<Desc/Clms Page number 1>
te Boxtel (Nederland)
EMI1.1
- ------------------------------------ "Preparaat voor de bereiding van een oraal toe te dienen rehydraterende oplossing voor dieren"
EMI1.2
- : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - I. C. : Nederlandse octrooiaanvrage no 82 03329 ingediend op 25 augustus 1982
<Desc/Clms Page number 2>
Preparaat voor de bereiding van een oraal toe te dienen rehydraterende oplossing voor dieren.
Dieren lijden dikwijls aan ziekten, die, ongeacht de oorzaak, gepaard kunnen gaan met ernstige uitdrogingsverschijnselen en/of elektrolyt verlies.
De oorzaken van de ziekten kunnen bestreden worden met diverse therapeutische middelen, zoals bij infekteziekten door antibiotica. De uitdrogingsverschijnselen en het elektrolytverlies, die vaak de dood van het dier ten gevolge hebben, worden in het algemeen bestreden door parenterale (intraveneuze) toediening van een glucose en elektrolyt bevattende oplossing en/of door de dieren een rehydraterende oplossing van water of melk waarin glucose en elektrolyten zijn opgelost, te drinken geven.
Recent onderzoek van C. Demigné en C. Remésy, beschreven in een artikel in"Metabolic disorders in Farm Animals, Ed. D. Gieseoke, getiteld :"Effect of volatile Fatty acids en Electrolytes and Water absorption in the calf/applications to oral rehydration of diarrhetic calves" (zie ook Am. J.
Vet. Res. 1981,42 (8), 1356-9), heeft geleerd dat de resorptie van water en elektrolyt door de dieren en daarmede de bestrijding van de uitdrogingsverschijnselen het gunstigst is, wanneer de in
<Desc/Clms Page number 3>
het (drinkwater opgeloste elektrolyten naast de gangbare natrium-en kaliumionen en kompenserende anionen, waaronder eventueel chlorideionen, ook ionen van vluchtige organische zuren, bijvoorbeeld acetaationen of propionaationen bevatten.
Acetaationen hebben daarbij het voordeel dat ze na resorptie als een voorloper van bicarbonaat fungeren, zodat lichte acidose wordt bestreden en geen afzonderlijke bron van bicarbonaat behoeft te worden opgenomen om bicarbonaat verliezen te kompenseren.
Dit onderzoek heeft geleid tot voorstellen voor het gebruik van rehydraterende oplossingen waarin naast glucose en gangbare elektrolyten, een hoeveelheid natriumzout van vluchtige carbonzuren is opgelost.
In de Franse octrooiaanvrage 2.467. 599 worden bijvoorbeeld rehydraterende oplossingen beschreven die naast glucose een vrij aminozuur of een zout van een aminozuur en natriumzouten van alifatische carbonzuren met 2 tot 8 koolstofatomen, in het bijzonder natriumacetaat of natriumpropionaat, bevatten. Acetaationen hebben daarbij het voordeel dat ze na resorptie als een voorloper van bicarbonaat fungeren, zodat lichte acidose wordt bestreden en geen afzonderlijke bron van bicarbonaat behoeft te worden opgenomen om bicarbonaat verliezen te kompenseren.
Dit onderzoek heeft geleid tot voorstellen voor het gebruik van rehydraterende oplossingen waarin naast glucose en gangbare elektrolyten, een hoeveelheid natriumzout van vlucht-
<Desc/Clms Page number 4>
ge carbonzuren is opgelost.
In de Franse octrooiaanvrage 2.467. 599 worden bijvoorbeeld rehydraterende oplossingen beschreven die naast glucose een vrij aminozuur of een zout van een aminozuur en natriumzouten van alifatische carbonzuren met 2 tot 8 koolstofatomen, in het bijzonder natriumacetaat of natriumpropionaat,
EMI4.1
bevatten. Met name bevatten die oplossingen 60 tot 100 mmol/l glucose, 20 tot 40 mmol/l natriumglutamaat en 40 tot 60 mmol/l natriumacetaat.
De bereiding van die waterige oplossingen, die in deze Franse octrooiaanvrage niet expliciet wordt beschreven, levert voor degene, bijvoorbeeld een boer, die de oplossingen moet gebruiken, praktische problemen op. In principe kan een boer de verschillende bestanddelen wel onder roeren aan water toevoegen tot ze zijn opgelost, maar dat betekent dat hij alle bestanddelen in voorraad moet hebben en ze stuk voor stuk moet afwegen.
Het is natuurlijk mogelijk, fabrieksmatig de gerede oplossingen te bereiden die een boer dan alleen maar aan zijn vee behoeft toe te dienen, maar de verpakking en het transport van de gerede oplossingen maakt deze mogelijkheid duur.
Ook geconcentreerde oplossingen die door de boer met water kunnen worden verdund, zijn wel mogelijk, maar ook deze mogelijkheid heeft bezwaren, door de kosten van verpakking en transport.
