-
Beschreibung
-
Die Erfindung beschäftigt sich mit einem Verfahren und einer Vorrichtung
zum Abtrennen von Blutplasma von gesundem Blut, d.h. menschlichem oder tierischem
Blut, und zwar insbesondere mit einem Verfahren und einer Vorrichtung, die mit relativ
niedrigem Druck arbeiten.
-
Bis vor kurzem wurde die Trennung von Plasma von gesundem Blut, um
beispielsweise das Plasma aus einem Spender auf einen Dritten zu übertragen oder
das Blut einer gesonderten Behandlung zu unterziehen, dadurch ausgeführt, daß das
gesunde Blut extrahiert und zur Abtrennung des Plasmas zentrifugiert wurde. Derartige
Verfahren sind nicht nur zeitraubend und beschwerlich, sondern erfordern auch relativ
umfangreiche manuelle und mechanische Behandlung sowie eine aufwendige Ausrüstung.
-
Kürzlich wurden Untersuchungen mit Verfahren ausgeführt, bei denen
das Plasma "on-line" mit einer Membran abgetrennt wurde. Bei dieser Trennart wird
das Blut durch die "on-line"-Trennausrüstung geführt und sofort dem Spender wieder
zugeführt, wobei das Plasma abgetrennt und im Falle eines Spenders gesammelt und
bevorratet oder alternativ bfsi einem Patienten behandelt wird, entweder durch Sorption
eines zu entfernenden, gelösten Stoffes, und danach zum Patienten zurückgeführt
wird.
-
Abgesehen davon, daß dieses Verfahren viel einfacher als die Plasma-Trennung
durch Zentrifugalkräfte im Einblick auf die manuelle und mechanische Behandlung
des Blutes und den geringeren Aufwand ist, hat dieses Verfahren
bei
der Behandlung des Plasmas gegenüber der konventionellen Behandlung der Ausscheidung
gelöster Stoffe Vorteile, wobei Behandlungsmittel in direktem Kontakt mit dem gesunden
Blut kommen, und wobei vor allem in vielen Bällen die abzuscheidenden gelösten Stoffe
in dem Plasma konzentriert sind, so daß das Verfahren ein sehr schneller und einfacher
Weg zum Reinigen des Blutes ist. Das geeignetste Behandlungsmittel kann für die
jeweils gewünschte spezielle Behandlung ausgewählt und verwendet werden, ohne daß
der Einfluß des Behandlungsmittels auf die Blutzellen berücksichtigt werden müßte,
weil eine Wechselwirkung zwischen Blutzellen und Behandlungsmittel ausgeschlossen
ist. Darüber hinaus können mehrere Arten von Behandlungsmitteln verwendet werden,
und das Behandlungsmittel kann leicht vom Plasma abfiltriert werden, ehe es wieder
dem Patienten zugeführt wird, so daß sich eine Behandlungsmethode ergibt, die in
einer großen Vielzahl von Anwendungsfällen sehr sicher ist.
-
Die US-Patentschrift 3,705,100 (Blatt et al.) beschreibt ein Verfahren
zur Plasma-Trennung sowie eine zu dessen Ausführung geeignete Vorrichtung. Die in
einer Anordnung enthaltene Membran hat Porengrößen von 0,1 bis 0,8 Micron, und das
Blut wird über die Membranfläche mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 bis 50
Fuß pro Minute geführt, während ein Druckdifferential über die Membran von 1 bis
15 psi aufrechterhalten wird. Dieses Verfahren und diese Vorrichtung sollen das
Plasma vom gesunden Blut wirksam trennen können.
-
Ein ähnliches Verfahren ist im Band XXIV der Transactions American
Society Artificial Internal Organs 246, 1978, von K. Ou F i et al unter der Überschrift
"An Efficient r Specific and Blood Compatible Sorbent System for Hepatic
Assist"
beschrieben, bei dem ein Cellu r -Acetat-Filter zum Trennen des Plasmas vom gesunden
Blut verwendet wird, das durch hohle Fasermembrane mit einer Geschwindigkeit von
100 ml/Min. und bei Druckdifferenzen über der Membran von 60, 100 und 137 mm Hg.
strömt, wobei die Abtrennung bei diesen Drücken 37 + 2 ml/Min., 34 + 2 ml/Min. bzw.
-
32 - 2 ml/Min. betrug.
