DE69432922T2 - Methode und verwendung eines filters zur entfernung von leucocyten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entfernen von Leukozyten aus diese enthaltenden Suspensionen und speziell aus Blut-derivierten Suspensionen. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Filtereinheit, die in dem vorgenannten Verfahren verwendet werden kann.
  • In den letzten Jahren ist offensichtlich geworden, dass Leukozyten in Bluttransfusionen in den meisten Fällen nicht nur überflüssig sondern oftmals sogar schädlich ist. Es ist festgestellt worden, dass Leukozyten im Blut nicht hämolytische Fieberreaktionen hervorrufen und Alloimmunisierung sowie Viren eine Zuflucht bieten.
  • Gespendetes Blut kann ohne Vorbehandlung ("Vollblut") oder häufiger zur Erzeugung von Erythrozyten- oder Thrombozyten-Konzentrat weiterverarbeitet verwendet werden. Zur Entfernung von Leukozyten aus diesen Blutprodukten sind zahlreiche Methoden entwickelt worden, von denen die Methoden der Filtration die am weitesten verbreiteten sind.
  • Die EP-P-155 003 (an Asahi) und die US-P-4 925 527 (an Pall) beschreiben Methoden der Filtration unter Verwendung von faserigen Vliesstoft-Filtermedien, um die Leukozyten festzuhalten, wenn die Blutsuspension durch sie hindurch geleitet wird. Es kann eine Leukozyten-Abtrennrate von mehr als 98% unter Anwendung dieser Methoden erhalten werden. Der Nachteil dieser Methoden besteht darin, dass die Filtereinheiten, die zur Anwendung gelangen, aus vielen Lagen Filtermedium aufgebaut sein müssen, um die Leukozytenzahlen wirksam zu reduzieren, während gleichzeitig eine angemessene Durchflussrate gewährt wird. Dieses macht den technischen Zusammenbau mühselig und aufwendig.
  • Ein alternatives Verfahren zur Leukozyten-Filtration ist in der EP-P-406 485 (an NPBI Niederlande) beschrieben worden. Bei diesem Verfahren kommen kontinuierliche poröse Membranen für den Filtrationsprozess anstelle von Fasermaterialien zur Anwendung. Eines dieser zur Herstellung von Membranen verwendeten Materialien, wie sie in der vorgenannten Patentschrift beschrieben wurden, bestand aus Celluloseacetat, von der festgestellt wurde, dass sie die besten Ergebnisse lieferte. Wie jedoch aus 9 der vorgenannten Patentschrift entnommen werden kann, bleiben mehr als 35% der Leukozyten in dem Blutfiltrat zurück, was zu einer Leukozytenabtrennung von weniger als 65% im Vergleich zu mehr als 98% bei konventionellen Methoden führt. Die Autoren der vorgenannten Patentschrift kamen zu der Schlussfolgerung, dass eine Reihe von übereinander gestapelten Membranen mit abnehmender Porenweite in der Blut-Durchflussrichtung ("asymmetrisches Filter") eine größere Leistungsfähigkeit zur Leukozytenabtrennung zeigt als Membranen mit gleichförmiger Porenweite. Mit diesem "asymmetrischen" Filter, das eine Reihe von 8 hintereinander geschalteten Membranen enthielt (8), wurde jedoch lediglich eine Leukozytenabtrennung von 25% erhalten. Das in der vorgenannten Patentanmeldung beschriebene Filtrationsverfahren ist daher für die Aufgabe der Leukozytenabtrennung aus Blutprodukten nicht anwendbar.
  • Den anderen neueren Patentschriften ist die Verwendung von Polyvinylidenfluorid- und Polyvinylformal-Membranen für den Einsatz zur Leukozytenabtrennung beschrieben worden (siehe z. B. die WO 89/02304).
  • Es ist eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Entfernen von Leukozyten aus einer Bfut-derivierten Suspension zu gewähren, das wirksam ist, einfach und kostengünstig.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Filtereinheit zur Verwendung in einem derartigen Verfahren bereitzustellen.
