CN1158995C - 氟米龙眼用混悬液 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供再分散性更佳并且几乎不形成聚集体的氟米龙眼用混悬液。该滴眼液中含有纤维素来源聚合物和非离子表面活性剂，从而增加了氟米龙活性成分的再分散性。纤维素来源聚合物的量优选为0.0001-0.003%，非离子表面活性剂的量优选为0.0001-0.5%。优选的纤维素来源聚合物实例有羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。优选的非离子表面活性剂实例是多乙氧基醚。
Description
技术领域
本发明涉及改良的含有氟米龙(fluorometholone)的眼用混悬液组合物，氟米龙是抗炎的合成肾上腺皮质类固醇，在其中作为活性成分。
背景技术
氟米龙是作为抗炎类固醇用于医疗的一种药物，尤其以滴眼剂的形式广泛使用。由于氟米龙是一种难溶于水的药物，因此它事实上是以眼用混悬液的形式使用。既然药物不溶于眼用混悬液，那么在使用该眼用混悬液时，就必需振摇眼药瓶，以使沉淀和聚集的药物重新均匀分散。因此，就要使用促进再分散的方法，其中向该眼用混悬液中加入非离子表面活性剂，诸如聚山梨酸酯80(polysorbate 80)。
如上所述设计氟米龙的眼用混悬液来改善该药物的再分散性，但是我们期望进一步改善该眼用混悬液，使得其再分散性大大提高，且该药物可以容易地均匀分散。在该眼用混悬液中，已在制剂中呈均匀分散状态的药物很可能在保存过程中形成聚集体，并且尽管振摇该滴眼剂，但该药物不会完全恢复到最初的均匀分散状态(形成不可逆的聚集体)。因此，我们还期望改善该眼用混悬液，以减少这种聚集体的形成。
发明的公开
为解决这些问题进行的精确研究的结果发现，通过加入非离子表面活性剂和纤维素聚合物，可以使氟米龙眼用混悬液的再分散性更优良，且几乎不形成聚集体。非离子表面活性剂起改善药物再分散性的作用，但是仅用非离子表面活性剂难以阻止大量药物形成聚集体。有关减少药物形成聚集体的添加剂的研究结果发现，纤维素聚合物是合适的。纤维素聚合物存在于沉积和浓缩的药物颗粒中并降低这些颗粒的接触频率，由此减少药物聚集。然而，仅加入纤维素聚合物使得产生了附着于眼药瓶上的泡沫难以去除和药物的再分散性降低的问题。本发明人发现，通过组合使用非离子表面活性剂和纤维素聚合物，有可能补偿这二者的缺点并发挥其长处，由此完成了本发明。
我们还研究了非离子表面活性剂和纤维素聚合物的适宜用量，发现非离子表面活性剂的用量优选为0.0001-0.5％，更优选为0.001-0.1％，而纤维素聚合物的用量优选为0.0001-0.003％，更优选为0.0005-0.002％。本发明中的所有百分数均为W/V(％)。
通常，氟米龙眼用混悬液以0.02-0.1％的浓度用于医疗中。因此，实施本发明时，也优选制备该浓度的混悬液，但浓度并不限于这一范围。本发明的眼用混悬液可以按照商业上可获得的氟米龙眼用混悬液的生产方法制备。用于本发明的非离子表面活性剂的实例是聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸-40-聚烃氧基酯，等等。纤维素聚合物的实例是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素，等等。除了必需组分以外，如果需要的话，还可以向本发明的眼用混悬液中加入常用于眼用制剂的添加剂，即，防腐剂，如苯扎氯铵；张力剂，如氯化钠；稳定剂，如乙二胺四乙酸二钠；缓冲剂，如磷酸氢钠，等等。该眼用混悬液的pH值优选在4-8之间，但并不限于此，只要其是在眼用制剂的通常pH范围内。
本发明的最佳实施方式
实施例1(有关本发明效果的研究)
1、加入羟丙基甲基纤维素和聚山梨酸酯80对氟米龙混悬液的再分散性和聚集作用的影响(研究(1))
(混悬液的制备)
按照表1中所示配方制备混悬液。
为了说明简洁，配方中仅显示了对比和判断本发明效果时的必需组分。苯扎氯铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠作为其它添加剂加入。
表1
| 组分 | 用量(％) | |||
| 对照制剂1 | 对照制剂2 | 制剂1 | 制剂2 | |
| 氟米龙 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 羟丙基甲基纤维素 | - | 0.001 | 0.001 | 0.001 |
| 聚山梨酸酯80 | 0.03 | - | 0.001 | 0.005 |
使用由Shin-etsu化学工业有限公司制造的羟丙基甲基纤维素。
每种混悬液按照下述方法制备。
