MXPA97009099A - Sal hemi calcio de acido [r-(r*,r*,)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatin) - Google Patents
Sal hemi calcio de acido [r-(r*,r*,)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatin)Info
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Abstract
La presente invención se refiere a:Se describen formas novedosas cristalinas de sal hemi calcio delácido [R.(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil) -á,Ð-dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil]- 1H- pirrole - 1 - heptanóico designadas Forma I, forma II y Forma IV se caracterizan por su difracción de polvo por rayos X y/o estado sólido NMR, asícomo también métodos para la preparación y composición farmacéutica de las mismas que sonútiles como agentes para tratar hiperlipidemia e hipercolesterolemia.
Description
SAL HEMI CALCIO DE ÁCIDO [R - (R*, R*)] - 2 - (4 - FLUOROFENIL) - BETA, DELTA - DIHIDROXI - 5 - (1 - METTLETTL) - 3 - FENIL - 4 - [(FENILAMINO)CARBONIL] - 1H - PIRRÓLE - 1 - HEPTANÓICO (ATORVASTATÍN) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas cristalinas novedosas de atorvastatín que se conocen mediante el nombre químico de sal hemi calcio de ácido [R - (R*, R*)] - 2 - (4 -fluorofenil) - ß, d- dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H -pirróle - 1 - heptanóico útiles como agentes farmacéuticos, a métodos para su producción y aislamiento, a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable y a métodos farmacéuticos de tratamiento. Los compuestos novedosos cristalinos de la presente invención son útiles como inhibidores de la enzima 3 -hidroxi - 3 - metilglutaril - coenzima A reductasa (reductasa HMG-CoA) y son así útiles agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos.
La Patente de los Estados Unidos 4,681,893, que se incorpora a la presente como referencia, presenta ciertos trans - 6 - [2 - (3 - 6 4 - carboxamido-substituido - pirrol - 1 -il)alquilo] - 4 - hidroxi - piran - 2 - ones incluyendo trans (±) - 5 - (4 - fluorofenil) - 2 - (1 -metiletil) - N,4 - difenil - 1 - [(2 - tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] -1H - pirróle - 3 - carboxamida.
La Patente de los Estados Unidos número 5,273,995, que se incorpora a la presente a manera de referencia, presenta el enantiómero que tiene la forma R del ácido de cadena abierta de trans - 5 - (4 - fluorofenil) - 2 - (1 - metiletil) - N - 4 - difenil - 1 - [(2 - tetrahidro
- 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] - 1H - pirróle - 3 - carboxamida, es decir, ácido [R - (R*, R*)] - 2 - (4 - fluorofenil) - ß,d - dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 -[(fenilamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico.
Las Patentes en Estados Unidos números 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024;
,124,482; 5,140,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245;047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; y 5,342,952, que se incorporan a la presente a manera de referencia, presentan varios procesos e intermediarios clave para preparar atorvastatín.
El atorvastatín se prepara como una sal de calcio, es decir, sal de calcio del ácido [R
- (R*, R*)] - 2 - (4 - fluorofenil) - ß,d - dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 -[(fenílamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico (2:1). La sal de calcio es deseable dado que permite que el atorvastatín está convenientemente formulado dentro de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pastillas, polvos y similares para la administración oral. Además, existe la necesidad de producir atorvastatín en una forma pura y cristalina para permitir fórmulas que cumplan requerimientos y especificaciones farmacéuticas exactas.
Aunado a lo anterior, el proceso mediante el cual el atorvastatín se produce necesita ser uno que sea viable para la producción a gran escala. Además, es deseable que el producto esté en una forma que sea fácilmente filtrado y fácilmente secado. Finalmente, es económicamente deseable que el producto sea estable durante periodos prolongados de tiempo sin la necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.
Los procesos en las patentes de los Estados Unidos anteriores presentan atorvastatín amorfo que tiene características no apropiadas de filtración y secado para la producción a gran escala y se deben proteger del calor, luz, oxígeno y humedad.