Er bestaat dan ook een duidelijke behoefte aan
<Desc/Clms Page number 5>
kant en klare mengsels van de verschillende, in het drinkwater op te lossen komponenten en in het bijzonder aan kant en klare mengsels die in porties zijn verdeeld die precies voldoende zijn om te worden opgelost in een hoeveelheid drinkwater, bestemd om te worden toegediend aan dieren, die aan ziekten gepaard gaande met uitdrogingsverschijnselen en elektrolytverlies, lijden.
In het algemeen is die behoefte reeds eerder onderkend. In het Amerikaanse octrooischrift 3.898. 328 (= Nederlandse octrooiaanvrage 7415477) wordt de mogelijkheid om droge, poedervormige mengsels te bereiden die glucose, glycine en elektrolyten bevatten, reeds aangegeven, waarbij zelfs een enkele formulering wordt vermeld die natriumacetaat bevat.
Als fysiologisch aanvaardbaar zout van een alkaanzuur en een metaal uit groep II van het Periodiek Systeem bevat het mengsel bij voorkeur een calcium en/of magnesiumzout van azijnzuur en/of propionzuur, omdat die zouten goed oplosbaar zijn in water. Liefst worden calcium en/of magnesiumacetaat gebruikt, omdat die zouten geen (onaangename) geur verspreiden die de dieren er van zouden weerhouden de oplossing te drinken en acetaat ionen als voorlopers van bicarbonaat fungeren.
De preparaten kunnen naast glucose eventueel aminozuren, bijvoorbeeld glycine en/of methionine, of een mengsel van aminozuren, bijvoorbeeld een gehydrolyseerd eiwit, bevatten.
De aminozuren dragen weliswaar weinig of niet bij tot de door alkaanzuur-ionen verbeterde resorptie van water en elektrolyten, maar hebben wel een gunstige invloed op de door het niet opnemen
<Desc/Clms Page number 6>
van voedsel ontstane spierverslapping. !
De verhouding van de verschillende komponenten in de preparaten volgens de uitvinding kan, wat de glucose, even- tueel aminozuren, natrium-en kaliumzouten, betreft binnen de gangbare grenzen varieren.
Voor een mengsel dat geen aminozuur bevat, kan ! het mengsel bijvoorbeeld geschikt 60-90 gew. % glucose, 12-30
EMI6.1
! gew. % natriumzout, berekend als natriumchloride en 2-8 gew. % kaliumzout, berekend als kaliumchloride (totaal 100 gew. %) bevatten met daarnaast (berekend op de hoeveelheid glucose, natriumzout en kaliumzout tezamen) 10-40 gew. % zout van een alkaanzuur met 2-8 koolstofatomen en een metaal uit groep II van het Periodiek Systeem.
Voor een mengsel dat aminozuren bevat, is de verhouding geschikt 30-70 gew. % glucose, 10-40 gew. % aminozuren of zouten daarvan, bijvoorbeeld glycine, 12-30 gew. % natriumzout, berekend als natriumchloride en 2-8 gew. % kaliumzout, berekend als kaliumchlorid (totaal 100 gew. %), met daarnaast (berekend op de hoeveelheid glucose, aminozuren of zouten daarvan, natriumzout en kaliumzout tezamen) 10-40 gew. % zout van een alkaanzuur met 2-8 koolstofatomen en een metaal uit groep II van het Periodiek Systeem.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen bestaan uit een mengsel van de poedervormige componenten, dat geschikt kan zijn verpakt in afzonderlijke porties die zo groot worden gekozen, dat na oplossen van de portie in de daarvoor be-
<Desc/Clms Page number 7>
stemde hoeveelheid water, de oplossing ca. 0, 5-2 g/l natriumionen bevat.
Zeer geschikt kan men porties van een mengsel van de poedervormige componenten ook op een gebruikelijke wijze tot tabletten persen, waarbij het veelal voldoende is om een smeer- middel, bijvoorbeeld talk, calciumstearaat, stearinezuur, toe te voegen, maar desgewenst ook andere gebruikelijke hulpstoffen, zoals vulstoffen, bijvoorbeeld lactose, mannitol, microkristallijne cellulose en bindmiddelen, bijvoorbeeld tragacanthgom, accaciagom, zetmeel, methylcellulose kunnen worden toegevoegd.
Die tabletten vallen, als ze in water worden gebracht snel uiteen, waarbij de componenten van het preparaat vlot oplossen.
Als natrium-en kaliumzout worden in de preparaten volgens de uitvinding bij voorkeur natrium-en kaliumchloride toegepast ; daarnaast kunnen desgewenst andere gangbare natrium-en kaliumzouten worden toegepast, zoals de bicarbonaten en fosfaten.
Een poedervormig preparaat dat in de praktijk goed voldoet en waaraan daarom de voorkeur wordt gegeven bestaat
EMI7.1
uit : \ glucose 70-80 i natriumchloride 16-24 gew. % kaliumchloride 4-6 1 calciumacetaat 15-30 gew. %-i
EMI7.2
berekend, op het mengsel van glucose, NaCl, KC1.
Een doseereenheid van zo'n mengsel bevat geschikt
<Desc/Clms Page number 8>
gew. %30-50 g van het mengsel ; dat is voldoende voor het aanmaken van één portie rehydraterende oplossing die in het algemeen wordt gevormd door oplossen van een doseereenheid van het prepa-
EMI8.1
raat in 1 á 2 1 water.
