CN103191134A

CN103191134A - 一种脂溶性维生素的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN103191134A
Application number: CN2013101506622A
Authority: CN
Inventors: 梁宏平
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2033-04-26
Also published as: CN103191134B

Abstract

本发明涉及一种含多种脂溶性维生素的药物组合物及其制备方法，所述的组合物中所述的组合物中含有维生素A棕榈酸酯0.30～1.50mg，维生素D₂2～15μg，维生素E3～12g，维生素K₁0.05～0.5mg，注射用大豆油0.1～2g，注射用卵磷脂0.1～0.36g，甘油0.1～0.6g。本发明的制剂为水针剂或冻干粉针剂。本发明的多种维生素的药物组合物的稳定性强，适用于临床应用。

Description

一种脂溶性维生素的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种脂溶性维生素注射剂（I）、（II）及其制备方法。

背景技术

维生素（vitamin）是人和动物为维持正常的生理功能而必需从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。维生素是个庞大的家族，目前所知的维生素就有几十种，大致可分为脂溶性和水溶性两大类。水溶性维生素不需消化，直接从肠道吸收后，通过循环到机体需要的组织中，多余的部分大多由尿排出，在体内储存甚少。脂溶性维生素溶解于油脂，经胆汁乳化，在小肠吸收，由淋巴循环系统进入到体内各器官。体内可储存大量脂溶性维生素。维生素A和D主要储存于肝脏，维生素E主要存于体内脂肪组织，维生素K储存较少。水溶性维生素易溶于水而不易溶于非极性有机溶剂，吸收后体内贮存很少，过量的多从尿中排出；脂溶性维生素易溶于非极性有机溶剂，而不易溶于水，可随脂肪为人体吸收并在体内蓄积，排泄率不高。

维生素A由Elmer McCollum和M.Davis在1912年到1914年之间发现，不饱和的一元醇类，属脂溶性维生素。由于人体或哺乳动物缺乏维生素A时易出现干眼病，故又称为抗干眼醇。已知维生素A有A₁和A₂两种，A₁存在于动物肝脏、血液和眼球的视网膜中，又称为视黄醇，天然维生素A主要以此形式存在。A₂主要存在于淡水鱼的肝脏中。维生素A1是一种脂溶性淡黄色片状结晶，熔点64℃。

维生素D为类固醇衍生物，属脂溶性维生素。于1926年由化学家卡尔首先从鱼肝油中提取，是淡黄色晶体，不溶于水，能溶于醚等有机溶剂。在人体皮肤中存在一种7-脱氢胆固醇，在太阳的紫外线照射下转变成维生素D。构成人体骨骼的主要元素是钙和磷，人体对钙和磷的吸收必须借助于维生素D。如果体内缺少维生素D，即使饮食里有足够的钙和磷，骨骼也不能正常钙化，从而使骨骼软弱，易弯曲变形，在机体的压力下造成螺圈腿、鸡胸、佝偻病。

维生素K属脂溶性维生素，具有促进凝血的功能，故又称凝血维生素。常见的有维生素K₁和K₂。维生素K均为2-甲基-1,4-萘醌的衍生物。维生素K₁是黄色油状物，K₂是淡黄色结晶，均有耐热性，但易受紫外线照射而破坏，故要避光保存。维生素E是所有具有α-生育酚活性的生育酚和生育三烯酚及其衍生物的总称，又名生育酚，是一种脂溶性维生素，主要存在于蔬菜、豆类之中，在麦胚油中含量最丰富。天然存在的维生素E有8种，均为苯骈二氢吡喃的衍生物，根据其化学结构可分为生育酚及生育三烯酚二类，每类又可根据甲基的数目和位置不同，分为α-、β-、γ-和δ-四种。维生素E为微带粘性的淡黄色油状物，在无氧条件下较为稳定，甚至加热至200℃以上也不被破坏。

脂溶性维生素注射剂适用于不能经消化道正常进食的病人，目前针对脂溶性维生素展开了一系列的研究：

专利ZL201110387733.1公开了一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物及其制法，该专利中的脂溶性注射液的稳定性有待提高。

申请201110387660.6“一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物及其制法”中公开了一种脂溶性维生素的药物组合物，包括维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、吐温-80、吐温-20、甘露醇、乙醇。该制剂中的辅料用量大，其稳定性及复溶性有待提高。

