JP4958818B2 - ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤 - Google Patents

Description

本発明は、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤であって、該水性液剤にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を含有することにより、ピレノキシンの容器への固着を抑制した水性液剤、及び、懸濁型水性液剤に含有されるピレノキシンの容器への固着を抑制する方法に関する。

ピレノキシンは初期老人性白内障の治療薬として用いられており、その中でも懸濁型の点眼剤（特許文献１）は広く用いられている。この点眼剤は懸濁液剤であるため、静置保存しておくと、液剤中に分散しているピレノキシンが沈降し、液剤が不均一となってしまう。そのため、使用前には該点眼剤を振盪し、液剤中のピレノキシンを均一に分散させる必要がある。

ここで、このような懸濁型のピレノキシン含有製品では、保存状態（保存姿勢や保存温度等）の変化により、懸濁液剤中のピレノキシンが容器内面に固着する場合がある。容器へピレノキシンが固着する一例として、静置保存で沈降した懸濁液剤中のピレノキシンが、容器の横転といった保存姿勢の変化により、容器の空隙に曝され、乾燥することで容器内面に固着することが考えられる。このようなピレノキシンの容器への固着は、容器が正立したままの状態であれば起こり難いが、流通過程及び使用時の状況を考慮すると、ピレノキシンの容器への固着は起こりうると考えられる。また、容器の保存状態によっては、容器の空隙部だけでなく、容器の液接触部にもピレノキシンの固着が生じる場合もある。このようにピレノキシンが容器に固着すると、ピレノキシンを均一に分散させるのに長い時間の振盪が必要となる。

よって、流通過程や貯蔵過程において、懸濁型水性液剤中のピレノキシンが容器へ固着
しにくい、すなわち、容器への固着が抑制された、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液
剤が要望されている。

特許文献１にはピレノキシン懸濁型点眼剤が開示され、その処方例として界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有したものが記載されている。しかし、特許文献１にはピレノキシンの容器への固着については記載されていない。

また、特許文献２では、セルロース系高分子を懸濁液剤中へ配合することにより、容器に固着したピレノキシンを液中へ容易に分散できることについて記載されている。しかし、特許文献２には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はトロメタモールを含有し、かつ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやメチルセルロースといったセルロース系高分子を含有しない懸濁液剤について記載されていない。
特公平７−０３７３８６号公報 国際公開２００６／０３０８５１号パンフレット

よって、本発明の目的は、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤であって、該水性液剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやメチルセルロースといったセルロース系高分子を含有せず、ピレノキシンの容器への固着を抑制した、水性液剤を提供することにある。

そこで、本発明者らが鋭意研究した結果、一般に使われている点眼剤の添加剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を含有することにより、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやメチルセルロースといったセルロース系高分子を含有せずに、ピレノキシンの容器への固着を抑制できることを見出した。

すなわち、本発明は、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤であって、該水性液剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ、該水性液剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有しない、水性液剤である。

また、本発明の他の態様は、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、該水性液剤に含有されるピレノキシンの容器への固着を抑制する方法である。

本発明で用いるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の例としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度は、水性液剤中のピレノキシンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．０００５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０１〜０．０３％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明で用いるトロメタモールの濃度は、水性液剤中のピレノキシンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．１〜３．０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．５〜２．０％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明で用いるピレノキシンの含有量は、治療効果が発揮できる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。現在、治療に用いられている濃度は１００ｍｌ中０．００５ｇである。

本発明で用いるピレノキシン原末は乾熱滅菌、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌といった汎用されている方法で滅菌処理され、ガンマ線により滅菌処理されたものが好ましい。ガンマ線滅菌処理は、ガンマ線を用いて滅菌処理する通常用いられている方法であれば特に制限されないが、例えば、ピレノキシン原末を照射線量２５ｋＧｙ以上で照射することにより滅菌処理が行われる。

本発明の水性液剤を保存する容器の材質は、一般に点眼剤の容器として使用されている材質であればよく、例えば、ポリプロピレン、プロピレン−エチレンコポリマー、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン等が挙げられる。

本発明による水性液剤は、セルロース系高分子を含有しなくとも、ピレノキシンの容器への固着を抑制することができる。ここで『セルロース系高分子』とは、ＷＯ２００６／０３０８５１に記載されたセルロース系高分子をいい、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースをいう。

