DE3004990A1 - Entgiftung von blut und blutkompartimenten - Google Patents

Description

• Entgiftung von Blut und Blutkompartimenten
• Erfindungsgegenstand ist die in den Patentansprüchen 1 bis 7 definierte Vorrichtung.
• Zur Entgiftung des Blutes bei Versagen der Niere, der Leber oder bei akuten Vergiftungen werden häufig Membranen verwendet. Je nach Verfahren unterscheidet man dabei zwischen beispielsweise Hämodialyse, Hämofiltration oder Plasmapherese (Plasmaseparation). In allen Fällen verlangt man von der Membran eine scharfe Trenngrenze, d.h. sie soll Moleküle bis zu einer bestimmten Größe hindurchlassen, alle übrigen aber zurückhalten. Beispielsweise soll eine Hämofiltrationsmembran möglichst alle Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von ca. 40 Tausend hindurchlassen, dagegen das Protein Albumin mit einem Molekulargewicht von ca. 46 Tausend und alle größeren Moleküle vollständig zurückhalten.
• Bei der Plasmapherese (auch Plasmaseparation genannt) soll wiederum nur das Plasma die Membran passieren, während alle Blutkorpuskeln zurückgehalten werden müssen.
• Alle Membrandetoxikationsprozesse haben ein gemeinsames Problem: Blut erkennt die Membran als körperfremde Oberfläche Proteine werden an der Oberfläche adsorbiert, Thrombozyten und andere Blutkorpuskeln adherieren daran. Es bildet sich einerseits eine Sekundärmembran, d.h. die Trenngrenze der Membran verschiebt sich zu niedrigerer Molekülgröße; andererseits wird mit dem Adsorptions- und Adhäsionsprozeß die Blutgerinnung stimuliert. Schließlich kommt es durch den Wandkontakt zu Verlusten an Blutkorpuskeln, insbesondere den Thrombozyten, wodurch das Gerinnungspotential des Patienten gestört wird.
• Der Mediziner verhindert die Blutgerinnung,indem er den Patienten vor und während der Detoxikationsbehandlung hochdosiert heparinisiert. Heparin ist eine Substanz, die in der Leber des Körpers gebildet wird und die Gerinnung verhindert.
• Die unphysiologisch hohen Heparinmengen sind nicht nur sehr teuer, sondern für den Patienten auch schädlich. Daneben verhindern sie weder die Bildung der Sekundärmembran noch den Verlust an Thrombozyten.
• Nun ist aus der Patentschrift P 25 59 154.2-41 bekannt, daß Aktivkohle durch Belegung mit Aggregationshemmern, wie z.B.
• Acetylsalicylsäure und anschließendes Einkapseln in eine Kunststoffmembran die Thrombozytenverluste sehr stark reduziert und - wie neuere Untersuchungen zeigten - damit gleichermaßen die Adsorption von Proteinen an dieser Membran reduziert wird. Man kann sich dies so erklären, daß die relativ niedermolekularen Aggregationshemmer durch die Kunststoffmembran hindurchdiffundieren und dadurch auf der Blutseite in einer dünnen Schicht eine therapeutische Konzentration bilden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß Aktivkohle und andere Adsorbentien große Mengen derartiger Aggregationshemmer aufnehmen können und sich dadurch auch als Depot eignen.
• In der erfindungsgemäßren Vorrichtung sind die oben genannten Erkenntnisse in der Weise kombiniert, daß auf der dem Blut abgewandten Seite der Detoxikationsmembran ein Depot an Aggregationshemmern errichtet wird. Dieses Depot könnte vorzugsweise ein Adsorbens wie z.B. Aktivkohle sein, aber auch ein Kunststoff, welcher große Mengen dieses Aggregationshemmers aufnehmen kann, wäre denkbar.
• Dieses Depot wird an der dem Blut abgewandten Seite der Membran durch ein geeignetes Verfahren, wie z.B. Schweißen oder Kleben, fixiert. Das Depot kann nur so dimensioniert werden, daß die theraputische Konzentration des Aggregationshemmers auf der Blutseite der Membran während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten wird, wodurch die Heparinisierung des Patienten minimiert, ja sogar vermieden werden kann. Letzteres ist dann der Fall, wenn auch in den übrigen Kunststoffteilen des extrakorporalen Blutkreislaufs, wie z.B.
• in den Zu- und Ableitungsschläuchen, derartige Depots vorgesehen werden.
• Im Falle der Hämodialyse kann als Depot das auf der dem Blut abgewandten Seite strömende Dialysat genutzt werden. In diesem Fall wird der Aggregationshemmer vorher im Dialysat gelöst.
