CN112870160A - 一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及注射制剂制备领域，特别涉及一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液及其制备方法，本发明的新型脂溶性维生素混合胶束注射液包括如下组分：脂溶性维生素、胆酸、氢化磷脂、pH调节剂和注射用水，所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸中的一种或两种。本发明采用微射流均质技术制备胆酸和氢化磷脂新型混合胶束，处方上实现使用更少的表面活性剂以减少临床的不良反应，技术上实现仅使用注射用水作为溶剂的安全简单的混合胶束制备工艺，增加工业化放大生产可行性，有望在工业上生产出一种安全性高、稳定性好的新型脂溶性维生素注射制剂。

Description

一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及注射制剂制备领域，特别涉及一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液及其制备方法。
背景技术
脂溶性维生素是指不溶于水而溶于有机溶剂和植物油的维生素，是机体维持正常代谢和机能所必需的物质，包括维生素A(视黄醇)、维生素D(D2和D3)、维生素E、维生素K(K1和K2)。其中，维生素A为黄色片状结晶，不溶于甘油和水，易溶于氯仿、乙醇、醚等有机溶剂和植物油，易发生光、氧降解，热条件下氧化速度加快；维生素D2为白色针状结晶或结晶性粉末，维生素D3为白色柱状结晶或结晶性粉末，不溶于水，易溶于氯仿、乙醇、甲醇、醚等有机溶剂，微溶于植物油，易发生光、氧降解，耐热；维生素E为微黄绿色透明粘稠液体，不溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂和植物油，易发生氧降解，光条件下氧化速度加快，耐热；维生素K1为黄色油状液体，维生素K2为黄色晶体或油状液体，不溶于水，易溶于氯仿、醚等有机溶剂和植物油，略溶于乙醇，易发生光、氧降解，耐热。
因脂溶性维生素水溶性差的原因，其应用于注射剂型有诸多局限性，如①低溶解度使载药量低；②易出现变色、浑浊、结晶等不稳定情况；③若制成乳剂，则有机助溶剂含量高，如吐温-80、丙二醇、乙醇等，易引起入血后血管刺激性等，比如目前市售的维生素K1注射液(非混合胶束注射液)存在的严重不良反应，可能就与此有关；④若制成脂质体，则粒径较大，不利于静脉注射。但脂溶性维生素的注射剂型仍然在临床上被广泛应用，因此，开发安全稳定的脂溶性维生素的注射制剂颇受关注。目前已有各种脂溶性维生素新型注射制剂在研究，如CN110876719A的维生素K1混合胶束注射液，但其制备工艺含乙醇等有机溶剂难以实现工业化生产；如US20130189316A1的维生素K1纳米乳剂，但组分含防腐剂(苯甲醇、乙二胺四乙酸盐或对羟基苯甲酸酯)以及稳定剂(组氨酸，蛋氨酸或维生素E)，组分复杂，增加了临床不良反应的风险；目前市售进口产品Konakion MM(CHEPLAPHARM ArzneimittelGmbH/Roche Pharma AG)维生素K1注射液，使用的混合胶束组合表面活性剂用量较大，依旧存在临床安全性问题。
目前胆酸+磷脂混合胶束种类：已有胆酸+磷脂混合胶束的应用种类主要为①胆酸：甘氨胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、猪胆酸钠和牛磺脱氧胆酸钠；③磷脂：大豆磷脂、蛋黄磷脂和多烯磷脂酰胆碱，如市售进口产品Konakion MM维生素K1注射液的甘氨胆酸钠+大豆磷脂组合，CN102106811B中采用的脱氧胆酸钠/甘氨胆酸钠+大豆磷脂/蛋黄磷脂组合，CN101596160B中采用的脱氧胆酸钠/甘氨胆酸钠/猪胆酸钠+大豆磷脂/蛋黄磷脂/多烯磷脂酰胆碱组合。其中，已报道应用于混合胶束的磷脂几乎为天然磷脂，但天然磷脂中含有不饱和脂肪酸可导致过氧化物的形成，因此化学稳定性并不高，例如会导致杂质更多，影响胶束体系的稳定性，表现为外观浑浊不澄清，zeta电位减小等。
目前胆酸+磷脂混合胶束制备技术的问题：①制备过程几乎都出现有机溶剂，如CN110876719A、CN102525917B等采用乙醇溶解各组分，工业化放大生产需防爆，且药品的溶剂残留需严格控制；②已有的制备方法有冻干复溶法，然而除去水份后的脂溶性药物易产生油滴(胆酸或磷脂液化)，加水复溶后可能会有油水分离现象，难以恢复到冻干前的澄清溶液；③另有薄膜水化法，如CN104288110B，但需减压蒸馏，对工业化放大生产所需的设备和工艺要求较高。
发明内容
为了解决上述问题，得到安全性更高、稳定性更好的新型脂溶性维生素注射制剂，本发明采用微射流均质技术制备胆酸+氢化磷脂新型混合胶束，从而实现使用更少的表面活性剂以减少临床的不良反应，实现仅使用注射用水作为溶剂的安全简单的混合胶束制备工艺，增加工业化放大生产可行性，使得生产得到的注射制剂载药量更高、更澄清、粒径小且分布均匀、稳定性好。