Naast de genoemde bestanddelen kunnen in de preparaten volgens de uitvinding geschikt ook therapeutische middelen, zoals antibiotica en/of chemotherapeutica, bijvoorbeeld oxytetracycline, furaltadoneen trimethoprim, worden opgenomen.
Hierdoor is het mogelijk om gelijktijdig zowel de uitdrogings- verschijnselen en/of het elektrolytverlies te bestrijden, maar ook de ziekten waarmee de uitdrogingsverschijnselen en/of het elektrolytverlies gepaard gaan. Per portie van het preparaat wordt een voor het betreffende antibioticum en/of chemotherapeuticum gangbare dosis toegevoegd.
De bereiding van de preparaten kan op een ge- bruikelijke wijze geschieden, door de poedervormige komponenten af te wegen en in een voor het mengen van poedervormige bestand- delen geschikte menger, die in verlerlei typen op de markt zijn, te mengen.
Men kan desgewenst de komponenten portiesgewijs mengen, maar bij voorkeur bereidt men een voorraadmengsel, dat dan in porties wordt afgevuld in een geschikte houder, bijvoor- beeld een zakje of sachet, die vervolgens luchtdicht wordt gesloten.
Het effekt dat met de preparaten volgens de uitvinding wordt bereikt, wordt toegelicht in de volgende voor- -beelden.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Voorbeeld I Er werd een voorraadmengsel bereid, door :
EMI9.2
<tb>
<tb> glucose <SEP> 74 <SEP> kg
<tb> NaCl <SEP> 21 <SEP> kg
<tb> totall <SEP> 100 <SEP> kg
<tb> KCl <SEP> 5 <SEP> kg
<tb> calciumacetaat <SEP> 22,5 <SEP> kg
<tb>
in een konische menger te mengen.
Het homogene mengsel werd afgevuld in zakjes in porties van 35 g.
Tot de laatste portie toe was het mengsel rul en gaf het geen problemen met het afvullen.
Vergelijkend voorbeeld I
Er werd een voorraadmengsel bereid, door :
EMI9.3
<tb>
<tb> glucose <SEP> 76,3 <SEP> kg
<tb> NaCl <SEP> 6,3 <SEP> kg
<tb> KCl <SEP> 5,2 <SEP> kg
<tb> natriumacetaat <SEP> 34,7 <SEP> kg
<tb>
in een konische menger te mengen.
Het mengsel vertoonde na het mengen direkt samenklonterverschijnselen.
Het mengsel werd in porties van 35 g afgevuld in zakjes van 35 g.
Nadat 25 zakjes waren gevuld deden zich problemen voor met het afvullen doordat het mengsel in de voorraadhouder vast bleef zitten.
<Desc/Clms Page number 10>
Nadat 250 zakjes waren afgevuld was het mengsel in de voorraadhouder zo sterk vervloeid, dat verder vullen van zakjes niet meer mogelijk was.
Voorbeeld II
Voorbeeld I werd herhaald, waarbij alleen de 22,5 kg calciumacetaat werden vervangen door een equivalente hoeveelheid (20,25 kg) magnesiumacetaat.
Dit mengsel werd in porties van 34,35 g (equivalent met 35 g van het mengsel uit voorbeeld I) afgevuld in zakjes.
Er deden zich tot de laatste portie toe, geen problemen met het afvullen voor.
Voorbeeld III
Er werd een voorraadmengsel bereid, door
EMI10.1
<tb>
<tb> glucose
<tb> caseinehydrolysaat <SEP> 100 <SEP> g
<tb> NaCl <SEP> 60 <SEP> g
<tb> KCl <SEP> 15 <SEP> g
<tb> calciumacetaat <SEP> 65 <SEP> g
<tb>
in een trommelmenger te mengen.
Porties van 39 g van dit mengsel werden, onder toevoeging van talk als smeermiddel tot tabletten geperst.
De tabletten waren stabiel.
Toegevoegd aan 1,5 1 water vielen ze direkt uiteen en losten de
<Desc/Clms Page number 11>
componenten vlot op.
Voorbeeld IV ; Er werd een voorraadmengsel bereid, door
EMI11.1
<tb>
<tb> glucose <SEP> 211 <SEP> g
<tb> NaCl <SEP> 60 <SEP> g
<tb> KCl <SEP> 15 <SEP> g
<tb> calciumacetaat <SEP> 64 <SEP> g
<tb> oxytetracycline <SEP> HCl <SEP> 5 <SEP> g
<tb>
in een trommelmenger te mengen.
Het homogene mengsel werd afgevuld in zakjes in porties van 35,5 g. Bij dit afvullen deden zich geen problemen voor.
EMI11.2
Voorbeeld V l Er werd te werk gegaan als in voorbeeld behalve dat tevens 5 g furaltadone HC1 werden toegevoegd en uit het mengsel tabletten werden geperst met een gewicht van 39, 5 g.
De tabletten waren ook nu stabiel en vielen, bij toevoegen aan 1, 5 1 water direkt uiteen, waarbij de componenten vlot oplosten.