• Ein zweites Problem bei der Detoxikation liegt darin begründet, daß viele Toxine an Proteine gebunden sind und dadurch nicht oder nur in geringem Umfang aus dem menschlichen Kreislauf entfernt werden können, es sei denn, man trennt das gesamte Blutplasma ab, verwirft es und substituiert es durch Spender-Plasma. Dies ist teuer und für den Patienten risikoreich (Gefahr von Infektionen). Es sind aber Katalysatoren bekannt (Dixon, R.L., Plasmaproteinbinding methotrixate and its displacement by various drugs, F.E.D. Proc. 24, 1965, 5.454), die die Verbindung zwischen Proteinen und Toxinen lockern bzw. aufbrechen und dadurch die anschließende Entgiftung ermöglichen.
• Würde man dem Gesamtblut jedoch den Katalysator zugeben, so wären in vielen Fällen toxische Konzentrationen erforderlich, abgesehen davon, daß das Toxin überall im Blutkreislauf freigesetzt würde, nicht nur - wie gewünscht - ausschließlich an der Membran.
• Bringt man dagegen auch den Katalysator im Depot unter und sorgt dafür, daß er ebenso wie der Aggregationshemmer durch die Membran zur Blutseite hindurch diffundiert und dort in der erforderlichen Konzentration vorhanden ist, so erfolgt das Lösen des Toxins vom Protein an der gewünschten Stelle, und die Menge des in den Blutkreislauf ausgeschwemmten Katalysators ist nur ein Bruchteil von der im anderen Fall notwendigen.
• Acetylsalicylsäure ist als ein solcher Katalysator bekannt.
• In der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Depot untergebracht, erfüllt er bei der Diffusion zur Blutseite der Membran eine mehrfache Funktion: er verhindert den Verlust von Thrombozyten und anderen Blutkorpuskeln, behindert die Bildung von Sekundärmembranen, wirkt als Katalysator für das Lösen des Toxins vom Protein und erlaubt eine wesentlich geringere Hepariniserung des Patienten.
• Aber auch bei Katalysatoren, die nicht ins Blut gelangen dürfen, ist deren Fixierung im Depot möglich. Nur muß dann die Membran so ausgebildet sein, daß das mit dem Toxin beladene Protein bis zum Depot - in diesem Fall vorzugsweise ein Adsorbens - gelangt.
• Die hier beschriebenen Verfahren der Blutentgiftung unter Einsatz von Membranen sind grundsätzlich auch in zwei oder mehreren Stufen denkbar. Es wird dann zunächst ein Blutkompartiment abgetrennt, z.B. Plasma (bei der Plasmapherese) oder Hämofiltrat (bei der Hämofiltration), das im nächsten Schritt - wiederum unter Einsatz einer Membran - entgiftet wird Mit Ausnahme der Tatsache, daß dann keine Blutkorpuskeln mehr vorhanden sind, bleiben alle übrigen Probleme erhalten. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist daher auch für die Entgiftung von Blutkompartimenten geeignet und in den Ansprüchen entsprechend aufgeführt.
• Die Figuren 1, 2, 3 und 4 zeigen Anwendungsbeispiele der erfindungsgemäßen Vorrichtung: in allen Fällen ist der Druck auf der Blutseite P1 höher als auf der dem Blut abgewandten Seite der Membran P2, so daß es aufgrund des vorhandenen transmembranen Drucks stets zu einem transmembranen Flow von der Blutseite zur dem Blut abgewandten Seite kommt.
• In Fig. 1 strömt das Blut 2 an einer plattenförmigen Porenmembran 1 aus Zelluloseacetat entlang. Diese dient der Plasmapherese. Das Adsorbens 3 ist feinkörnige Kohle, die mit Zelluloseacetat an die Rückseite der Membran geklebt wurde. Die Aktivkohleoberfläche ist mit Acetylsalicylsäure 4/5 beladen, die in diesem Fall die erwähnte Mehrfachfunktion ausübt und deshalb sowohl die Bezeichnung 4 für Aggregationshemmer als auch 5 für Katalysator hat.
• In Fig. 2 ist die Membran 1 (sie dient der -Hämofiltration) zweischichtig. Die dem Blut 2 abgewandte Kunststoffschicht 3 ist mit einem Aggregationshemmer 4 und einem Katalysator 5 beladen. Die Membran könnte aber auch das Depot selbst darstellen, wenn dafür ein geeigneter Kunststoff ausgewählt wird.
• Fig. 3 zeigt eine Kapillarmembran 1, die außen mit einem anorganischen Adsorbens 3 ausgerüstet ist. Die Katalysatoren 5 sind hier verschiedene Metallsalze, die unlöslich an der Oberfläche fixiert sind, während der Aggregationshemmer 4 durch die Membran 1 hindurch diffundieren kann. Hier dient die Membran der Entgiftung von Blutplasma, das zuvor an einer anderen Membran von den Blutkorpuskeln durch Plasmapherese abgetrennt wurde.