为了实现本发明目的，具体采用如下技术手段：
一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液，包括如下组分：脂溶性维生素、胆酸、氢化磷脂、pH调节剂和注射用水，所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸。
优选的，所述组分质量含量如下：
脂溶性维生素1％～5％、胆酸3％～5％、氢化磷脂3.5％～6％、氢氧化钠0.4％～0.5％、盐酸0～0.02％，补充注射用水至100％。
上述质量含量为各组分的重量与注射用水总重比值×100％，即w/w。
优选的，所述胆酸与氢化磷脂的质量比为1:1.5～1:1。
优选的，所述脂溶性维生素选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K。此处所述的维生素D包括维生素D2、维生素D3中的一种或两种，所述维生素K包括维生素K1、维生素K2中的一种或两种。
优选的，所述的胆酸选自甘氨胆酸、脱氧胆酸、猪胆酸。
优选的，所述氢化磷脂选自氢化蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂。
优选的，所述胆酸选自甘氨胆酸，所述氢化磷脂选自氢化大豆磷脂，所述甘氨胆酸与氢化大豆磷脂的质量比为1:1.5～1:1。
前述任一项所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量10％(w/w)注射用水，配制3％～5％(w/w)浓度的NaOH水溶液；
(2)称取处方量胆酸溶解于步骤(1)中的NaOH水溶液，采用NaOH水溶液或盐酸水溶液调节步骤(2)的pH值为5～7；
(3)称取处方量氢化磷脂加入步骤(2)所得溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，形成空白混合胶束；
(4)称取脂溶性维生素加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液；
(5)称取处方量70％(w/w)注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用NaOH或盐酸调节步骤(5)中溶液pH至5～7，补足余量注射用水，混合均匀；
(7)采用滤膜过滤、充氮灌封后灭菌。
上述所有步骤均在氮气保护下进行操作，且步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作压力10000～20000psi，工作温度40～70℃；
上述步骤中调节pH时，所使用的NaOH或盐酸，包含其纯品或其水溶液。
优选的，步骤(1)所述NaOH水溶液浓度为4％(w/w)；步骤(6)所得溶液pH值调节至6±0.5；步骤(7)所采用滤膜为0.22μm滤膜，所述灭菌条件为：121℃、15min。
优选的，步骤(2)所得溶液pH值调节至6±0.5；步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作压力为15000psi；当脂溶性维生素为维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K时，步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作温度为60℃，当脂溶性维生素为维生素D3时，步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作温度为70℃。
有益效果
发明提供的一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液，与现有研究常用的胆酸+天然磷脂组合的混合胶束不同，采用的是胆酸+氢化磷脂组合的混合胶束，其中的氢化磷脂在保留天然磷脂良好的生物相容性前提下，具有更好的稳定性、乳化性和分散性，用量更少因此临床上使用安全性更高；
本发明用微射流均质技术制备混合胶束，通过对液滴实现分子层面的破坏和剪切，形成对脂溶性维生素高载药量、澄清、粒径小且分布均匀、稳定性好的混合胶束；
本发明通过处方上采用氢化磷脂与技术上采用微射流均质技术的协同作用，在处方上实现比市售进口的混合胶束产品使用更少的表面活性剂，在技术上实现仅使用注射用水作为溶剂的安全简单的制备工艺，增加工业化放大生产可行性，制备出的混合胶束性质比市售进口产品澄清度更高、体系更稳定、杂质更少，因此本发明有望指导在工业上生产出一种安全性高、稳定性好的新型脂溶性维生素制剂。
按照本发明所得混合胶束注射液为澄清液体，透光率不小于90％；所得注射液的pH为5～7；所得混合胶束的粒径为不超过15nm、PDI不超过0.2，其中维生素K1的混合胶束粒径不超过10nm；所得混合胶束的Zeta电位绝对值不小于25mv。
附图说明