Hemos ahora de manera sorprendente e inesperada encontrado que el atorvastatín se puede preparar en forma cristalina. Así, la presente invención proporciona atorvastatín en nuevas formas cristalinas designadas Forma I, Forma II y Forma IV. La Forma I del atorvastatín consiste de partículas más pequeñas y distribución de tamaño más uniforme que el producto amorfo previo y exhibe características de filtración y secado más favorables. Además, la Forma I de atorvastatín es más pura y más estable que el producto amorfo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Conforme a lo anterior, la presente invención se dirige a la Forma I cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente patrón de difracción de polvo con rayos X expresada en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una intensidad relativa de >20% medida después de 2 minutos de molido y medida en un difractometro Siemens D-500 con radiación de CuKa:
2T d Intensidad Relativa (>20%)* Molido 2 minutos
9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85
23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 21.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36
Además, la presente invención está dirigida a la Forma I cristalina de atorvastatín e
hidratos de las mismas caracterizadas por el siguiente espectro de resonancia magnética
nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en partes por millón
medido en un espectrómetro Bruker AX-250:
Asignación (7kHz) Cambio Químico C12 o C25 182.8
C12 o C25 178.4
C16 . 166.7 (amplio) y 159.3
Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8
C8, CÍO 73.1 70.5 68.1 64.9
Carbonos metileno C6, C7. C9, CU 47.4 41.9 40.2 C33 26.4 25.2 C34 21.3
En un ejemplar predilecto del primer aspecto de la invención, la Forma I cristalina de atorvastatín es un trihidrato.
En un segundo aspecto, la presente invención se dirige a la Forma II cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizadas por el siguiente patrón de difracción de polvo con rayos X expresado en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una intensidad relativa de >20% medida después de 2 minutos de molido y medido en un difractometro Siemens D-500 con radiación CuK<_:
2T d Intensidad Relativa (>20%) molido 2 minutos 5.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.7741 92.06 12.440 (amplio) 7.1094 30.69 15.771 (ampho) 5.6146 38.78 17.120-17.360 (amplio) 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67.20 22.706-23.159 (amplio) 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (amplio) 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86
Además, el segundo aspecto de la presente invención está dirigido a la Forma II cristalina de atorvastatín e hidratos de las mismas caracterizadas por el siguiente espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en partes por millón medido en un espectrómetro Bruker AX-250:
Asignación (7kHz) Cambio Químico Banda Lateral de giro 209.1 Banda lateral de giro 206.8
C12 o C25 181 (amplio)
C12 o C25 163 (amplio)
C16 161 (amplio)
Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 140.5 134.8 133.3 129.0 122.9 121.4 120.3 119.0 117.1 115.7 114.7
C8, CIO 70.6 69.0 68.0 67.3
Banda lateral de giro 49.4 Banda lateral de giro 48.9
Carbonos metileno C6, C7, C9, CU 43.4 42.3 41.7 40.2
C33 27.5
C34 22.8 (amplio)
En un tercer aspecto, la presente invención se dirige a la Forma IV cristalina de
atorvastatín e hidratos de la misma caracterizadas por el siguiente patrón de difracción de
polvo con rayos X expresado en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una
intensidad relativa de >15% medida un difractometro Siemens D-500 con radiación CuK„:
2T d Intensidad Relativa (>15%) molido 2 minutos 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 46.8660 17.29
7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 19.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23
Además, el cuarto aspecto de la presente invención está dirigido a la Forma II
cristalina de atorvastatín e hidratos de las mismas caracterizadas por el siguiente espectro de
resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en
partes por millón medido en un espectrómetro Bruker AX-250:
Asignación (7kHz) Cambio ( C12 o C25 186.4 184.9 C12 o C25 181.4 179.3 C16 166.1 (amplio) y 159.0
Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 138.1 (amplio) 134.7 129.2 127.1 122.7 119.8 115.7
C8, CÍO 71.5 67.9 66.3 63.5
Carbonos metileno C6, C7, C9, CU 46.1 43.4 42.1
40.0
C33 25.9
C34 20.3 19.4 17.9
Como inhibidores de HMG-CoA, las formas cristalinas novedosas de atorvastatín
son útiles agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos.
Todavía otro ejemplar de la presente invención es una composición farmacéutica
para administrar una cantidad efectiva de la Forma I, Forma p o Forma IV de atorvastatín
en forma de dosis unitaria en los métodos de tratamiento mencionados antes. Finalmente, la
presente invención se dirige a métodos para la producción de la Forma I, Forma II y Forma
IV de atorvastatín.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La invención se describe mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes que se
refieren a las figuras de la 1 a la 6 anexas, de las cuales se brindan breves particulares
adelante.
Figura 1
Difractograma de la Forma I de atorvastatín molido durante 2 minutos (eje Y = 0 a
intensidad máxima de 3767.50 cuentas por segundo (CPS))
Figura 2
Difractograma de la Forma II de atorvastatín molido durante 2 minutos (eje Y = 0 a intensidad máxima de 1500 cps)
Figura 3 Difractograma de la Forma II de atorvastatín (eje Y = 0 a intensidad máxima de
8212.5 cps).
