CN106749091A - 非布索坦2‑甲基咪唑盐及其制备方法和包含其的药物组合物 - Google Patents
非布索坦2‑甲基咪唑盐及其制备方法和包含其的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非布索坦2－甲基咪唑盐及其制备方法和包含其的药物组合物。该盐的组成为摩尔比2：1，晶型的空间群为三斜晶系。该盐在使用辐射源为Cu－Kα的粉末X－射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67°±0.2°、34.87±0.2°处有特征峰。本发明的非布索坦2－甲基咪唑盐的溶解度大，结晶度高、制备方法简便，而且重现性好。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，更具体的说是涉及非布索坦2－甲基咪唑盐及其制备方法和包含其的药物组合物。
背景技术
非布索坦(又名：非布司他，结构如下所示)是非嘌呤型的黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的选择性抑制剂，由日本帝人株式会社研制，2008年4月EMEA批准上市，2009年2月FDA批准上市。该药物能够有效抑制XOR的活性，可减少嘌呤向尿酸的转化，从而达到降低体内尿酸的水平，达到治疗痛风的目的。
非布索坦与别嘌呤醇相比，对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响，对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用；同时，该药物具有高度的选择性，在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和嘧啶代谢的其它酶的活性没有影响，具有更强的活性。
非布索坦存在多种晶型，亦有诸多文章和专利报道。非布索坦的晶型在不同条件下可以相互转化，稳定性差；同时，其在水中的溶解度很低，在制剂和晶型质量控制方面具有一定的难度，因此增加了该产品开发的技术难度。
成盐技术是解决难溶药物的一种重要方法，含有羧酸基团的药物常常形成钠盐、镁盐、钙盐等，还有少数的与哌嗪、葡甲胺、二乙胺等有机碱形成盐，用以改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，扩大活性药物原料形态范围。
2－甲基咪唑是一种常用的有机碱，其急性毒性(LD50)为1400m克/k克(小鼠口服)，480m克/k克(大鼠腹膜)，安全性好。采用2－甲基咪唑与非布索坦成盐，可以解决非布索坦晶型易相互转化、溶解度低等问题，同时本发明的非布索坦2－甲基咪唑盐不易形成水合物和溶剂化物，因此开发新的可药用的非布索坦2－甲基咪唑盐，能够促进非布索坦产品开发。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的是针对非布索坦溶解度低和晶型控制难的技术难题，提供一种可以药用的非布索坦2－甲基咪唑盐及其晶型体。
本发明的第二个目的在于提供一种操作简单制备非布索坦2－甲基咪唑盐的方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种非布索坦2－甲基咪唑盐，其化学式如I所示：
可选的，本发明中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐的晶体的空间群为三斜晶系，轴长α＝104.4±0.2°，β＝106.7±0.2°，γ＝94.7±0.2°。
可选的，本发明中，使用辐射源为Cu－kα的粉末X－射线衍射图谱中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、34.87±0.2°。
可选的，本发明中，使用辐射源为Cu－kα的粉末X－射线衍射图谱中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.01±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、22.86±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、28.40±0.2°、31.98±0.2°、34.87±0.2°。
可选的，本发明中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐的熔点为169±2℃。
同时，本发明还提供了所述非布索坦2－甲基咪唑盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非布索坦和2－甲基咪唑分别溶解有机溶剂中，并得到相应的溶液；
(2)将所得到的两种溶液混合，搅拌，浓缩后析晶，得到非布索坦2－甲基咪唑盐晶体。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述非布索坦与2－甲基咪唑的摩尔比为(3：1)～(1：1)。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述有机溶剂与非布索坦或者2－甲基咪唑的体积质量比为(5－50)：1。
可选的，本发明中，所述有机溶剂为C1－C4的低碳醇、醚类、酯类、酮类或腈类中的一种，或者几种的混合有机溶剂；
优选的，所述C1－C4的低碳醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或者丁醇中的一种或几种的混合低碳醇；
所述醚类为乙醚、甲乙醚，或者石油醚中的一种或几种的混合醚；