图1为实施例3不同搅拌工艺对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图2为实施例3不同搅拌工艺对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图3为实施例4不同pH值对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图4为实施例4不同pH值对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图5为实施例5不同微射流均质机工作压力对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图6为实施例5不同微射流均质机工作压力对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图7为实施例6不同微射流均质机工作温度对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图8为实施例6不同微射流均质机工作温度对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图9为实施例7不同胆酸+磷脂类型对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图10为实施例7不同胆酸+磷脂类型对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图11为实施例8不同胆酸+氢化磷脂比例对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响。
图12为实施例8不同胆酸+氢化磷脂比例对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用化学品或滤膜均购自市场；所用微射流均质机购自Microfluidics International corporation，型号为M-110EH-30，所用电动搅拌机购自巩义市予华仪器有限责任公司；所用实验室分散机购自德力电机有限公司，型号为SF-158。
实验用化学品 供应商
维生素K1 山东广通宝医药有限公司
甘氨胆酸 PRODOTTICHIMICIEALIMENTARIS.p.A.
氢化大豆磷脂 德国Lipoid公司
氢氧化钠 湖南尔康制药股份有限公司
盐酸(37％w/w) 南京化学试剂厂
维生素D3 帝斯曼维生素(上海)有限公司
维生素E 帝斯曼维生素(上海)有限公司
维生素A 帝斯曼维生素(上海)有限公司
实施例1
制备规格为1ml:10mg的维生素K1混合胶束注射液，1000支批量的处方如表1所示：
表1
成分 用量
维生素K1 10g
甘氨胆酸 30g
氢化大豆磷脂 45g
氢氧化钠 4.5g
盐酸(37％w/w) 0
注射用水 至1000ml
制备步骤
(1)称取处方量10％(w/w)注射用水，配制浓度4％(w/w)的NaOH水溶液；
(2)称取30g甘氨胆酸溶解于步骤(1)中溶液，另用注射用水分别配制浓度1％(w/w)NaOH水溶液和1M盐酸水溶液用于调节步骤(2)溶液的pH值至6±0.5；
(3)称取45g氢化大豆磷脂缓慢加入步骤(2)中溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，工作压力15000psi，工作温度60℃，形成空白混合胶束；
(4)称取10g维生素K1加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液，工作压力15000psi，工作温度60℃；
(5)称取处方量70％(w/w)注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用浓度为1％(w/w)NaOH水溶液或1M盐酸水溶液调节步骤(5)中溶液pH至6±0.5补足余量注射用水，混合均匀；
(7)采用0.22μm滤膜过滤、充氮灌封后灭菌(灭菌条件121℃、15min)。
实施例2
将实施例1制备的维生素K1混合胶束注射液与市售进口产品Konakion MM(批号F3318F01)的质量对比。
市售进口产品Konakion MM(CHEPLAPHARMArzneimittel GmbH/Roche Pharma AG)维生素K1注射液的处方见表2。
表2市售进口产品Konakion MM的处方
成分 用量
维生素K1 10g
甘氨胆酸 54.6g
大豆磷脂 75.6g
氢氧化钠 4.6g
盐酸 适量
注射用水 至1000ml
由表1和表2对比可知，本发明实施例1使用的表面活性剂更少(实施例1：甘氨胆酸30g+氢化大豆磷脂45g，市售产品：甘氨胆酸54.6g+大豆磷脂75.6g)，因此减少了表面活性剂潜在的对血管的刺激性，故预计临床上更安全。
为进一步研究本发明实施例1所得混合胶束注射液与市售产品的质量，实施例1制备的维生素K1混合胶束注射液与市售进口产品Konakion MM(批号F3318F01)分别考察高温60℃条件下放置30天、加速40℃±2℃/RH75％±5％条件下放置6个月的胶束性质与第0天区别，所检测指标及检测方法如下：