-
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Abtrennen
von Blutplasma aus gesundem Blut, d.h. von einem Gesunden und/oder Kranken oder
von einem Tier zu schaffen, das einen höheren Wirkungsgrad als das bekannte Verfahren
hat, und das dennoch mit einem niedrigeren über die Membran wirkenden Druck arbeitet
als die bekannten Verfahren. Weiter soll die Erfindung eine Vorrichtung zur Ausführung
dieses Verfahrens schaffen.
-
Es hat sich nämlich ergeben, daß im Gegensatz zu den Erwartungen eine
Erniedrigung des über der Membran herrschenden Druckdifferentials auf 10 mm Hg.
herunter die Filtrationsgeschwindigkeit des Plasmas erhöht. Demzufolge wird erfindungsgemäß
ein Strom gesunden Bluts über eine Seite der Filtermembraneinrichtung gerichtet,
die aus einem zum Abtrennen von Plasma von gesundem Blut geeigneten Material besteht
und eine Porengröße von 0,1 bis 0,6 Micron aufweist, wobei die Strömung mit einer
Strömungsgeschwindigkeit von 5 bis 1500 cm/Min. und mit ein Mächtigkeit stattfindet,
die ausreicht, um das Plasma von der Blutströmung abzutrennen, während gleichzeitig
eine Druckdifferenz über der Membran im Bereich von gerade unterhalb 50 mm Hg. bis
etwa 10 mm Hg. erzeugt wird, um das Plasma durch die Membran zu zwingen und das
von der Membran abgetrennte Plasma aufzusammeln.
-
Vorzugsweise wird der Druck in einem Bereich von etwa
40
bis etwa 20 mm Hg. gehalten.
-
Dies unterscheidet sich wesentlich von der üblichen Ultra-Filtration,
in deren Rahmen üblicherweise angenommen wird, daß die Filtrationsgeschwindigkeit
mit der Erhöhung des über der Membran herrschenden Druckes zunimmt. Die vorliegende
Erfindung demonstriert dagegen, daß die üblichen Überlegungen auf die Filtration
von Plasma aus gesundem Blut nicht anwendbar sind, möglicherweise aufgrund der komplexen
Mischung der Partikel im Blut.
-
Es wurde ferner gefunden, daß ein weiterer Vorteil bei der Plasma-Trennung
dann erhalten werden kann, wenn sie bei derartig niedrigen Membrandrücken ausgeführt
wird.
-
Das Plasma ist ein extrem komplexes Fluid, das viele gelöste Stoffe
enthält, deren Molekel unterschiedliche Größen haben. Derzeitige Entwicklungen des
Plasma-Filterns werden nicht nur von der filterbaren Plasmamenge her beurteilt,
sondern auch von der Qualität oder Zusammensetzung des Filtrats, für welches ein
Maß die Siebkonstante, nämlich die relativen Mengen der gewünschten Komponenten
des im Filtrat vorhandenen Plasmas verglichen mit den Mengen dieser Komponenten
im Blut, aus welchem das Plasma gefiltert worden ist, darstellt. Beim erfindungsgemäßen
Verfahren hat sich ergeben, daß nicht nur die Plasmamenge, die aus dem gesunden
Blut filtriert werden kann, durch den Betrieb bei niedrigen Membrandrücken erhöht
werden kann, sondern daß außerdem der Siebfaktor für die verschiedenen Plasmakomponentn
gesteigert werden kann.
-
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Ausführung der Plasma-Trennung
aus gesundewm Blut umfaßt eine Filtermembraneinrichtuny aus einem Material, das
zum Abtrennen
von Plasma aus gesundem Blut geeignet ist und eine
Porengröße von 0,1 bis 0,6 Micron hat, sowie eine Vorrichtung, mit deren Hilfe eine
Blutströmung über eine Fläche der Membran mit einer Strömungsgeschwindigkeit von
5 bis 1500 cm/Min. und mit einer Tiefe gerichtet werden kann, die zum Abtrennen
von Plasma aus der Blutströmung ausreicht, schließlich eine Druckquelle, die ein
Druckdifferential über der Membran im Bereich von gerade unter 50 mm Hg. bis etwa
10 mm Hg. derart aufbaut, daß das Plasma durch die Membran gezwungen wird, sowie
eine Vorrichtung, die das Aufsammeln des durch die Membran separierten Plasma gestattet.
