TW518236B - Finely divided, substantially crystalline particles of budesonide, pharmaceutical composition comprising them and the preparation thereof - Google Patents

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五 、發明説明（ A-7 B7 經濟部中夾標準局貞工消费合作社印製 /發明提Γ 了地去聽的細碎顆粒及其製備法。本發明 粒於治療和製造用於治療呼吸上：：物、使用該顆 原呼及系統涡變的藥物，以及治療 的的方法，通過將該顆粒投藥給需要這一治療顆碎的顆粒經吸入投藥用於治療，希望藥物 二木透入師。廷些細碎的藥物顆粒通常由諸如降低微 ^和研磨等技術製造。也可應用很多其他製造技術。 技術，特定言之降低微粒·體積技術，可產生具有部 操疋形結構區域和不規則形狀的顆粒，但就醫藥用途而 通书疋足純足的。然而，當保存於不利環境時，這些 粒易於改變其結構，諸如通常當儲存藥物時（如在高濕 下’能導致聚集），和/或當患者正在使用者。過去， 顆粒經受諸如在世界專利95/〇58〇5中公佈的調節過程，U 克服無定形區域的問題，但顆粒的形狀不規則問題仍然存 在。顆粒形狀是重要的，因爲任何不規則性會增加顆粒黏 在一起的傾向。因而難以在肺内分散。已找到這些問題 解法。 按照本發明，問題已解決，通過提供細碎的、實際上 晶體顆粒的丁地去炎松，其特#爲顆粒大體上光滑，並 有表面積BET氣體吸收數値從1，以從2.0較佳，至4.5， 至3.6米2/克較佳。 本發明充分確定的小顆粒爲用於吸入的有效調配之先次 (r'件如可通過藥物投配量進入肺的那邵份增加而觀察到 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 •項 再 填 寫 本 頁 衊 份言 顆度使 已 訂 的 具 以 決 -----_~ 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21QX 297公楚）

五、 發明説明（ M濟部中央標準局工消費合作社印製 點。較之較高表面積的晶體（如不規則晶體），低表面 知的晶體黏在一起的傾向較低。 表面知用BET氣體及贩測足，如用F1GWSMb Η 2綱或美 Micromeritics Co·的Gemini 23 70測定，敘述於國際標準 化組織/技術通報24SC4N55(第7稿）及其中的參考文獻内。 本發明的顆粒之光滑度由圖丨説明，這是本發明的顆粒之 掃描電子顯微照片（SEM)，使請〇L掃描顯微鏡⑽ 5 2 0 〇拍攝。 化按照本發明的細碎顆粒的總尊中位直徑（mmd)以小於ι〇 微米爲佳，小於5微米較佳，小於3微米更佳。 =照本發明的顆粒具有實際上是晶體的形式，以至少95 重量％結晶度較佳’其中實際上沒有無定形區域。本發明的 幸l、..D印度由圖2 X _射線衍射圖形所説明。本發明的顆 =再結晶能量以小於U焦爾/克較佳，以小於〇 5焦爾 更佳，使用Therm〇 Metric 227熱活性檢測器測定。 知顆粒樣品暴露於25。(：溫度和94%相對濕度24小時，並記 錄樣品散熱量，以進行測定。 2過將落劑中的丁地去炎松溶液與超臨界液體共同幻入 备，调fe儀器的溫度和壓力，致使經超臨界液體的作用 ’ ^的分散和萃取實際上同，發生，由此可製備本發明 ^砰的顆粒。活性物質丁地去炎松從而直接沉殿進入且 :斤而物理·化學性質的可適用於呼吸系統的小顆粒。通常 仿其臨界=力和臨界溫度時（或高於兩者時），超臨界液體 乂 存在’·以二氧化碳較佳。用於溶解丁地去炎 本紙張尺度適用中國 ；—— (請先閲讀背面之注意事碩苒填寫本頁)