Figura 4 Espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido con bandas laterales de giro identificadas por un asterisco de la Forma I de atorvastatín.
Figura 5 Espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido con bandas laterales de giro identificadas por un asterisco de la Forma II de atorvastatín.
Figura 6 Espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido con bandas laterales de giro identificadas por un asterisco de la Forma IV de atorvastatín.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las Forma I, Forma II o Forma IV cristalina pueden estar caracterizadas por sus patrones de difracción de polvo con rayos X y/o por sus espectro de resonancia magnética en estado sólido (NMR).
DIFRACCIÓN DE POLVO CON RAYOS X Formas I. II y IV de atorvastatín Las Formas I, II y IV de atorvastatín están caracterizados por sus patrones de difracción en polvo con rayos X. Así, los patrones de difracción con rayos X del atorvastatín amorfo y en Forma I se midieron en un difractometro Siemens D - 500 con radiación de
CuK..
Equipo Difractometro - Krisalloflex Siemens D - 500 con un interfaz compatible con IBM, programa de computo = DIFFRAC AT (Socabim 1986, 1992). Radiación de CuKa (20 mA, 40 kv, ? = 1.5406 l)Ranuras I y II a 1°) electrónicamente filtrado por el Detector de silicón [Si(Li)] enfriado de Peltier Psi (Ranuras: Ill a l0 y IV a 0.15°).
Metodología El estándar de silicón se lleva a cabo cada día para verificar la alineación del tubo de rayos X. Verificador acoplado T/2T: 4.00° a 40.00° en 2T, ritmo de verificación de 6 minuto. 0.4 segundos/0.04°. Muestra extraída del frasco y presionada sobre fondo de cuarzo cero en sujetador de aluminio. Ancho de muestra 13 - 15 mm. Las muestras se almacenaron y corrieron a temperatura ambiente.
Molido
El molido se utiliza para minimizar las variaciones de intensidad para el
difractograma de la Forma I de atorvastatín presentada en la presente. Sin embargo, si el
molido afectó significativamente el difractograma o incrementó el contenido amorfo de la
muestra, entonces el difractograma de la muestra sin moler se utilizó. El molido de hizo en
una pequeño mortero y maja de ágata. El mortero se sostuvo durante el molido y se aplico
ligera presión a la maja.
La Forma II molida de atorvastatín se dividió a través de un filtro de malla 230 antes
del análisis de la difracción de rayos X.
La Tabla I lista los 2T, espacios D e intensidades relativas de todas las líneas en la
muestra sin moler con una intensidad relativa de >20% para la Forma I cristalina de
atorvastatín. La Tabla 1 también lista las intensidades relativas de las mismas líneas en un
difractograma medido 2 minutos después del molido. Las intensidades de la muestra molida
durante 2 minutos son más representativas del patrón de difracción sin orientación
predilecta. Deberá notarse que los números sin redondear generados por computadora se
listan en esta tabla.
Tabla 1. Intensidades y Sitios Máximos de todas las líneas de difracción con Intensidad
Relativa mayor al 20% para la Forma I de Atorvastatín
2T d Intensidad Relativa (>20%) Intensidad Relativa (>20%)* Sin moler Molido 2 minutos 9.150 9.6565 37.42 42.60 9.470 9.3311 46.81 41.94 10.266 8.6098 75.60 55.67 10.560 8.3705 24.03 29.33 11.853 7.4601 55.16 41.74
12.195 7.2518 20.03 24.62 17.075 5.1887 25.95 60.12 19.485 4.5520 89.93 73.59 21.626 4.1059 100.00 100.00 21.960 4.0442 58.64 49.44 22.748 3.9059 36.95 45.85 23.335 3.8088 31.76 44.72 23.734 3.7457 87.55 63.04 24.438 3.6394 23.14 21.10 28.915 3.0853 21.59 23.42 29.234 3.0524 20.45 23.36 * La segunda columna de intensidad relativa da las intensidades relativas de las líneas de difracción en el difractograma original después de 2 minutos de molido.
La Tabla 2 lista el 2T, los espacios d y las intensidades relativas de todas las líneas en
la muestra molida/dividida con una intensidad relativa de >20% para la Forma II cristalina de
atorvastatín. Deberá notarse que los números generados por computadora sin redondearse
se listan en esta tabla.