所述酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯，或者甲酸丙酯中的一种或几种的混合酯；
所述酮类为丙酮，或者丁酮中的一种或几种的混合酮；
所述腈类为乙腈，或者丙腈中的一种或几种的混合腈。
进一步的，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的非布索坦2－甲基咪唑盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种新的非布索坦药用形式；
(2)本发明所提供的非布索坦2－甲基咪唑盐晶型稳定好，结晶度高；
(3)本发明所提供的非布索坦2－甲基咪唑盐的制备方法操作简单，晶体中不含有溶剂；
(4)本发明提供的一种所述非布索坦2－甲基咪唑盐晶体，溶解度大，更加适合做口服制剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明非布索坦2－甲基咪唑晶体结构单元示意图。
图2为实施例1非布索坦2－甲基咪唑盐的粉末XRD图。
图3为实施例1非布索坦2－甲基咪唑盐的DSC图。
图4为实施例1非布索坦2－甲基咪唑盐的IR图。
图5为实验例2稳定性试验后的非布索坦2－甲基咪唑盐的粉末XRD图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所提供的非布索坦2－甲基咪唑盐，是一种非布索坦2－甲基咪唑盐晶体，其结构式如下：化合物中非布索坦与2－甲基咪唑的摩尔比为2：1，其晶体结构单元中，一个咪唑正离子与两个羧基氧形成两个COO···H－N氢键结构，两个非布索坦分子失去一个氢质子，形成COO···H+···OOC氢键结构。
非布索坦2－甲基咪唑盐晶体有良好的稳定性以及溶解性，同时不易生成水合物或者溶剂合物，这也能够进一步促进非布索坦2－甲基咪唑盐晶体在药用和产品开发中的推广和应用。
本发明非布索坦2－甲基咪唑盐的制备方法较为便捷，是以非布索坦与2－甲基咪唑在合适的有机溶剂中反应成盐制备，具体包括如下步骤：
(1)将非布索坦和2－甲基咪唑分别溶解于有机溶剂中，并得到相应的溶液；
步骤(1)中，优选地，原料非布索坦与2－甲基咪唑的摩尔比为(3：1)～(1：1)；更优选地，非布索坦与2－甲基咪唑的摩尔比为(2.2：1)～(1.8：1)；
同时，步骤(1)中，优选地，有机溶剂与非布索坦或者2－甲基咪唑的体积质量比为(5－50)：1；更优选地，有机溶剂与非布索坦或者2－甲基咪唑的体积质量比为(8－20)：1；
同时，所述有机溶剂为C1－C4的低碳醇、醚类、酯类、酮类或腈类中的一种，或几种的混合有机溶剂；
优选的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；醚类有乙醚、甲乙醚、石油醚；酯类有乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯；酮类有丙酮、丁酮；腈类有乙腈、丙腈；因而，进一步的，本发明中所用溶剂即为上述具体溶剂中的一种，或者两种、三种甚至更多种溶剂的混合有机溶剂；
(2)将所得到的两种溶液混合，搅拌，浓缩后析晶，得到非布索坦2－甲基咪唑盐晶体；
优选地，步骤(2)中，所述析晶的温度为0－50℃，更优选的，析晶的温度为5－20℃。
进一步的，本发明也提供了包含所述非布索坦2－甲基咪唑盐的药物组合物。该组合物中，以非布索坦2－甲基咪唑盐为药效成分，同时还可以包含崩解剂、赋形剂、粘合剂等药用辅料。
本发明所用测试仪器具体可参考如下：晶体结构由X射线单晶衍射仪测定，全称为：Bruker Apex II CCD单晶衍射仪；
粉末XRD图谱采用德国Bruker公司生产的型号为D8 ADVANCE衍射仪测定；
热重分析采用德国NETZSCH公司STA449 F3同步热分析仪测定，采用氮气气氛，升温速度10℃/min。
红外光谱采用德国Bruker公司VERTEX 33 FT－IR红外光谱仪器测定，KBr压片。
实施例1
取10.0克非布索坦溶解于100mL甲醇中；取1.1克2－甲基咪唑溶解于10mL甲醇中，将所得两种溶液混合搅拌后浓缩，冷却到10℃析晶，过滤得到无色晶体3.3克；
该晶体的1H NMR显示：δ：8.22(s，2H)，8.17(d，2H)，7.33(d，2H)，7.18(s，2H)，3.98(d，4H)，2.64(s，6H)，2.44(s，3H)，2.08(hept，2H)，1.01(d，12H)；
晶体的粉末XRD图如图2所示，由图2可知，所得晶体在2θ角度为8.82°、9.13°、14.38°、15.88°、19.53°、24.90°、25.61°、27.70°、32.00°，以及34.80°处有明显衍射峰；
晶体的DSC如图3所示；由图3可知该盐的熔点为169±2℃。
晶体的红外光谱如图4所示，由图4红外光谱图示可知，本发明非布索坦2－甲基咪唑晶体在2228±2cm－1、1686±2cm－1、1611±2cm－1、1512±2cm－1、1452±2cm－1、1369±2cm－1、1282±2cm－1、1023±2cm－1、489±2cm－1处有吸收峰。
将过滤后的溶液在室温下缓慢蒸发，得到非布索坦2－甲基咪唑的单晶，该晶体的结构单元示意图如图1所示。
实施例2
取6.3克非布索坦溶解于40mL乙腈中，取1.2克2－甲基咪唑溶解于5mL乙腈中，将所得两种溶液混合搅拌后浓缩，冷却到5℃析晶，过滤后得到无色晶体4.0克。
实施例2所得晶体的核磁、粉末XRD衍射以及红外光谱测试均与实施例1中结果一致，其熔点为169.3℃。
实施例3
