CN108324691B - 一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：5～10份卡莫司汀、50～100份乙醇、16～33份叔丁醇、5～11份乙腈和40～75份水。本发明还公开了一种制备注射用卡莫司汀冻干制剂的方法，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品，与原研品相当的无水结晶化合物可显著增强其稳定性。

Description

一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法。
背景技术
卡莫司汀(Carmustine)为亚硝脲类烷化剂，虽然结构上有一个氯乙基，但化学反应与氮芥不同，由于能透过血脑屏障，故常用于脑瘤和颅内转移瘤。
进入人体内后，在生理条件下经过下经过OH-离子的作用形成异氰酸盐和重氮氢氧化物，异氰酸盐使蛋白质氨甲酰化，重氮氢氧化物生成正碳离子使生物大分子烷化；异氰酸盐可抑制DNA聚合酶，抑制DNA修复和RNA合成；本品属于周期非特异性药，与一般烷化剂无完全交叉耐药，亚硝酸类药物的耐药与多药耐药基因关系不大，本品脂溶性高.可透过血-脑屏障，在脑脊液中的浓度为血浆浓度的50％～70％；主要在肝脏代谢，代谢物在血浆中停留数日，仍有抗癌作用，且与蛋白结合后缓慢释放，作用持久。
原研品自1982年于美国上市，至今未有仿制药。且现国内未上市注射用卡莫司汀冻干粉针。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种注射用卡莫司汀冻干制剂及其制备方法，可有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品，与原研品相当的无水结晶化合物可显著增强其稳定性。
为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案如下：
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：5～10份卡莫司汀、50～100份乙醇、16～33份叔丁醇、5～11份乙腈和40～75份水。
卡莫司汀原料药在水中溶解度小，使之不可能制成冻干制剂。加入乙醇作为溶剂，增大其在溶液体系中的溶解度。叔丁醇在冻干时形成长针状结晶，晶体升华后管状通道，减小溶剂升华阻力、提高干燥速度及减少有机溶剂残留。乙腈作为极性非质子化溶剂，在溶液中可改变溶剂化作用，从而在冻干过程中产出特定晶型的冻干产品；又由于其较小的质子自递常数，可提高溶液的稳定性。
优选的，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：8～10份卡莫司汀、80～100份乙醇、25～33份叔丁醇、8～10份乙腈和64～75份水。
优选的，所述乙醇在原料中的体积百分比为45％。筛选合适的溶剂比例确保其在生产线的可行性。
进一步优选地，乙醇、叔丁醇、乙腈和水的体积比为9：3：1。可控制产品得到特定晶型。
本发明还提供制备上述注射用卡莫司汀冻干制剂的方法，包括如下步骤：
a、在配液罐中加入部分注射用水；
b、加入重量份为50～100份的乙醇、5～11份的乙腈和16～33份的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份为5～10份的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入余下注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。
优选的，在所述步骤d中，通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。起到充分的杀菌消毒作用，保证药液的使用安全性。
进一步优选的，所述步骤d中的过滤压力不大于0.2MPa。避免对药液药性的破坏。
本发明的有益效果是：
1、本发明填补了国内市场空白，采用有机溶剂配方、低温配液和冻干技术，有效控制产品的杂质水平，生产出与国外原研相当的产品。且由于本品的熔点较低稳定性较差，在熔点(25-30℃)附近熔化并伴随快速降解，本发明制备方法得到与原研品相当的无水结晶化合物可显著增强其稳定性。
2、生产过程采用低温配液有效的控制卡莫司汀的降解，卡莫斯汀冻干制剂的熔点较低(25-30℃)，在熔点(25-30℃)温度附近熔化并伴随快速降解。由于其熔点温度接近于我国的平均室内温度，因此对其储存和使用都造成较大困难。而其不同晶型间的熔点有一定区别，造成其储存稳定性和使用时稳定性有一定差别。因此，工艺采用低温配液保证冻干前药液的稳定性，获得熔点温度高、稳定性好的产品可显著改善因稳定性问题造成的给药含量不足，或杂质含量过高所造成的基因毒性隐患的问题，生产出晶型和熔点与原研品相当，稳定性优于原研品的产品。
3、卡莫司汀药液在溶液中会降解，热和光是降解的加速因素。卡莫司汀API在水中溶解度小，使之不可能制成冻干制剂。配方中增加有机溶剂并筛选合适的溶剂比例，可控制产品得到特定晶型，确保其在生产线的可行性。加入乙醇作为溶剂，增大其在溶液体系中的溶解度，其比例为45％v/v；叔丁醇在冻干时形成长针状结晶，晶体升华后管状通道，减小溶剂升华阻力、提高干燥速度及减少有机溶剂残留,其比例为15％v/v；乙腈作为极性非质子化溶剂，在溶液中可改变溶剂化作用，从而在冻干过程中产出特定晶型的冻干产品。又由于其较小的质子自递常数，可提高溶液的稳定性，其比例为5％v/v。
附图说明
图1为原研品晶体的X射线衍射图谱。
图2为本发明产品晶体的X射线衍射图谱。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员理解，下面将结合实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方为：5kg卡莫司汀、50kg乙醇、16kg叔丁醇、5kg乙腈和40份水。
实施例2
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方为：10kg卡莫司汀、100kg乙醇、33kg叔丁醇、11kg乙腈和75份水。
实施例3
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方为：9kg卡莫司汀、90kg乙醇、30kg叔丁醇、10kg乙腈和70份水。