Tabla 2. Intensidades y Sitios Máximos de todas las líneas de difracción con Intensidad
Relativa mayor al 20% para la Forma II de Atorvastatín
2T d Intensidad Relativa (>20%)
.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.7741 92.06 12.440 (amplio) 7.1094 30.69 15.771 5.6146 38.78 17.120-17.360 (amplio) 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67.20 22.706-23.159 (amplio) 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (amplio) 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86
La Tabla 3 lista el 2T, los espacios d y las intensidades relativas de todas las líneas en
la muestra molida/dividida con una intensidad relativa de >15% para la Forma IV cristalina
de atorvastatín. También deberá notarse que los números generados por computadora sin
redondearse se listan en esta tabla.
Tabla 3. Intensidades y Sitios Máximos de todas las líneas de difracción con Intensidad
Relativa mayor al 15% para la Forma IV de Atorvastatín
2T d Intensidad Relativa (>15%)
4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 14.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 17.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23
RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR N ESTADO SÓLIDO (NMR)
Metodología
Todas las medidas NMR en estado sólido 13C se hicieron con un espectrómetro de
250 MHz NMR, Bruker AX - 250. Se obtuvieron espectros de alta resolución utilizando
desacoplamiento de protones de alto poder y transpolarización (CP) con giros de anulo
mágico (MAS) a aproximadamente 5 kHz. El ángulo mágico se ajustó utilizando la señal Br
de KBr mediante la detección de las bandas laterales como lo describe Frye y Maciel (Frye
J.S. y Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982:48:125). Aproximadamente 300 a 400 mg de muestra
empacada en un rotor de diseño de bote se utilizó para cada experimento. Los cambios
químicos se refirieron a tetraquis (trimetilsilil)silano (señal metil a 3.50 ppm) (Muntean J.V.
y Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
La Tabla 4 muestra el espectro en estado sólido para la Forma I cristalina de
atorvastatín.
Tabla 4. Asignación de Átomo de Carbono y Cambio Químico para la Forma I de Atorvastatín- Asignación (7kHz) Cambio Químico C12 o C25 182.8
C12 o C25 178.4
C16 166.7 (amplio) y 159.3 Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5
120.9 118.2 113.8
C8, CIO 73.1 70.5 68.1 64.9
Carbonos metileno C6, C7, C9, C11 47.4 41.9 40.2 C33 26.4 25.2
C34 21.3
La Tabla 5 muestra el espectro NMR en estado sólido para la Forma II cristalina de
atorvastatín.
Tabla 5. Asignación de Átomo de Carbono y Cambio Químico para la Forma p de Atorvastatín. Asignación (7kHz) Cambio Químico Banda lateral de giro 209.1 Banda lateral de giro 206.8
C12 o C25 181 (amplio)
C12 o C25 163 (amplio)
C16 161 (amplio)
Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 • C32 140.5 134.8 133.3 129.0 122.9 121.4 120.3 119.0 117.1 115.7
70.6 69.0
C8, CIO 68.0 67.3
Banda lateral de giro 49.4 Banda lateral de giro 48.9
Carbonos metileno C6, C7, C9, CU 43.4 42.3 41.7 40.2
C33 27.5
C34 22.8 (amplio)
La Tabla 6 muestra el espectro NMR en estado sólido para la Forma IV cristalina de atorvastatín.
Asignación (7kHz) Cambio Químico C12 o C25 186.4 184.9 C12 o C25 181.4 179.3 C16 166.1 (amplio) y 159.0 (amplio) Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 138.1 (amplio) 134.7 129.2 127.1 122.7 119.8 115.7
C8, CÍO 71.5 67.9 66.3 63.5
Carbonos metileno
C6, C7, C9, C11 46.1 43.4 42.1 40.0
C33 25.9
C34 20.3 19.4 17.9
La Forma I, Forma II y la Forma IV cristalina de atorvastatín de la presente
invención pueden existir en formas anhidrosas así como también formas hidratadas. En
general, las formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin hidratar y se pretende
incluirlas dentro del ámbito de la presente invención. La Forma I cristalina de atorvastatín
contiene alrededor de 1 hasta 8 mol de agua. De preferencia, la Forma I de atorvastatín
contiene 3 mol de agua.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de la Forma i cristalina de atorvastatín que comprende la cristalización de atorvastatín a partir de una
solución en solventes bajo condiciones que produzcan la Forma I cristalina de atorvastatín.
Las condiciones precisas baja las cuales la Forma i cristalina de atorvastatín se forma se pueden determinar empíricamente y sólo es posible dar un número de métodos que se han
encontrado apropiados en la practica.