  • Mit der vorliegenden Erfindung wird somit ein Verfahren zum Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension gewährt, welches Verfahren das Durchleiten der Suspension durch ein Filter umfasst, in das eine Nitrocellulosemembran mit einer Porenweite von 5 bis 15 Mikrometer einbezogen ist.
  • Es ist überraschend festgestellt worden, dass unter Verwendung von kommerziell verfügbaren Nitrocellulosemembranen die Möglichkeit bestand, eine Leukozytenabtrennung zwischen 97 und 99% zu erhalten, indem nicht mehr als 2 Lagen verwendet wurden (Anmerkung: in der vorliegenden Patentanmeldung wird eine Membran als eine durchgehende, nicht faserige poröse Matrix definiert und eine Lage als aus einem oder mehreren identischen Filterelementen bestehend definiert). Dieses Ergebnis ist deshalb unerwartet, da von den Nitrocellulosemembranen bekannt ist, dass sie für Protein stark bindende Matrizes sind. Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie in Diagnostik-Kits eine umfangreiche Anwendung, wo Proteinproben (Antigene oder Antikörper) irreversibel an der Membranoberfläche gebunden werden. Es wäre zu erwarten gewesen, dass derartige Membranen bei Kontakt mit Blut in Folge des Bindens von Blutproteinen und Korpuskel sehr leicht verstopfen. Es war daher überraschend festzustellen, dass derartige Membranen sehr wirksame Leukofilter sind. Die Filtration wird mit einem minimalen Verlust von Erythrozyten erreicht, wobei der Blutdurchfluss dem konventioneller Faserfilter gleichwertig ist.
  • Ohne die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken, wird davon ausgegangen, dass der Mechanismus, nach dem diese Trennungsfunktion zur Wirkung kommt, wahrscheinlich auf eine selektive Adsorption von Leukozyten auf der Membranoberfläche zurückzuführen ist. Die Abtrennung kann nicht von der Größe allein abhängig sein, da Erythrozyten und viele Leukozytentypen in der Größe ähnlich sind. Allerdings hängt die Erfindung nicht von irgendeiner speziellen Theorie der Abtrennung ab.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung einer einzigen Nitrocellulosemembran ausgeführt werden. Alternativ lassen sich zwei Nitrocellulosemembranen oder ein Vliesstoff- oder Membranvortilter verwenden, die über einer Nitrocellulosemembran liegen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Vliesstoff-Faserplatten zwischen die einzelnen Nitrocellulosemembranen derart eingesetzt werden, dass sie als Trennelemente wirken. Ursprünglich sind nicht mehr als 2 Lagen erforderlich, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Das Vliesstoff-Vorfilter kann aus Polymerfasern hergestellt werden, wie beispielsweise Polyester, Polyurethan und Polypropylen.
  • Die Porenweite von kommerziellen Nitrocelluloseplatten, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kompatibel sind, liegen im Bereich von 5 bis 15 μm, bevorzugt 8 bis 12 μm und mehr bevorzugt 8 bis 10 μm. Nitrocellulosemembranen mit größeren Porenweiten als 15 μm sind in der Regel kommerziell nicht verfügbar. Die Porenweite des Vorfilters liegt ebenfalls im Bereich von 5 bis 15 μm.
  • Nitrocellulosemembranen, die chemisch modifiziert worden sind, können ebenfalls in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Diese chemische Modifikation kann erreicht werden, indem eine Oberflächenpfropfreaktion ausgeführt wird, bei der die Membran einem geeigneten Initiator exponiert wird, während sie sich im Kontakt mit einem Monomer befindet. Der Initiator kann chemisch wirken oder es können Gamma- oder UV-Strahlung sein. Geeignete Monomere können verschiedene Acrylmonomere sein, die funktionelle Gruppen tragen, wie beispielsweise Hydroxy, Carboxy oder andere.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird außerdem die Verwendung einer Filtereinheit mit einem Filter gewährt, in das eine Cellulosemembran mit einer Porenweite von 5 bis 15 μm einbezogen ist, um Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension zu entfernen.