首先，在上述配方中，通过用搅拌器搅拌约1小时，然后再用高速回转圆筒混合机搅拌约30分钟，制得含有过量氟米龙的浓缩混悬液(1％)。该浓缩混悬液用载体(即，除了氟米龙以外的组份)稀释，使氟米龙的浓度成为规定浓度(0.1％)。该混悬液用75μm网眼的金属筛过滤，从而制得每种混悬液。
(判断效果的方法)
将按照上述方法制得的每种混悬液装入5ml眼药瓶中，将这些眼药瓶在5℃(10瓶)、40℃(10瓶)或60℃(20瓶)下直立保存2周，然后在室温下放置1天。用肉眼检查每种制剂的再分散性和聚集体形成情况。
另外20瓶眼药直立保存8天，保存过程中，保存温度在5℃和40℃之间隔天变化(表示为“在5℃或40℃下交替保存”)，然后在室温下放置1天。这些眼药同样进行检查。
检查按照下述方法进行。
每瓶眼药缓慢旋转，计算使该眼药瓶底的药物沉淀层完全再分散所需的旋转次数(再分散性指标)。
继续缓慢旋转，当总旋转次数为200时，计算分散相中的药物聚集体的数目。药物聚集体是指可以用肉眼观察到的那些团块。
(结果)
结果显示在表2-5中。所有结果由效果判断方法中显示的样品的平均值表示。
表2(在5℃下保存)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂1 | 41 | 6 |
| 对照制剂2 | 96 | 0 |
| 制剂1 | 13 | 0 |
| 制剂2 | 17 | 1 |
表3(在40℃下保存)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂1 | 42 | 2 |
| 对照制剂2 | 80 | 1 |
| 制剂1 | 19 | 0 |
| 制剂2 | 20 | 1 |
表4(在60℃下保存-1)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂1 | 33 | 3 |
| 对照制剂2 | 197 | 1 |
| 制剂1 | 18 | 2 |
| 制剂2 | 20 | 1 |
表5(在5℃或40℃下交替保存)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂1 | 30 | 17 |
| 对照制剂2 | 89 | 3 |
| 制剂1 | 17 | 1 |
| 制剂2 | 20 | 1 |
从上面这些表中显示的结果可以清楚地看出，与对照制剂1相比，在本发明的制剂1和2中，再分散所需的旋转次数明显小得多，聚集体数也改善了。与其中没有加入非离子表面活性剂聚山梨酸酯80的对照制剂2相比，在聚集体数目方面没有差别，但是再分散所需的旋转次数要小得多。因此，加入非离子表面活性剂-聚山梨酸酯80和纤维素聚合物-羟丙基甲基纤维素的效果是显著的。
2、加入羟丙基甲基纤维素和聚山梨酸酯80对氟米龙混悬液的再分散性和聚集作用的影响(研究(2))
为了研究各组分更适宜的用量范围，使用表6和7中所示配方的混悬液以研究(1)中相同的方式进行研究。
表6
| 组分 | 用量(％) | |
| 对照制剂3 | 对照制剂4 | |
| 氟米龙 | 0.1 | 0.1 |
| 羟丙基甲基纤维素 | - | - |
| 聚山梨酸酯80 | 0.03 | 0.005 |
表7
| 组分 | 用量(％) | |||||||
| 制剂3 | 制剂4 | 制剂5 | 制剂6 | 制剂7 | 制剂8 | 制剂9 | 制剂10 | |
| 氟米龙 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| HPMC | 0.0001 | 0.0005 | 0.005 | 0.01 | 0.001 | 0.002 | 0.003 | 0.004 |
| 吐温80 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
HPMC：羟丙基甲基纤维素
吐温80：聚山梨酸酯80
(结果)
结果显示在表8和9中。所有结果由效果判断方法中显示的样品的平均值表示。
表8(在60℃下保存-2)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂3 | 27 | 52 |
| 对照制剂4 | 26 | 34 |
| 制剂3 | 11 | 20 |
| 制剂4 | 11 | 0 |
| 制剂5 | 102 | 6 |
| 制剂6 | 123 | 12 |
表9(在60℃下保存-3)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂3 | 31 | 75 |
| 制剂7 | 19 | 0 |
| 制剂8 | 21 | 1 |
| 制剂9 | 30 | 1 |
| 制剂10 | 63 | 1 |
| 制剂5 | 64 | 1 |