Claims (7)

1. P A T E N T A N S P RU C H E X Vorrichtung zur Entgiftung von Blut und Blutkompartimenten, bestehend aus einer semipermeablen Membran, an der das Blut bzw.

   Blutkompartiment auf der einen Seite entlangströmt, und an der es aufgrund eines angelegten transmembranen Druckes oder einer angelegten transmembranen Konzentrationsdifferenz zu einem Durchtritt an mit Toxinen beladenen Fluid durch die Poren der Membran kommt, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß auf der dem Blut bzw. dem Blutkompartiment abgekehrten Seite der semipermeablen Membran (1) ein Depot (3) vorgesehen ist, das mindestens einen Aggregationshemmer oder mindestens einen Aggregationshemmer und mindestens einen Katalysator enthält und daß die Membran für mit Toxinen beladenes Fluid der einen Seite und für den Aggregationshemmer und den Katalysator der anderen Seite durch-Iässig ist.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß das Depot (3) für Katalysator (5) und Aggregationshemmer (4) aus einem Adsorbens, vorzugsweise Aktivkohle besteht.
3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß das Depot (3) aus einem Kunststoff mit großer Aufnahmefähigkeit für Aggregationshemmer und für Katalysatoren besteht.
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß im Falle der Hämodialyse die Dialysatflüssigkeit als Depot dient.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der Katalysator (5) aus einer Substand besteht, die die Lockerung bzw. Lösung der zwischen Toxin und Protein bestehenden Bindung begünstigt.
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der Aggregationshemmer (4) aus einer Substanz besteht, die einerseits die Aggregation von Blutkorpuskeln untereinander und deren Adhäsion an der Membran (1) hemmt und andererseits die Neigung der Proteine, an der Membran (1) zu adsorbieren, reduziert.
7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Menge des im Depot (3) untergebrachin Aggregationshemmers (4) so groß ist, daß aufgrund seiner Diffusion durch die Membran (1) auf der dem Blut bzw. Blutkompardnent (2) zugewandten Seite stets eine therapeutische Konzentration aufrecht erhalten wird.