  • Eine solche Filtereinheit kann beispielsweise aus einem konventionellen wiederverwendbaren Filterträger aufgebaut sein. Gemäß der Erfindung werden in dem Filterträger eine oder zwei Lagen angeordnet, die fest beieinander liegen und mit einem Behälter verbunden sind, der eine Einheit von Blut oder Blutprodukt enthält. Das Blut oder das Blutprodukt werden sodann durch die Filtereinheit gedrückt, indem ein hydrostatischer Druck aufgebracht wird. Die Lagen lassen sich leicht auswechseln, nachdem eine oder mehrere Bluteinheiten durch sie filtriert worden sind. Alternativ kann die Filtereinheit aus einem Einweg-Filterge häuse aufgebaut sein, in das die Lagen durch Heißsiegeln, Kleben oder mechanisches Klemmen eingesetzt werden.
  • Unter Anwendung des Verfahrens der Erfindung lassen sich zahlreiche Leukozyten enthaltende Suspensionen filtrieren. Diese schließen Vollblut ein, Erythrozytenkonzentrat und Thrombozytenkonzentrat.
  • Die folgenden Beispiele sollen die hierin offenbarte Erfindung weiter veranschaulichen und beschreiben. Der Geltungsbereich der Erfindung ist durch keines der folgenden Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Es wurde ein Nitrocellulosemembran mit einem Durchmesser von 25 mm und einer Nenn-Porenweite von 12 μm in einen Träger aus Polysulfon eingebaut. Sowohl Membran als auch Träger waren Produkte von Schleicher und Shuell, Deutschland. Das Vollblut, das für 7 Tage bei 5°C mit Citrat-Antikoagulans gelagert wurde, wurde durch die Filtereinheit bei einem hydrostatischen Druck von 0,08 atm filtriert. Die effektive Filterfläche betrug 3,2 cm2 und die Durchflussrate 0,53 ml/min.
  • Ergebnisse: Bei der Messung der Zahl der Zellen in dem Filtrat wurde festgestellt, dass die Leukozytenzahl von 5.600 Zellen/μl in dem ursprünglichen Blut verringert war auf 200 Zellen/μl, was eine Verringerung von 96,5% bedeutet, während die Erythrozytenzahl praktisch unverändert blieb (4,7 × 106 bis 4,6 × 106 Zellen/μl).
  • Beispiel 2
  • Die Prozedur von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine zusätzliche Nitrocellulosemembran mit einer Nenn-Porenweite von 8 Mikrometer unterhalb der ersten Membran angeordnet wurde. Die Filterrate betrug 0,4 m1/min.
  • Ergebnisse: Es wurde festgestellt, dass das filtrierte Blut 50 Leukozyten/ml (eine Verringerung von 99,1 %) und 4,6 × 106 Erythrozyten/ml enthielt.
  • Beispiel 3
  • sDie Prozedur von Beispiel 2 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die zwei Lagen aus einer Nitrocellulosemembran mit 8 μm überdeckt mit einem Polyvinylchlorid-Vorfilter mit 5 μm bestanden. Es wurde 24 Stunden altes Blut bei einer Durchflussrate von 0,5 ml/min filtriert.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl des filtrierten Bluts fiel von 10.100 Zellen/μl auf 100 Zellen/μl (eine Verringerung von 99%) ab, während die Erythrozytenzahl von 3,9 × 106 auf 3,8 × 106 Zellen/μl leicht abfiel.
  • Beispiel 4
  • Die Prozedur von Beispiel 3 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Nitrocellulosemembran mit 8 μm ersetzt wurde durch eine Membran mit 12 μm und anstelle des Vollbluts ein Erythrozytenkonzentrat verwendet wurde. Das Erythrozytenkonzentrat war 7 Tage alt und wurde bei 5°C gelagert. Die Filtrationsrate betrug 2,0 ml/min.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl fiel um 97,3% von 7.300 auf 200 Leukozyten/μl ab, während die Erythrozytenzahl von 8,3 × 106 auf 7,9 × 106 Zellen/μl leicht abfiel.
