CN104208077B - 注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法。该组合物含有维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1等成分，其制备方法是首先对聚山梨酯80进行精制处理，再利用大豆磷脂与精制后的聚山梨酯80在无水乙醇中形成混合胶束溶剂，有效提高了脂溶性维生素在水性制剂中的溶解澄清度和稳定性，降低了样品中杂质含量及杂质对脂溶性维生素的影响，减缓维生素的降解速率，有效提高了药品的使用安全性。

Description

注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用药物组合物，尤其涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法。
背景技术
维生素是维持人体和动物体健康所必须的一类营养素，其在保持人体健康及疾病预防方面的作用越来越受到重视。
按维生素的溶解性能可分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类，脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K四种成分，上述成分容易降解，稳定性差，影响了药品的澄清度、稳定性及使用安全性。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种能提高脂溶性维生素在水中溶解的澄清度，稳定性和使用安全性的注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明所述的注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.6-2.0g
维生素D2 0.004-0.006g
维生素E 8-10g
维生素K1 0.1-0.2g
甘露醇 70-80g
聚山梨酯80 35-50g
大豆磷脂 50-85g
注射用水 至2500ml
a、将聚山梨酯80加热至60℃，搅拌下加入少量30％过氧化氢溶液，继续搅拌30分钟，减压至无气泡产生，过滤，滤液在搅拌下加入无水碳酸钠，升温到80℃，搅拌并保温4小时，静置使沉淀完全，取上清液，保温压滤除去上清液中的不溶物，得到精制的聚山梨酯80；
b、按配方量将大豆磷脂溶解在50ml无水乙醇中，在高速搅拌下与精制后的聚山梨酯80混合均匀，持续搅拌30分钟，制得混合胶束溶剂；
c、在高速搅拌下，按配方量将组分维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1分别加入到步骤b获得的混合胶束溶剂中，搅拌均匀；
d、按配方量将甘露醇溶解在全部注射用水中，混合均匀；
e、将步骤c得到的溶液缓慢导入15-25℃的步骤d获得的注射用水中，不断搅拌至澄清，然后加入0.1%针用活性炭，搅拌30分钟后过滤除碳，分装，压半塞，冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装。
将大豆磷脂加至聚山梨酯80胶束体系，能够降低胶束分子间斥力，增加聚合作用及聚合强度，并可降低胶束的临界胶束浓度，使形成的胶束更稳定。但由于聚山梨酯80原料中含有多种杂质，这些杂质带有的电荷会与大豆磷脂、聚山梨酯80分子间产生静电作用力，当大豆磷脂分子分散在聚山梨酯80分子周围时，由于杂质作用力的干扰使大豆磷脂具有的降低聚山梨酯80胶束分子间斥力的作用显著降低，极大影响了混合胶束的稳定性。本发明中采用将精制处理后的聚山梨酯80加入到大豆磷脂乙醇溶液中以形成稳定的混合胶束溶剂，一方面对聚山梨酯80进行精制处理，控制各类杂质的含量，使其中环氧乙烷含量小于1ppm，二氧六环含量小于10ppm，二氯甲烷含量小于0.06%，三氯甲烷含量小于0.006%，三氯乙烯含量小于0.008%，氯乙烯含量小于10ppm，乙二醇含量小于0.062%，二甘醇含量小于50ppm，有效控制了各类杂质含量的上限，将杂质对大豆磷脂与聚山梨酯80形成混合胶束的干扰影响降到最低，以形成稳定的混合胶束溶剂；另一方面采用精制聚山梨酯80加入到大豆磷脂乙醇溶液体系，使大豆磷脂分子瞬间分布在聚山梨酯80分子的周围，迅速形成稳定的混合胶束体系。再之后溶解各类脂溶性维生素，可以极大提高脂溶性维生素组合物在水性制剂中的溶解澄清度和稳定性，另外降低了药物组合物中杂质含量及杂质对脂溶性维生素的影响，减缓维生素的降解速率，有效提高了药品的使用安全性。
作为对上述方式的限定，所述的注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.6g
维生素D2 0.004g
维生素E 8g
维生素K1 0.12g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 40g
大豆磷脂 50g
注射用水 至2500ml。
作为对上述方式的限定，所述的注射用脂溶性维生素药物组合物及其制备方法，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.94g
维生素D2 0.005g
维生素E 9.1g
维生素K1 0.15g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 50g
大豆磷脂 80g
注射用水 至2500ml。
综上所述，采用本发明的技术方案，有效提高了注射用脂溶性维生素在水性制剂中的溶解澄清度和稳定性，降低了药物组合物中杂质含量及杂质对脂溶性维生素的影响，减缓维生素的降解速率，有效提高了药品的使用安全性。
具体实施方式
实施例一
该实施例涉及由本发明技术方案制得的注射用脂溶性维生素药物组合物。
实施例1.1
本实施例涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.6g
维生素D2 0.004g
维生素E 8g
维生素K1 0.12g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 40g
大豆磷脂 50g
注射用水 至2500ml
其制备方法包括以下步骤：
a、将聚山梨酯80加热至60℃，搅拌下加入少量30％过氧化氢溶液，继续搅拌30分钟，减压至无气泡产生，过滤，滤液在搅拌下加入无水碳酸钠，升温到80℃，搅拌并保温4小时，静置使沉淀完全，取上清液，保温压滤除去上清液中的不溶物，得到精制的聚山梨酯80；
b、按配方量将大豆磷脂溶解在50ml无水乙醇中，在高速搅拌下与精制后的聚山梨酯80混合均匀，持续搅拌30分钟，制得混合胶束溶剂；
c、在高速搅拌下，按配方量将组分维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1分别加入到步骤b获得的混合胶束溶剂中，搅拌均匀；
d、按配方量将甘露醇溶解在全部注射用水中，混合均匀；
e、将步骤c得到的溶液缓慢导入15℃的步骤d获得的注射用水中，不断搅拌至澄清，然后加入0.1%针用活性炭，搅拌30分钟后过滤除碳，分装，压半塞，冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装。
实施例1.2
本实施例同样涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.94g
维生素D2 0.005g
维生素E 9.1g
维生素K1 0.15g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 50g
大豆磷脂 80g
注射用水 至2500ml
其制备方法包括以下步骤：
a、将聚山梨酯80加热至60℃，搅拌下加入少量30％过氧化氢溶液，继续搅拌30分钟，减压至无气泡产生，过滤，滤液在搅拌下加入无水碳酸钠，升温到80℃，搅拌并保温4小时，静置使沉淀完全，取上清液，保温压滤除去上清液中的不溶物，得到精制的聚山梨酯80；
b、按配方量将大豆磷脂溶解在50ml无水乙醇中，在高速搅拌下与精制后的聚山梨酯80混合均匀，持续搅拌30分钟，制得混合胶束溶剂；
c、在高速搅拌下，按配方量将组分维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1分别加入到步骤b获得的混合胶束溶剂中，搅拌均匀；
d、按配方量将甘露醇溶解在全部注射用水中，混合均匀；
e、将步骤c得到的溶液缓慢导入25℃的步骤d获得的注射用水中，不断搅拌至澄清，然后加入0.1%针用活性炭，搅拌30分钟后过滤除碳，分装，压半塞，冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装。
取实施例1.1、1.2的样品，按国家标准进行检测，各项指标均符合规定；将样品在40℃加速6个月，按国家标准进行检测，各项指标仍均符合规定。具体试验结果见下表：
实施例二
本实施例涉及的注射用脂溶性维生素药物组合物，与本发明所述技术方案存在不同，具体如下。
实施例2.1
本实施例同样涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物，其组分与实施例1.2相同，制备方法与实施例1.2基本相同，不同之处在于本实施例的制备方法未采用实施例1.2中的步骤a。将本实施例制得的样品与实施例1.2制得的样品进行长期稳定性对比，结果见下表：
结果对比显示，采用精制后的聚山梨酯80制备注射用脂溶性维生素药物组合物，24个月各维生素含量降解2.4-4.2%，而使用未精制的聚山梨酯80制备注射用脂溶性维生素制剂，24个月各维生素含量降解5.4-6.9%。脂溶性维生素成分极易降解，尤其是容易受到药品内其他杂质的影响从而加快降解速度，聚山梨酯80经过精制限定了各杂质的含量，有助于降低杂质对脂溶性维生素降解的影响，同时聚山梨酯80的相关杂质进入体内容易产生过敏等临床不良反应，因此精制聚山梨酯80不但有助于提高药品的稳定性，也有利于提高药品的使用安全性。
实施例2.2
本实施例同样涉及一种注射用脂溶性维生素药物组合物，其组分与实施例1.2相同，制备方法与实施例1.2基本相同，不同之处在于本实施例的制备方法中步骤b没有加入大豆磷脂，只是将精制后的聚山梨酯80溶于无水乙醇制得溶剂。将本实施例制得的样品与实施例1.2制得的样品进行长期稳定性对比，结果见下表：
结果对比显示，采用精制聚山梨酯80与大豆磷脂制得的注射用脂溶性维生素药物组合物在水性制剂中溶解时具有良好的澄清度，24个月各维生素含量降解2.4-4.2%；仅使用聚山梨酯80，不与大豆磷脂配合，制得的注射用脂溶性维生素药物组合物在水性制剂中溶解时其澄清度稍差，相当于1号标准浊度液，24个月各维生素含量降解6.5-9.6%。