取31.5克非布索坦溶解于400mL丙酮中，取4.2克2－甲基咪唑溶解于50mL丙酮中，将所得两种溶液混合搅拌后浓缩，冷却到15℃析晶，得到无色晶体16.2克。
实施例3所得晶体的核磁、粉末XRD衍射，以及红外光谱测试均与实施例1中结果一致，其熔点为168.9℃。
实施例4
取63.0克非布索坦溶解于1100mL乙酸乙酯中，取8.0克2－甲基咪唑溶解于100mL乙酸乙酯中，将二溶液混合搅拌后浓缩，冷却到20℃析晶，得到无色晶体47.6克。
实施例4所得晶体的核磁、粉末XRD衍射，以及红外光谱测试均与实施例1中结果一致，其熔点为169.3℃。
实验例1
非布索坦2－甲基咪唑盐晶体稳定性试验1
取适量由实施例3方法所制得的非布索坦2－甲基咪唑盐晶体，分为3份，并置于编号为1、2和3的平面皿中，然后将三个平面皿分别置于下述条件(存贮条件1：4500±500lx光照；存贮条件2：60℃高温；存储条件3：相对湿度92.5高湿)进行稳定性试验。测试结果如表1所示：
表1 非布索坦2－甲基咪唑盐稳定性实验
由实验结果可知，与实验开始的样品相比，在整个实验期间，非布索坦2－甲基咪唑盐的晶型未发生转化，由此可见，本发明的非布索坦2－甲基咪唑盐晶型结构稳定，适合长期存储。
实验例2
非布索坦2－甲基咪唑盐晶体稳定性试验2
取实施例4得到的非布索坦2－甲基咪唑盐晶体22.3克，加入到10mL水中，37度保温搅拌24h后过滤，得到2.1克样品，将所得样品进行粉末XRD衍射分析，测试结果如图5所示。
由图1所示实验前非布索坦2－甲基咪唑盐晶体粉末XRD衍射图与图5所示实验后非布索坦2－甲基咪唑盐晶体粉末XRD衍射图的对比可知，经过实验后，本发明非布索坦2－甲基咪唑盐的晶型没有发生改变，由此可见，本发明非布索坦2－甲基咪唑盐晶体具有良好的结构稳定性，没有形成水合物。
实验例3
非布索坦2－甲基咪唑盐纯水中溶解度试验
分别取非布索坦37℃的饱和溶液，以及实验例2过滤后所得非布索坦2－甲基咪唑盐溶液，测定其在水中的溶解度；
结果表明：非布索坦的溶解度为0.011mg/mL；非布索坦2－甲基咪唑盐的溶解度为1.825mg/mL。说明非布索坦与2－甲基咪唑成盐后大大提升了非布索坦的溶解度，大约为非布索坦的166倍。
本发明所提供的非布索坦2－甲基咪唑盐具有良好的稳定性，能够长期储存，即使重新溶解析晶后，其晶体结构也不会发生变化；同时，本发明非布索坦2－甲基咪唑盐也具有良好的溶解性，而这些都为非布索坦产品的开发提供了新的思路。进一步的，本发明非布索坦2－甲基咪唑盐制备方法简便，而这也使得其适于大规模的工业化的生产和制备。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种非布索坦2－甲基咪唑盐，其特征在于，其化学式如I所示：
2.根据权利要求1所述的非布索坦2－甲基咪唑盐，其特征在于，非布索坦2－甲基咪唑盐晶体的空间群为三斜晶系，轴长 α＝104.4±0.2°，β＝106.7±0.2°，γ＝94.7±0.2°。
3.根据权利要求1所述的非布索坦2－甲基咪唑盐，其特征在于，使用辐射源为Cu－kα的粉末X－射线衍射图谱中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、34.87±0.2°。
4.根据权利要求3所述的非布索坦2－甲基咪唑盐，其特征在于，使用辐射源为Cu－kα的粉末X－射线衍射图谱中，所述非布索坦2－甲基咪唑盐包括以下2θ角所示的特征峰：8.87±0.2°、9.08±0.2°、14.44±0.2°、15.01±0.2°、15.88±0.2°、19.48±0.2°、22.86±0.2°、24.94±0.2°、25.60±0.2°、27.67±0.2°、28.40±0.2°、31.98±0.2°、34.87±0.2°。
5.根据权利要求1所述的非布索坦2－甲基咪唑盐，其特征在于，所述非布索坦2－甲基咪唑盐的熔点为169±2℃。
6.权利要求1－5中任一项所述非布索坦2－甲基咪唑盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非布索坦和2－甲基咪唑分别溶解有机溶剂中，并得到相应的溶液；
(2)将所得到的两种溶液混合，搅拌，浓缩后析晶，得到非布索坦2－甲基咪唑盐晶体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述非布索坦与2－甲基咪唑的摩尔比为(3：1)～(1：1)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂与非布索坦或者2－甲基咪唑的体积质量比为(5－50)：1。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为C1－C4的低碳醇、醚类、酯类、酮类或腈类中的一种，或者几种的混合有机溶剂；
优选的，所述C1－C4的低碳醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或者丁醇中的一种或几种的混合低碳醇；
所述醚类为乙醚、甲乙醚，或者石油醚中的一种或几种的混合醚；
所述酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯，或者甲酸丙酯中的一种或几种的混合酯；
所述酮类为丙酮，或者丁酮中的一种或几种的混合酮；
所述腈类为乙腈，或者丙腈中的一种或几种的混合腈。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～5中任一项所述的非布索坦2－甲基咪唑盐。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170531 |