针对目前现有技术中公开的脂溶性维生素制剂的缺陷，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种脂溶性维生素注射剂（I）、一种脂溶性维生素注射剂（II）。

本发明的第二发明目的在于提出了该多种脂溶性维生素注射剂的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种脂溶性维生素的药物组合物，该组合物中含有维生素A棕榈酸酯0.30～1.50mg，维生素D₂2～15μg，维生素E3～12g，维生素K₁0.05～0.5mg，注射用大豆油0.1～2g，注射用卵磷脂0.1～0.36g，甘油0.1～0.6g；优选含有维生素A棕榈酸酯0.60～1.20mg，维生素D₂3～7μg，维生素E5～10g，维生素K₁0.1～0.3mg，注射用大豆油0.2～1.5g，注射用卵磷脂0.1～0.24g，甘油0.15～0.3g；；更优选含有维生素A棕榈酸酯0.69～0.99mg，维生素D₂5～10μg，维生素E6.4～9.1g，维生素K₁0.15～0.2mg，注射用大豆油0.5～1g，注射用卵磷脂0.1～0.15g，甘油0.2～0.25g。

本发明的第一优选技术方案为：脂溶性维生素注射剂（I）中含有维生素A棕榈酸酯0.69mg（0.23万单位），维生素D₂10μg（0.04万单位），维生素E6.4（7单位）g，维生素K₁0.2mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g；

脂溶性维生素注射剂（II）中含有维生素A棕榈酸酯0.99mg（0.33万单位），维生素D₂5μg（0.02万单位），维生素E9.1g（10单位），维生素K₁0.15mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g。

本发明的第二优选技术方案为：所述的维生素A棕榈酸酯使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第三优选技术方案为：所述的维生素A棕榈酸酯化合物的制备方法为：在氮气保护下，将维生素A棕榈酸酯溶解于1～5℃的氯仿和石油醚的混合溶剂中，边搅拌边加入异丙醇并降温至-10～-5℃，静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素A棕榈酸酯的淡黄色结晶性粉末。

本发明的第四优选技术方案为：氯仿和石油醚混合溶剂的体积比为3～2：1，加入异丙醇的体积与氯仿和石油醚混合溶剂体积的比为1：1～3。

本发明的第五优选技术方案为：所述的维生素D₂为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

本发明的第六优选技术方案为：所述的维生素D₂晶体的制备方法为：在氮气保护下，将维生素D₂溶解于-5～0℃丙酮和乙酸乙酯的混合溶液中，在充氮条件下边搅拌边加入5～10℃双蒸水，静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素D₂的白色结晶性粉末。

本发明的第七优选技术方案为：所述的混合溶液中丙酮和乙酸乙酯的体积比为2～5：1，优选3～5：1；双蒸水的体积与丙酮和乙酸乙酯混合溶液体积的比为1：1～2。

本发明还涉及该脂溶性维生素的药物组合物的制剂，其特征在于，所述的制剂为水针剂或冻干粉针剂。

其中，水针剂的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的5～10℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，调节pH值为6.8～7.2，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1～5℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，然后再进行灌封、灭菌；

冻干粉针的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的5～10℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，调节pH值为6.8～7.2，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1～5℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，分装、半加塞、冷冻干燥、压塞；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以4.0～5.0℃/min的速度降至降至-15～-10℃，停止降温，保温2～4小时，再以1～2.0℃/min的速度降温至-45～-50℃；

升华：抽真空至15Pa，以0.5～1.2℃/min的速度升至15～20℃，保温1～2小时；

干燥：以0.5～1℃/min的速度升至25～30℃，干燥2～3小时。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明涉及脂溶性维生素的药物组合物剂及其制剂，具体为脂溶性维生素注射剂（I）、一种脂溶性维生素注射剂（II）。该注射剂包括注射液和冻干粉针，本发明的制剂稳定性能良好，药物有效成分含量稳定，临床使用安全有效。冻干制剂的复溶性良好。