(1)外观：目测，应为澄清液体、无分层、结晶现象。
(2)透光率：按照中国药典2020年版通则0401，将实施例制得的混合胶束溶液采用岛津UV2600紫外可见分光光度仪测定其透光率。
(3)临界胶束浓度(CMC)值：采用电导率法测定，将实施例制得的混合胶束溶液采用sevenExcellence S470-k/uMix梅特勒电导率测定仪测定其临界胶束浓度(CMC)。
(4)粒度及Zeta电位测定：按照中国药典2020年版通则0982，将实施例制得的混合胶束溶液稀释，采用ZETASIZER LAB马尔文纳米粒度及Zeta电位分析仪测定其粒度及Zeta电位。
(5)pH值：按照中国药典2020年版通则0631，将实施例制得的混合胶束溶液采用sevenExcellence S470-k/uMix梅特勒pH计测定其pH值。
(6)渗透压：按照中国药典2020年版通则0632，将实施例制得的混合胶束溶液采用OM819渗透压检测仪测定其渗透压。
(7)含量及有关物质测定：按照中国药典2020年版通则3100和2400，将实施例制得的混合胶束溶液采用1100安捷伦高效液相色谱仪测定其含量及有关物质。
含量色谱条件：色谱柱C18柱(150*4.6mm，S-5nm，12nm)，流动相90％乙醇，检测波长254nm。
含量测定法：供试品溶液的配制：精密量取各批待测样品1ml，置10ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml容量瓶中，用90％乙醇稀释至刻度，摇匀。
对照溶液的配制：精密称量维生素K1工作对照20mg，加无水乙醇适量，强烈振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml容量瓶中，用90％乙醇稀释至刻度，摇匀。
有关物质色谱条件：色谱柱YMC ODS-AQ(250*4.6mm，S-5nm，12nm)，流动相A乙腈，流动相B无水乙醇，检测波长270nm。
有关物质测定法：供试品溶液的配制：精密量取各批待测样品1ml，置10ml容量瓶中，用无水乙醇稀释成每1ml中约含1mg的溶液。
检测结果如表3所示：
表3
Figure BDA0002926166840000081
Figure BDA0002926166840000091
由表3可知，总体上而言，本发明的实施例1的混合胶束溶液与市售产品对比，外观、渗透压较接近，但本发明实施例所得注射液透光率更大，说明本发明实施例1较市售产品澄清度更高；本发明实施例1的粒径和粒度分布均较小，液滴粒度更小，在注射液制剂中减少粒径对静脉输注的顺应性是十分有利的，而粒度分布在一个较窄的范围内有利于使体系因吸力和斥力更容易平衡而更稳定；本发明实施例1的Zeta电位较大，说明实施例1具有更强的抵抗聚集的能力，因此胶束溶液体系更稳定；本发明实施例1中有关物质明显减小，说明实施例1较市售产品杂质更少，因此药品安全性更高；
在高温30天和加速6个月的稳定性条件下，实施例1检测项目含量和有关物质的指标变化程度明显小于市售产品，其他指标变化程度与市售产品相当，说明本发明的样品的稳定性比市售产品更高。
实施例3
研究不同搅拌工艺对混合胶束溶液性质的影响
搅拌工艺直接影响胶束溶液的分散状态从而影响胶束性质。参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定混合胶束类型为甘氨胆酸+氢化大豆磷脂且比例为1:1.5，考察不同搅拌工艺：
①低速搅拌工艺，仪器为电动搅拌机(予化仪器)，搅拌速度为100rpm，恒温60℃搅拌；
②高速搅拌工艺，仪器为SF-158系列实验室分散机(德力电机)，搅拌速度为3500rpm，恒温60℃搅拌；
③微射流均质剪切，仪器为M-110EH-30微射流均质机(MicrofluidicsInternational corporation)，工作压力15000psi，工作温度60℃；
将上述三种搅拌工艺所制备的混合胶束进行性质比较，结果见图1～2。
图1为不同搅拌工艺对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图2为不同搅拌工艺对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图1表明，采用微射流均质机高压剪切的胶束溶液的CMC浓度最小、透光率最大，说明该工艺形成胶束需要的表面活性剂少，澄清度好；图2表明，采用微射流均质机高压剪切的胶束溶液的粒径最小、粒度分布最窄、Zeta电位绝对值最大，说明该工艺可形成粒度小且稳定的胶束溶液；因此，制备所选混合胶束应选择搅拌工艺为微射流均质机高压剪切。
实施例4
研究不同pH值对混合胶束溶液性质的影响
参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定混合胶束类型为甘氨胆酸+氢化大豆磷脂且比例为1:1.5，考察步骤(2)溶液pH值分别调节至4、5、6、7、8对混合胶束溶液性质的影响，结果见图3～4。在配制4％的NaOH水溶液后(一般为4gNaOH+100ml纯化水)，pH值调节剂用量见表4：