  • Beispiel 5
  • Die Prozedur von Beispiel 3 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass ein Vliesstoff-Polyurethanvorfilter auf die Oberseite einer Nitrocellulosemembran mit 12 μm gesetzt wurde. Es wurde ein von Delrin (Gelman Scientific, USA) gefertigter Membranträger verwendet, der eine wirksame Filterfläche von 3,7 cm2 hatte. Es wurde 48 Stunden altes Vollblut mit einer Rate von 2,1 ml/min filtriert.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl wurde von 7.000 auf 100 Zellen/μl verringert (eine Verringerung von 98,6%), während die Erythrozytenzahl weitgehend gleich blieb (4,0 × 106 bis 3,9 × 106 Zellen/μl).
  • Beispiel 6
  • Die Prozedur von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine Nitrocellulosemembran mit 8 μm verwendet wurde, die mit Hydroxyethylmethacrylat gepfropft war. Die Blut-Durchflussrate betrug 0,5 ml/min.
  • Ergebnisse: Das Filtrat enthielt 50 Leukozyten/μl (eine Verringerung von 99,1%), während die Erythrozytenzahl überwiegend unverändert blieb (4,5 × 106 gegenüber 4,6 × 106).
  • Beispiel 7
  • Es wurden in einem Träger aus Polycarbonat 3 Nitrocellulosemembranen mit einem Durchmesser von 47 mm und einer Porenweite von 12 μm eingebaut und ergaben eine effektive Filterfläche von 12 cm2. Die Membranen wurden mit einem Vorfilter überdeckt, das 4 identische Platten aus Polyesterfaser aufwies.
  • Es wurde eine Einheit (290 ml) von Konzentrat roter Blutzellen (PRC), das Citrat-Phosphat-Dextrose (C. P. D.) als Antikoagulans enthielt, hergestellt, indem 100 ml SAG-M-Konservierungslösung zu einem End-Hämatokrit von 60% zugesetzt wurde. Die Filtration wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden nach der Spende ausgeführt.
  • Ergebnisse: Die ersten 50 ml PRC wurden innerhalb von 10 min filtriert. Es wurde festgestellt, dass die Leukozytenzahl des filtrierten PRC von 7.400 Zellen/μl auf 4 Zellen/μl abgefallen war.
  • Beispiel 8
  • Die Prozedur von Beispiel 7 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass eine 20 Stunden alte PRC-Einheit verwendet wurde. Das Vorfilter wies 8 identische Platten aus Vliesstoff-Polyester auf, von denen jede Platte eine Dicke von näherungsweise 0,5 mm bei einem Faserdurchmesser von 5 bis 8 μm hatte. Die ersten 70 ml wurden innerhalb von 15 min filtriert.
  • Ergebnisse: Es wurde festgestellt, dass die Leukozytenzahl von 13.100 Zellen/μl auf 16 Zellen/μl herabgesetzt worden war. Es wurden keine signifikannten Änderungen in dem Hämatokrit (49,4% gegenüber 50,5%) oder der Hämoglobinkonzentration (17,0 gr% gegenüber 17,7 gr%) nach der Filtration festgestellt.
  • Beispiel 9
  • Die Prozedur von Beispiel 8 wurde mit 6 Stunden altem PRC angewendet, das bei 20° bis 22°C gelagert worden war, wobei festgestellt wurde, dass nach Zugabe von SAG-M ein Hämatokrit von 49% entstand. Die Filtrationsrate betrug 152 ml/20 min.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl fiel von 5.500 Zellen/μl auf 30 Zellen/μl ab, während der Hämatokrit bei 48 bis 48,6% blieb.
  • Beispiel 10
  • Die Prozedur von Beispiel 8 wurde mit 7 Tage altem PRC wiederholt, das einem Hämatokrit von 62,1 % und eine Hämoglobinkonzentration 21,9% hatte. 36 ml wurden innerhalb von 20 min filtriert.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl wurde von 4.500 Zellen/μl bis etwa 2 Zellen/μl verringert. Der Postfiltration-Hämatokrit betrug 60,3 bis 61,3% und die Hämoglobinkonzentration 21,0 bis 21,1 gr%.