本发明提出了一种维生素A棕榈酸酯的晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构经核磁共振氢谱确证，熔点为31～32℃。制备方法为：在氮气保护下，将维生素A棕榈酸酯溶解于1～5℃的氯仿和石油醚的混合溶剂中，氯仿和石油醚混合溶剂的体积比为3～2：1，边搅拌边加入异丙醇并降温至-10～-5℃，加入异丙醇的体积与氯仿和石油醚混合溶剂体积的比为1：1～3，降温的速度为0.5～1.5℃/分钟，搅拌速度为25～45转/分钟；静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素A棕榈酸酯的黄色结晶性粉末。纯度可达99.83～99.91%，远高于现有技术，产品质量高于国家标准。收率为97.5%。

本发明还提出了一种维生素D₂晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示，其结构经核磁共振氢谱确证，熔点为120～122℃。制备方法为：在氮气保护下，将维生素D₂溶解于-5～0℃丙酮和乙酸乙酯的混合溶液中，丙酮和乙酸乙酯的体积比为3～5：1；在充氮条件下边搅拌边加入5～10℃双蒸水，双蒸水的体积与丙酮和乙酸乙酯混合溶液体积的比为1：1～2；静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素D₂的白色结晶性粉末。该化合物经高效液相色谱检测，纯度可达99.62～99.90%，远高于现有技术，收率为97.8%。

本发明通过对维生素A棕榈酸酯和维生素D₂的进一步提纯和精制，减少了药物中的杂质，使本发明药物组合物的稳定性大大增强，从而更加适用于临床应用。本发明通过对注射剂制备方法的改进，进一步提高了注射液的标准，经过一次常温过滤，一次低温过滤，最大限度的过滤除去了溶液中可能会引起不良反应等的杂质、聚合物、大分子等，使药物的安全性能进一步增强。并且本发明对工艺的改进操作简单，适宜于大规模的推广和应用。

附图说明：

图1为实施例1制备的维生素A棕榈酸酯晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图；

图2为实施例4制备的维生素D₂晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1

维生素A棕榈酸酯晶体化合物的制备方法为：在氮气保护下，将维生素A棕榈酸酯溶解于1℃的氯仿和石油醚的混合溶剂中，氯仿和石油醚混合溶剂的体积比为3：1，边搅拌边加入异丙醇并降温至-10℃，加入异丙醇的体积与氯仿和石油醚混合溶剂体积的比为1：1，降温的速度为0.5℃/分钟，搅拌速度为45转/分钟；5℃条件下静置养晶5小时，5℃条件下过滤、洗涤、真空干燥得到维生素A棕榈酸酯的淡黄色结晶性粉末，得到维生素A棕榈酸酯低温保存。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.85%，收率97.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

维生素A棕榈酸酯晶体化合物的制备方法为：在氮气保护下，将维生素A棕榈酸酯溶解于2℃的氯仿和石油醚的混合溶剂中，氯仿和石油醚混合溶剂的体积比为2：1，边搅拌边加入异丙醇并降温至-5℃，加入异丙醇的体积与氯仿和石油醚混合溶剂体积的比为1：3，降温的速度为1.5℃/分钟，搅拌速度为30转/分钟；5℃条件下静置养晶5小时，5℃条件下过滤、洗涤、真空干燥得到维生素A棕榈酸酯的淡黄色结晶性粉末，得到维生素A棕榈酸酯低温保存。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.84%，收率97.5%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例3

维生素D₂晶体化合物的制备方法为：在氮气保护下，将维生素D₂溶解于-5℃丙酮和乙酸乙酯的混合溶液中，丙酮和乙酸乙酯的体积比为3：1；在充氮条件下边搅拌边加入5℃双蒸水，搅拌速度为90转/分钟；双蒸水的体积与丙酮和乙酸乙酯混合溶液体积的比为1：1；静置养晶5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素D₂的白色结晶性粉末。该化合物经高效液相色谱检测，纯度为99.97%，收率为97.2%。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

实施例4

维生素D₂晶体化合物的制备方法为：在氮气保护下，将维生素D₂溶解于-3℃丙酮和乙酸乙酯的混合溶液中，丙酮和乙酸乙酯的体积比为4：1；在充氮条件下边搅拌边加入8℃双蒸水，搅拌速度为90转/分钟；双蒸水的体积与丙酮和乙酸乙酯混合溶液体积的比为1：2；静置养晶5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素D₂的白色结晶性粉末。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率为98.7%，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

实施例5：脂溶性维生素注射剂（I）注射液

配方：实施例1制备得到的维生素A棕榈酸酯化合物0.69mg，实施例3制备得到的维生素D₂化合物10μg，维生素E6.4g，维生素K10.2mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g；

