RU2015132371A

RU2015132371A - Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6

Info

Publication number: RU2015132371A
Application number: RU2015132371A
Authority: RU
Inventors: Брайан Патрик ЧЕКАЛ; Натан Д. АЙДЕ
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2013-02-21
Filing date: 2014-02-08
Publication date: 2017-03-29
Also published as: KR101858913B1; BR112015019508A2; JP2019116512A; TWI633103B; MX2015010858A; KR20170094012A; BR112015019508A8; PT2958916T; EP2958916B1; JP6381016B2; TW201803872A; PL3431475T3; KR20150107872A; MX2019003605A; TR201816077T4; PL2958916T3; CA2900322A1; HK1211032A1; PT3431475T; HUE040434T2

Claims

1. Кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, имеющее удельную площадь поверхности менее или равную 2 м²/г.

2. Свободное основание по п. 1, имеющее удельную площадь поверхности менее или равную 1 м²/г.

3. Свободное основание по п. 1, представляющее собой полиморфную Форму А свободного основания.

4. Свободное основание по п. 3, имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пик с углом дифракции (2θ) 10,1±0,2.

5. Свободное основание по п. 3, имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2 и 10,1±0,2.

6. Свободное основание по п. 3, имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2 и 11,5±0,2.

7. Свободное основание по п. 3, имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2, 10,3±0,2 и 11,5±0,2.

8. Свободное основание по п. 3, имеющее порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ), по существу, такими, как показано на Фиг. 1.

9. Свободное основание по п. 1, имеющее спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1 ± 0,2 млн^-1.

10. Свободное основание по п. 9, имеющее спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1 и 112,4 млн^-1 ± 0,2 млн^-1.

11. Свободное основание по п. 9, имеющее спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1, 112,4 млн^-1 и 143,2 млн^-1 ± 0,2 млн^-1.

12. Свободное основание по п. 1, имеющее размер первичных частиц от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм.

13. Свободное основание по п. 1, имеющее распределение первичных частиц по размерам, характеризующееся: (1) величиной D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм; (2) величиной D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм; или (3) величиной D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм; или комбинацией (1), (2) и (3).

14. Свободное основание по любому из пп. 1-13, имеющее соотношение (D90-D10)/D50 в распределении первичных частиц по размерам от примерно 2 до примерно 3.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая свободное основание по любому из пп. 1-14 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

16. Капсула, включающая фармацевтическую композицию по п. 15, содержащая от 0,1 до 200 мг полиморфной Формы А свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она.

17. Способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 15.

18. Способ получения свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А), имеющего удельную площадь поверхности менее или равную 2 м²/г, включающий:

а) суспендирование свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в смеси н-бутанола и анизола и нагревание до примерно 95-100°С, чтобы достичь растворения;

б) охлаждение до примерно 80°С и внесение затравочных кристаллов свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А);

в) поддерживание смеси примерно при 80°С в течение примерно 3 часов и затем постепенное охлаждение до примерно 10°С, чтобы достичь кристаллизации; и

г) фильтрацию с выделением свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А), имеющего удельную площадь поверхности менее или равную 2 м²/г.

19. Способ получения свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А), имеющего удельную площадь поверхности менее или равную 2 м²/г, включающий:

а) суспендирование трет-бутилового эфира 4-{6-[6-(1-бутоксил-винил)-8-циклопентил-5-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо-[2,3-d]пиримидин-2-иламино]-пиридин-3-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты в смеси воды и н-бутанола и нагревание до примерно 70°С, чтобы достичь растворения;

б) добавление концентрированной HCl и нагревание до примерно 70°С в течение 4-6 ч;

в) добавление анизола и водного NaOH с получением двухфазной смеси, имеющей рН выше 10;

г) разделение слоев и нагревание органического слоя до примерно 120°С для отгонки воды;

д) охлаждение до примерно 80°С и внесение затравочных кристаллов свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А);

е) поддерживание смеси примерно при 80°С в течение примерно 3 ч и затем постепенное охлаждение до примерно 10°С, чтобы достичь кристаллизации; и

ж) фильтрацию с выделением свободного основания 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Формы А), имеющего удельную площадь поверхности менее или равную 2 м²/г.

20. Свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (Форма А), полученное способом по п. 18 или 19.