表4
pH值 4 5 6 7 8
氢氧化钠[(4g+g)/L] 0 0 0.5 1.0 1.3
盐酸(浓度37％)(g/L) 0.8 0.2 0 0 0
图3为不同pH值对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图4为不同pH值对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图3表明，pH值为5～7时混合胶束溶液的CMC浓度较小、透光率较大，尤以pH值为6时最佳；图4表明，pH值为5～7时胶束溶液的粒径较小、粒度分布较窄、Zeta电位绝对值较大，尤以pH值为6时最佳；因此，pH值在一定范围内可制得理想的混合胶束溶液，优选pH值为5～7。
实施例5
研究不同微射流均质机工作压力对混合胶束溶液性质的影响
参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定混合胶束类型为甘氨胆酸+氢化大豆磷脂且比例为1:1.5，考察微射流均质机工作压力分别为5000、10000、15000、20000psi时对混合胶束溶液性质的影响，结果见图5～6。
图5为不同微射流均质机工作压力对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图6为不同微射流均质机工作压力对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图5表明，微射流均质机工作压力越大，混合胶束溶液的CMC浓度较小、透光率差异不大；图6表明，微射流均质机工作压力越大，胶束溶液的粒径越小、粒度分布和Zeta电位绝对值差异不大，均可形成稳定的胶束；随着压力升高，均质腔内的流速增大，增大了液滴受剪切破碎的几率，优选微射流均质机工作压力10000～20000psi。
实施例6
研究不同微射流均质机工作温度对混合胶束溶液性质的影响
参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定混合胶束类型为甘氨胆酸+氢化大豆磷脂且比例为1:1.5，考察微射流均质机工作温度分别为40、50、60、70℃时对混合胶束溶液性质的影响，结果见图7～8。
图7为不同微射流均质机工作温度对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图8为不同微射流均质机工作温度对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图7和图8表明，工作温度在40～70℃范围内均能形成性质良好的混合胶束，其中，60℃和70℃时CMC浓度最小，60℃的Zeta电位绝对值最大；因此，微射流均质机的工作温度可选自40～70℃范围，优选60℃。
实施例7
不同胆酸+磷脂类型对混合胶束溶液性质的影响
参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定胆酸与磷脂或氢化磷脂比例为1:1.5，选择不同的胆酸和磷脂或氢化磷脂的类型进行研究，胆酸+磷脂或氢化磷脂的类型分别为甘氨胆酸+大豆磷脂、甘氨胆酸+氢化大豆磷脂、脱氧胆酸+氢化大豆磷脂、猪胆酸钠+氢化大豆磷脂、甘氨胆酸+氢化蛋黄磷脂；制备的混合胶束进行性质比较，结果见图9～10。
图9为不同胆酸+磷脂类型对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图10为不同胆酸+磷脂类型对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图9和图10表明，所选胆酸+磷脂类型均能形成性质良好的混合胶束，其中甘氨胆酸+大豆磷脂、甘氨胆酸+氢化大豆磷脂和甘氨胆酸+氢化蛋黄磷脂的CMC浓度较小、粒径较小、粒度分布较窄、Zeta电位绝对值较大，说明这三类型形成的混合胶束表面活性剂用量少、澄清度好、粒度小、均匀且稳定，其中甘氨胆酸+氢化大豆磷脂组合的各方面指标均十分优异；需指出的是本实施例7中的甘氨胆酸+大豆磷脂的胶束类型与市售产品一致，但CMC浓度为110mg/ml，比市售使用的表面活性剂总浓度小(130.2mg/ml)，进一步说明采用微射流均质技术可使形成稳定的混合胶束的表面活性剂用量更少，而甘氨胆酸+氢化磷脂的胶束类型使表面活性剂用量(CMC浓度为70mg/ml)更是进一步减少；因此，从该实施例可以看出胆酸可选自甘氨胆酸、脱氧胆酸、猪胆酸均可以形成稳定的混合胶束注射液，优选甘氨胆酸，磷脂的选择除了大豆磷脂，氢化磷脂也可以形成稳定的混合胶束注射液，尤其是氢化大豆磷脂所形成的混合胶束溶液各方面指标性质有预料不到的好效果。
实施例8
研究胆酸和氢化磷脂的不同比例对混合胶束溶液性质的影响