Así, por ejemplo, la Forma i cristalina de atorvastatín se puede preparar mediante la cristalización bajo condiciones controladas. En particular, se puede preparar ya sea a partir
de solución acuosa de la sal básica correspondiente como es , una sal de metal álcali, por ejemplo, litio, potasio, sodio y similares; amonia o una sal amina; de preferencia, la sal de sodio mediante la adición de sal de calcio, como es, por ejemplo, acetato de calcio y similares, o mediante la suspensión de atorvastatín amorfo en agua. En general, el uso de un cosolvente hidroxílico como es, por ejemplo, un alcanol menor, por ejemplo, metanol y similares, se prefiere.
Cuando el material inicial para la preparación de la Forma I cristalina de atorvastatín deseada es una solución de la sal de sodio correspondiente, una preparación preferida involucra tratar una solución de la sal de sodio en agua que contenga no menos de alrededor de 5% v/v metanol, de preferencia alrededor de 5% a 33% v/v metanol, particularmente se prefiere alrededor de 105 hasta 15% v/v metanol, con una solución acuosa de acetato de calcio, de preferencia a una temperatura elevada de hasta alrededor de 70°C como es, por ejemplo, alrededor de 45-60°C, se prefiere más particularmente alrededor de 47-52°C. Es preferible utilizar acetato de calcio y, en general, 1 mole de acetato de calcio hasta 2 moles de la sal de dosis de atorvastatín. Bajo estas condiciones, la formación de sal de calcio así como la recristalización se deberán de llevar a cabo de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, dentro de los rangos de temperatura mencionados arriba. Se ha encontrado que puede ser desventajoso incluir en la solución inicial una pequeña cantidad de metil tert-butil éter (MTBE) como es, por ejemplo, alrededor de 7% por peso. Se ha encontrado a menudo deseable agregar "semillas" de la Forma I cristalina de atorvastatín a la solución de cristalización para producir de manera consistente la Forma I cristalina de atorvastatín.
Cuando el material inicial es atorvastatín amorfo o una combinación de atorvastatín de la Forma I cristalina y amorfo, la Forma I cristalina deseada de atorvastatín se puede obtener al suspender el sólido en agua que contenga alrededor de 40% v/v, como es, por ejemplo, alrededor de 0% hasta 20% v/v de cosolvente, se prefiere particularmente alrededor de 5% hasta 15% v/v de solvente, como es, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, acetona y similares hasta que la conversión de la forma requerida se complete, seguida por filtración. Se ha encontrado a menudo deseable agregar "semillas" de la Forma I cristalina de atorvastatín a la suspensión para asegurar la completa conversión a la Forma i cristalina de atorvastatín. Como una alternativa, se puede calentar un pastel húmedo que consiste principalmente de atorvastatín amorfo a temperaturas elevadas como es, por ejemplo, hasta alrededor de 75°C, se prefiere particularmente alrededor de 65-70°C, hasta que una cantidad significativa de la Forma I cristalina de atorvastatín esté presente, tras lo cual la mezcla de Forma I cristalina/amorfa se desprende como se describe arriba.
La Forma I cristalina de atorvastatín es significativamente más fácil de asilar que la atorvastatín amorfo y se puede filtrar a partir de medio de cristalización después de enfriarse, y se puede lavar y secar. Por ejemplo, la filtración de un lechado de 50 mi de la Forma I cristalina de atorvastatín se terminó dentro de 10 segundos. Una muestra de tamaño similar de atorvastatín amorfo tomó más de una hora en filtrarse.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Forma II cristalina de atorvastatín que comprende la suspensión de atorvastatín en solventes bajo condiciones que producen la Forma II cristalina de atorvastatín.
Las condiciones precisas bajo las cuales la Forma II de atorvastatín cristalino se forma se puede determinar empíricamente y sólo es posible dar un método que se ha encontrado se apropiado en la practica.
Así, por ejemplo, cuando el material inicial es amorfo, una combinación de amorfo y
Forma I, o la Forma I cristalina de atorvastatín , la Forma II deseada del atorvastatín cristalino se puede obtener al suspender el sólido en metanol que contiene alrededor del 40% hasta el 50% de agua hasta que la conversión a la forma requerida se termina, seguida por la filtración.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Forma IV cristalina de atorvastatín que comprende la cristalización de atorvastatín a partir de una solución del mismo en solventes bajo condiciones que produzcan la Forma IV cristalina de atorvastatín.