水针剂的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的5℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，调节pH值为7.2，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，然后再进行灌封、灭菌。

实施例6：脂溶性维生素注射剂（II）注射液

配方：实施例2制备得到的维生素A棕榈酸酯化合物0.99mg，实施例4制备得到的维生素D₂化合物5μg，维生素E9.1g，维生素K₁0.15mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g。

水针剂的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的10℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，调节pH值为6.8，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，然后再进行灌封、灭菌。

实施例7：脂溶性维生素注射剂（I）冻干粉

配方：实施例1制备得到的维生素A棕榈酸酯化合物0.69mg，实施例3制备得到的维生素D₂化合物10μg，维生素E6.4g，维生素K₁0.2mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g。

冻干粉针的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的8℃的注射用水，快速搅拌360转/分钟，加注射用水补足至全量，调节pH值为7.0，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至4℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，分装、半加塞、冷冻干燥、压塞；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以4.0℃/min的速度降至降至-10℃，停止降温，保温4小时，再以2.0℃/min的速度降温至-45℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.0℃/min的速度升至20℃，保温2小时；

干燥：以0.5℃/min的速度升至30℃，干燥2小时。

实施例8：脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉

配方：实施例2制备得到的维生素A棕榈酸酯化合物0.99mg，实施例4制备得到的维生素D₂化合物5μg，维生素E9.1g，维生素K10.15mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g。

冻干粉针的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯化合物、维生素D₂化合物、维生素E、维生素K1、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的6℃的注射用水，快速搅拌240转/分钟，加注射用水补足至全量，调节pH值为7.0，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至2℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，分装、半加塞、冷冻干燥、压塞；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

预冻：将搁板温度以4.0～5.0℃/min的速度降至降至-15℃，停止降温，保温2小时，再以2.0℃/min的速度降温至-50℃；

升华：抽真空至15Pa，以1.2℃/min的速度升至20℃，保温2小时；

干燥：以1℃/min的速度升至30℃，干燥2小时。

实验例1：影响因素实验

1.高温试验

取实施例8制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例8制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例8制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表1所示。

表1：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

对本发明制备的脂溶性维生素注射剂（I）冻干粉进行试验，得到相同的实验结果。

实验例2：加速实验

取实施例8所得的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。

表2：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。

实验例3：长期试验

取实施例8所得的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：

表3：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。

实验例4：稳定性试验

1.高温试验

取实施例6制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例6制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例6制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表4所示。

表4：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

对本发明制备的脂溶性维生素注射剂（I）注射液进行试验，得到相同的实验结果。

实验例5：加速实验

取实施例6制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示。

表5：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。

实验例6：长期试验

取实施例6制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射液301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表6所示：

表6：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射剂，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。

对本发明制备的脂溶性维生素注射剂（I）注射剂进行试验，得到相同的实验结果。

实验例7：冻干粉比较实验

对比例1，市售维生素A棕榈酸酯（武汉同兴生物科技有限公司，批号111005）、市售维生素D₂（郑州天耀科技有限公司，批号120118）按照实施例8的制备方法制备冻干粉针剂；

对比例2：按照专利201010575712.8中实施例1的方法制备脂溶性维生素冻干粉针剂；

对比例3：按照专利200910089635.2中实施例2的方法制备脂溶性维生素冻干粉针剂；

取实施例8制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉，模拟上市包装；

将上述制剂置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表7所示。

表7：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉，经加速试验结果可知，其稳定性能良好，好于现有技术。

实验例8：注射剂比较实验

对比例1，市售维生素A棕榈酸酯（武汉同兴生物科技有限公司，批号111005）、市售维生素D₂（郑州天耀科技有限公司，批号120118）按照实施例6的制备方法制备注射剂；

取实施例6所得的脂溶性维生素注射剂（II）注射剂，模拟上市包装；

将上述制剂置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表8所示。

表8：

结果表明：本发明制备得到的脂溶性维生素注射剂（II）注射剂，经加速试验结果可知，其稳定性能良好，好于现有技术。

实验例9：溶解性对比实验

采用实施例7、8制备的多种脂溶性维生素冻干粉针，按照实验例7的方法制备对比例1～3，在相同的条件下进行实验。

取各制剂制备的注射剂2g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表9；

表9：

	溶解时间（s）25℃
		实施例7	5秒完全溶解，得白色乳状液
实施例8	5秒完全溶解，得白色乳状液
		对比例1	42秒完全溶解，得白色乳状液
对比例2	18秒完全溶解，溶液澄清
		对比例3	17秒完全溶解，溶液澄清