Die Membraneinrichtung kann eine Film-Membran oder eine Hohlfaser-Membran von beispielsweise
Cellulose-Acetat sein.
-
Weitere mit der Erfindung erreichbare Ziele und Vorteile gehen aus
der nachfolgenden genaueren Beschreibung an Hand der beigefügten Zeichnungen hervor.
Es zeigen: Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Abtrennvorrichtung für Blutplasma
aus gesundem Blut, welche das Aufsammeln und entweder Behandeln oder Rückführen
in den Patienten erlaubt, nachdem gefiltert worden ist, oder das seine Weiterförderung
in einen Vorratsbehälter zur anschließenden Verwendung gestattet; und Fig. 2 eine
grafische Darstellung für den Verlauf des Membrandruckes gegen die Plasma-Filtrationsgeschwindigkeit
gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.
-
Figur 1 zeigt schematisch eine Vorrichtung zur Ausführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Die Vorrichtung umfaßt eine Einlaßblutpumpe 10 mit einem Einlaßrohr
11, das von einem Patienten oder einem Spender kommt, wobei ein Rohr 12 sich vom
Auslaß der Pumpe durch eine Blasenfalle 12a
zum Ein aß eines Plasmafilters
13 erstreckt. Vom Abstronende de; Plasmafilters 13 erstreckt sich eine weitere Leitung
14 zu einer weiteren Blasenfalle 15, und eine Leitung 16 erstreckt sich von jener
letztgenannten Blasenfalle zurück zum Patienten. Von der Filtratseite des Filters
13 ausgehend erstreckt sich eine Leitung 17 zum Plasmabehälter 18, dessen Auslaßleitung
mit einer Plasmapumpe 19 verbunden ist, deren Auslaß mit einem Dreiwegeventil 20
verbunden ist. Von einem Auslaß des Dreiwegeventils 20 führt eine Leitung 23 zu
einem Sammelbehälter für Pla ma zu dessen Weiterverwendung oder zu einem anderen
Teil der Vorrichtung zur Behandlung des Plasmas.
-
Der andere Auslaß des Dreiwegeventils 20 ist mit einer Behandlungsvorrichtung
wie etwa einer Absorberpatrone 21 verbunden, deren Auslaß wiederum mit einem Partikelfilter
22 und danach mit der weiteren Blasenfalle 15 verbunden ist.
-
Diese Anordnung kann modifiziert werden. Beispielsweise kann der Plasmabehälter
18 in das Plasmafilter 13 integriert werden. Der Plasmabehälter 18 braucht nicht
belüfter zu sein, in welchem Falle die Pumpgeschwindigkeit der Plasmapumpe 19 so
geregelt werden kann, daß der Plasmabehälterdruck und daher auch der Druck über
der Membran in dem Plasmafilter 13 geregelt ist.
-
Die verschiedenen Teile der Vorrichtung sind meist üblicher Art, wie
etwa die Blutpumpe, der Plasmabehälter, die Plasmapumpe, die Absorberpatrone unddas-Partikelfilter
sowie die Blasenfallen. Das Plasmafilter kann eines der zahlreichen bekannten Filterarten
sein. Das Filter besitzt Membrane aus einem Material, das durch gesundes Blut oder
durch einen in diesem enthaltenen Stoff nicht angegriffen wird, und daher zur btiltration
des
Plasmas aus dem Blut geeignet ist. Eine Anzahl von Stoffen
ist zu diesem Zweck zur Verfügung, wie etwa Membrane aus hydrophilen Stoffen wie
etwa Cellulose-Acetat, Cuprophan oder Cellophan, etwa gemäß US-Patentschrift 4,031,010
(Nose), oder Polycarbonat oder Polypropylen, jedoch werden Polycarbonate wie etwa
Nuclepore 04 der Nuclepore Corp. und Cellulose-Acetat bevorzugt. Die Porengröße
sollte von 0,1 bis 0,6 Micron betragen. Die Anordnung der Membranen in dem Filter
kann in einer zur Erz#eugung eines Druckdifferentials über der Membran geeigneten
Weise getroffen werden, welches bewirkt, daß das Plasma ausgefiltert wird, wenn
das gesunde Blut über die Membranfläche strömt. Es kann auch eine Anzahl anderer
Anordnungen aus dem Stand der Technik verwendet werden.