Claims (3)

1.一种注射用脂溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.6-2.0g
维生素D2 0.004-0.006g
维生素E 8-10g
维生素K1 0.1-0.2g
甘露醇 70-80g
聚山梨酯80 35-50g
大豆磷脂 50-85g
注射用水 至2500ml；
其制备方法包括以下步骤：
a、将聚山梨酯80加热至60℃，搅拌下加入30％过氧化氢溶液，继续搅拌30分钟，减压至无气泡产生，过滤，滤液在搅拌下加入无水碳酸钠，升温到80℃，搅拌并保温4小时，静置使沉淀完全，取上清液，保温压滤除去上清液中的不溶物，得到精制的聚山梨酯80；
b、按配方量将大豆磷脂溶解在50ml无水乙醇中，在高速搅拌下与精制后的聚山梨酯80混合均匀，持续搅拌30分钟，制得混合胶束溶剂；
c、在高速搅拌下，按配方量将组分维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1分别加入到步骤b获得的混合胶束溶剂中，搅拌均匀；
d、按配方量将甘露醇溶解在全部注射用水中，混合均匀；
e、将步骤c得到的溶液缓慢导入15-25℃的步骤d获得的注射用水中，不断搅拌至澄清，然后加入0.1%针用活性炭，搅拌30分钟后过滤除炭，分装，压半塞，冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装。
2.根据权利要求1所述的注射用脂溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.6g
维生素D2 0.004g
维生素E 8g
维生素K1 0.12g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 40g
大豆磷脂 50g
注射用水 至2500ml。
3.根据权利要求1所述的注射用脂溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于，以1000支量计，由以下重量的组分制成：
维生素A棕榈酸酯 1.94g
维生素D2 0.005g
维生素E 9.1g
维生素K1 0.15g
甘露醇 75g
聚山梨酯80 50g
大豆磷脂 80g
注射用水 至2500ml。
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