根据溶解实验可知，本发明制备的冻干粉针剂，复溶性良好，好于现有技术。

实验例10：

取实施例7的脂溶性维生素注射剂（I）冻干粉的三个批次701、702、703，取实施例8的脂溶性维生素注射剂（II）冻干粉的三个批次801、802、803，对冻干前后的粒径变化进行检测：

表10：

	701	702	703	801	802	803
							冻干前粒径（nm）	321	315	325	289	296	313
冻干后粒径（nm）	401	398	418	368	375	415

据该表可知，该冻干乳剂前后粒径没有显著变化。

Claims

1.一种脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有维生素A棕榈酸酯0.30～1.50mg，维生素D₂2～15μg，维生素E3～12g，维生素K₁0.05～0.5mg，注射用大豆油0.1～2g，注射用卵磷脂0.1～0.36g，甘油0.1～0.6g；

优选含有维生素A棕榈酸酯0.60～1.20mg，维生素D₂3～7μg，维生素E5～10g，维生素K₁0.1～0.3mg，注射用大豆油0.2～1.5g，注射用卵磷脂0.1～0.24g，甘油0.15～0.3g；

更优选含有维生素A棕榈酸酯0.69～0.99mg，维生素D₂5～10μg，维生素E6.4～9.1g，维生素K₁0.15～0.2mg，注射用大豆油0.5～1g，注射用卵磷脂0.1～0.15g，甘油0.2～0.25g。

2.根据权利要求1所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有维生素A棕榈酸酯0.69mg，维生素D₂10μg，维生素E6.4g，维生素K₁0.2mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g；

或含有维生素A棕榈酸酯0.99mg，维生素D₂5μg，维生素E9.1g，维生素K₁0.15mg，注射用大豆油1g，注射用卵磷脂0.12g，甘油0.22g。

3.根据权利要求1所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的维生素A棕榈酸酯使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

4.根据权利要求3所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的维生素A棕榈酸酯的制备方法为：在氮气保护下，将维生素A棕榈酸酯溶解于1～5℃的氯仿和石油醚的混合溶剂中，边搅拌边加入异丙醇并降温至-10～-5℃，静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素A棕榈酸酯的淡黄色结晶性粉末。

5.据权利要求4所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，氯仿和石油醚混合溶剂的体积比为3～2：1，加入异丙醇的体积与氯仿和石油醚混合溶剂体积的比为1：1～3。

6.根据权利要求1所述的含脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的维生素D₂使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

7.根据权利要求6所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的维生素D₂的制备方法为：在氮气保护下，将维生素D₂溶解于-5～0℃丙酮和乙酸乙酯的混合溶液中，在充氮条件下边搅拌边加入5～10℃双蒸水，静置养晶1～5小时，过滤、洗涤、真空干燥得到维生素D₂的白色结晶性粉末。

8.根据权利要求6所述的脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于，所述的混合溶液中丙酮和乙酸乙酯的体积比为2～5：1，优选3～5：1；双蒸水的体积与丙酮和乙酸乙酯混合溶液体积的比为1：1～2。

9.一种权利要求1所述的脂溶性维生素的药物组合物的制剂，其特征在于，所述的制剂为水针剂或冻干粉针剂。

10.根据权利要求9所述的脂溶性维生素的药物组合物的制剂，其特征在于，

水针剂的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的5～10℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，调节pH值为6.8～7.2，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1～5℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，然后再进行灌封、灭菌；

冻干粉针的制备方法为：在充氮的条件下，称取将处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D₂、维生素E、维生素K₁、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌至主药完全溶解，在充氮的条件下加入80%的5～10℃的注射用水，快速搅拌，加注射用水补足至全量，过均质仪，调节pH值为6.8～7.2，过均质仪；0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，将滤液降温至1～5℃后采用0.45μm孔径的微孔滤膜再过滤一次，分装、半加塞、冷冻干燥、压塞；

冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；

干燥：以0.5～1℃/min的速度升至25～30℃，干燥2～3小时。