-
Diese können allgemein unterteilt werden in Parallelfilm-Membrananordnungen,
wie etwa in dem erwähnten Nose-Patent beschrieben, und Hohlfaser-Anordnungen. In
den Parallelplatten-Anordnungen ist der Raum auf einer Seite der parallelen Plattenmembranen
mit dem Bluteinlaß und Auslaß des Filters verbunden, und der Raum auf der anderen
Seite der Membran ist mit dem Filtragauslaß des Filters verbunden. Bei den Hohlfaser-Anordnungen
sind die Fasern in dem Filter so befestigt, daß der Raum in den Fasern zwischen
Bluteinlaß und Auslaß des Filters und der Raum um die Fasern mit dem Filtratauslaß
oder umgekehrt verbunden, obgleich die bevorzugte Ausführungsform darin besteht,
daß Blut durch das Innere der Faser strömt.
-
Die Hohlfasern, die in besonderer Weise geeignet sind, sind Cellulose-Acetat-Hohlfasern
der Asahi Medical Co., Tokyo, Japan. Die Vorteile dieser Membranart gegenüber der
Plattenmembran #liegen darin, daß die Hohlfasergeometrie inhärent stark genug ist,
so daß keine dimensionsmäßige Veränderung bei dem über der Membran herrschenden
Druck auftritt, der zur Aufrechterhaltung der erforderlichen Plasmaströmung notwendig
ist, daß aufgrund dieser
strukturmäßigen Festigkeit keine zusätzliche
Haltestruktu# notwendig ist, und daß ohne eine notwendige Haltestruktur das gesamte
Filter einfacher und preiswerter gehalten werden kann. Dies ist besonders wichtig
im Hinblick auf den starken Einfluß, den dynamische Fluid-Konditionen bei der Filtrationsgeschwindigkeit
und den Siebeigenschaften spielen.
-
Wenn die Vorrichtung nur z-lm Aufsammeln von Plasma verwendet werden
soll, wird ds Dreiwegeventil 20 so eingestellt, daß das Plasma aus dem Plasmabehälter
in eine übliche Plasmasammelvorrichtung entleert wird. Wenn die Vorrichtung dazu
verwendet werden soll, das abgetrennte Plasma einer Behandlung zu unterziehen und
es sofort der Patienten zurückzuführen, wird das Dreiwegeventil 20 so eingestellt,
daß das Plasma aus dem Plasmabehälter durch die Behandlungsstation, beispielsweise
durch die Absorptionspatrone 21 zum Partikelfilter 22 und zur Blasenfalle 15 gelenkt
wird, wobei das gefilterte Plasma zur Entfernung von Behandlungspartikeln filtriert
wird und das Plasma mit dem gesunden Blut aus Leitung 14 wieder rekombiniert wird.
-
Wenn die Vorrichtung zur Behandlung des abgetrennten Plasmas verwendet
werden soll, kann das Absorptionsmittel in der Patrone 21 ein beliebiges Absorptionsmittel
sein, das unerwünschte Stoffe aus dem Plasma zu entfernen gestattet. In der US-Patentschrift
4,013,564 sind verchiedene Mittel beschrieben.
-
Es hat sich ergeben, daß dann, wenn die so weit beschriebene Vorrichtung
unter bestimmten Umständen der Blutströmung und des über der Membran herrschenden
Druckes betrieben wird, eine Plasma-Filtrationsgeschwindigkeit zum Abtrennen von
Plasma aus normalem Blut erreicht
werden kann, die unerwarteterweise
hoch ist, wobei auch die Siebkoeffizienten (sieving coeffients) erhöht werden können.
Die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes durch das Filter sollte so sein, daß die
Strömungsgeschwindigkeit des Blutes über eine Fläche der Membran von 5 bis 1500
cm/Min. reicht. Die Einlaßblutpumpe 10 und die Größe des Filters sollten so gewählt
werden, daß unter den Abstromdruck-Bedingungen, die durch das Hinlenken des Blutes
zurück in den Patienten nötig sind, der über der Membran herrschende Druck (Transmembrandruck)
zwischen einem Druck gerade unterhalb 50 mm Hg. bis zu einem Druck von etwa 10 mm
Hg liegt. Vorzugsweise wird die Vorrichtung so betrieben, daß der Druckbereich zwischen
40 und 20 mm Hg. liegt. Wenn dies gewählt wird, dann ist die Plasma-Filtrationsgeschwindigkeit,
d.h. die Geschwindigkeit mit der das Plasma aus dem Blut durch die Membran ausgefiltert
wird, ein Maximum.