本発明の点眼剤は特許文献１に準じた方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤等を添加することができる。本発明製剤の製造方法の代表例として、次の方法が挙げられる。まず、滅菌精製水に点眼剤に通常用いられる賦形剤である等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤等を必要に応じて加え溶解する。この溶液にピレノキシンを加えた後、各種のホモジナイザー、ミキサー、ミルもしくは超音波を用いて懸濁化させる。必要ならばｐＨ調整剤を加えｐＨを調整する。なお、本発明の点眼剤のｐＨは３〜５．５の範囲が好ましく、より好ましくは３〜４．５である。

等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。

防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール等を挙げることができる。

ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等を挙げることができる。

安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

後述する実施例の項で詳細に説明するが、実施例の試験において、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油やトロメタモールを含有させることにより、セルロース系高分子を含有しなくとも、ピレノキシンの容器への固着を抑制できることが示された。すなわち、本発明は、ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤であって、該水性液剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ、該水性液剤がセルロース系高分子を含有しない、水性液剤を提供するものである。

実施例１
懸濁型水性液剤中のピレノキシンの容器への固着を調べた。

（被験液剤の調製）
１）比較処方１を次のようにして調製した。

滅菌精製水８０ｍｌに濃グリセリン（２．６ｇ）、ポリソルベート８０（０．００５ｇ）及び塩化ベンザルコニウム（０．００５ｇ）を加えて溶解した後、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを３．５に調整した。その後、ピレノキシン（０．００５ｇ）を加えて全体をホモジナイザーにより懸濁化し、ｐＨの変動が認められた場合は希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを３．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。こうして比較処方１の水性液剤を得た。

２）比較処方２を次のようにして調製した。

ポリソルベート８０（０．００５ｇ）に代えてステアリン酸ポリオキシル４０（０．００５ｇ）を配合すること以外は、比較処方１の調製法と同様の操作を行い、比較処方２を調製した。

３）処方１を次のようにして調製した。

ポリソルベート８０（０．００５ｇ）に代えてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（０．００５ｇ）を配合すること以外は、比較処方１の調製法と同様の操作を行い、処方１を調製した。

４）処方２を次のようにして調製した。

ポリソルベート８０（０．００５ｇ）に代えてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（０．０１ｇ）を配合すること以外は、比較処方１の調製法と同様の操作を行い、処方２を調製した。

５）処方３を次のようにして調製した。

濃グリセリン（２．６ｇ）に代えてトロメタモール（１．８ｇ）を配合すること以外は、比較処方１の調製法と同様の操作を行い、処方３を調製した。

比較処方１〜２及び処方１〜３を表１に示す。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製、トロメタモールは和光純薬工業社製のものを用いた。

（効果判定方法１−１）
上記に従って調製した比較処方１〜２及び処方１，３の被験液剤を５ｍｌ点眼容器各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと横転させて、さらに同条件で１週間保存した。保存終了後、各処方におけるピレノキシンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。

（効果判定方法１−２）
上記に従って調製した比較処方１〜２及び処方１〜３の被験液剤を５ｍｌ点眼容器各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと横転させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方におけるピレノキシンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。

（効果判定方法１−３）
上記に従って調製した比較処方１及び処方２，３の被験液剤を５ｍｌ点眼容器各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと横転させて、さらに同条件で１ヶ月間保存した。保存終了後、各処方におけるピレノキシンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。

効果判定方法１−１（正立；１週間→横転；１週間）による結果を表２に示す。

効果判定方法１−２（正立；１週間→横転；２週間）による結果を表３に示す。

効果判定方法１−３（正立；１週間→横転；１ヶ月間）による結果を表４に示す。

表２〜４中の数字は、容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数である。ピレノキシンが固着しているサンプルとは、ピレノキシンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。

表中の「２０回転」とは、保存終了直後、サンプルを箱に入れ、緩やかに手で２０回容器を回転させた後で容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数を示す。表中の「２０回転＋手振り２０回」とは、２０回容器を回転させた後に、さらに手で２０回容器を振盪させた後で容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数を示す。同様に、表中の「２０回転＋手振り５０回」は、２０回容器を回転させた後に、さらに手で５０回容器を振盪させた後で容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数を示す。

表２〜４から明らかなように、処方１〜３は、比較処方１〜２と比べて、容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数が減少している。すなわち、一般に使用されている点眼剤の添加剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はトロメタモールを含有することにより、ピレノキシンの容器への固着が抑制されることが示された。

表３から明らかなように、処方２は、処方１と比べて、容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数がさらに減少している。また、表４から明らかなように、処方２は正立１週間経過後、横転１ヶ月間という過酷な条件下においてピレノキシンの容器への固着は認められなかった。すなわち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合量が０．０１％（Ｗ／Ｖ）である処方２は、他の処方に比べて、ピレノキシンの容器への固着が顕著に抑制されることが示された。

実施例２
異なる滅菌処理を施したピレノキシンを用いて容器への固着に対する影響を調べた。

（被験液剤の調製）
１）処方４を次のようにして調製した。

滅菌精製水８０ｍｌに濃グリセリン（２．６ｇ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（０．０１ｇ）及び塩化ベンザルコニウム（０．００５ｇ）を加えて溶解した後、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを３．５に調整した。その後、あらかじめ乾熱滅菌処理（１８０℃，１Ｈ）を施したピレノキシン（０．００５ｇ）を加えて全体をホモジナイザーにより懸濁化し、ｐＨの変動が認められた場合は希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを３．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。こうして処方４の水性液剤を得た。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製のものを用いた。

２）処方５を次のようにして調製した。

あらかじめ施したピレノキシンへの滅菌処理を乾熱滅菌に代えてガンマ線滅菌（３０ｋＧｙ、温度成り行き）にした以外は、処方４の調製法と同様の操作を行い、処方５を調製した。

（効果判定方法２−１）
上記に従って調製した処方４及び５の被験液剤を５ｍｌ点眼容器に充填した（処方４：５０本、処方５：４０本）。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと倒立させて、さらに同条件で１日間保存した。保存終了後、各処方における固着発生率（％）を算出した。

（効果判定方法２−２）
上記に従って調製した処方４及び５の被験液剤を５ｍｌ点眼容器に充填した（処方４：３０本、処方５：２０本）。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと横転させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性について検査した。

（効果判定方法２−３）
上記に従って調製した処方４及び５の被験液剤を５ｍｌ点眼容器に充填した（処方４：５０本、処方５：４０本）。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと横転させて、さらに同条件で１ヶ月間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性について検査した。

効果判定方法２−１〜３にいう固着発生率（％）は、全サンプル中における固着発生サンプルの割合を表し、下記式より求めることができる。

固着発生率（％）＝ 固着発生サンプル数／全サンプル数×１００
ここで、固着発生サンプル数とは、サンプルを箱に入れ、緩やかに手で２０回容器を回転させ、さらに手で５０回容器を振盪させた後、容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数を示す。なお、ピレノキシンが固着しているサンプルとは、ピレノキシンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。

効果判定方法２−１〜３による結果を表５に示す。

表５から明らかなように、処方５は、処方４と比べて、容器底部にピレノキシンが固着しているサンプルの数が減少する傾向にあることが確認された。すなわち、ガンマ線で滅菌処理したピレノキシンの方が容器への固着を抑制できることが示された。

実施例３
（製剤例）
実施例１に記載した調製法に準じて下記の製剤を得た。尚、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍｌ中の含量で記載する。

製剤例１
成分 含量
ピレノキシン ０．００５ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

上記処方において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００５、０．０１、０．０５又は０．１ｇに変えて製剤例１と同様な製剤を得ることができる。

製剤例２
成分 含量
ピレノキシン ０．００５ｇ
トロメタモール １．８ｇ
ポリソルベート８０ ０．００５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

上記処方において、トロメタモールの配合量を０．５、１．０、１．５、２．０又は３．０ｇに変えて製剤例２と同様な製剤を得ることができる。

Claims (6)

1. ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤であって、該ピレノキシンは、ガンマ線により滅菌処理が施されたピレノキシンであり、該水性液剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を含有し、かつ、該水性液剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有しない、水性液剤。
2. ピレノキシンの濃度が０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の水性液剤。
3. ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度が０．０００５％〜０．５％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の水性液剤。
4. ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度が０．０１％〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の水性液剤。
5. トロメタモールの濃度が０．１％〜３．０％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の水性液剤。
6. ガンマ線により滅菌処理が施されたピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びトロメタモールからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、該水性液剤に含有されるピレノキシンの容器への固着を抑制する方法。