Las condiciones precisas bajo las cuales la Forma IV de atorvastatín cristalino se forma se puede determinar empíricamente y sólo es posible dar un método que se ha encontrado apropiado en la practica.
Así, por ejemplo, cuando el material inicial es la Forma I cristalina de atorvastatín , la forma deseada IV de atorvastatín cristalino se puede obtener mediante la disolución del sólido en metanol tras lo cual la Forma IV cristalina se precipite.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Así, los compuestos de la presente invención se pueden admimstrar mediante inyección, que es, intravenosa, intramuscular, intercutanea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonalmente. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdermalmente. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ya sea compuestos o una sal farmacéuticamente correspondiente de un compuesto de la presente invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvo, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más substancias que también puede actuar como dilusores, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, enlaces, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o en material encapsulante.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y las tabletas contienen de preferencia desde cinco o diez hasta alrededor del setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la fórmula del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporcione una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, esté rodeado por un portador, que está así en asociación con el mismo. De manera similar, los comprimidos y las pastillas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, comprimidos y pastillas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas apropiadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como es una mezcla de gliceridos con ácidos grasos o mantequilla de cacao, se derrite primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea ahí, revolviendo. La mezcla homogénea derretida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño adecuado, se le permite enfriarse y por ende solidificarse.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol propileno con agua o agua. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular en solución en solución de glicol polietileno acuosa.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y agregar colorantes, sabores, agentes estabilizadores y engrosantes apropiados como se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden hacer al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como son gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, a preparaciones de forma liquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, estabilizadores, dispersantes, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, engrosantes, agentes solubilizadores y similares.
La preparación farmacéutica está de preferencia en forma de dosis unitaria. En esta forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, como son tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, comprimido o pastilla en sí o puede tener el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 0.5 mg hasta 100 mg preferentemente desde 2.5 mg hasta 80 mg conforme a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico como agentes hipolipidémicos y/o hipocolesterolémicos, las Formas I, II y IV cristalinas de atorvastatín utilizadas en el método farmacéutico de esta invención se administran en la dosis inicial de alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 80 mg diariamente. Un rango de dosificación diaria de alrededor de 2.5 mg hasta aproximadamente 20 mg se prefiere. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trate y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técmca. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos que ña dosis óptima del compuesto. A partir de ahí, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos predilectos de los inventores para preparar los compuestos de la invención.
EJEMPLO 1 Sal hemi calcio del ácido [R - fR*. R*)l - 2 - (4 - fluorofenin - ß.d - dihidroxi - 5 - ( 1
- metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino carbonill - 1H - pirróle - 1 - heptanóico (Forma I de Atorvastatín)
Método A Una mezcla de (2R - trans) - 5 - (4 - fluorofenil) - 2 - (1 - metiletil) - N,4 - difenil - 1
- [2 - (tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] - 1H - pirróle - 3 -carboxamida (atorvastatín lactone) (Patente de los Estados Unidos número 5,273,995( (75 kg), metil tertiari - butil éter (MTBE) (308 kg), metanol (190 1) se reacciona con una solución acuosa de hidróxido de sodio (5.72 kg en 950 1) a 48 - 58°C durante 40 a 60 minutos para formar la sal de sodio de cadena abierta. Después de enfriar a 25 - 35°C, la capa orgánica se desecha y la solución acuosa saturada con MTBE de la sal de sodio se calienta a 47 - 52°C. A esta solución se agrega una solución de acetato de calcio hemihidrato (11.94 kg) disuelta en agua (410 1), durante al menos 30 minutos. La mezcla se planta con un lechado de Forma I cristalina de atorvastatín (1.1 kg en 11 1 de agua y 5 1 de metanol) poco después de la adición de la solución de acetato de calcio. La mezcla se calienta entonces a 51 - 57°C durante al menos 10 minutos y se enfría entonces a 15 - 40°C. La mezcla se filtra, se lava con una solución de agua (300 1) y metanol (150 1) seguida con agua (450 1). El sólido se seca a 60 - 70°C bajo vacío durante 3 a 4 días para dar la Forma I cristalina de atorvastatín (72.2 kg).
Método B
El atorvastatín amorfo (9 g) y la Forma I cristalina de atorvastatín (1 g) se revuelven a alrededor de 40°C en una mezcla de agua (170 mi) y metanol (30 mi) durante un total de
17 horas. La mezcla se filtra, se enjuaga con agua, y se seca a 70°C bajo presión reducida para dar la Forma I cristalina de atorvastatín (9.7 g).