从表8和9中显示的结果可以清楚地看出，在以0.005％的量加入非离子表面活性剂聚山梨酸酯80的制剂中，当纤维素聚合物羟甲基纤维素以0.0001-0.003％的范围加入时，再分散所需的旋转次数明显少了，聚集体数也改善了。特别是，当羟甲基纤维素以0.0005-0.002％的范围加入时，聚集体数的改善明显好得多。
3、加入甲基纤维素和聚山梨酸酯80对氟米龙混悬液的再分散性和聚集作用的影响
(混悬液的制备)
制备表10中所示配方的混悬液。
为了说明简洁，配方中仅显示了对比和判断本发明效果时的必需组分。苯扎氯铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠其它添加剂加入。
表10
| 组分 | 用量(％) | |||
| 对照制剂1 | 对照制剂5 | 制剂11 | 制剂12 | |
| 氟米龙 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 甲基纤维素 | - | 0.002 | 0.002 | 0.002 |
| 聚山梨酸酯80 | 0.03 | - | 0.005 | 0.03 |
使用由Shin-etsu化学工业有限公司制造的甲基纤维素。用研究(1)中相同的方式制备混悬液并判断它们的效果，只是保存条件有所不同。本研究中的保存条件如下：每瓶眼药直立保存1周，保存过程中，保存温度在5℃和50℃之间隔天变化(表示为“在5℃或50℃下交替保存”)，然后在室温下放置1天(10个样品)。
(结果)
结果显示在表11中。所有结果由上述样品的平均值表示。
表11(在5℃或50℃下交替保存)
| 再分散所需的旋转次数 | 聚集体数 | |
| 对照制剂1 | 31 | 6 |
| 对照制剂5 | 194 | 1 |
| 制剂11 | 29 | 3 |
| 制剂12 | 24 | 3 |
从上表中显示的结果可以清楚地看出，本发明的制剂11和12与对照制剂1相比，在再分散所需的旋转次数方面没有差别，但是聚集体数明显小得多。与未加入非离子表面活性剂聚山梨酸酯80的对照制剂5相比，再分散所需的旋转次数要少得多。因此，加入非离子表面活性剂-聚山梨酸酯80和纤维素聚合物-甲基纤维素的效果是明显的。
实施例2(制剂实施例)
按照实施例1中描述的方法得到下列制剂。在以下制剂实施例中，各组分的量表示为在1ml中的含量。
制剂1
组分 含量
氟米龙 1mg
羟丙基甲基纤维素 0.01mg
聚山梨酸酯80 0.01mg
苯扎氯铵 0.05mg
乙二胺四乙酸二钠 0.1mg
磷酸氢钠 6mg
磷酸二氢钠 0.6mg
氯化钠 适量
无菌净化水 适量
在上述配方中，将羟丙基甲基纤维素的量改变为0.001，0.005，0.02，0.05或0.1mg，将聚山梨酸酯80的量改变为0.005，0.02，0.05，0.1，0.3或0.5mg，可以得到与制剂1类似的制剂。
制剂2
组分 含量
氟米龙 1mg
甲基纤维素 0.02mg
聚山梨酸酯80 0.1mg
苯扎氯铵 0.05mg
乙二胺四乙酸二钠 0.1mg
磷酸氢钠 6mg
磷酸二氢钠 0.6mg
氯化钠 适量
无菌净化水 适量
在上述配方中，将甲基纤维素的量改变为0.001，0.005，0.01，0.05或0.1mg，将聚山梨酸酯80的量改变为0.005，0.01，0.05，0.3或0.5mg，可以得到与制剂2类似的制剂。
本发明涉及改良的含有氟米龙的眼用混悬液组合物，氟米龙广泛用作抗炎的类固醇，在其中作为活性成分；本发明提供了改良的、再分散性极佳的组合物，是通过加入非离子表面活性剂和纤维素聚合物实现的。
工业实用性
本发明涉及改良的含有氟米龙的眼用混悬液组合物，氟米龙是抗炎的合成肾上腺皮质类固醇，在其中作为活性成分；本发明提供了再分散性更佳并几乎不形成聚集体的氟米龙眼用混悬液。
Claims (5)
1、一种氟米龙眼用混悬液，其中包含用来增加作为活性成分的氟米龙再分散性并抑制凝集块形成的0.0001-0.003w/v％羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，以及0.0001-0.5w/v％聚山梨酸酯80。
2、权利要求1所述的眼用混悬液，其中羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素的用量为0.0005-0.002w/v％。
3、权利要求1所述的眼用混悬液，其中聚山梨酸酯80的用量为0.0005-0.1w/v％。
4、权利要求1所述的眼用混悬液，其中聚山梨酸酯80的用量为0.001-0.05w/v％。
5、权利要求1所述的眼用混悬液，其中聚山梨酸酯80的用量为0.001-0.03w/v％。
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