JP6648700B2 - 溶解性の高いアセトン付加ピロロキノリンキノン塩 - Google Patents
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Description
〔1〕
下記式(1)で示される、アルカリ金属塩。
〔2〕
M1、M2及びM3の2つが、アルカリ金属である、
〔1〕記載のアルカリ金属塩。
〔3〕
前記アルカリ金属が、ナトリウムである、〔1〕又は〔2〕記載のアルカリ金属塩。
〔4〕
〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載のアルカリ金属塩と、
アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。
〔5〕
〔1〕又は〔2〕に記載のアルカリ金属塩の製造方法であって、
5−ヒドロキシ−4−オキソ−5−(2−オキソプロピル)−4,5−ジハイドロ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
5−ヒドロキシ−4−オキソ−5−(2−オキソプロピル)−4,5−ジハイドロ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。
〔6〕
前記溶媒が、水を含む、〔5〕に記載の製造方法。
〔7〕
前記溶媒が、有機溶媒を含む、〔5〕に記載の製造方法。
本実施形態のアルカリ金属塩は、下記式(1)で示される。なお、本願明細書において、本実施形態のアルカリ金属塩を「HOPアルカリ金属塩」ともいい、M1、M2、及びM3の全てが水素原子である化合物を「HOPフリー体」ともいう。
(上記式(1)中、M1、M2、及びM3は、各々独立して、水素又はアルカリ金属を示し、M1、M2、及びM3の1つ以上が、アルカリ金属である。)
本実施形態の共結晶(以下、「HOP共結晶」ともいう。)は、上記HOPアルカリ金属塩と、アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む。HOP共結晶は、水に対する溶解度が高く、かつ、HOPアルカリ金属塩と比較して、安定性がより高く、より変色しにくい。そのため、ヒト用又は動物用の、食品、飼料、医薬品、医薬部外品、及び化粧品等の用途において、好適に用いることができる。
本実施形態のHOPアルカリ金属塩の製造方法は、5−ヒドロキシ−4−オキソ−5−(2−オキソプロピル)−4,5−ジハイドロ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する方法であれば、特に限定されない。
上記工程の説明の前に、HOPフリー体の製造工程について説明する。HOPフリー体の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、ピロロキノリンキノン又はその塩をアセトンと混合してアルドール反応させる方法が挙げられる。該アルドール反応は、溶液下、懸濁状態、又はゲル状態のいずれで行ってよいが、水中で行うことが好ましい。
本実施形態のHOPアルカリ金属塩は、HOPフリー体と、アルカリ金属炭酸塩及び/又はアルカリ金属炭酸水素塩と、を溶媒中で混合した後に、精製して製造することができる。混合温度は、好ましくは0〜50℃であり、より好ましくは5〜45℃であり、さらに好ましくは10〜40℃である。なお、混合工程で用いるHOPフリー体としては、HOPフリー体の製造工程において純度が90%以上となるまで精製したHOPのフリー体を使用することが好ましい。
本実施形態の共結晶は、上記HOPアルカリ金属塩の製法において、少なくとも有機溶媒を含む溶媒中で行った場合に得ることができる。有機溶媒としては、上記と同様のものが挙げられる。
本実施形態のHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶は、細胞の増殖促進作用を有している。また、ピロロキノリンキノンの発生剤として使用することができる。そのため、本実施形態のHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶は、ピロロキノリンキノンの機能の抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギー作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラーゼI阻害作用−制癌作用、神経線維再生など多く薬理効果を有する。
PQQジナトリウム(三菱瓦斯化学製BioPQQ)11.2gを水1Lに加え水溶液を調製し、得られた水溶液にNaOHを加え、水溶液のpHを9にした。この水溶液にアセトン200g加えると20分で赤から薄い黄色に変色した。次いで、水溶液に塩酸を加え、水溶液のpHを2.5にした。その後、水溶液中に水分をエバポレートして、水溶液の総量が400gとなるまで濃縮した。濃縮後の水溶液中には黄色い固体が析出していた。これを、さらに減圧乾燥して8.01gの固体を得た。
上記のようにして得られた固体1mgを1%コリン水1gに溶解させて試験液を得た。得られた試験液をホリバ製ナトリウム電極を使用して室温(25℃)で分析した結果、アルカリ金属イオンは検出されなかった。このことから、得られた固体が、HOPフリー体であることが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水20gと炭酸水素ナトリウム0.16gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。pH4であった。この混合溶液を23℃で5時間攪拌した後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPジナトリウム塩が0.47g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水2gと炭酸水素ナトリウム0.25gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に5分かけたところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。pH7であった。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPトリナトリウムが0.50g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.78gと水4gと炭酸水素ナトリウム0.42gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。pH7であった。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、で水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOP2.5ナトリウムが1.00g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.78gと水4gと炭酸水素ナトリウム0.49gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。pH7であった。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して淡黄色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOP2.9ナトリウムが0.95g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.78gと水4gと炭酸水素ナトリウム0.50gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を超音波に5分かけたところ混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。メタノール36mL加え、冷温庫(4℃)に一晩保存すると固体が析出した。