、1T ml 1 - 0 -j I — -1 •ϋ^ I - 5 - 518236 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 ΑΊ 五、發明説明（3 ) ^-- 松的溶劑以有機溶劑較佳，如丙酮或甲醇。方法以使用在 世界專利9:)/01221中公佈的儀器來進行較佳。 按知、本發明的細碎的顆粒以用於治療呼吸系統病键（士 哮喘）較佳。本發明進一步提供醫藥組合物，包括按照本 發明的細碎的顆粒和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，如乳 糖。本發明也&供使用按照本發明的細碎的顆粒製造用於 治療呼吸系統病變的藥物。 、 按照本發明的細碎的顆粒可用於種種醫藥調配物，如生 產片劑，或裝入膠囊供口服使用。然而，細碎的顆粒以用 於生產吸入調配物較佳。按照本發明的細碎的顆粒因而可 自身單獨使用，或與賦形劑(如乳糖)混合使用，賦形劑的 J大]大万；藥物的，或與其大致相同。這類粉劑調配物 可用於膠囊，如用於Spinhaler⑧，或用於其他吸入器， 如 Turbuhaler⑧、Rotahaler®、⑧或 。按照本發明的細碎的顆粒可使㊉已知技術進一步處理， 如團成球狀，以提供軟藥丸，或軟顆粒，其強度足以可使 其裝^容器而不致崩解，但當吸入投藥時，弱得足以分解 成細碎的組成顆粒。 本發明由以下實例來説明，但這不應解釋爲本發明受此 限制。 實例1 ▲備5有1 . 0 % (重！ /體積)丁地去炎松的丙酮溶液，使 :〇.\5微米注口，向在世界專利95/01221中所述的儀器進 'H毛升/分知）。超臨界二氧化碳的流量爲〇毫升/ (請先閲讀背面之注-意事項再填寫本頁；>

518236 A-7 B7 五、發明説明（ 分鐘。工作條件爲100巴和60。〇。以88%得率得到丁地去炎 松的光滑、白色結晶細粉，BET數値爲36米2〆克（使用 Gemini 2j75 V1.01測足），顆粒大小爲2 25微米（MMD) 。細碎的S Ε Μ·顯示於圖1中。 . 實例2 製備含有2.5 %(重量/體積）丁地去炎松的丙酮溶液，向 在實例1中所用的同樣儀器進料（0·2毫升/分鐘）。超臨界 一氧化竣的流量爲9.0耄升/分鐘。工作條件爲丨〇 〇巴和8 〇 C。得到丁地去炎松的光滑、白色結晶細粉，其χ _射線衍 射圖形顯示於圖2中。 貫例3 製備含有1 . 0 % (重量/體積）丁地去炎松的丙酮溶液，使 用〇.^5微米注口，向在世界專利95/〇1221中所述的儀器進 料（1.5毫升/分鐘）。超臨界二氧化碳的流量爲45毫升/分 鐘。工作條件爲100巴和60。〇。以82%得率得到丁地去炎松 的光滑、白色結晶細粉，ΒΕΤ數値爲2〇米2/克（使用

Gemini 2375 V1.01測足），顆粒大小爲4 62微米（MMD)。 實例4 經濟部中夾標隼局g〈工消费合作社印製 - , II- _ y -i y 1*· --- - -- - I (請先閲讀背面之注意事項.再填寫本頁) 製備含有2.5 %(重量/體積）丁地去炎松的丙酮溶液，使 用〇·3)微米注口，向在世界專苎95/01221中所述的儀器進 料U.5愛升/分鐘）。超臨界二氧化碳的流量爲45毫升/分 叙。工作條件爲1 0 0巴和8 0 °C。以8 3 %得率得到丁地去炎松 的光滑、白色結晶細粉，B E T數値爲2.5米2 /克（使用

Gemini 2375 V 1.01測定），顆粒大小爲3 3 3微米（Μ μ D)。

Claims (1)

1. 518236 第〇87107532號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍修正本（91年7月) ^、申請專利範圍 :―— ,1' -|*广 1 . 一種丁地去炎松（budesonide)之細碎的實質晶體顆粒， 其特徵為顆粒大體上光滑，BET數值從1至4.5米2/ 克。 2 ·根據申凊專利範圍第1項之細碎顆粒，其特徵為具有2 . 〇 至3.6米2/克的BET數值。 3·根據申請專利範圍第1或2項之細碎顆粒，其特徵為具有 小於1焦耳/克的再結晶能。 4 ·根據申請專利範圍第丨或2項之細碎顆粒，其特徵為具有 小於1 0微米的總體中位直徑。 5 ·根據申請專利範圍第丨或2項之細碎顆粒，其係用於治療 呼吸系統疾患。 … 6 · —種用於治療呼吸系統病變之醫藥組合物，其包含根據 申凊專利範圍第1或2項之細碎顆粒和醫藥上可接受的載 體或稀釋劑。 7 ·根據申請專利範圍第！或2項之細碎顆粒，其係用於製造 用於治療呼吸系統病變的藥物。 種用於/σ療呼吸系統病變之醫藥組合物，其包括有效 劑量之根據申請專利範圍第1或2項之細碎顆粒。 9· 一種製備根據申請專利範圍第丨或2項之細碎顆粒之方法 ，其特徵為有機溶劑中的丁地去炎松 與超臨界二氧化碳共同引入儀器，其中溫度係於60 °C至 80 C且壓力是於95巴至15〇巴，致使經超臨界二氧化碳的 作用，有機溶劑的分散和萃取實際上同時發生。 ΐ纸張尺度適財a a家襟準(⑽）規格(⑽χ挪公董)-:---