt.
Die Verfahrensstufe T besteht wiederum aus den in Beispiel 1 genannten Aktivkohlen.
Die Verfahrensstufe K besteht aus einem Gemsich von 250 bis 350 ml, vorzugsweise 300 ml, schwach saurem Ionenaustauscherharz (vorzugsweise 30 bis 50 mesh Korngröße) mit dem pK-Wert 5,6 bis -6,5, vorzugsweise 6,1, und der Kapazität 2,1 bis 3,5"mEqu./ml; 45 bis 55 ml eines stark sauren Ionenaustauschers, zweckmäßigerweise in der Korngröße 0,4 bis 1,2 mm und der Kapazität 1,6 bis 2,1 mEqu./ml, vorzugsweise 1,9#mEgu./ml, in der Calciumform; 40 bis 50 ml eines stark. sauren Ionenaustauscherharzes, zweckmäßigerweise der Korngröße 0,4 bis 1,2 mm, und mit der Austauschkapazität 1,6 bis 2,1 mEqu./ml in der Natriumform; 65 bis 85 ml eines stark sauren Ionenaustauschers, bevorzugt in der Korngröße 0,4 bis 1,2 mm und mit der Kapazität 1,6 bis 2,1 mE#u./ml in der Kaliumform; und 450 bis 600 ml eine#s Molekularsiebaustauschers, der bevorzugt Ammoniumionen bindet, mi#t bevorzugt 2,5 mEqu./g Kapazität.
Die Verfahrensstufe A besteht aus 420 bis 550 ml, bevorzugt 470 ml, eines schwach basischen An#ionenaustauscherharzes, das sekundäre und tertiäre Amine enthält und in der Hydroxidform (Lieferform) eingesetzt. wird.
Beispiel 3 Regeneration von Hämofiltrat eines Nierenpatienten Die Verfahrensstufe T hat dieselbe Zusammensetzung wie die des Beispiels 2.
Die Verfahrensstufe K setzt sich zusammen aus: 180 bis 250 ml, bevorzugt 210 ml, eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes mit dem pK-Wert 5,6 bis 6,5, vorzugsweise 6,1, der bevorzugten Korngröße 0,4 bis 1,2 mm und der Austauschkapazität 2,1 bis 3,5 mEqu./ml in der Protonenform; 600 bis 800 ml, bevorzugt 750ml, Schüttvolumen eines Molekularsiebaustauschers mit der Kapazität von ca 2,5 mEqu.
/g für Ammioniumionen und einer Mischung aus 90 bis 110 ml eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes in der Natriumform, 70 bis 85 ml eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes in der Magnesiumform, 70 bis 85 ml eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes in der Calciumform und 45 bis 60 ml eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes in der Kaliumform.
Bei den letzten vier schwach sauren Ionenaustauschern handelt es sich wieder um solche mit einer Austauschkapazität von 2,1 bis 3,5 mEqu./ml und dem pK-Wert von ca. 5,6 bis 6,5, bevorzugt 6,1.
Die Verfahrensstufe A wird bevorzugt wieder von ca. 450 bis 550 ml eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes gebildet, das zum Teil in der Hydrogencarbonatform(Lieferform) und zum Teil in der Hydn#idform#vorliegt, mit primären und sekundären Aminen als neutrale Austauschgruppen und der Totalaustauschkapazität von 1,4 bis 2,0 m#qu./ml, bevorzugt 1,7 mEqu./ml.

Claims

Verfahren und Vorrichtung zur Entgiftung und Regenerat tion von Blut, Blutbestandteilen und bei der Blutreinigung anfallenden Lösungen sowie Kit für die Durchführung des Verfahrens P A T E N T A N S P R U C H E 1. Verfahren zur Entgiftung und Regeneration von Blut, Blutbestandteile#n und bei der Blutreinigung anfallenden Lösungen, dadurch g e ke n n z e i c h n e t , daß (1) in einer ersten verfahrensstufe T N-haltige und/ oder aromatische Toxine entfernt werden und gegebenenfalls Harnstoff in Ammoniumhydrogencarbonat gespalten wird, (2) in einer Verfahrensstufe K die gestörte Bilanz der als Kationen vorliegenden Substanzen in den zu regenerierenden Lösungen wiederhergestellt wird, (3) in einer Verfahrensstufe A die gestörte Bilanz der als Anionen vorliegenden Substanzen wiederhergestellt und gleichzeitig der pH-Wert den physiologischen Erfordernissen angeglichen wird und (4) das erhaltene Regenerat in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt wird oder erneut zur Entgiftung und Regeneration zur Verfügung steht.