-
Um dies zu demonstrieren, wurde eine Reihe von Experimenten an Hunden
ausgeführt, deren Blut hinreichend ähnlich dem gesunden Blut mit einem im wesentlichen
normalen Proteingehalt ist, um eine nützliche Anzeige dafür zu schaffen, wie das
erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung beim Menschen ablaufen.
-
In jedem Experiment wurde das Blut aus den Hunden extrahiert und durch
die in Fig. 1 dargestellte Vorrichtung geführt, und zwar unter Bedingungen, die
innerhalb der vorstehend genannten Bereiche lagen.
-
Drei normale Hunde wurden insgesamt siebenmal von Blut durchströmt,
wobei dreimal ein N-Typ Plasmafilter und viermal ein S-Typ Filter als Filter 13
in Fig. 1 verwendet wurde.
-
Die beiden Filterarten waren beide Hohlfaser-Cellulose-Acetat-Filter
der Asahi Medical Co., Tokyo, Japan, deren Fasern einen Innendurchmesser von 370
Am, eine Wandstärke von 190 ßm, eine Porösität von 84 % und eine nominelle Porengröße
von 0,2 ;im haben und das N-Filter 2500 FAsern mit einer effektiven Faserlänge (von
Verankerung zu Verankerung in der Faserstruktur) von 240 mm und eine Oberfläche
von etwa 0,7 m2 und das S-Filter 3300 Fasern mit einer effektiven Faserlänge von
200 mm und einer wirksamen Oberfläche von etwa 0,75 t2 haben. Die zur Zuführung
von Blut aus den Hunden zu der Filtervorrichtung und zur Verbindung der Teile der
Filtervorrichtung benutzten Blutrohre waren Lifemed-Rohre der Lifemed Division von
Vernitron, Compton, California.
-
Das Leervolumen der Vorrichtung betrug etwa 400 ml.
-
Blut wurde von der Femor-Arterie oder der inneren Halsschlagader entnommen
und über die femorale Arterie oder die Jugularvene durch eine FC-100 Kanüle der
Extracorporeal Medical Co., Inc., King of Prussia, Pennsylvania, eingeführt. Systematische
Heparinisierung wurde während jedes Blutaustausches verwendet, 2 mg/kg Herparin
(A. H. Robins, Richmond, Virginia) wurden vor Beginn der Perfusion injiziert und
0,5 mg/kg pro Stunde für den Rest der Perfusion.
-
Eine Einlaßblutströmung von 100 ml/Min. wurde durch die Pumpe 10 aufrechterhalten,
die eine Walzenpumpe der Drake-Willcock Co., Ltd. war und ausreichte, eine Strömungsgeschwindigkeit
über der Membran von etwa 25-40 cm/Min.
-
aufrechtzuerhalten. Die Rate der Plasma-Filtration, die Einlaß- und
Auslaßdrücke des Filters und der Absorberpatrone wurden periodisch während jeder
Perfusion gemessen.
-
Die Drücke über der Membran und die Strömungsgeschwindigkeiten sind
in Fig. 2 eingetragen.
-
Im Gegensatz zu der normalerweise beim Filtrieren einer Flüssigkeit
durch ein Filter anzutreffenden Situation, bei der die Strömung der gefilterten
Flüssigkeit über das Filter mit einem Abfall an über der Membran herrschendem Druck
auftritt, sieht man aus Fig. 2, daß die Menge des Plasmas, was durch die Membran
gefiltert wird, tatsächlich unterhalb der Drücke ansteigt, die bisher als minimale
zufriedenstellende Membrandrücke zum Filtrieren von Plasma angesehen worden waren,
ein Maximum bei etwa 40 mm Hg.
-
an Membrandruck erreicht und dann wieder abfällt.
-
Aus Fig. 2 sieht man, daß die vorteilhaftesten Membrandrücke zum Filtrieren
des Plasmas von normalem gesundem Blut im Bereich von gerade unterhalb 50 mm Hg.
-
bis etwa 10 mm Hg. liegen, wobei die besten Drücke im Bereich von
etwa 40 bis etwa 20 rm Hg. liegen.