  • Beispiel 11
  • In diesem Beispiel wies das Filter ein Vorfilter auf, das aus 5 identischen Platten aus Vliesstofffaser wie in Beispiel 8 bestand und 3 Nitrocellulosemembranen wie in Beispiel 7 mit Hilfe von 3 dazwischen angeordneten Trennplatten der gleichen Vliesstofffaser wie in dem Vorfilter aufgebaut war. Alle anderen Parameter waren wie in Beispiel B.
  • Ergebnisse: Es wurde eine 6%ige Verbesserung in der Durchflussrate erzielt, ohne die Parameter des filtrierten PRC zu beeinträchtigen. Bei Verwendung des Filters in der Prozedur von Beispiel 9 wurde eine 19%ige Verbesserung der Durchflussrate erhalten.
  • Beispiel 12
  • Es wurde die Prozedur von Beispiel 11 in einem System mit großem Durchmesser wiederholt, das eine effektive Filterfläche von 50 cm2 hatte. Es wurden 360 ml PRC, das wie in Beispiel 7 behandelt wurde, in weniger als 10 min filtriert. Die Werte der Vorfiltration des PRC waren: Leukozytenzahl: 8.300 Zellen/μl; Hämatokrit: 47,9%; Hämoglobin: 17,2 gr%; Erythrozytenzahl: 5,99 × 106 Zellen/μl.
  • Ergebnisse: Die Werte der Postfiltration des PRC waren entsprechend: 3 Zellen/μl; 47,2 bis 48%; 17,0 bis 17,1 gr%; 5,90 bis 5,93 × 106 Zellen/μl.
  • Beispiel 13
  • Es wurde die Konfiguration wie in Beispiel 1 mit einem Thrombozytenkonzentrat verwendet, das 1,1 × 106 Thrombozyten/μl und 800 Leukozyten/μl enthielt. Die Filtrationsrate betrug 4 ml/2,5 min. Nachdem die Oberfläche der Nitrocellulosemembran modifiziert worden war, z. B. indem sie mit einem Polymer beschichtet wurde, das Hydroxyl- oder Sulfonsäure-Gruppen enthielt, erhöhte sich die Durchflussrate auf 4 ml/1,8 min.
  • Ergebnisse: Die Leukozytenzahl wurde auf 200 Zellen/μl herabgesetzt und die Thrombozytenzahl lag im Bereich zwischen 0,34 × 106 und 1,04 × 106.

Claims (10)

  1. Verfahren zum Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension, umfassend das Durchleiten der Suspension durch ein Filter, das eine Nitrocellulosemembran mit einer Porenweite von 5 bis 15 μm einschließt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Filter 2 oder mehrere übereinanderliegende Lagen aufweist, von denen mindestens eine der Lagen die Nitrocellulosemembran aufweist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem eine der Lagen zum Aufbau eines Vorfilters eine Vliesstoff-Polymerfaser aufweist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem das Filter eine Lage aufweist, die aus einer Vielzahl von Nitrocellulosemembranen besteht, die durchsetzt sind mit Trennelementen aus Vliesstoff-Polymerfaser.
  5. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei welchem die Nitrocellulosemembran chemisch durch eine Oberflächenpfropfreaktion modifiziert ist, während sie mit dem Monomer in Kontakt ist.
  6. Verwendung einer Filtereinheit mit einem Filter, einschließend eine Nitrocellulosemembran einer Porenweite von 5 bis 15 μm, zum Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten enthaltenden Suspension.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, bei welcher das Filter 2 oder mehrere übereinanderliegende Lagen aufweist, von denen mindestens eine der Lagen die Nitrocellulosemembran aufweist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, bei welcher eine der Lagen zum Aufbau eines Vorfilters eine Vliesstoff-Polymerfaser ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, umfassend eine Lage, bestehend aus einer Vielzahl von Nitrocellulosemembranen, die versetzt sind mit Trennelementen aus Vliesstoff-Polymerfaser.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Nitrocellulosemembran durch eine Oberflächenpfropfreaktion während des Kontakts mit einem Monomer chemisch modifiziert ist.
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