2. ' Verfahren#nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c hne t , daß man als bei der Blutreinigung anfallende Lösungen, das bei der Hämodialyse, der Peritonealdialyse oder Intestinaldialyseerhaltene Dialysat, das bei der Hämofiltration oder Membranplasmapherese gewonnene Filtrat verwendet oder die bei mehreren solchen miteinander kombinierten Verfahren anfallenden Lösungen verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man bei der Verfahrensstufe T die zu reinigende Flüssigkeit über vorbehandelte Aktivkohle leitet, deren Volumenanteil am Gesamtsystem zwischen 6 und 12% beträgt, und anschließend gegebenenfalls über mit Urease belegte Aktivkohle leitet, deren Volumenanteil am Gesamtsystem zwischen 3 und 6% beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß in der Verfahrensstufe K die gestörte Bilanz der als Kationen vorliegenden Substanzen wieder eingestellt wird, indem man die zu behandelnde Flüssigkeit mit einem Gemisch von stark- und schwachsauren Kationenaustauschern, deren Gesamtanteil zwischen 20 und 40 Vol.-% liegt, und mit Molekularsieben mit Ionenaustauschereigenschaften behandelt, deren Gesamtanteil zwischen 20 und 50 Vol.-% beträgt.
5. Verfahren nach.#Anspruch 4, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß das Gemisch der Kationenaustauscher seinerseits zu 2 bis 8 Vol. -% in der Na+-Form, zu 2 bis 8 Vol.-% in der K+-Form, zu 0 bis 6 Vol.-t in der Ca2+-Form, zu 0 bis 6 Vol.-% in der #Mg2+-Form und der Rest jeweils in der H -Form vorliegt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man bei der Verfahrensstufe A die gestörte Bilanz der als Anionen vorliegenden Substanzen wieder einstellt, indem man die zu behandelnde Flüssigkeit mit einem Anionenaustauscherharz mit neutralen Gruppen behandelt, dessen Volumenanteil am Gesamtsystem zwischen 15 und 50% umfaßt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man Gemische aus Ionenaustauschern in den -verschiedenen Formen und/oder aus Molekularsieben verwendet oder daß man jeweils getrennte Schichten aus den Harzen in den einzelnen Formen und/oder aus den Molekularsieben verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der pH-Wert des Regenerats im physiologisch erforderlichen Bereich von 7,0 bis 7,8, vorzugsweise 7,2 bis 7,4, gebracht wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche~1 bis 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Behandlung so durchgeführt wird, daß das Regenerat einen den physiologischen Erfordernissen entsprechenden Elektrolytgehalt aufweist, so daß beim Erwachsenen der Natriumgehalt 115 bis 165 mval/l, vorzugsweise 130 bis 150 mval/l, der Kaliumgehalt 2,0 bis 6,5#mval/l, vorzugsweise 3,1 bis 5,0 mval/l, der Calciumgehalt 3,0 bis 6,8 mval/l, vorzugsweise 4,0 bis 5,8 mval/l, der Magnesiumgehalt 1,0 bis 3,0 mval/l, vorzugsweise 1,2 bis 2,0 mval/l, der Chloridgehalt 85 bis 120 mval/l, vorzugsweise 95 bis 107 mval/l, der Phosphatgehalt (anorganisch) 0 bis 6,0 mg/dl, vorzugsweise 2,0 bis 4,8 mg/dl, der Sulfatgehalt (anorganisch) 0,20 bis 1,20 mval/l und vorzugsweise weniger als 0,70 mval/l ist, die Hydrogencarbonatkonzentration 20 bis 30 mvall beträgt, der Kreatiningehalt kleiner als 5,0 mg/dl, vorzugsweise kleiner als 2,5 mg/dl, der Harnsäuregehalt kleiner als 5 mg/dl, vorzugsweise kleiner als 2,5 mg/dl, ist, der Harnstoff-Stickstoffgehalt auf mindestens 60% des Ausgangswerts und die Konzentration der Mittelmoleküle auf mindestens 50% des Ausgangswerts reduziert werden, die Konzentration des Armrmiak weniger als 1,8 itg/l ist.
10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Behälter (4) für die Adsorbentien der Verfahrensstufe T, der Kationenaustauscher, Molekularsiebe sowie Anionenauståuscher mit starrer oder flexibler Begrenzung, eine für C02 durchlässige Membran (5) in der Verfahrensstufe K, einen Sterilfilter (6) am Auslaß der Regenerationseinheit und eine pH-Meßstelle (8) vor der Rückführung des Regenerats zu einem weiteren Blutentgiftungszyklus.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9, g e k e n n -z e i c h n e t durch ein Ventil (7) und eine Pumpe (3), die durch die pH-Meßstelle (8) reguliert werden.
12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, g e -k e n n z e i c h -n e t weiterhin durch einen Blutleckdetektor (2), eine#Entgiftungs- oder Blutreinigungsvorrichtung (1) sowie übliche Zuleitungen etc.
13. Kit zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, g e k e n n z e i c h n e t durch eine Regenerationseinheit aus einem Behälter (4), der mit Aktivkohle, Kationenaustauschergemisch, Molekularsieb und Neutralharz gefüllt ist, sowie einen Behälter (9), der mit einer Lösung gefüllt ist, die 6000 bis 10000 Einheiten Urease sowie Anionen und Kationen in Konzentrationen enthält, welche zur gewünschten partiellen Vorbelegung der Adsorbentien führen.
14. Kit nach Anspruch 3, g e k e n n z e i c h n e t durch die Regenerationseinheit nach Anspruch 11 sowie einen Behälter, der gefriergetrocknete Urease sowie die erforderlichen Anionen und Kationen in fester Form enthält.