固体を遠心分離して取り出し、白色の結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPトリナトリウムが0.41g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水2gと炭酸水素カリウム0.30gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去してグレーの結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPトリカリウムが0.55g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水10gと炭酸水素カリウム0.20gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPジカリウムが0.51g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水2gと炭酸リチウム0.11gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌したところ、混合溶液中の固体成分がすべて溶けた。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPトリカリウムが0.39g得られたことが確認された。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gと水2gと炭酸リチウム0.074gを混合したところ、混合溶液からの発泡が観察された。この混合溶液を23℃で1時間攪拌した。その後、35℃の水浴にフラスコをつけエバポレーターで200mbarから徐々に圧力を30mbarまで下げ、水を除去して薄い黄色結晶を得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、HOPジリチウムが0.43g得られたことが確認された。
HOPフリー体0.78gと炭酸水素ナトリウム0.50gをエタノール20mL混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を23℃で20時間撹拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶1.08gを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、ナトリウム/HOPは3であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。
フラスコ内でHOPフリー体0.78gと炭酸水素ナトリウム0.33gをエタノール20mL混合したところ、混合溶液からの発泡は観察されなかった。この混合溶液を23℃で20時間攪拌した。その後、混合溶液中の固体を濾過して白色の結晶0.91gを得た。さらに、得られた結晶を真空乾燥機で一晩乾燥した。ホリバ製ナトリウム電極を用いたアルカリ金属分析、LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、ナトリウム/HOPは2であることが確認された。この固体を水に加えると発泡したため、炭酸水素塩が残留していることがわかった。
フラスコ内でHOPフリー体0.39gを水20mLと混合した。さらに、Naの添加モル数がHOPフリー体のモル数の3倍となるよう、25%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。すると、フラスコ内の混合溶液は、すぐに褐色に変化した。pH7であった。この混合溶液の水分をエバポレーターで除去すると黒色の固体が得られた。LC2010(島津製作所社製)を用いた液体クロマトグラフ分析(LC分析)から、固体100質量%中に含まれるHOPの含有量は80質量%に減少しており、分解が進んでいることがわかった。この結果より、水酸化ナトリウムを使用した場合では、変色や分解が進行しやすく、HOPの塩が適切に得られていないことが分かった。
フラスコ内でHOPフリー体0.78gと炭酸水素ナトリウム0.50gをマグネチックスタラー駆動乳鉢を用いて18時間粉砕混合し、薄い黄色の粉末を得た。この粉末はHOPと炭酸水素ナトリウムの混合物であり、アルカリ金属塩ではなかった。
各実施例で作製したHOPアルカリ金属塩100mgに対し、HOPアルカリ金属塩が溶け残る量の水を加えた。その溶液を、30℃で1時間以上静置した。次いで、遠心分離により、上澄み液と溶け残ったHOPアルカリ金属塩を分離した後、上澄みを希釈して360nmの吸光度を測定した。得られた吸光度から溶解度を算出した。その結果を以下の表1に示す。なお、参考例2−1,3−1,4−1として、PQQフリー体、PQQトリナトリウム、及びPQQジナトリウムの飽和溶解度のデータも併記する。
各実施例で作製したHOPアルカリ金属塩を、固体の状態で、冷温保存(4℃)および室温保存(23℃)し、1ヶ月経過した後の変化を目視で確認した。その結果を表2に示す。
ヒト子宮がん細胞HeLa細胞を、96ウェルに1000個/ウェルなるように撒き、DMEM(インビトロジェン社)+10%FBS培地中で、5%CO2濃度、37℃の条件で、インキュベーターで1晩培養した。その後、各実施例で作製したHOPアルカリ金属塩の濃度が4.9mg/L、19.5mg/Lになるように、HOPアルカリ金属塩を培地に加えた。さらに2日間培養を継続した後、ウェルから培地を取り除き、ウェル内を洗い、同仁化学製cell Counting kit 8を使用してウェル内の細胞数を測定した。HOPアルカリ金属塩を培地に加えていないときの細胞数を100とした場合の結果を以下の表に示す。
株式会社理学の粉末X線装置を使用し、Cu−Kα40kV100mAで測定を行った。その結果を表4、図1、2,3に示す。
実施例1で作成したHOPジナトリウムとピロロキノリンキノンジナトリウムを試験した。サンプル10mgをテストチューブにいれ、10質量%アスコルビン酸水溶液を200μL混合した。その結果、HOPジナトリウムでは色の大きな変化は認められなかった。一方、ピロロキノリンキノンジナトリウムは黒く変色した。この結果から、HOPアルカリ金属塩はピロロキノリンキノン塩と比べて耐変色性に優れることが分かった。また、溶解した状態でHOPアルカリ金属塩と同挙動を示すと考えられるHOP共結晶においてもHOPアルカリ金属塩と同様の結果が得られると推定される。
実施例1〜11で作製したHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶10mgをコメ粉で方いっぱいになるようにつめ、市橋精機株式会社HANDTAB−100(R) 8mM錠剤形を使用して10kNの力をかけることにより、タブレットを作ることができた。このようにHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶は、錠剤成形性に優れ、経口摂取等の用途に好適に用いることができる。
実施例1〜11で作製したHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶1mgを中佐脂肪酸オイル10mLに混合した。その後、30℃で1日放置したが色などの変化は認められなかった。このようにHOPアルカリ金属塩及びHOP共結晶は、油中での安定性に優れ、化粧品やソフトカプセルに使用する用途の基材等の用途に好適に用いることができる。
Claims (7)
- M1、M2及びM3の2つが、アルカリ金属である、
請求項1記載のアルカリ金属塩。 - 前記アルカリ金属が、ナトリウムである、請求項1又は2記載のアルカリ金属塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のアルカリ金属塩と、
アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を含む、共結晶。 - 請求項1又は2に記載のアルカリ金属塩の製造方法であって、
5−ヒドロキシ−4−オキソ−5−(2−オキソプロピル)−4,5−ジハイドロ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸と、アルカリ金属炭酸水素塩及び/又はアルカリ金属炭酸塩と、を溶媒中で混合する混合工程を有する、
5−ヒドロキシ−4−オキソ−5−(2−オキソプロピル)−4,5−ジハイドロ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸のアルカリ金属塩の製造方法。 - 前記溶媒が、水を含む、請求項5に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項5に記載の製造方法。
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