参照实施例1的处方和工艺制备维生素K1混合胶束溶液，固定甘氨胆酸+氢化大豆磷脂的总浓度(依据CMC值70mg/ml，设定总浓度为75mg/ml)，分别采用胆酸和氢化磷脂的质量比例1:2、1:1.5、1:1、2:1制备混合胶束，并比较混合胶束性质，结果见图11～12。
图11为不同胆酸+氢化磷脂比例对混合胶束溶液的CMC浓度和透光率的影响，图12为不同胆酸+氢化磷脂比例对混合胶束溶液的粒径(PDI)和Zeta电位的影响。
图11表明，胆酸和氢化磷脂比例越大，混合胶束的CMC浓度越大，2:1时透光率低于85％；图12表明，胆酸和氢化磷脂比例越大，混合胶束的粒径越大，粒度分布越宽，Zeta电位越小，尤其1:1时有比较明显的拐点，可能是2:1时的聚集构象发生了显著改变，使胶束体积增大；胆酸和氢化磷脂比例1:2、1:1.5、1:1时均能形成性质良好的混合胶束，但氢化磷脂用量高时，对分散技术的要求更高(比如需要更多的均质次数，容易对设备产生损耗)，因此优选胆酸和氢化磷脂比例1:1.5～1:1。
实施例9
制备规格为1ml:10mg的维生素D3混合胶束注射液，1000支批量的处方为：
Figure BDA0002926166840000121
Figure BDA0002926166840000131
制备方法：
氮气保护下进行以下操作:
(1)称取处方量10％注射用水，配制浓度4％的NaOH水溶液；
(2)称取30g甘氨胆酸溶解于步骤(1)中溶液，另用注射用水分别配制浓度1％NaOH水溶液和1M盐酸水溶液用于调节pH至6±0.5；
(3)称取45g氢化大豆磷脂缓慢加入步骤(2)中溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，工作压力15000psi，工作温度70℃，形成空白混合胶束；
(4)称取10g维生素D3加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液，工作压力15000psi，工作温度70℃；
(5)称取处方量70％注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用浓度为1％NaOH水溶液或1M盐酸水溶液调节步骤(5)中溶液pH至6±0.5，补足余量注射用水；
(7)采用0.22μm滤膜过滤、充氮灌封后灭菌(条件121℃、15min)。
按实施例9的处方工艺制备的维生素D3混合胶束注射液，可得澄清透明的液体，经检测透光率为94％、粒径(PDI)13.52nm(0.138)、Zeta电位绝对值32mv、pH值6.11、渗透压81.4mosm。因维生素D3混合胶束注射液制备技术困难，目前在本领域尚未出现维生素D3混合胶束注射液的市售产品，相关胶束研究非同类型且制备方法几乎含有机溶剂，因此该实施例有望增加一种维生素D3混合胶束注射液制剂的工业化并市场化的制备方法。
实施例10:
制备规格为1ml:50mg的维生素E混合胶束注射液，1000支批量的处方为：
Figure BDA0002926166840000132
Figure BDA0002926166840000141
制备方法：
氮气保护下进行以下操作:
(1)称取处方量10％注射用水，配制浓度4％的NaOH水溶液；
(2)称取40g甘氨胆酸溶解于步骤(1)中溶液，另用注射用水分别配制浓度1％NaOH水溶液和1M盐酸水溶液用于调节pH至6±0.5；
(3)称取60g氢化大豆磷脂缓慢加入步骤(2)中溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，工作压力15000psi，工作温度60℃，形成空白混合胶束；
(4)称取50g维生素E加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液，工作压力15000psi，工作温度60℃；
(5)称取处方量70％注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用浓度为1％NaOH水溶液或1M盐酸水溶液调节步骤(5)中溶液pH至6±0.5，补足余量注射用水；
(7)采用0.22μm滤膜过滤、充氮灌封后灭菌(条件121℃、15min)。
按实施例10的处方工艺制备的维生素E混合胶束注射液，可得澄清透明的液体，经检测透光率为92％、粒径(PDI)14.12nm(0.179)、Zeta电位绝对值33mv、pH值6.09、渗透压79.0mosm。因制备技术困难，目前在本领域尚未出现维生素E混合胶束注射液的市售产品，相关胶束研究非同类型且制备方法几乎含有机溶剂，因此该实施例有望增加一种维生素E混合胶束注射液制剂的工业化并市场化的制备方法。
实施例11
制备规格为1ml:10mg的维生素A(视黄醇)混合胶束注射液，1000支批量的处方为：
Figure BDA0002926166840000142
Figure BDA0002926166840000151
制备方法：
氮气保护下进行以下操作:
(1)称取处方量10％注射用水，配制浓度4％的NaOH水溶液；
(2)称取35g甘氨胆酸溶解于步骤(1)中溶液，另用注射用水分别配制浓度1％NaOH水溶液和1M盐酸水溶液用于调节pH至6±0.5；