EJEMPLO 2 Sal hemi calcio del ácido IR - (R*. R*?] - 2 - (4 - fluorofenin - ß.d - dihidroxi - 5 - (1
- metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico (Forma II de Atorvastatín) Una mezcla de atorvastatín amorfo y la Forma I cristalina de atorvastatín (100 g) se suspendió en una mezcla de metanol (1200 mi) y agua (800 mi) y se revolvió durante 3 días. El material se filtró, se secó a 70°C bajo presión reducida para dar la Forma II cristalina de atorvastatín.
EJEMPLO 3 Sal hemi calcio del ácido R - (R*. R*?| - 2 - (4 - fluorofenil) - ß.d - dihidroxi - 5 - (1
- metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico (Forma IV de Atorvastatín) Una mezcla de (2R - trans) - 5 - (4 - fluorofenil) - 2 - (1 - metiletil) - N,4 - difenil - 1 - [2 - (tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] - 1H - pirróle - 3 -carboxamida (atorvastatín lactone) (Patente de los Estados Unidos número 5,273,995( (75 kg), (MTBE) (50 kg), metanol (30 1) se reacciona con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.83 kg en 150 1) a 50-55°C durante 30-45 minutos para formar la sal de sodio de cadena abierta. Después de enfriar a 20-25°C, la capa orgánica se desecha y la capa acuosa
se extrae de nuevo con MTBE (37 kg). La capa orgánica se desecha y la solución acuosa de la sal de sodio se calienta a 70-80°C y el MTBE residual se remueve mediante destilación.
La solución se enfría entonces a 60-70°C. A esta solución se agrega una solución de hemihidrato de acetato de calcio (1.91 kg) disuelto en agua/metanol (72 1 de agua + 16 1 de metanol). La mezcla se siembra con la Forma I cristalina de atorvastatín (180 g) poco después de la adición de la solución de acetato de calcio. La mezcla se calienta a 65-75°C durante al menos 5 minutos y se enfrían entonces a 50-55°C. La mezcla se filtra y se escurre en metanol (alrededor de 200 1) a 55-65°C y se enfría entonces a 25-30°C y se filtra. El sólido se seca a 66-70°C al vacío para dar la Forma IV de atorvastatín cristalino (alrededor de 3 kg aislados).
Claims (29)
1. La Forma I cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente patrón de difracción en polvo con Rayos X expresada en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una intensidad relativa de >20% medida después de 2 minutos de molido utilizando radiación de CuKa: 2T d Intensidad Relativa (>20%)* Molido 2 minutos 9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 21.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36
2. La Forma I cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en partes por millón: Asignación (7kHz) Cambio Químico C12 o C25 182.8 C12 o C25 178.4 C16 166.7 (amplio) y 159.3 Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 137.0 134.9 131.1 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8 C8, C10 73.1 70.5 68.1 64.9 Carbonos metileno C6, C7, C9, C11 47.4 41.9 40.2 C33 26.4 25.2 C34 21.3