实施例4
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方为：8kg卡莫司汀、80kg乙醇、25kg叔丁醇、8kg乙腈和64份水。
实施例5
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：900g卡莫司汀、9000g乙醇、3000g叔丁醇、1000g乙腈和7000g水。
实施例6
一种注射用卡莫司汀冻干制剂，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：3kg卡莫司汀、30kg乙醇、10kg叔丁醇、3kg乙腈和25kg水。
实施例7
本发明注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入30kg注射用水；
b、加入90kg的乙醇、10kg的乙腈和30kg的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份9kg的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入30kg注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。
实施例8
本发明注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入20kg注射用水；
b、加入重量份为50kg的乙醇、5kg的乙腈和16kg的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份为5kg的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入20kg注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。
实施例9
本发明注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入35kg注射用水；
b、加入重量份为100kg的乙醇、11kg乙腈和33kg叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份为10kg卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入40kg注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。
在所述步骤d中，通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤，过滤压力不大于0.2MPa。
实施例10
本发明注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入30kg注射用水；
b、加入80kg的乙醇、8kg的乙腈和25kg的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份8kg的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入34kg注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品。
在所述步骤d中，通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤，过滤压力不大于0.2MPa。
本发明通过改变产品溶剂配方、配液温度等技术关键点，生产出晶型和熔点与原研品相当，稳定性优于原研品的产品。
表1、本发明自制样品与原研品综合对比。
表2、加速条件下产品的稳定性检测
表3长期条件下产品的稳定性检测
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入部分注射用水；
b、加入重量份为50～100份的乙醇、5～11份的乙腈和16～33份的叔丁醇，搅拌至澄清；并将温度降至0～10℃；
c、加入重量份为5～10份的卡莫司汀，搅拌至溶解；并加入预冷至0～10℃的注射用水，加入余下注射用水定容；
d、进行除菌过滤，灌装，冻干得制剂产品；
其中，注射用水共计40-75份；
所述乙醇在溶液体系中的体积比例为45％，叔丁醇在溶液体系中的体积比例为15％，乙腈在溶液体系中的体积比例为5％。
2.根据权利要求1所述的注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于，原料包括卡莫司汀、乙醇、叔丁醇、乙腈和水，其重量份配方比为：8～10份卡莫司汀、80～100份乙醇、25～33份叔丁醇、8～10份乙腈和64～75份水。
3.根据权利要求1所述的注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤d中，通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。
4.根据权利要求1所述的注射用卡莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的过滤压力不大于0.2MPa。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119708A (zh) * 2005-01-14 2008-02-06 赛福伦公司 苯达莫司汀冻干药物组合物
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119708A (zh) * 2005-01-14 2008-02-06 赛福伦公司 苯达莫司汀冻干药物组合物
CN106102722A (zh) * 2014-03-13 2016-11-09 V·沃道里斯 苯达莫司汀固体分散体和连续输液
WO2016077406A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Navinta Ii Llc Carmustine pharmaceutical composition

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