(3)称取52.5g氢化大豆磷脂缓慢加入步骤(2)中溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，工作压力15000psi，工作温度60℃，形成空白混合胶束；
(4)称取10g维生素A加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液，工作压力15000psi，工作温度60℃；
(5)称取处方量70％注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用浓度为1％NaOH水溶液或1M盐酸水溶液调节步骤(5)中溶液pH至6±0.5，补足余量注射用水；
(7)采用0.22μm滤膜过滤、充氮灌封后灭菌(条件121℃、15min)。
按实施例11的处方工艺制备的维生素A混合胶束注射液，可得澄清透明的液体，经检测透光率为91％、粒径(PDI)12.90nm(0.155)、Zeta电位绝对值30mv、pH值6.11、渗透压78.9mosm。因制备技术困难，目前在本领域尚未出现维生素A混合胶束注射液的市售产品，相关胶束研究非同类型且制备方法几乎含有机溶剂，因此该实施例有望增加一种维生素A混合胶束注射液制剂的工业化并市场化的制备方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，包括如下组分：脂溶性维生素、胆酸、氢化磷脂、pH调节剂和注射用水，所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述组分质量含量如下：
脂溶性维生素1％～5％、胆酸3％～5％、氢化磷脂3.5％～6％、氢氧化钠0.4％～0.5％、质量分数为37％的盐酸0～0.02％，补充注射用水至100％。
3.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述胆酸与氢化磷脂的质量比为1:1.5～1:1。
4.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述脂溶性维生素选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述的胆酸选自甘氨胆酸、脱氧胆酸或猪胆酸。
6.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述氢化磷脂选自氢化蛋黄磷脂或氢化大豆磷脂。
7.根据权利要求1所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液，其特征在于，所述胆酸选自甘氨胆酸，所述氢化磷脂选自氢化大豆磷脂，所述甘氨胆酸与氢化大豆磷脂的质量比为1:1.5～1:1。
8.权利要求1-7任一项所述的新型脂溶性维生素混合胶束注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取处方量10％(w/w)注射用水，配制3％～5％(w/w)浓度的NaOH水溶液；
(2)称取处方量胆酸溶解于步骤(1)中的NaOH水溶液，采用NaOH或盐酸调节步骤(2)的pH值为5～7；
(3)称取处方量氢化磷脂加入步骤(2)所得溶液，采用微射流均质机高压剪切使其分散，形成空白混合胶束；
(4)称取脂溶性维生素加入步骤(3)中溶液，采用微射流均质机高压剪切至获得澄清溶液；
(5)称取处方量70％(w/w)注射用水加入步骤(4)中溶液，混合均匀；
(6)用NaOH或盐酸调节步骤(5)中溶液pH至5～7，补足余量注射用水，混合均匀；
(7)采用滤膜过滤、充氮灌封后灭菌；
上述所有步骤均在氮气保护下进行操作，且步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作压力10000～20000psi，工作温度40～70℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述NaOH水溶液浓度为4％(w/w)；步骤(6)所得溶液pH值调节至6±0.5；步骤(7)所采用滤膜为0.22μm滤膜，所述灭菌条件为：121℃、15min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所得溶液pH值调节至6±0.5；步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作压力为15000psi；当脂溶性维生素为维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K时，步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作温度为60℃，当脂溶性维生素为维生素D3时，步骤(3)和步骤(4)的微射流均质机工作温度为70℃。
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