3. La Forma I cristalina de atorvastatín de la Reivindicación 1 en el cual el hidrato es un trihidrato.
4. La Forma II cristalina de atorvastatín e hidratos de ia misma caracterizados por el siguiente patrón de difracción en polvo con Rayos X expresada en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una intensidad relativa de >20% medida después de 2 minutos de molido utilizando radiación de CuKc-: 2T d Intensidad Relativa (>20%) molido 2 minutos 5.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.7741 92.06 12.440 (amplio) 7.1094 30.69 15.771 (amplio) 5.6146 38.78 17.120-17.360 (amplio) 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67.20 22.706-23.159 (amplio) 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (amplio) 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86
5. La Forma II cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en partes por millón: Asignación (7kHz) Cambio Químico Banda Lateral de giro 209.1 Banda lateral de giro 206.8 C12 o C25 181 (amplio) C12 o C25 163 (amplio) C16 161 (amplio) Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 140.5 134.8 133.3 129.0 122.9 121.4 120.3 119.0 117.1 115.7 114.7 C8, CÍO 70.6 69.0 68.0 67.3 Banda lateral de giro 49.4 Banda lateral de giro 48.9 Carbonos metileno C6, C7, C9, C11 43.4 42.3 41.7 40.2 C33 ' 27.5 C34 22.8 (amplio)
6. La Forma IV cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente patrón de difracción en polvo con Rayos X expresada en términos de 2T, espacios d e intensidades relativas con una intensidad relativa de >15% medida después de 2 minutos de molido utilizando radiación de CuKa: 2T d Intensidad Relativa (>15% molido 2 minutos 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 46.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 19.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23
7. La Forma IV cristalina de atorvastatín e hidratos de la misma caracterizados por el siguiente espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido en donde el cambio químico se expresa en partes por millón: Asignación (7kHz) Cambio < C12 o C25 186.4 184.9 C12 o C25 181.4 179.3 C16 166.1 (amplio) y 159.0 Carbonos Aromáticos C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 138.1 (amplio) 134.7 129.2 127.1 122.7 119.8 115.7 C8, C10 71.5 67.9 66.3 63.5 Carbonos metileno C6, C7, C9, C11 46.1 43.4 42.1 40.0 C33 25.9 C34 20.3 19.4 17.9
8. Una composición farmacéutica en la forma de tabletas que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica en la forma de cápsulas que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica en la forma de polvos que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica en la forma de pastillas que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica en la forma de supositorios que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica en la forma de enemas de retención que comprende la Forma I cristalina de atorvastatín como lo define la Reivindicación 1 en mezcla con al menos un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para tratar la hiperlipidemia e hipercolestrolemia que comprende la administración a un huésped que sufre de ellos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la Reivindicación en forma de dosis unitaria.
15. Un proceso para la preparación de la Forma I cristalina de atorvastatín que comprende: Paso (a) tratar una solución acuosa de una sal básica de ácido [R - (R*, R*)] - 2 - (4 - fluorofenil) - ß, d- dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H -pirróle - 1 - heptanóico con un sal de calcio; y Paso (b) aislar la Forma I cristalina de atorvastatín.
16. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde en el Paso (a) semillas de la Forma I cristalina de atorvastatín se agregan durante o después de tratar la solución acuosa de una sal básica de ácido [R - (R*, R*)] - 2 - (4 - fluorofenil) - ß, d- dihidroxi - 5 -(1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico con una sal de calcio.
17. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde en el Paso (a) la solución acuosa contiene un cosolvente hidroxílico y metil tert-butil éter.
18. Un proceso conforme a la reivindicación 17 en donde en el Paso (a) el cosolvente hidroxílico es metanol.
19. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde en el Paso 8a) la sal de calcio es acetato de calcio.
20. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde en el Paso (b) la Forma I cristalina de atorvastatín se seca además.
21. Un proceso conforme a la reivindicación 20 en donde en el Paso (b) la Forma I cristalina de atorvastatín se seca además bajo presión reducida.
22. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde en el Paso (a) la sal básica se elige del grupo que consiste de una sal de metal álcali, amonia y una sal amino.
23. Un proceso conforme a la reivindicación 22 en donde en el Paso (a) la sal básica es sal de sodio.
24. Un proceso conforme a la reivindicación 15 en donde dos moles de la sal básica a un mol de la sal de calcio se utilizan.
25. Un proceso para la preparación de la Forma I cristalina de atorvastatín que comprende: Paso (a) suspender una mezcla de atorvastatín amorfo y la Forma i cristalina de atorvastatín en agua que contiene un cosolvente; y Paso (b) aislar la Forma I cristalina de atorvastatín.
26. Un proceso conforme a la reivindicación 25 en donde en el Paso (a) el cosolvente se elige del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol y acetona.
27. Un proceso conforme a la reivindicación 26 en donde en el Paso (a) el cosolvente es metanol.
28. Un proceso conforme a la reivindicación 25 en donde en el Paso (b) la Forma I cristalina de atorvastatín se seca además.
29. Un proceso conforme a la reivindicación 28 en donde en el Paso (b) la Forma I cristalina de atorvastatín se seca además bajo presión reducida. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Se describen formas novedosas cristalinas de sal hemi calcio del ácido [R - (R*, R*)] - 2 - (4 - fluorofenil) - ß, d- dihidroxi - 5 - (1 - metiletil) - 3 - fenil - 4 - [(fenilamino)carbonil] - 1H - pirróle - 1 - heptanóico designadas Forma I, Forma II y Forma IV se caracterizan por su difracción de polvo por rayos X y/o estado sólido NMR, así como también métodos para la preparación y composición farmacéutica de las mismas que son útiles como agentes para tratar hiperlipidemia e hipercolesterolemia.
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| KR100431038B1 (ko) | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) | |
| AU725368B2 (en) | Form III crystalline (R-(R*,R*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5- (1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1H- pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |